Současný pohled na neoadjuvantní léčbu karcinomu prsu

farmakoterapeutické postupy  ❙

Současný pohled na neoadjuvantní léčbu karcinomu prsu Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. ❙  Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Tesařová P. Současný pohled na neoadjuvantní léčbu karcinomu prsu. Farmakoterapia 2011;1(1):82–91. Neoadjuvantní systémová léčba byla dlouhá léta podávána s cílem zlepšit operabilitu lokálně pokročilého karcinomu prsu. V  současné době však dostává nový indikační rozměr u  nemocných s  primárně agresivním, a  přitom na léčbu odpovídajícím nádorem s významným podezřením na  časnou diseminaci. V  neoadjuvanci je možné využít všechny necílené i  cílené léčebné metody, jak prokázala řada klinických studií, a  tím příznivě ovlivnit vyhlídky nemocných do budoucna. Klíčová slova karcinom prsu, neoadjuvance, patologická kompletní remise, systémová terapie, cílená terapie, chemoterapie Summary Tesařová P. Current perception of neoadjuvant therapy of breast cancer. Farmakoterapia 2011;1(1):82–91. Systemic neoadjuvant therapy has long been administered with the objective to improve operability of locally advanced breast cancer. At present, however, it is increasingly used in patients with primarily aggressive tumours that respond to therapy, but have highly suspected early dissemination. In the neoadjuvant setting it is possible to employ all targeted and non-targeted therapies as was shown in a  number of  clinical trials, and thereby positively influence future perspective of the patients. Key words breast cancer, neoadjuvant therapy, complete pathologic remission, systemic therapy, targeted therapy, chemotherapy

Neoadjuvantní léčba je systémová onkologická terapie podávaná před lokálním výkonem, jehož cílem je místní odstranění zhoubného nádoru. Neoadjuvantní systémová léčba byla tradičně indikována u nemocných s lokálně pokročilým nebo z jiných důvodů inoperabilním karcinomem

82

prsu s cílem zmenšit nádor a dosáhnout operability. Dosažení úspěšného downstagingu ve spojení s přínosem systémové léčby srovnatelným s adjuvantní terapií je důvodem, proč je neoadjuvantní léčba stále více zvažována i u operabilních nádorů prsu. Je několik dobrých důvodů k její indikaci: – Preklinické modely léčby i výsledky klinických studií dokazují, že předoperační chemoterapie je pro organismus biologicky příznivější než pooperační a  znamená stejný přínos ve smyslu zlepšení celkového přežití jako léčba adjuvantní.1 – Neoadjuvantní léčba může zmenšit původní nádor tak, že pacientka nemusí podstoupit ablaci, ale je možné provést prs šetřící výkon. – Klinické hodnocení změny velikosti nádoru a  obdobné hodnocení pomocí zobrazovacích metod umožňuje včas detekovat rezistenci nádoru ke  zvolené léčbě a  tím se vyvarovat podání neúčinné léčby, která by pacientku mohla poškodit nežádoucí toxicitou.2 – Časné podání systémové léčby umožní dobrou distribuci léku do nádoru skrze intaktní cévní zásobení. Existují ale i určitá úskalí: – U méně než 5 % pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu, které se podrobí neoadjuvantní systémové léčbě, při ní dochází k progresi. Pro tyto nemocné a pro ty, u  nichž nemá neoadjuvance žádný účinek, znamená volba předoperační léčby zdržení kurativního chirurgického výkonu. – Předoperační chemoterapie může teoreticky indukovat časnou rezistenci k léčbě. – Neoadjuvantní léčba by mohla zvyšovat riziko chirurgických a  poradiačních komplikací, což ale nebylo nikdy potvrzeno.3 V praxi tedy převažují výhody neoadjuvantní léčby nad jejími nevýhodami, a neoadjuvance je tak standardním léčebným postupem pro pacientky s karcinomem prsu klinického stadia III.4 Stále více se ale uplatňuje i u operabilních nádorů s  nepříznivou biologickou charakteristikou, tedy u  nádorů s  vysokou růstovou aktivitou, vysokým grade, HER2-pozitivitou atp., u  nádorů s  vysokým rizikem meta-

www.farmakoterapia.sk

❙  farmakoterapeutické postupy obrázek 1 C  elkové přežití v závislosti na dosažení patologické kompletní remise (pCR) primárního nádoru a uzlinovém postižení

(Podle 10)

stazování. V těchto případech je systémová léčba pro osud nemocného významnější než terapie lokální.5 Lokálně pokročilý nádor se může prezentovat v  řadě klinických variant: – velký primární nádor (> 5 cm); – postižení regionálních uzlin nádorem (L 1–3); – prorůstání do stěny hrudníku nebo kůže, ulcerace, satelitní kožní ložiska; – inflamatorní karcinom prsu. Neoadjuvantní léčba je obvykle součástí multimodální léčby. V  průměru 75  % žen dosáhne indukční terapií významné odpovědi primárního nádoru, a  téměř polovina z  nich dokonce tzv. zobrazovací remise, tedy stavu, kdy nádor není detekovatelný zobrazovacími metodami. Polovina až dvě třetiny nemocných v  zobrazovací remisi patří mezi ty šťastné pacientky, u kterých může patolog konstatovat při histologickém vyšetření tzv. patologickou kompletní remisi (pCR), tedy úplné vymizení invazivního nádoru z  prsu a  spádových uzlin. Neoadjuvantní chemoterapie může změnit klinicky pozitivní postižení axilárních uzlin na patologicky negativní (pN0), což se dle výsledků klinických studií podaří ve 23–38 %.6,7 Řada studií také dokládá statisticky významnou souvislost mezi dosažením pCR a prodloužením doby bez nemoci (DFS – disease-free survival) i celkového přežití (OS – overall

tabulka 1 P  rognóza pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu v závislosti na počtu postižených uzlin (Podle 11)

Počet pozitivních uzlin po neoadjuvantní chemoterapii L0

5leté přežití 75 %

L 1–4

40–50 %

L 5–10

30 %

L > 10

20 %

2011;1(1):1–112

survival) (obrázek 1). U  pacientek s  negativitou původně pozitivních uzlin po  neoadjuvantní chemoterapii jsou výsledky lepší než u pacientek s pozitivními uzlinami, přičemž riziko rekurence a smrti roste proporcionálně s počtem reziduálních patologických uzlin (tabulka 1).8,9

