FUNKCE JATER v metabolismu
Glykemická křivka Zvonový tvar (HEPATOPATIE)
* Sacharidů: homeostáza glukosy monosacharidy na glukosu * Proteinů: proteosyntéza plasmatických b. Aminokyselin: oxidační deaminace UREAGENEZE * Lipidů: β-oxidace MK, ketogeneza tvorba VLDL a HDL, lipogeneza degradace cholesterolu (žluč.kys.) Detoxikace (biotransformace):bilirubin,léky Tvorba a vylučování žluče, exkrece do žluče Fagocytóza
Glykosurie hepatogenní
Normál
DIAGNOSTICKÉ ENZYMY - topografie v HEPATOCYTU
ALT,cAST LD (HBD) mAST,GMD
Cytoplasma: ALT. cAST, LD (HBD)
porucha permeability
Mitochondrie: mAST, GMD, (Krebsův cyklus: MD, ICD)
nekróza Kanalikulární membr.: ALP, GMT, 5-NTS
kathepsin GRS
CHS, koag.fakt. Alb.prealb ALP,GMT,NTS
cholestáza Lysosomy: GRS (kathepsiny)
(Gaucherova ch.) lysosom.choroby
Drsné endoplasm. retikulum: CHS, koagul. faktory,
plasmat. proteiny (albumin, prealbumin, transferin) porucha (snížení !) proteosyntézy
* ALT (cytoplasma, primárně játra, ledviny),T/2 - 48 h (do 35 r. vzestup, po 50 r. snížení)
ak.vir.hep. ( -
) (až 50x)
chron. hep. (perz. , akt.
) (2-3x; 5x+)
tox.hep ( až 50x) reaktivní (2x) ak. hypoxie ( až 50x+) cirhóza (norm. nebo hor.hr.); akt. 3-8x obstr.ikterus (2-5x)
ALT - alaninaminotransferasa AST - aspartátaminotransferasa ALT: cytosolový enzym (porucha permeability) AST
c-AST (cytosolová, 70%) m-AST (mitochondriální, 30%) (nekróza)(alkohol mAST)
AST/ALT
0,7 dobrá prognóza větší než 0,7 - 1,0 a více špatná prognóza
menší než
LD (HBD) - tetramer (podj. H a M), (isoenzymy LD 1 až LD 5; játra LD 5) (HBD=LD1)
* hematolog.onem.: megalobl. a hemol. anemie , ALL, AML) * jater.onem.: kóma, mononukl.,tox.hep., * myokard (ak. infarkt, zánět) * kosterní sval (progr. sval. dystrofie)
* plíce (embolie) * ledviny * maligní tumory (metastázy, generaliz.) * ak. hypoxie (celk.)
* AST
cytosol: 70% (T/2 - 17 h)(prim.srdce, sval) mitochondr.: 30% T/2 - 87 h)
- ak.vir.hep. (až 40x; nekr. více) - chron. hep. (perz. n- ); akt.3x+) - toxická (30x +) - hypoxická(ak.) 40x+ - kóma (50x+) - cirhóza (vždy - ); akt. 3-5x - obstr.ikterus (2-6x) - jiné - nejaterní
De Ritisův index (prognostický marker)
AST/ALT (zvýšené hodnoty) * méně než 0,7……dobrá prognóza (jen cytosolová frakce c-AST)
* více než 0,7 resp. 1,0 a více (cAST+mAST) špatná prognóza (nekróza) Index 2: alkoholová hepatitida (rozdíl od non-alkoholové) progrese non-alk. hepatitidy do cirhózy: index více než 1
ALP- isoenzymy: hepatobil.(t/2=3dny)+kostní+ renální, střevní (vazba na skup. A), placentární
* hepatobiliární: cholestáza,obstr. ikt.(stim. syntézy, desorpce žluč.kys.), hep.ak., chr.(méně), cirhóza, (prim.bil.), meta, absces (útlak) * osteopatie (aktivita osteoblastů: růst, M.Paget), trans. hyperfosfatasemie u dětí, makroALP) * malignity: Hodgkin, meta do jater a kostí, hepatom, též isoenzymy)
GMT (isoenzymy: hepatobil., ledviny, střevo, pankreas..není kostní), ref.h. u dětí (20%),(žen) méně
* hepatobiliární: cholestáza(12x) (citl. než ALP-3x) indukce (alkohol, léky) poškození hepatocytu (hepatom, meta, prim.bil.cirh.,chr.akt.hep., extrahep.chol., cirh., městnání prav.oběhu ak. hep., alkoh. hepatopatie) * pankreas (adenokarcinom pozdní)
