perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
IDENTIFIKASI AKTIVATOR ADENOSINE MONOPHOSPHATEACTIVATED PROTEIN KINASE SEBAGAI KANDIDAT ANTIKANKER MENGGUNAKAN MOLECULAR DOCKING PADA DATABASE HERBAL INDONESIA
SKRIPSI
Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran
FARCHAN AZZUMAR G0011090
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET Surakarta 2015 commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
PENGESAHAN SKRIPSI Skripsi dengan judul : Identifikasi Aktivator Adenosine MonophosphateActivated Protein Kinase sebagai Kandidat Antikanker Menggunakan Molecular Docking pada Database Herbal Indonesia Farchan Azzumar, NIM: G0011090, Tahun: 2015 Telah diuji dan sudah disahkan di hadapan Dewan Penguji Skripsi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Pada Hari Senin, Tanggal 2 Februari 2015
Pembimbing Utama Nama : Dono Indarto, dr., M.Biotech. St., Ph.D NIP : 19670104 199601 1 001
( .....................................)
Pembimbing Pendamping Nama : Balgis, dr., MSc., CM.FM., Sp.Ak NIP : 19640719 199903 1 003
( ......................................)
Penguji Utama Nama : Yuliana Heri Suselo, dr., M.Sc NIP : 19800718 200604 2 001
( ......................................)
Penguji Pendamping Nama : Ratna Kusumawati, dr., M.Biomed NIP : 19810401 200501 2 001
( ......................................) Surakarta,…...........................
Ketua Tim Skripsi
Ketua Program Studi
Ari N. Probandari, dr., MPH, Ph.D Maryani, dr., M.Si, Sp.MK NIP 19751221 200501 2 001 NIP 19661120 199702 2 001 commit to user
ii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
PERNYATAAN
Dengan ini menyatakan bahwa dalam skripsi ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi dan sepanjang pengetahuan penulis juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Surakarta, Februari 2015
Farchan Azzumar G0011090
commit to user
iii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
ABSTRAK Farchan Azzumar, G0011090, 2015. Identifikasi Aktivator Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase sebagai Kandidat Antikanker Menggunakan Molecular Docking pada Database Herbal Indonesia. Skripsi. Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, Surakarta. Latar Belakang: Peningkatan aktivitas Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase (AMPK) terbukti dapat menghentikan siklus sel dan dapat menghambat semua jalur biosintesis sel yang diperlukan untuk pertumbuhan sel kanker. Berbagai penelitian melaporkan telah ada enam puluh senyawa yang dapat mengaktifkan AMPK tetapi senyawa-senyawa tersebut dinilai kurang selektif terhadap pengaktifan AMPK. Oleh karena itu, perlu dilakukan penelitian secara efektif untuk menemukan aktivator AMPK yang lebih selektif. Adenosine monophosphate (AMP) terbukti dapat secara langsung mengaktifkan AMPK, tetapi konsentrasinya pada sel kanker menurun. Peneliti menggunakan molecular docking untuk membantu menemukan senyawa aktif dari Database Herbal Indonesia (HerbalDB) yang memiliki kemiripan interaksi AMP pada AMPK. Metode Penelitian: Sampel yang dilakukan docking adalah data virtual senyawa aktif (1) yang terdaftar pada HerbalDB (2) memiliki struktur tiga dimensi dan (3) memenuhi kriteria Lipinski Rule of Five. Penelitian ini menggunakan metode molecular docking untuk mencari senyawa aktif yang memiliki kemiripan interaksi dengan AMP pada AMPK. Program molecular docking yang digunakan adalah AutoDock Vina version 1.1.2 dan program visualisasi yang digunakan adalah Chimera 1.9. Hasil Penelitian: Penelitian ini menggunakan 473 senyawa aktif yang terkandung didalam tanaman herbal Indonesia. Docking dan visualisasi pada penelitian ini memperlihatkan beberapa senyawa yang memiliki skor docking yang lebih rendah dari pada AMP (-7,5 Kal/mol, -8,3 Kal/mol, -8,6 Kal/mol) dan dapat menempati tiga tempat ikat pada subunit γ AMPK. Simpulan Penelitian: Penelitian ini menyimpulkan beberapa senyawa yang terkandung didalam tumbuhan obat Indonesia memiliki kemiripan terhadap aktivitas AMP pada AMPK karena dapat menempati tempat ikat AMP pada AMPK sehingga diharapkan dapat mengaktifkan AMPK dan menjadi kandidat anti kanker. Kata Kunci: AMPK, Herbal, Molecular Docking
commit to user
iv
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