Neoadjuvantní chemoterapie Dobře je zmapovaný účinek neoadjuvantní chemoterapie na zmenšení primárního nádoru s možností provedení konzervativního chirurgického výkonu. Ve  studii National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-18 bylo zařazeno 1  523 nemocných s  primárně operabilním karcinomem prsu, které byly rozděleny do  dvou ramen – s primárně neoadjuvantní, nebo s adjuvantní chemoterapií 4 cykly standardního režimu AC (cyklofosfamid 600 mg/m2, doxorubicin 60 mg/m2) ve  3týdenním intervalu. Neoad­ juvantní chemoterapie zvýšila podíl nemocných vhodných ke  konzervativnímu výkonu o  12  % (z  60  % na  68 %). Podobný výsledek potvrdily i  další studie. Po  zhodnocení 9,5letého sledování studiové populace nebyl zaznamenán žádný rozdíl v parametru DFS a OS mezi oběma skupinami nemocných (DFS: 69 % vs. 70 %; p = 0,80; 0S: 55 % vs. 53 %; p = 0,50). Ke stejnému výsledku došla rovněž metaanalýza, do níž byly zahrnuty i ostatní proběhlé studie se stejným sledovaným parametrem.17 Do  studie EORTC10902 bylo zařazeno 698 pacientek s operabilním karcinomem prsu, které byly randomizovány do  dvou ramen – k  předoperační a  pooperační chemote­ rapii 4 cykly FEC (5-fluorouracil, epirubicin a  cyklofosfamid), podávanými v  třítýdenním intervalu. Po  56 měsících nebyl shledán žádný rozdíl v DFS ani OS, v rameni s neoadjuvantní chemoterapií dosáhlo 13 pacientek pCR, která byla definována jako úplné vymizení nádoru z  tkáně prsu a  spádových uzlin. Ve  srovnání se skupinou nemocných, které nedosáhly po  neoadjuvanci pCR, došlo u  pacientek

83

farmakoterapeutické postupy  ❙ tabulka 2 V  liv neoadjuvantní chemoterapie na přežití u lokálně pokročilého karcinomu prsu Autor

Počet

Medián sledování

OS pro CR

OS pro PR

Poznámky

77

5 let

74 %

36 %

Klinická odpověď

Bonadonna13

536

8 let

86 % (DFS)

56 % (DFS)

Klinická odpověď

Kuerer

372

5 let

89 %

64 %

Patologická odpověď

Hennessy15

925

5 let

93 %

72 %

Patologická odpověď v axilárních uzlinách

Guarneri16

1 731

9 let

91 % (5 let)

80 % (5 let)

Patologická odpověď v axilárních uzlinách

91 % (10 let)

45 % (10 let)

Eltahir12 14

Vysvětlivky CR – kompletní odpověď; PR – částečná odpověď; OS – celkové přežití; DFS – doba bez nemoci

s pCR ke zlepšení OS o 14 % (HR: 0,86; 95% CI: 0,77–0,96; p = 0,008). Předpokládá se tedy významná souvislost s dosažením pCR a zlepšením prognózy nemocných.18 Ve studii NSABP B-27 bylo sledováno 2 411 pacientek s časným operabilním karcinomem prsu, které absolvovaly předoperační chemoterapii 4 cykly AC a byly dále randomizovány do  3 ramen: k  následné operaci, k  pokračování neoadjuvance 4 cykly docetaxelu v dávce 100 mg/m2 v třítýdenním intervalu, po  níž teprve následovala operace, nebo k operaci a následné adjuvantní chemoterapii 4 cykly docetaxelu ve stejném dávkování. Dosažení pCR korelovalo – bez ohledu na způsob, kterým byla dosažena – se zlepšením OS (HR: 0,33; 95% CI: 0,23–0,27; p < 0,0001). Přestože přidání docetaxelu zvýšilo podíl dosažených pCR (ze 13 % na 26 %), neznamenalo už zlepšení přežití. Dosažení pCR mohlo ovlivnit i zařazení pacientek s pozitivitou estrogenových receptorů, které užívaly souběžně s chemoterapií tamoxifen.19 Počet léčebných cyklů ani typ chemoterapie nejsou striktně určeny, protože závisí na odpovídavosti nádoru, ale pokud si za  cíl klademe co nejúčinnější redukci nádorové masy, je rozumné indikovat předoperačně kompletní chemoterapii, odpovídající typu i délce trvání adjuvance. Využíváme antracyklinové režimy (AC, FEC, FAC), které doplňujeme taxany. U nich také byla potvrzena účinnost v neoadjuvanci v řadě

klinických studií. Například ve  studii TAX 301 (Aberdeen) podstoupilo 162 žen neoadjuvantní chemoterapii pro lokálně pokročilý karcinom prsu 4 cykly AC s vincristinem a prednisonem (CAVP) a poté polovina pokračovala dalšími 5 cykly, druhá byla randomizována k  léčbě docetaxelem.6,7 Tato data podporovala řada výsledků dalších studií, takže v rámci konference o  neoadjuvantní chemoterapii v  roce 2003 byla postulována následující doporučení:17 – Podat 4 cykly chemoterapie s antracykliny nebo s antracykliny a taxany, s kontrolou klinické a zobrazovací odpovědi. – Jedině v  případě kompletní zobrazovací remise provést operaci. – Pacientky s menší odpovědí jsou indikovány k další neo­ adjuvantní léčbě, pokud byla účinná, nebo ke změně terapie na léčbu bez zkřížené rezistence dalšími 4 cykly. – Cílem je dosáhnout co nejlepší odpovědi před operací. – Pokud nádor nereaguje, je indikována změna chemoterapie dříve. – Jestliže nádor progreduje a  je operabilní, je indikována operace.