* jiné: meta, diabetes, obezita, hypertyreóza,reum.artr., obstr.pulm.choroba, (ledviny: jen v moči)
BILIRUBIN
CHS (pseudocholinesterasa) genetické varianty: U, A, F, S * indikátor jaterní proteosyntézy (cirhóza) * otrava organofosfáty (postřik) * atypické formy (pozor na myorelaxancia) * podvýživa Zvýšení: alkohol, diabetes obezita, hyperlipidemie typ IV
(T/2- nekonj 5 min, konj. hod., deltabilirubin-19 dní)
* prehepatální (hemolytický): rozlišení: konj./celk.(obv. do 50 µmol/l)- nad 0,7, LD/AST(nad 12), LD/HBD (nad 1,3) * hepatocelulární (nad 85 µmol/l-pravděp.) akut.hep. ( až 350 µmol/l v 2.týd., do 5-6 týd., až 50% anikt.!)
cirhóza (inakt. do 26 µmol/l, akt.. Intermitentně, někdy více nekonj.),prim.bil.c. (bil. máloxALP,GMT) steatóza (sekund. účast jater-též AST,ALT,GMT)
tumor, meta (souč. s cholest. enzymy) intrahep. cholestáza, léky, bakt. inf.
* posthepatální, idiopat. recid. chol.) * funkční (Gilbert, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson,Rotor) * zvýšená potřeba metab. energie (sepse, po chirur.zákr.)
1 -zvýšená tvorba bilirubinu (RES kostní dřenì, sleziny, jater) 2 -snížené vychytávání hepatocytem (deficit transportu přes membránu, deficit transportních proteinů) (receptor, ligandin, protein Z) 3 - porušená konjugace (deficit glukuronyltransferasy) (hladké endoplasmatické retikulum) 4 - porucha přenosu bilirubinglukuronidu do žlučových kapilár (žlučový pól=kanalikulární membrána) 5 - intra- n.extra-hepatální uzávěr (žlučové cesty)
DELTA-BILIRUBIN BILIRUBIN BILIRUBIN kovalentně kovalentně vázaný vázaný ALBUMIN na naALBUMIN propionyl s NH2-lysinu
Zvýšení: podle trvání obstrukčního IKTERU
Serologická diagnostika HBV Marker
Inkubace Akutní inf. Chron.inf. Prodělaná Vakcinace
HBsAG HBeAG HBV DNA antiHBc IgM total antiHBe antiHBs
+ + +
+ + +
+ ++
-
+ + -
+-(reakt.) + +-
++ ++
+
Pacienti infekční pro HBV jsou pozitivní na HBe nebo na antiHBe HBs je produkován jak ve fázi viremie tak v nereplikační fázi infekce
Koagulační faktory - PROTHROMBIN (X,VII,V.II,I) (monitorování závažnosti) - nad 20 s nebo o více než 4 s(INR 6,5s) špatná prognóza Des-γγ-karboxyprothrombin: zvýš. U hepatomu (nejde s AFP)
Akutní selhání jater Syndrom Vir. hepat. Alkoh.hep. Tox.pošk. Ischemie
ALT(max.) 10-40x 2-8x nad 40x nad 40x
AST/ALT Bili(max) Prothrombin pod 1,0 pod 256 prodl. pod 3s nad 2 pod 256 o 1-3s nad 1(brzo) pod 85 nad 5 (přechodně) nad 1(brzo) pod 85 nad 5 (přechodně)
Další riz.faktory u alkoh.hep: bilirubin nad 428, albumin pod 25 g/l
Diagnostické enzymy ALT ------------ zvýšená permeabilita AST------------- nekróza GMT ----------- cholestáza, indukce (steatóza) alkoholem, léky ALP------------- cholestáza (útlak nádorem, abscesem) ALP+GMT+bilirubin cholestáza CHS--------- snížení jaterní proteosyntézy otrava organofosfáty (abn. genotyp EA, F, S -- dibukain. č) (prothrombin----------marker rizika zhoršení)
JÁTRA, žlučové cesty Základní
ALT (permeabilita) AST (nekróza) index AST/ALT GMT, ALP (cholestáza) (reakce na noxu, útlak) Bilirubin (formy ikteru) konj., nekonj.