ABSTRACT Farchan Azzumar, G0011090, 2015. Identification of Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase Activators as Anticancer Candidate Using Molecular Docking on Indonesia Herbal Database. Mini Thesis. Faculty of Medicine, University of Sebelas Maret, Surakarta. Background: Increased activity of Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase (AMPK) can inhibit cell cycle and biosynthetic pathways necessary during cancer cell growth. Adenosine Monophosphate (AMP) shows directly to activate AMPK. Therefore, it is necessary to study effectively to find a selective activator of AMPK. The aim of this study was to identify active compounds of Indonesian Herbal plants that activate AMPK by using molecular docking. We used molecular docking to help find the active compound from Indonesian herbal plants which has similarities with AMP on activating AMPK. Methods: Samples used in this study is the active compound have to meet criteria (1) listed on HerbalDB (2) has a three-dimensional structure, and (3) meet criteria Lipinski Rule of Five. Molecular docking is used to find active compounds have similarities with AMP on AMPK activity. This study used the program Autodock Vina version 1.1.2 as molecular docking program and Chimera 1.9 as a visualization program. Results: There were 473 active compounds derived from Indonesian herbal plants. The results of this study reported some compounds have lower docking scores than AMP (-7,5 Cal/mol, -8,3 Cal/mol, -8,6 Cal/mol) and can occupy three binding site on γ subunit of AMPK. Conclusions: This study concludes that some of the compounds contained in the Indonesian medicinal plants are similar to AMP on AMPK activity because it can occupy three binding site. Hence it is thought to activate AMPK as candidate anticancer. Keywords: AMPK, Herbal, Molecular Docking
commit to user
v
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
PRAKATA Alhamdulillah hirobbil’aalamin, segala puji penulis haturkan kehadirat Allah SWT yang telah memberikan nikmatnya kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan penelitian yang berjudul “Identifikasi Aktivator Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase sebagai Kandidat Antikanker Menggunakan Molecular Docking pada Database Herbal Indonesia”. Penelitian ini merupakan salah satu persyaratan dalam menyelesaikan studi Program Sarjana Kedokteran di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. Penulis menyadari bahwa penelitian tugas karya akhir ini tidak akan berhasil tanpa adanya bantuan dari berbagai pihak, oleh karena itu dengan penuh rasa hormat ucapan terima kasih yang dalam penulis berikan kepada: 1. Prof. Dr. Zainal Arifin Adnan, dr., Sp.PD-KR-FINASIM selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. 2. Maryani, dr., M.Si, Sp.MK selaku Ketua Program Studi Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret. 3. Ari Natalia P, dr., MPH., Ph.D, Setyo Sri Rahardjo, dr., M.Kes, Sri Eny Narbrietty, SH, MH dan Bp. Sunardi selaku Tim Skripsi FK UNS. 4. Dono Indarto, dr., M.Biotech. St., Ph.D selaku Pembimbing Utama yang menginspirasi dan menyemangati saya untuk melakukan penelitian ini. 5. Balgis, dr., MSc., CMFM, Sp.Ak. selaku Pembimbing Pendamping yang bersedia membimbing saya hingga terselesainya skripsi ini. 6. Yuliana Heri Suselo, dr., M.Sc selaku Penguji Utama yang telah memberikan banyak kritik dan saran dalam penyusunan skripsi ini. 7. Ratna Kusumawati, dr., M.Biomed selaku Penguji Pendamping yang telah memberikan banyak kritik dan saran dalam penyusunan skripsi ini. 8. Yang tercinta kedua orang tua saya, Ayahanda Sudi Astono, dr., M.Sc dan Ibunda Mowdi Vidiyanti, S.Pd adik-adik saya, Farah Vidiast dan Faris Bari Issains, Kakek Nenek saya Sukismo dan Sugiharti serta seluruh keluarga besar yang senantiasa mendoakan dan memberikan dukungan. 9. Yoga, Ega, Dien, Arifin, Lutfi, Caca, Dini, Mas Faris, Mas Mustafa, Syukri, teman-teman kelompok B10, AXON, HMPD FK UNS, dan Takmir Masjid Nurul Huda UNS atas semangat dan bantuan yang telah diberikan. 10. Semua pihak yang secara langsung maupun tidak langsung membantu proses penelitian tugas karya akhir ini yang tidak mungkin disebutkan satu persatu. Demikian, penulis berharap Allah SWT berkenan membalas semua kebaikan semua pihak yang telah membantu. Semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi pengembangan ilmu pengetahuan.
Surakarta, Februari 2015
commit to user
vi
Farchan Azzumar
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR ISI PRAKATA ............................................................................................................. vi DAFTAR TABEL ................................................................................................... x DAFTAR GAMBAR ............................................................................................. xi DAFTAR LAMPIRAN ......................................................................................... xii BAB I PENDAHULUAN ....................................................................................... 1 A. Latar Belakang Masalah ....................................................................... 1 B. Rumusan Masalah ................................................................................ 3 C. Tujuan Penelitian.................................................................................. 3 D. Manfaat Penelitian................................................................................ 4 BAB II LANDASAN TEORI ................................................................................. 5 A. Kanker .................................................................................................. 5 1.