Hormonální neoadjuvance U  zhoubných hormonálně dependentních lokálně pokročilých karcinomů prsu u  postmenopauzálních žen je

tabulka 3 K  ritéria pro vhodnost provedení prs šetřícího výkonu po neoadjuvantní léčbě lokálně pokročilého karcinomu prsu

Nevhodný

Vhodný

T4

T3

Progrese nebo neodpovídavost nádoru

Významné zmenšení nádoru

Neakceptovatelný kosmetický efekt parciálního výkonu

Malé reziduum s možností kompletního odstranění s dobrým kosmetickým efektem

Nádor do okrajů, DCIS do okrajů, reziduální nádor ve zbytku žlázy

R0 resekce s dostatečným okrajem

Multicentrický nádor

Jedno ložisko nádoru

Rozsáhlé mikrokalcifikace s intraduktální komponentou perzistující po neoadjuvanci

Invazivní karcinom bez přítomnosti intraduktální složky přesahující kvadrant

Nepoměr mezi velikostí rezidua prsu

Malý reziduální zbytek a velký prs

Lupus erythematodes, sklerodermie, dermatomyositida (relativní kontraindikace)

Nepřítomnost systémového onemocnění

Vysvětlivky DCIS – duktální karcinom in situ

84

www.farmakoterapia.sk

❙  farmakoterapeutické postupy možné dosáhnout úspěchu také indukční hormonální léčbou tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy. Mnohem méně než u  neoadjuvantní chemoterapie je jasné, jakého procenta pCR lze hormonální léčbou dosáhnout a  jaká je souvislost mezi úspěchem léčby a OS. Daleko častěji než při léčbě chemoterapií se můžeme setkat s rozporem mezi nálezem účinnosti léčby při sonografických kontrolách a značné lokální pokročilosti nádoru při následné operaci. Předpokládá se, že hlavní roli při  rozhodování o  indikaci hormonální léčby by mělo hrát posouzení míry hormonální dependence a růstové aktivity nádoru. Někteří autoři počítají takzvaný proliferační index předoperační léčby (PEPI), který by mohl být vodítkem při rozhodování mezi hormonální léčbou a chemoterapií.18 Z tohoto důvodu ponecháváme tento přístup především pro nemocné po menopauze a ve špatném celkovém stavu, s komorbiditami či poškozením funkce srdce, ledvin, plic nebo jater, pro které je případná toxicita chemoterapie neúnosná.19

Optimální lokoregionální léčba Po indukční neoadjuvantní léčbě je třeba zvolit správný způsob lokoregionální terapie na základě hodnocení účinku léčby pomocí zobrazovacích metod (mammografie, ultrasonografie, magnetická rezonance). Vzhledem k vysoké

úspěšnosti neoadjuvantní léčby provádíme časnou kontrolu účinku po prvním cyklu léčby k eventuální indikaci značení místa nádoru (tuš, kovový klip atp.) pro zacílení a maximální šetrnost operace. Při indikaci operace vycházíme vždy z  původního rozsahu onemocnění (vstupní infiltrace uzlin – exenterace axily; inflamatorní karcinom – ablace; atp.). U  50–90  % nemocných s  lokálně pokročilým karcinomem prsu se dosáhne možnosti provést prs šetřící chirurgický výkon (tabulka 3).

Inflamatorní karcinom prsu Inflamatorní karcinom prsu je velmi rychle progredující nádor s vysokou pravděpodobností časného metastatického rozsevu a se špatnou prognózou. Klinicky se nejčastěji projeví bolestí, citlivostí, zarudnutím a zvětšením prsu. Kůže je růžová a  teplá, někdy s  obrazem pomerančové kůže („peau d'orange“). V prsu může, ale nemusí být přítomná hmatná rezistence. Většina pacientek má v době diagnózy postižené axilární uzliny a u třetiny už se vyvinuly vzdálené metastázy. Klasickým bioptickým nálezem je kožní nádorová lymfangiopatie. Pacientky, u kterých se spojuje klinický a patologický nález, mají nejhorší prognózu. Podle výsledků SEER (National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology and End Results) mají nemocné s oběma nálezy pravdě-

obrázek 2 P  aralelní model metastazování karcinomu prsu

2011;1(1):1–112

(Podle 24)

85

farmakoterapeutické postupy  ❙ obrázek 3 P  řínos taxanů v neoadjuvanci

(Podle 10)

30% zmenšení největšího průměru.19 K vyloučení subjektivních chyb při klinickém hodnocení slouží posuzování změn velikosti nádoru pomocí zobrazovacích metod – mammografie, ultrazvuku, magnetické rezonance, PET – s využitím stejných pravidel hodnocení.16 Jedině biopsie je však schopná rozhodnout o  tom, zda nemocná dosáhla pCR, tedy stavu, kdy při hodnocení tkáně prsu mikroskopem je zjišťováno úplné vymizení invazivního zhoubného nádoru.23

Vliv neoadjuvantní léčby na celkové přežití

podobnost přežití 3 roky pouze 32  %, nemocné s  pouze klinickým obrazem 60  % a  nemocné se symptomatickým nálezem kožní lymfangoitidy bez klinických známek inflamace 52 %.20 Ženy s inflamatorním karcinomem prsu, které absolvují chemoterapii, operaci a  radioterapii, zvyšují svoji šanci na pětileté přežití z 30 % na 70 % a pětileté DFS z 22 % na  48  %. Asi 30  % nemocných s  inflamatorním karcinomem žije dalších 20 let bez známek nemoci. Prs šetřící výkon u  inflamatorního karcinomu prsu je spojen s  vysokou frekvencí lokální rekurence a  optimální léčbou zůstává neoadjuvantní chemoterapie následovaná mastektomií a ozářením hrudní stěny.21

Recidiva nádoru po prs šetřícím výkonu U 5–20 % všech nemocných operovaných konzervativně se do deseti let vyskytne lokální recidiva. Toto procento je podstatně vyšší u nemocných, které neabsolvovaly radioterapii. Podmínkou úspěšné léčby recidivy je včasný záchyt pomocí zobrazovacích metod pravidelně prováděných v  rámci sledování, restaging případného systémového relapsu a bioptická verifikace nálezu.

Klinická odpověď na neoadjuvantní léčbu – obecně přijímaná kritéria k hodnocení léčebné odpovědi Kritéria WHO/UICC (World Health Organization/International Union Against Cancer), užívaná více než 20 let, definují klinickou remisi (CR) jako úplné vymizení všech klinických známek nádoru v  prsu i  regionálních uzlinách. Parciální neboli částečná odpověď (PR) je definovaná jako >  50% redukce velikosti nádoru ve  dvou nejdelších kolmých rozměrech, progrese pak jako > 25% nárůst velikosti nádoru ve dvou nejdelších kolmých rozměrech nebo vznik nových lézí.22 Takzvaná kritéria RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) se používají v rámci řady klinických studií. Definice CR se neliší od kritérií WHO, PR je popisována jako