Další parametry B-NH3 (prekoma, monitorování kómatu, deficity enzymů ureageneze)
Proteiny - elektroforéza (cirhóza) IgG (chronická hepatitida, cirhóza) IgA (progrese cirhózy) IgM (primární biliární cirhóza) Prothrombinový čas: (X*, VII*, V, II*, I) (ak. Isch. a tox. hep., obstr.,cirh.)(méně u vir.,alkoh.hep.)
Autoimunitní protilátky (AMA,ASMA,LKM 1-3 ANCA)
JÁTRA, žluč. Cesty Nové
Glutathion-S-transferasa BB (citlivý test) m-ASTmass (spec. pro nekrózu) (Hyaluronová kys., laminin (fibróza)) Delta-bilirubin (trvání ikteru) Bezsacharidový transferin (ethylismus)
JÁTRA
JÁTRA
(dif.Dg)
(dif.Dg)
Virové hepatitidy -- Ag a Anti-Ag(PCR) A,B,C,D,E (80-90%)..NANE (10-20%), další G(H),TTV,SEN-V)
Autoimunitní hep.-- Autoprotilátky(ANA, LKM, SLA, SMA,AMA,ANCA)
Toxické, reaktivní hep. -- GMT, anamnéza Hemochromatóza -- Ferritin (Fe,saturace) M. Wilson -- Ceruloplasmin, Cu
Deficit a1-antitrypsinu -- α1-antitrypsin (fenotyp)
Hepatom -- α1-fetoprotein Metastázy do jater -- ALP, LD, 5-NTS Celiakie -- antigliadin, anti-transglutaminasa -----------------------------------------------------Progr. svalová dystrofie -- CK
JÁTRA, žluč. cesty
JÁTRA
Funkční testy
(biotransformace)
Lidokain - MEGX (kapacita jater pro biotransformaci) (oxidační deethylace pomocí CYP3A4 na monoethylglycinxylid)
(Postprandiální žlučové kyseliny) (vychytávání a exkrece žluč. kys., citlivý test)
AKBR (Arterial Ketone Bodies Ratio) (poměr: acetoacetát/3-hydroxybutyrát
NAD+ /NADH)
(energetický potenciál hepatocytů, prognóza multiorgánového selhání)
Varianty superfamilie enzymů cytochromu P-450 (CYP) * pomalí
* rychlí
* velmi rychlí
metabolizátoři ……………………………………………. CYP2C19 --- Mefenytoin-test CYP2D6 ---
Debrisochin-test
Vena cava caudalis
Portokavální zkrat
Játra
Vena portae
Střevo
Alkoholová hepatopatie Jaterní encefalopatie Podstatou poruchy je: (a) Synergismus neurotoxického účinku amoniaku, merkaptanů, mastných kyselin s krátkým a středně dlouhým řetězcem a fenolových látek. (b) Porucha permeability hematoencefalické bariéry (c) Alterace počtu neuronových receptorů a jejich afinity při převodu nervového vzruchu (porucha neurotransmise) (d) úbytek energetického potenciálu mozkových buněk
ALKOHOLOVA HEPATOPATIE * Alkoholová hepatosteatóza (makrovezikulární tukové vakuoly, porucha b-oxidace mastných kys.,zvýš. vychyt. a esterif. mastných kys., zvýš. synt. triacylglyc.)