Definisi .......................................................................................... 5
2.
Epidemologi .................................................................................. 5
3.
Etiologi dan Patogenesis ............................................................... 6
4.
Metabolisme Sel Kanker ............................................................... 9
B. AMPK ................................................................................................ 11 1.
Struktur AMPK ........................................................................... 11
2.
Aktivator AMPK ......................................................................... 13
3.
commit to user Regulasi AMPK terhadap Metabolisme Sel ............................... 15 vii
perpustakaan.uns.ac.id
4.
viii digilib.uns.ac.id
AMPK pada Sel Kanker .............................................................. 16
C. Tanaman Herbal Indonesia................................................................. 17 D. Pengembangan Obat dengan Molecular Docking .............................. 18 1.
Proses Pengembangan Obat ........................................................ 18
2.
Molecular Docking...................................................................... 19
E. Kerangka Pemikiran ........................................................................... 21 F. Hipotesis ............................................................................................. 21 BAB III METODE PENELITIAN........................................................................ 22 A. Jenis Penelitian ................................................................................... 22 B. Lokasi dan Waktu Penelitian.............................................................. 22 C. Subyek Penelitian ............................................................................... 22 D. Sampel ................................................................................................ 23 E. Instrumen Penelitian ........................................................................... 23 1.
Piranti Keras ................................................................................ 23
2.
Piranti Lunak ............................................................................... 23
F. Cara Kerja .......................................................................................... 24 1.
Mengunduh Data Virtual AMPK, AMP, dan Senyawa Aktif ..... 24
2.
Penapisan Menggunakan Kriteria Lipinski Rule of Five ............. 25
3.
Persiapan Data Virtual ................................................................ 25
4.
Validasi AMP dan AMPK .......................................................... 26 commit to user
5.
Docking Senyawa Aktif dengan AMPK ..................................... 26
perpustakaan.uns.ac.id
6.
ix digilib.uns.ac.id
Visualisasi Senyawa Aktif yang Memenuhi Skor Docking ....... 27
G. Definisi Operasional ........................................................................... 27 1.
Data Virtual Senyawa Aktif Berstruktur Tiga Dimensi .............. 27
2.
Program Molecular Docking ....................................................... 28
3.
Skor Docking ............................................................................... 28
H. Rancangan Penelitian ......................................................................... 29 I.
Visualisasi dan Analisis ..................................................................... 30
BAB IV HASIL PENELITIAN ............................................................................ 31 BAB V PEMBAHASAN ...................................................................................... 35 A. Lipinski Rule of Five .......................................................................... 35 B. Analisis Skor Docking dan Ikatan Hidrogen Tahap Pertama ............. 36 C. Analisis Skor Docking dan Ikatan Hidrogen Tahap Kedua ............... 37 D. Analisis Skor Docking dan Ikatan Hidrogen Tahap Ketiga ............... 37 E. Senyawa Aktif yang dapat Mengaktifkan AMPK.............................. 38 F. Keterbatasan Penelitian ...................................................................... 44 BAB VI SIMPULAN DAN SARAN................................................................... 46 A. Simpulan............................................................................................. 46 B. Saran ................................................................................................... 46 DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 47 LAMPIRAN .......................................................................................................... 55 commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR TABEL
Tabel 4.1 Hasil Skor Docking ...................................................................................
32
Tabel 5.1 Daftar Aktivator AMPK dan Tanaman Obatnya .......................................
42
commit to user
x
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Sepuluh Hallmarks ...............................................................................
8
Gambar 2.2 Warburg Effect......................................................................................
10
Gambar 2.3 Struktur AMPK.....................................................................................
12
Gambar 2.4 Aktivasi AMPK ....................................................................................
14
Gambar 2.5 Pengaktifan AMPK...............................................................................
15
Gambar 2.6 Peran AMPK pada Metabolisme Sel ....................................................
16
Gambar 2.7 Kerangka Pemikiran .............................................................................
21
Gambar 3.1 Rancangan Penelitian............................................................................
29
Gambar 4.1 Visualisasi Brazilin-AMPK ..................................................................
34
Gambar 5.1 Mekanisme Penganktifan AMPK oleh Metformin ...............................
39
Gambar 5.2 AMP dan Brazilin .................................................................................
41
commit to user
xi
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Hasil Docking Senyawa Aktif pada AMPK....................... 54 Lampiran 2. Daftar Spesies Tumbuhan ................................................... 57
commit to user
xii