86

Odpověď primárního nádoru i  uzlinového postižení je předpokládanou analogií účinku systémové adjuvantní léčby na  případné vzdálené metastázy, proto je dosažení pCR po  neoadjuvanci tak významným úspěchem, neboť dává naději na úplnou úzdravu, a v případě, že má pacientka nádor s paralelním způsobem metastazování (obrázek 2), pak je neoadjuvantní léčba jedinou možností, která u  ní může vést k uzdravení.2 Proto také probíhá řada klinických studií, které mají vytipovat ty léčebné režimy, jež vedou k  vyšší pravděpodobnosti dosažení pCR – například kombinace taxanů s antracykliny zvyšuje četnost pCR (obrázek 3).13 Ve studii GeparTrio, publikované v roce 2009, byly pacientky před operací léčeny 2 cykly docetaxelu s doxorubiciem a cyklofosfamidem (TAC). Ty pacientky, které podle zobrazovací kontroly neodpovídaly (n = 622), byly léčeny dalšími 4 cykly TAC, nebo VC. Ty, které odpovídaly, byly randomizovány do ramene s dalšími 4 nebo 6 cykly TAC. U těchto nemocných se procento dosažených pCR statisticky významně nelišilo, avšak hematologická toxicita stupně 3–4 byla v rameni s celkem 8 cykly TAC významně vyšší. Ve skupině pacientek, které primárně neodpovídaly na léčbu (31 %), neměla změna chemoterapie žádný vliv na procento dosažených pCR (6 % vs. 5 %; p = 0,73), které bylo výrazně nižší než u pa­cientek s primární odpovědí (44,5 %).25 Podobně byla uspořádána i  klinická studie se 193 pa­ cientkami v MD Anderson Cancer Center. Nemocné s lokálně pokročilým karcinomem T3–4 nebo N1–3 absolvovaly tři cykly režimu VACP (vincristin, doxorubicin, cyklofosfamid a prednison). Ty, kterým zůstal nádor větší než 1 cm, byly randomizovány do  dvou ramen – k  léčbě dalšími 5 cykly VACP a k podávání VbMF (vinblastin, methotrexát, leucovorin a 5-fluorouracil). Ani zde změna chemoterapie nevedla ke zvýšení počtu pCR.26

Rozsah lokálního výkonu Předpokládá se, že pokud neoadjuvantní léčba umožní indikovat prs šetřící výkon, měla by být operace přesto dostatečně radikální, což snižuje riziko lokálních rekurencí. Významně tomu napomáhá i vložení klipu nebo označení lůžka nádoru tuší či uhlíkem. Lékaři z MD Anderson Cancer Center zjistili analýzou 340 případů lokální rekurence nádoru prsu po parciálním výkonu, že nejvýznamnějšími rizikovými faktory jsou postižení uzlin N2–3, reziduální nádor větší než 2 cm, multifokální nádor a lymfovaskulární invaze.10

www.farmakoterapia.sk

❙  farmakoterapeutické postupy tabulka 4 P  orovnání neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie u operabilního lokálně pokročilého nádoru prsu Autor Mauriac29 Broet30

Velikost nádoru

Počet pacientek

Počet T3/T4

4,4 cm

272

18/0

10leté OS, podobné v obou skupinách

Sledované parametry a výsledky

4,7 cm

390

27/0

10leté OS, 65 % vs. 60 %

Semiglazov

IIb/IIIa

270

82/0

5leté DFS, 81 % vs. 72%

Makris32

T1–3

309

5/0

OS, DFS podobné

31

Fisher25 van der Hage33 Gazet

34

T1–3

1 523

13/0

OS, DFS podobné

T1c–T4b

698

21/5

OS, DFS podobné

T1–4

210

21

5leté OS, DFS podobné

Vysvětlivky OS – celkové přežití; DFS – doba bez nemoci

Vyšetření sentinelové uzliny (SNL) před neoadjuvantní léčbou zpřesňuje informaci o přítomnosti uzlinových metastáz. Na  druhé straně však znamená pro nemocnou dvojí zátěž, i  když operace je relativně šetrná, a  připravuje ji o možnost dosáhnout pCR. Pacientky s pozitivní SNL, které se po neoadjuvanci podrobí exenteraci axily, mají ve 40 % již uzliny negativní. SNL po neoadjuvantní chemoterapii je vhodná jen pro ty pacientky, které měly N0 před zahájením systémové léčby.27 Na základě analýz prací zkoumajících lokální rekurenci v souvislosti s radioterapií adjuvantně po parciálním chirurgickém výkonu platí stále doporučení pooperační radioterapie pro nádor T3 a více než 3 pozitivní uzliny.

Neoadjuvantní versus adjuvantní chemoterapie Řada randomizovaných studií porovnávala účinek neo­ adjuvantní a adjuvantní chemoterapie u pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu (tabulka 4). Obecně je výsledek obou přístupů stejný. K  podobným závěrům dospěla metaanalýza devíti studií.28 Většina studií srovnávala procento dosažených konzervativních výkonů u  nemocných s  hraničně operabilním karcinomem prsu.35

Volba chemoterapeutického režimu Většina doporučení se přiklání k zahájení neoadjuvantní léčby pomocí antracyklinového režimu (AC, FEC, FAC). U  pacientek s  pozitivními spádovými uzlinami využíváme především režimy s taxany ve dvou nejčastějších podobách: sekvenční režim, kdy po antracyklinech ve 4 cyklech následuje monoterapie docetaxelem nebo paclitaxelem, jehož výhodou je možnost nezávislého posouzení účinnosti obou po sobě podávaných režimů a eventuální překonání rezistence na  antracykliny, anebo kombinovaný režim taxany s antracykliny (ET, AT, TAC).36 Počet žen dosáhnuvších pCR v režimu s přidáním docetaxelu ve studii Aberdeen byl dvojnásobně vyšší oproti pacientkám léčeným jen CAVP (34  % vs. 16 %). Více než 55 % pacientek, které neodpovídaly na léčbu CAVP, dosáhlo při následné léčbě docetaxelem klinické remise.6

