Rozdělení vrozených vad metabolismu 1) Aminoacidopatie 2) Poruchy metabolismu organických kyselin 3) Poruchy metabolismu sacharidů 4) Mukopolysacharidosy 5) Glykoproteinosy 6) Lipidosy 7) Lipoproteinosy 8) Mitochondriální choroby
Klinické projevy svědčící pro možnost VMP křeče septikemie dysmorfie obličeje hydrops hypotonie, letargie opakované zvracení u novorozence zvláštní zápach ataky ketoacidózy anomálie skeletu katarakta hepatosplenomegalie makrocefalie nebo mikrocefalie
Testy používané při detekci DMV
sérum glukoza spektrum aminokyselin laktát amoniak
moč redukující látky spektrum aminokys. ketolátky organické kyseliny
Vrozené poruchy metabolismu aromatických aminokyselin Hyperfenylalaninemie - zvýšení hodnot fenylalaninu nad 4mg % genová lokalizace v oblasti 12q23.2 Známo 8 typů hyperfenylalaninemie 1) Deficit fenylalanin-hydroxylasy různého stupně - klasická fenylketonurie 2) Deficit dihydropteridinreduktasy a syntézy tetrahydrobiopterinu 3) Nezralost jaterního parenchymu - přechodná hyperfenylalaninemie 4) Sekundární hyperfenylalaninemie při jiných onemocněních
Hypertyrosinemie 1) hypertyrosinemie z enzymového deficitu fumarylacetoacetasy 2) transitorní z nezralosti jaterního parenchymu 3) sekundární při jaterním postižení
Hypertyrosinemie z enzymatického deficitu Akutní forma - manifestace v koj. věku, poškození jaterní funkce, zástava růstu. Chronická forma - manifestace ve věku školním, hepatomegalie, rachitida Dieta se sníženým obsahem fenylalaninu i tyrosinu, vitaminy
Alkaptonurie porucha metabolismu fenylalaninu a tyrosinu z důvodu deficitu enzymu homogentisát-dioxygenázy - defekt v játrech a v ledvinách - hromadění kyseliny homogentisové, predilekčně se hromadí v pojivových tkáních - tmavá barva moči od narození, zbarvení pokožky, pigmentace skler, ochronotická atropatie
Porucha metabolismu organických aminokyselin Organické acidurie představují skupinu onemocnění, při nichž se hromadí v tělesných tekutinách karboxylové kyseliny. Organické kyseliny se hromadí při porušeném metabolismu aminokyselin, mastných kyselin nebo sacharidů. Příčinou je snížená aktivita enzymu cytosolového nebo mitochondriálního, případně porucha metabolismu kofaktorů. Klinické projevy - akutní encephalopatie, hypertonie hypotonie, psychomotorická retardace morfologické změny CNS leukodystrofie Poruchy vnitřního prostředí -metabolická acidosa, hypoglykemie, hyperamonemie, zvýšená koncentrace laktátu, zvláštní zápach
Projevy akutní novorozenecké formy organické acidurie těžké, imitují sepsi, meningitidu zvýšená koncentrace laktátu a amoniaku v krvi, zápach po Maggi, zpocené nohy Intermitentní formy ataky akutní encephalopatie, metabolická acidosa hypoglykemie Chronické formy progresivní charakter postižení CNS
Primární organické acidurie - příklady Deficit acyl – CoA- dehydrogenáz o středně dlouhých řetězcích Klinické projevy: ataky bezvědomí, křečí při nedostatečném příjmu sacharidů, stav připomíná hepatocerebrální Reyův sy Deficit pyruvátdehydrogenázy Klinické projevy: psychomotorická retardace, atrofie mozku faciální dysmorfie, ageneze corpus callosum Leucinóza - nemoc javorového sirupu Klinické projevy: letargie, křeče, mentální retardace, vysoké hodnoty leucinu, valinu a izoleucinu Deficit biotinidasy Klinické projevy: ataxie, degenerat.změny CNS, psychomot.retardace
Poruchy metabolismu sacharidů Galaktosemie -příčinou deficit enzymu galaktoso-1-fosfát- uridil transferasy následek - porucha odbourávání galaktosy akumuluje v erytrocytech, játrech, čočce oka, ledvin. tubulech, mozkové kůře. Klinické projevy: mentální retardace, katarakta. Léčba : sušená mléka bez galaktosy Intolerance fruktosy - porucha přeměny fruktosy na glyceraldehyd Klinické projevy: po podání fruktosy prudké zvracení, hypoglykemie, křeče, poškození CNS, psychomot. retardace
Poruchy metabolismu glykogenu - glykogenózy Vrozený deficit enzymů, nutných k odbourávání glykogenu v buňce. Hromadění glykogenu v játrech, ledvinách, srdci. Známo 10 typů glykogenoz. Nejzávažnější typ I., II. a IV. Glykogenoza typ I. (Gierke) - příčinou chybění glukoso-6-fosfatázy v játrech, ledvině, střevě, redukovaná konverze jat. glykogenu na glukozu. Klinické projevy: hepatomegalie, anorexie, zvracení, retardace růstu zvýšené ukládání tuku na trupu a obličeji zvýšené hladiny lipidů, hypoglykemie Léčba: dieta s podáváním bílkovin a častou dodávkou sacharidů