* Alkoholová hepatitida (degener. a nekróza hepatocytů,infiltrace polymorfonukl., Malloryho tělíska a hyalin, uklád. kolagenu kolem vena centralis a perisinusoidů - centrální hyalinní skleróza)
* Alkoholová cirhóza (zvýš. desrukce hepatocytů, stimulace tvorby kolagenu fibroblasty a myofibroblasty, síť pojivové tkáně obklopuje regener, hepatocyty noduly)
* Ethanol (přímo)
*
- permeabilita a fluidita membrán - fenestrace sinusoid. endotelu - aktivace Kupff. buněk Acetaldehyd (toxicita) - addukce na fosfolipidy (membrány, mikrosom.pr.,tubulin - stimulace tvorby kolagenu a fibronektinu fibróza - lipoperoxidace (reakt.formy O2) při odbourávání aldehydu - inaktivace glutathionu a cysteinu
* Alterace redox-stavu (nárůst NADH) -
laktát, 3-hydroxybutyrát, acetát citrátový cyklus a glukoneogeneze, β -oxidace mastných kys. katabolismus purinů a renální clearance močové kys. tvorba triacylglycerolů
CHRONICKÁ PERZISTUJÍCÍ HEPATITIDA
ALT AST GMT CHS CHRONICKÁ AKTIVNÍ HEPATITIDA
CIRHÓZA AKTIVNÍ
10
20
30
40
50
60
CHOLESTÁZA příčiny HEPATOCELULÁRNÍ * hepatitis * deficience alfa-1-antitrypsinu * dědičné poruchy tvorby žluč.kys. * léková cholestáza * progres. familiární intrahep.cholestáza * cholestáza při parent.výživě
TOXINY, alkohol
nealkohol. STEATÓZA
chr. HCV
chronické HBV zvýšení metabol. ALT *Wilson HBV/HDV HBV/HDV *hemochr. nejaterní onemocnění *α α-1-AT kryptogenní myopatie, celiakie (deficit) - HGV,jiné
CIRHÓZA INAKTIVNÍ
0
CHRONICKÁ HEPATOPATIE (diferenciální diagnostika, příčiny)
70
CHOLESTÁZA (příčiny u dětí) OBSTRUKČNÍ * atrezie žlučových cest * kongenitální anomálie žlučovodů * cholelitiáza * primární sklerozujiící cholangitis * infekční cholangitis * cholangitis s histiocytózou X
NEDOSTATEČNOST ŽLUČOVODU * Alagillův syndrom * nonsyndromová paucita žlučovodů * duktopenická rejekce štěpu
ROZLIŠENÍ CHOLESTATICKÝCH STAVU
Diferenciální DG.cholestázy ALP iiGMT (nad 1010 ukat/l) ALP GMTvysoké vysoké (nad ukat/l)
* biliární atrézie * jiná obstrukce * primární deficience žlučovodů * deficience alfa-1-antitrypsinu
GMT málo (do 2x nad norm) ALP vysoká (10x nad normál) Žluč.kys. vysoké, konj.bilirubin malé zvýšení
* progres.familiár.intrahepat.cholestáza * dědičná porucha tvorby žluč.kyselin ALP, i GMT, bilirubin (výrazné zvýšení)
*obstrukční ikterus (atrezie žluč. cest) *nevyvívin žlučovodů
Žena, 38 roků, dostala úpornou svědivku provázenou žloutenkou. Neuváděla žádný kontakt s hepatitidou ani injekce nebo transfuzi nebo cesty v cizině. Nepije alkohol. Před tím se cítila velmi dobře (příznaky začaly asi před 16 měsíci a stupňovaly se) S-bilirubin: 335 µmol/l S-ALP: 8,6 µkat/l S-AST: 1,6 µkat/l S-ALT: 0,8 µkat/l S-GMT: 3,75 µkat/l S-protein: 87 g/l S-albumin: 27 g/l Jaká je pravděpodobná diagnóza a proč ?