2011;1(1):1–112

V posledním sledování studie byl přínos podání taxanů v parametru OS 97 % vs. 78 %.26 Na druhé straně přidání taxanů ve studii NSABP B-27, ve které bylo léčeno 2 411 žen s operabilním karcinomem prsu (1 072 s nádorem > 4 cm), byly pacientky randomizovány k předoperační chemoterapii 4x AC, nebo 4x AC a následně 4x docetaxel. Bez ohledu na dvojnásobné zvýšení pCR, dosažené ve skupině léčené taxany, nebyl zaznamenán přínos taxanů pro OS, ať už před operací, nebo po operaci.36 Není zcela jasné, zda je účinnější sekvenční, nebo simultánní podávání taxanů. Přínos sekvenční léčby však prokázala studie s 913 nemocnými léčenými pro operabilní karcinom prsu (T2–3 N0–2, M0) dávkově denzní chemoterapií 4x AT v  porovnání se 4x AC se sekvenčním podáním 4x docetaxel. Sekvenční podání bylo spojeno s dvojnásobným zvýšením pCR (14 % vs. 7 %).10 Pokud se podávají taxany v neoadjuvanci, dáváme tedy přednost sekvenčnímu podání. Optimální načasování léčby taxany prověřovala také řada klinických studií. Výsledek studie SWOG 0012 prokázal větší přínos týdenního režimu s paclitaxelem v porovnání s jeho podáváním v třítýdenním intervalu.27 Léčba docetaxelem je naopak na základě výsledků studií doporučována jedenkrát za tři týdny jako účinnější.6

Role trastuzumabu v neoadjuvanci Asi 18–20 % lidských karcinomů prsu vykazuje amplifikaci nebo overexpresi HER2. Trastuzumab, humanizovaná monoklonální protilátka, se váže na specifický epitop proteinu HER2 a působí destrukci nádorové buňky. Protinádorový účinek se zvyšuje v  kombinaci s  chemoterapií, což prokázala řada studií u  pacientek s  metastatickým HER2-  -dependentním karcinomem prsu, ale i v adjuvanci. Nepochybný účinek a příznivý bezpečnostní profil trastuzumabu v  klinických studiích u  metastatického nádoru prsu byly důvodem pro zavedení trastuzumabu do adjuvantní léčby. Ve čtyřech velkých randomizovaných studiích a v několika menších studiích se ukázal nepochybný přínos trastuzumabu v rámci adjuvantní léčby (obrázek 4).37 Na  základě výsledků dosavadních studií doporučují zodpovědné autority (např. NCCN – National Comprehensive Cancer Network) podání trastuzumabu po  dobu jed-

87

farmakoterapeutické postupy  ❙ obrázek 4 S tudie adjuvantní léčby s trastuzumabem

noho roku po dokončení chemoterapie s antracykliny nebo po kompletní chemoterapii – buď společně s taxany, nebo v  monoterapii. Krátkodobá a  dlouhodobá kardiotoxicita představuje zásadní limitaci podání trastuzumabu. Ačkoliv definice kardiotoxicity je ve studiích různá, objevuje se toxický vliv trastuzumabu na  srdce u  přibližně 4  % nemocných léčených adjuvantně trastuzumabem, včetně symptomatického srdečního selhání.

Neoadjuvantní podání trastuzumabu V  neoadjuvanci nebyl trastuzumab donedávna používán, přestože již byly známy přesvědčivé důkazy o  jeho účinnosti v  této indikaci. Ve  studii III. fáze NOAH38 (NeoAdjuvant Herceptin) italských autorů bylo zařazeno 228 pacientek s  lokálně pokročilým karcinomem prsu včetně inflamatorního nádoru, k neoadjuvantní chemoterapii s antracykliny a taxany byl přidán trastuzumab. Tříleté přežívání bez známek nemoci dosahovalo v  rameni kombinované léčby 70  % ve  srovnání s  53  % v  rameni s  chemoterapií samotnou – to znamená, že relativní riziko rekurence bylo po  přidání trastuzumabu téměř poloviční (HR: 0,56; p = 0,006). Po přidání trastuzumabu dosáhlo pCR (obrázek 5) téměř dvakrát více nemocných než s chemoterapií samotnou (43  % vs. 23  %; p = 0,002). Celková odpověď byla rovněž vyšší v rameni kombinované léčby (89 % vs. 77 %; p = 0,02), zlepšení OS v  rameni s  trastuzumabem nebylo zatím signifikantní. Z  přidání trastuzumabu měly prospěch všechny skupiny pacientek – nemocné s inflamatorním karcinomem, s karcinomem hormonálně dependentním, s ne-

88

gativními hormonálními receptory i ty, které nedosáhly pCR. Léčba byla dobře snášena, s únosnou kardiotoxicitou.40 V prosinci 2010 byla v San Antoniu prezentována studie Neo ALTTO (NeoAdjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation), která porovnávala neoad­ juvantní podání lapatinibu a  trastuzumabu a  kombinaci obou biologických léků u více než 8 000 pacientek s HER2-  -pozitivním nádorem větším než 2 cm nebo inflamatorním karcinomem (tabulka 6). Pacientky dostávaly po  dobu 6  týdnů biologickou léčbu, po  níž následovalo 12 týdnů podávání paclitaxelu. V  18. týdnu pacientky podstoupily operaci, následovanou adjuvantní chemoterapií s  5-fluo-

obrázek 5 D  osažení patologické kompletní remise (pCR) při neoadjuvantní léčbě trastuzumabem v porovnání s léčbou bez trastuzumabu (Podle 39)

www.farmakoterapia.sk

❙  farmakoterapeutické postupy tabulka 5 N  ejčastější chemoterapeutické režimy užívané v neoadjuvanci Dávka

Způsob podání

Den

i. v.

1

Opakování cyklu

AC/docetaxel (NSABP B-27) Doxorubicin

60 mg/m2

Cyklofosfamid

600 mg/m

i. v.

1

Docetaxel

100 mg/m2

Infuze 1 hod.

1

à 3 týdny, podat celkem 4x

Doxorubicin

50 mg/m2

i. v.

1

à 3 týdny

Paclitaxel

175 mg/m

Infuze 3 hod.

1

2

à 3 týdny, podat celkem 4x

AT 2

TAC – podává se 6x, dávka standardní jako v adjuvanci Režimy s trastuzumabem Paclitaxel/FEC 75/trastuzumab Paclitaxel

225 mg/m2

Infuze 3 hod.

1

5-fluorouracil

500 mg/m2

i. v.

1

Epirubicin

75 mg/m2

i. v.

1

Cyklofosfamid

500 mg/m2

i. v.

1

à 3 týdny, podat celkem 4x

à 3 týdny, podat celkem 4x

Současně po celou dobu chemoterapie trastuzumab 1x týdně – nasycovací dávka 4 mg/kg v 90minutové infuzi, dále udržovací dávka 2 mg/kg v 60minutové infuzi, při dobré snášenlivosti dále 30minutová infuze. AT/CMF – studie NOAH Doxorubicin

60 mg/m2

i. v.

1

Paclitaxel

150 mg/m2

Infuze 3 hod.