Glykogenoza typ II. - Pompe příčinou chybění enzymu alfa-glukosidázy Klinické projevy: svalová slabost, hypotonie, kardiomegalie makroglosie, hromadění glykogenu v játrech a svalech - histologický průkaz forma dospělých - snížená svalová síla, projevy myopatie
Glykogenoza typ IV. Klinické projevy: hepatosplenomegalie, hypotonie, jaterní cirhosa v ranném věku
Gangliosidosy Tay- Sachsova choroba - deficit hexosaminidasy
Klinické projevy - forma infantilní: makrocephalie, tešňová skvrna na očním pozadí, progresivní psychomotorická retardace - forma dospělých : ataxie, extrapyramidové projevy, široká neurologická symptomatika
Mukopolysacharidózy Dědičné poruchy degradace kyselých mukopolysacharidů. Známo 8 typů mukopolysacharidoz, odlišujících se klinickým projevem biochemickým defektem a charakterem mukopolysacharidů, vylučovaných močí (chondroitinsulfát, keratansulfát, dermatansulfát, heparansulfát)
Následky střádání
Nadměrná produkce kolagenu, elastinu, dysmorfie, postižení kostního systému, ztluštění kloubních pouzder, ztluštění intimy arterií, hluchota, postižení neuronů centrálního a periferního nervstva
Lipidosy Většina se týká metabolismu sfingolipidů. Podstatou deficit aktivity specifických lysozomálních enzymů, postižen hlavně CNS. Gaucherova choroba - deficit beta-glukosidázy hromadění glukocerebrosidu v histiocytech Gaucherovy buňky v lymforetikulární tkáni Klinické projevy: hepatosplenomegalie, infiltrace kostní dřeně, progresivní spasticita, záchvaty křečí, infaustní prognoza Niemann-Pickova choroba - deficit sfingomyelinázy Klinické projevy: mentální rtardace, visceromegalie, třešnová skvrna očním pozadí, voštinový charakter lysozomů
Mitochondriálně dědičná onemocnění Přenos matkami na syny a dcery Mitochondriálně kodované polypeptidy jsou podjednotkami respiračních řetězců Mutace mitochondriální DNA způsobuje především myopatie a encephalomyopatie Mutací mitochondriální DNA jsou způsobeny -Leberova optická neuropatie -Leighův syndrom -Mitochondriální encephalopatie s laktátovou acidosou - Myoklonická epilepsie
Leberova optická neuropatie porucha mitochondriálních funkcí, defekt produkce energie Klinické projevy: postupná ztráta vidění, bilaterální optická atrofie ataxie, dysartrie, svalová slabost, spasticita Diagnosa: určení specifické mutace mitochondriálnní DNA
Leighův syndrom - subakutní nekrotizující encephalomyopatie Klinické projevy: diplopie, dysartrie, křeče, demence, progrese Diagnosa: spongiosní degenerace CNS stanovení hodnot laktátu a pyruvátu v seru a likvoru DNA analýza mutace mitochondriální DNA
MELAS mitochondriální encephalopatie s laktátovou acidosou Příčina - poruchy syntézy mitochondriálních proteinů Klinické projevy: psychomotorická retardace, svalová hypotonie, adultní formy připomínají sklerosis multiplex Diagnostika: vyšetření laktátu a pyruvátu v seru a likvoru spektrum aminokyselin v seru organické kyseliny v moči analýza mitochondriální DNA
Myoklonická epilepsie s „red ragged fibers“ MERF
Klinické projevy: myoklonus, křeče, myopatie, cerebelární ataxie, spasticita, periferní neuropatie, kardiopatie Diagnostika:
EM vyšetření svalové biopsie analýza mitochondirální DNA
Alkaptonuria - Clinical Manifestations
Symptom: urine turns black when exposed to air The pigmentation phenotype is called ochronosis. Note the pigmentation of the ear and eyes.
The arthritis is associated with calcification of joints.
Phenylketonuria - PKU
Mukopolysacharidosa typ I - Hurlerův syndrom
Katarakta, porucha růstu, zvláštní facies, macrocephalie, hepatosplenomegalie, mentální retardace, kyfosa, zkrácení obratlů,
ztuhnutí a deformity kloubů, veslovitá žebra
Mukopolysacharidosa typ I - Hurlerův syndrom
from Metabolic Basis of Inherited Disease 7th ed
Hunter Syndrome - MPS II
from Metabolic Basis of Inherited Disease 7th ed
Gaucher Disease - Enzyme Replacement Therapy
Glucocerebrosidase deficiency Massive hepatosplenomegaly Bone marrow infiltration by “Gaucher Cells” foamy histiocytes Anemia, thrombocytopenia
Gaucher Disease - Enzyme Replacement Therapy Treatment - Enzyme Replacement Therapy (ERT)
Hand X-ray - MPS I
“Claw Hands” Deformed metacarpals Osteopenia Thin cortex
Skull and Ribs - MPS I
Calvarial thickening Broad ribs
Spine X-ray - MPS I Square, beaked vertebral bodies