Pacientka, 65 r., ztrácela na váze (8 kg) v posledních 2 měsících, stolice předtím pravidelná, teď nepravidelná (malá množství), ztratila chuť k jídlu. Je anemická, má velká játra s nepravidelným okrajem. S-AST, ALT, GMT a bilirubin normální S-ALP: 5,32 µkat/l S-albumin: 29 g/l Test na okultní krvácení pozitivní Jaká je nejpravděpodobnější diagnóza ?
Autoimunitní hepatopatie (primární biliární cirhóza) (potvrzeno zvýšením AMA a biopsií)
Pacientka, 34 r., alkoholička, měla hematemezu, černou stolici. Prokázáno krvácení z ezofageálních varixů. Provedena skleroterapie. Krvácení ustalo. Za rok přišla se žloutekou, poklesem na hmotnosti a ve špatném stavu. S-AST: 2,34 µkat/l S-ALT: 1,05 µkat/l S-ALP: 5,38 µkat/l S-GMT: 6,8 µkat/l S-bilirubin: 270 µmol/l S-albumin: 28 g/l Jaká je vysvětlení biochemických hodnot ? Pokračující alkoholová cirhóza; pacientka neabstinovala.
Metastázy do jater (karcinom colon caecum) (ztráta hmotnosti, anemie, zvýšení ALP bez cholestázy, hypoalbuminemie pro nádorovou kachexii)
Chlapec, 11 roků, pro trvalou únavu a slabost vyšetřován na možnou hepatopatii (stav trval už 3 roky). Nalezeny zvýšené aminotransferasy (poslán s diagnózou „transaminasitis“ ?) S-ALT: 1,8 µkat/l S-AST: 2,3 µkat/l S-LD: 13,8 µkat/l S-GMT: 0,28 µkat/l S-ALP: 5,3 µkat/l S-bilirubin: 8,8 µmol/l Co ještě vyšetřit pro určení diagnózy ? Vyšetřena kreatinkinasa (CK=28µkat/l) Dg.: progresivní svalová dystrofie, typ Duchenne
Zvýšení: ALT-ALP-GMT-
bilirubin SYMPTOMY
ALT
BEZ SYMPTOMU
+ ALT nebo jiné abnorm. Klinické vyšetření Akutní
Chronická hepatopatie
10x nad normál
Non-hepatopatie
*drogy pochyby
ULTRAZVUK
bez známek vyloučit chron.hepatopatie *ischemii ETIOLOGICKÉ TESTY
ALTméně10x; alespoň 2x po 14 dnech Anamnéza pozitivní
(jen 1%)
Akutní virová hepatitis A n. B n. C jiné testy
autoimunita metab.
HCV-RNA,antiHBc ANA HGV-RNA,antiHBe SMA anti CMV-IgM,HDV,HEV LKM
ceruloplasmin ferritin α-1-AT
Zvýšení GMTvíce než 2krát pravděp.indukce
alkohol stop 6 měs
Fyzikální vyšetř.
negativní
léky-drogy stop 6 měs
+ další abnorm.testy
metabol.choroby
testovat: *diabetes norm.GMT abnorm. norm.GMT *dyslipidem. *obezita GMT induk.akohol induk.léky
Etiolog.testy
Ultrazvuk
známky portál.hypert.
*anti HCV * glukosa *HBsAg *cholesterol pokroč.hepatopatie *autoAb * GMT *ferritin * CK endoskopie *antigliadin *α α-1-AT BIOPSIE