1

Paclitaxel

225 mg/m2

Infuze 3 hod.

1

à 3 týdny, podat celkem 4x

Cyklofosfamid

600 mg/m2

i. v.

1, 8

à 4 týdny, podat celkem 3x

Methotrexát

40 mg/m2

i. v.

1, 8

5-fluorouracil

600 mg/m2

i. v.

1, 8

à 3 týdny, podat celkem 3x

CMF

Současně s chemoterapií trastuzumab 1x za 3 týdny – nasycovací dávka 8 mg/kg v 90minutové infuzi, dále udržovací dávka 6 mg/kg v 60minutové infuzi, při dobré snášenlivosti dále 30minutová infuze. AC/TH Doxorubicin

60 mg/m2

i. v.

1

Cyklofosfamid

600 mg/m2

i. v.

1

Paclitaxel

80 mg/m2

Infuze 1 hod.

1

à 3 týdny, podat celkem 4x 1x týdně, podat celkem 12x

Současně s chemoterapií trastuzumab 1x týdně – nasycovací dávka 4 mg/kg v 90minutové infuzi, dále udržovací dávka 2 mg/kg v 60minutové infuzi, při dobré snášenlivosti 30minutová infuze po dobu 12 týdnů.

rouracilem, epirubicinem a cyklofosfamidem podanou celkem 3x a dále adjuvantní biologickou léčbou ve stejné podobě jako v neoadjuvanci po celý rok.41 Primárním cílem studie bylo dosažení pCR. Kombinovanou léčbou lapatinibem a  trastuzumabem bylo dosaženo pCR u 51 % pacientek v porovnání s 29 % při monoterapii trastuzumabem. Dosažení pCR koreluje v klinických stu­diích se zlepšením DFS. V rámci studie proběhl i výzkum cirkulujících nádorových buněk (v nádorové bance je 11 000 biologických vzorků), část pacientek podstoupila PET-CT. Výsledky těchto vyšetření budou teprve vyhodnoceny. K podobnému závěru dospěla i studie německé skupiny GeparQuinto, která vyhodnotila trastuzumab v  neoadju­ vanci jako účinnější z hlediska dosažení pCR než lapatinib (obrázek 6).42 Další významnou klinickou studií, která řešila otázku neoadjuvantní biochemoterapie, byla německá studie GeparQuattro. Celkem 1  509 pacientek s  operabilním nebo

2011;1(1):1–112

lokálně pokročilým karcinomem prsu bylo léčeno neoad­ juvantně 4 cykly EC (epirubicin, cyklofosfamid) a následně 4 cykly docetaxelu s capecitabinem nebo bez něj a s trastuzumabem v obvyklém dávkování, pokud byly HER2-pozitivní. U 445 nemocných s HER2-pozitivitou bylo dosaženo neo­ adjuvantní chemoterapií s trastuzumabem ve 31,7 % pCR, u pacientek HER-negativních bylo léčbou bez trastuzumabu dosaženo stejného účinku jen v  15,7  %. HER2-pozitivní nemocné, které nereagovaly na úvodní dva cykly antracyklinové neoadjuvance, dosáhly překvapivě při další léčbě s  trastuzumabem ve  vysokém procentu pCR (16,6 %), na rozdíl od HER2-negativních nemocných (3,3 %). Procento pacientek, u  nichž bylo možno provést konzervativní chirurgický výkon, se v obou skupinách významně nelišilo (63,1 % vs. 64,7 %).43 Výzkumy potvrdily, že obě látky se navzájem doplňují a kombinace trastuzumabu a pertuzumabu plus chemoterapie zlepšuje v porovnání s trastuzumabem plus chemote-

89

farmakoterapeutické postupy  ❙ obrázek 6 D  osahování patologické kompletní remise ve studiích s cílenou léčbou

rapií protinádorovou aktivitu o  58  % po  pouhých 12 tý­ dnech (4 cyklech) neoadjuvantní léčby. Na setkání v San Antoniu 2010 představil profesor Gianni také studii II. fáze NEOSPHERE, která porovnávala opět v  neoadjuvantní indikaci pertuzumab s  trastuzumabem v  kombinaci s  docetaxelem, kombinaci obou monoklonálních protilátek bez chemoterapie a s docetaxelem.44 Největšího procenta pCR dosáhly nemocné v rameni s trastuzumabem, pertuzumabem a  docetaxelem. Kombinovaná léčba tak prokázala výraznější protinádorovou aktivitu než trastuzumab samotný. Přestože samotná biologická léčba byla méně účinná než biologická léčba v kombinaci s chemoterapií, blížil se podíl pCR v tomto rameni 17 procentům. Existuje tedy určitá skupina HER2-pozitivních nádorů, které jsou dobře ovlivnitelné samotnou biologickou léčbou bez chemoterapie. Na  základě výsledků těchto studií je zřejmé, že kombinovaná biologická léčba v podobě tzv. duální inhibice HER2 může být výrazně účinnější než monoterapie, ale tento trend budou muset potvrdit další adjuvantní studie (např. ALTTO). Velmi účinnou se zdá být na základě výsledků studie I. fáze i kombinace pertuzumabu a TDM1. Výsledky posledních studií tedy ukázaly, že nejúčinnější je možnost kombinované cílené léčby, která společně s chemoterapií prokázala dosažení největšího počtu pCR v  neoad­ juvanci. Do budoucna se možná vydělí část HER2-pozitivních

nádorů dobře ovlivnitelných samotnou kombinovanou biologickou léčbou. Nové léčebné metody možná zčásti nebo zcela vyřeší problém rezistence k  trastuzumabu. Zatím je standardním postupem při progresi nemoci při léčbě trastuzumabem ukončení léčby a pokračování lapatinibem s capecitabinem, pokračování léčby trastuzumabem s  jinou chemoterapií, nebo ukončení biologické léčby a  pokračování v jiné chemoterapii. Již brzy však bude pravděpodobně možné uvažovat o  překonání rezistence i  kombinovanou biologickou léčbou trastuzumabem s  lapatinibem nebo pertuzumabem s trastuzumabem. Studie NEOSPHERE, GeparQuinto a  Neo ALTTO přispívají k  rostoucímu množství důkazů podporujících cílenou léčbu v neoadjuvanci a nadále potvrzují roli trastuzumabu jako standardu v léčbě HER2-pozitivního časného karcinomu prsu. Srovnání kombinované léčby cílené na HER2 ve studiích NEOSPHERE i Neo ALTTO ukázala přínos kombinování druhé cílené terapie s  trastuzumabem plus chemoterapií. Především výsledky studie NEOSPHERE jsou zajímavé, neboť studie jako první zkoumala pertuzumab u časného karcinomu prsu. Výsledky studie podporují hypotézu, podle které může komplexnější blokáda HER2 kombinací pertuzumabu a trastuzumabu v porovnání se samotným trastuzumabem představovat důležitý přínos pro účinnost léčby u  nemocných s HER2-pozitivním karcinomem prsu, a to bez zhoršení snášenlivosti.45 Na  základě přesvědčivých výsledků těchto studií byl trastuzumab na základě konsensu ze St. Gallen v roce 2011 uznán jako standardní léčba pro pacientky s HER2-pozitivním inoperabilním nebo obzvláště agresivním karcinomem prsu. Kombinovaná multimodální onkologická léčba je standardem terapie pro lokálně pokročilý karcinom prsu včetně inflamatorního, a  spočívá v  neoadjuvantní systémové chemoterapii doplněné při HER2-pozitivitě trastuzumabem, následované chirurgickým řešením a  eventuálně radioterapií a hormonální léčbou při pozitivitě hormonálních receptorů. Hormonální neoadjuvantní léčba je účinná u hormonálně dependentních karcinomů prsu, ale měla by být určena

tabulka 6 S tudie neoadjuvantní léčby s cílenou léčbou (San Antonio Breast Cancer Symposium 2010) NEOSPHERE

GeparQuinto (HER2-pozitivní)

Neo ALTTO

Počet pacientek

417

594

455

pCR (definována jako absence reziduální nemoci v prsu)

Rameno A (trastuzumab + docetaxel): 29,0 %

Rameno A  (lapatinib + chemoterapie): 35,2 %

Rameno A  (lapatinib + chemoterapie): 24,7 %

Rameno B (trastuzumab + pertuzumab + docetaxel): 45,8 %

Rameno B (trastuzumab + chemoterapie): 50,4 %

Rameno B (trastuzumab + chemoterapie): 29,5 %

Rameno C (trastuzumab + pertuzumab): 16,8 %

Rameno C (lapatinib + trastuzumab + chemoterapie): 51,3 %

Rameno D (pertuzumab + docetaxel): 24,0 % Porovnání četnosti pCR

Rameno A vs. rameno B: 16,8 % (p = 0,0141)

Rameno A vs. rameno B: 15,2 % (p < 0,05)

Rameno A vs. rameno B: 4,8 % (p = 0,34) Rameno B vs. rameno C: 21,8 % (p = 0,0001)

90

www.farmakoterapia.sk

❙  farmakoterapeutické postupy pouze pro postmenopauzální pacientky v celkově špatném stavu s vysokým rizikem operačního výkonu. Jedním z cílů neoadjuvantní systémové léčby je i dosažení lepšího kosmetického efektu operace, pro primárně diagnostikovaný inflamatorní karcinom prsu je ale jedinou operační možností ablace. Neoadjuvantní léčbu zahajujeme – pokud nemá nemocná kontraindikaci – antracyklinovým režimem (zpravidla 4 cykly) s kontrolou účinku léčby a případným značením lůžka nádoru. V neoadjuvanci preferujeme zařazení taxanů v sekvenci, docetaxel v režimu po 3 týdnech (4x) a paclitaxel v týdenním režimu (12x). Pro nemocné, které na neoadjuvantní Literatura 1 Schwartz GF, Hortobagyi GN. Proceedings of the consensus conference on neoadjuvant chemotherapy in carcinoma of the breast, April 26–28, 2003, Philadelphia, Pennsylvania. Cancer 2004;100:2512–32. 2 Thomas E, Holmes FA, Smith TL, et al. The use of alternate, non-cross-resistant adjuvant chemotherapy on the basis of pathologic response to a  neoadjuvant doxorubicin-based regimen in women with operable breast cancer: long-term results from a  prospective randomized trial. J Clin Oncol 2004;22:2294–302. 3 Graham MV, Perez CA, Kuske RR, et al. Locally advanced (noninflammatory) carcinoma of the breast: results and comparison of various treatment modalities. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:311–8. 4 Shenkier T, Weir L, Levine M, et al. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: 15. Treatment for women with stage III or locally advanced breast cancer. CMAJ 2004;170:983–94. 5 Reynoso D, Subbiah V, Trent JC, et al. Neoadjuvant treatment of soft-tissue sarcoma: a  multimodality approach. J Surg Oncol 2010;101:327–33. 6 Smith IC, Heys SD, Hutcheon AW, et al. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel. J Clin Oncol 2002;20:1456–66. 7 Heys SD, Sarkar T, Hutcheon AW. Primary docetaxel chemo­ therapy in patients with breast cancer: impact on response and survival. Breast Cancer Res Treat 2005;90:169–85. 8 Ellis MJ, Tao Y, Luo J, et al. Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics. J Natl Cancer Inst 2008;100:1380–8. 9 Levine PH, Steinhorn SC, Ries LG, et al. Inflammatory breast cancer: the experience of the surveillance, epidemiology, and end results (SEER) program. J Natl Cancer Inst 1985;74:291–7. 10 Bear HD, Anderson S, Smith RE, et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 2006;24:2019–27. 11 Buzdar AU, letary SE, Booser DJ, et al. Combined modality treatment of stage III and inflammatory breast cancer. M.D. Anderson Cancer Center experience. Surg Oncol Clin North Am 1995;4:715–34. 12 Eltahir A, Heys SD, Hutcheon AW, et al. Treatment of large and locally advanced breast cancers using neoadjuvant chemotherapy. Am J Surg 1998;175:127–32. 13 Bonadonna G, Valagussa P, Brambilla C, et al. Primary chemotherapy in operable breast cancer: eight-year experience at the Milan Cancer Institute. J Clin Oncol 1998; 16:93–100. 14 Kuerer HM, Newman LA, Smith TL, et al. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 1999;17:460–9. 15 Hennessey BT, Hortobagyi GN, Rouzier R, et al. Outcome after pathologic complete eradication of cytologically proven breast cancer axillary node metastases following primary chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:9304–11. 16 Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy

2011;1(1):1–112

léčbu nereagují a jejichž nádor je inoperabilní, je doporučována radioterapie následovaná chirurgickým výkonem. U pacientek s HER2-pozitivním nádorem je plně indikované zařadit léčbu trastuzumabem co nejdříve do  neo­ adjuvantního režimu – s  vědomím, že nemocné můžeme zásadně prospět zvýšením šance na dosažení pCR. V podávání trastuzumabu pokračujeme po  operaci do  12 měsíců celkového podávání v rámci adjuvance. Na  základě výsledků klinických studií jsou k  neoad­ juvantní léčbě indikovány vybrané nemocné s  primárně operabilním karcinomem prsu, které jsou významně ohroženy rychlou generalizací (žena < 35 let, Ki-67 > 50, G3, lymfangioinvaze, angioinvaze, perineurální šíření, N2 atp.).

in  relation to hormone receptor status and other factors. J Clin Oncol 2006;24:1037–44. 17 Sinclair S, Swain SM. Primary systemic chemotherapy for inflammatory breast cancer. Cancer 2010;116(11 Suppl):2821–8. 18 Hayward JL, Carbone PP, Heuson JC, et al. Assessment  of response to therapy in advanced breast cancer: a  project  of the Programme on Clinical Oncology of the International Union Against Cancer, Geneva, Switzerland. Cancer 1977; 39:1289–94. 19 Gehan EA, Tefft MC. Will there be resistance to the RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)? J Natl Cancer Inst 2000;92:179–81. 20 Herrada J, Iyer RB, Atkinson EN, et al. Relative value of physical examination, mammography, and breast sonography in evaluating the size of the primary tumor and regional lymph node metastases in women receiving neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast carcinoma. Clin Cancer Res 1997;3:1565–9. 21 Colleoni M, Viale G, Goldhirsch A. Lessons on responsiveness to adjuvant systemic therapies learned from the neoadjuvant setting. Breast 2009;18(Suppl 3):S137–40. 22 Dawood S, Gong Y, Broglio K, et al. Primary inflammatory breast cancer (IBC): high pathological response rates and improved outcome. Breast J 2010 Jul 6. [Epub ahead of print] 23 Hennessy BT, Hortobagyi GN, Rouzier R, et al. Outcome after pathologic complete eradication of cytologically proven breast cancer axillary node metastases following primary chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:9304–11. 24 Klein CA. Parallel progression of primary tumours and metastases. Nat Rev Cancer 2009;312:302–12. 25 Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 1998;16:2672–85. 26 Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a  meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97:188–94. 27 von Minckwitz G, Costa SD, Raab G, et al. Dose-dense doxorubicin, docetaxel, and granulocyte colony-stimulating factor support with or without tamoxifen as preoperative therapy in patients with operable carcinoma of the breast: a randomized, controlled, open phase IIb study. J Clin Oncol 2001;19:3506–15. 28 Ellis GK, Barlow WE, Russell CA, et al. SWOG 0012, a  randomized phase III comparison of standard doxorubicin (A) and cyclophosphamide (C) followed by weekly paclitaxel (T) versus weekly doxorubicin and daily oral cyclophosphamide plus G-CSF (G) followed by weekly paclitaxel as neoadjuvant therapy for inflammatory or locally advanced breast cancer (abstract). J Clin Oncol 2006;24:12s 29 Mauriac L, MacGrogan G, Avril A, et al. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carcinoma larger than 3 cm: a unicentre randomized trial with a 124-month median follow-up. Institut Bergonié Bordeaux Groupe Sein (IBBGS). Ann Oncol 1999;10:47–52. 30 Broët P, Scholl SM, de la Rochefordière A, et al. Short and long-term effects on survival in breast cancer patients treated by primary chemotherapy: an updated analysis of a randomized trial. Breast Cancer Res Treat 1999;58:151–6. 31 Semiglazov VF, Topuzov EE, Bavli JL, et al. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage IIb-IIIa breast cancer. Ann Oncol 1994;5:591–5.

32 Makris A, Powles TJ, Ashley SE, et al. A  reduction in the requirements for mastectomy in a  randomized trial of neoadjuvant chemoendocrine therapy in primary breast cancer. Ann Oncol 1998;9:1179–84. 33 van der Hage JA, van de Velde CJ, Julien JP, et al. Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer: results from the European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10902. J Clin Oncol 2001;19:4224–37. 34 Gazet JC, Ford HT, Gray R, et al. Estrogen-receptor-directed neoadjuvant therapy for breast cancer: results of a randomised trial using formestane and methotrexate, mitoxantrone and mitomycin C (MMM) chemotherapy. Ann Oncol 2001;12:685–91. 35 von Minckwitz G, Kümmel S, Vogel P, et al. Neoadjuvant vinorelbine-capecitabine versus docetaxel-doxorubicin-  -cyclophosphamide in early nonresponsive breast cancer: phase III randomized GeparTrio trial. J Natl Cancer Inst 2008;100:542–51. 36 von Minckwitz G, Kümmel S, Vogel P, et al. Intensified neoadjuvant chemotherapy in early-responding breast cancer: phase III randomized GeparTrio study. J Natl Cancer Inst 2008;100:552–62. 37 Alvarez RH, Valero V, Hortobagyi GN. Emerging targeted therapies for breast cancer. J Clin Oncol 2010;28:3366–79. 38 Gianni L, Semiglazov V, Manikhas GM, et al. Neoadjuvant trastuzumab in locally advanced breast cancer (NOAH): Antitumour and safety analysis [abstract]. J Clin Oncol 2007;25:10s. 39 Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer: primary efficacy analysis of the NOAH trial. San Antonio Breast Cancer Symposium 2008. Abstract 31. 40 Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010;375:377–84. 41 Baselga J, Bardbury I, Eidtmann H, et al. First results of the NeoALTTO trial (BIG 01-06/EGF 106903): A  phase 3, randomized, open label neoadjuvant study of lapatinib, trastuzumab, and their combination plus paclitaxel in women with HER2-positive primary breast cancer. Program and abstracts of the 33rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8–12, 2010, San Antonio, Texas. Abstract S3-3. 42 Chang HR. Trastuzumab-based neoadjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer. Cancer 2010;116:2856–67. 43 Untch M, Rezai M, Loibl S, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol 2010;28:2024–31. 44 Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Neoadjuvant pertuzumab (P) and trastuzumab (H): Antitumor and safety analysis of a  randomized phase 2 study ('NeoSphere'). Program and abstracts of the 33rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8–12, 2010, San Antonio, Texas. Abstract S3-2. 45 Iwata H. Neo(adjuvant) trastuzumab treatment: current perspectives. Breast Cancer 2009;16:288–94.

91