Změny jaterní funkce při multimodální léčbě pacientů s primárními a sekundárními nádory jater. Disertační práce

MASARYKOVA UNIVERZITA- LÉKAŘSKÁ FAKULTA

Změny jaterní funkce při multimodální léčbě pacientů s primárními a sekundárními nádory jater Disertační práce

MUDr. Jiří Tomášek

Brno 2012

Disertační práce byla vypracována na Lékařské fakultě Masarykovy univerzity v Brně v rámci kombinované formy doktorského studia, v oboru – Onkologie 5103V041. Prohlašuji, že jsem tuto práci pod vedením svého školitele vypracoval samostatně, podílel jsem se na všech krocích, tedy jejich plánování, organizaci, sběru dat, vyhodnocení a interpretaci výsledků. Nepoužil jsem jinou než citovanou literaturu. Se zapůjčováním disertační práce souhlasím.

Uchazeč: MUDr. Jiří Tomášek Klinika komplexní onkologické péče Masarykův onkologicky ústav, Brno Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Brno

Školitel: prim. MUDr. Igor Kiss, Ph.D. Klinika komplexní onkologické péče Masarykův onkologický ústav, Brno Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Brno

Přednosta Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ: prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.

2

Poděkování Děkuji svému školiteli prim. MUDr. Igorovi Kissovi, Ph.D. za odborné vedení, cenné rady a připomínky, které mi během studia věnoval. Za odborné vedení jsem vděčný také prof. MUDr. Rostislavu Vyzulovi, CSc. Práce by nebyla možná bez těsné a pravidelné spolupráce s prof. MUDr. Vlastimilem Válkem, CSc. a s lékaři Radiologické kliniky FN Brno. Mimořádně cenná byla spolupráce s doc. MUDr. Jiřím Práškem, CSc. z Kliniky nukleární medicíny FN Brno a s prof. MUDr. Zdeňkem Kalou, CSc. z Chirurgické kliniky FN Brno. Děkuji za vstřícnost MUDr. Ivetě Zimové z Kliniky anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny FN Brno. Velmi děkuji doc. RNDr. Ladislavu Duškovi, Ph.D. za významnou pomoc se statistickým zpracováním výsledků práce. Dále děkuji svým kolegům za spolupráci při řešení jednotlivých úkolů předkládané práce (dle abecedního pořadí): MUDr. Ondřej Bílek MUDr. Jaroslav Boudný, Ph.D. MUDr. Jana Halámková, Ph.D. MUDr. Dagmar Adámková Krákorová MUDr. Andrea Jurečková MUDr. Ján Podhorec MUDr. Lucia Šikulincová MUDr. Štěpán Tuček, Ph.D. V neposlední řadě děkuji své rodině za podporu a vstřícnost.

Tato práce byla podpořena grantem NT/11128-4/2010 Grantové agentury ČR.

Brno, prosinec 2012

MUDr. Jiří Tomášek

3

1 Obsah 2

Úvod ................................................................................................................................................ 6

3

Teoretická část ................................................................................................................................ 6 3.1

Cévy jater, mikrocirkulace ....................................................................................................... 6

3.2

Funkční morfologie jater ......................................................................................................... 8

3.3

Jaterní funkce, stručný přehled ............................................................................................... 9

3.4

Laboratorní diagnostika hodnocení jaterní funkce ................................................................. 9

3.4.1 3.5

5

Měření jaterní funkce ............................................................................................................ 13

3.5.1

Skórovací systémy jaterní funkce .................................................................................. 13

3.5.2

Chromoexkreční zkoušky ............................................................................................... 14

3.5.3

Retence indocyaninové zeleně ...................................................................................... 14

3.5.4

Radionuklidová diagnostika funkčních poruch hepatobiliárního systému ................... 16

3.5.5

Méně používané testy jaterní funkce ............................................................................ 17

3.6

Hepatotoxické působení léčiv ............................................................................................... 18

3.7

Hepatotoxické účinky vybraných protinádorových léků ....................................................... 19

3.8

Vybrané perkutánní ablační techniky léčby maligních ložisek jater...................................... 21

3.8.1

Transarteriální embolizace (TAE) a chemoembolizace (TACE) ..................................... 21

3.8.2

Regionální chemoterapie .............................................................................................. 29

3.8.3

Termální ablační metody ............................................................................................... 30

3.9 4

Klinická relevance laboratorních vyšetření ve vztahu k protinádorové léčbě............... 12

Multidisciplinární přístup k léčbě .......................................................................................... 35

Cíle práce ....................................................................................................................................... 37 4.1

Projekt A ................................................................................................................................ 37

4.2

Projekt B ................................................................................................................................ 38

Materiál a metody ......................................................................................................................... 38 5.1

Soubor pacientů .................................................................................................................... 38

5.2

Léčba...................................................................................................................................... 39

5.2.1

TACE............................................................................................................................... 39

5.2.2

Radiofrekvenční ablace ................................................................................................. 41

5.2.3

Embolizace portální žíly ................................................................................................. 41

5.2.4

Drenáž žlučových cest ................................................................................................... 42

5.3

Sledované laboratorní a klinické parametry jaterní funkce .................................................. 42

5.3.1

Hematologické parametry ............................................................................................. 42 4

5.3.2

Biochemické parametry................................................................................................. 42

5.3.3

Sledované klinické parametry jaterní funkce ................................................................ 44

5.3.4

Stanovení Child-Pugh funkční třídy ............................................................................... 45

5.4

5.4.1

Vyšetření jaterní funkce indocyaninovou zelení ........................................................... 45

5.4.2

Vyšetření jaterní funkce kalkulací hepatální extrakční frakce ....................................... 46

5.5 6

Speciální testy jaterní funkce ................................................................................................ 45

Metodika statistického zpracování........................................................................................ 49

Výsledky ......................................................................................................................................... 49 6.1

Výsledky projektu A ............................................................................................................... 49

6.2

Výsledky projektu B ............................................................................................................... 51

7

Diskuze........................................................................................................................................... 63

8

Závěr .............................................................................................................................................. 65

9

Literatura…………………………………………………………………………………………………………………………………..66

Příloha: Přehled vlastních publikací 2005-2012 ……………………………………………………………………………………………………… 77 Přehled použitých zkratek ……………………………………………………………………………………………………………………….. 86 Vlastní publikace k tématu: 1.

Tomášek J, Prášek J, Kiss I et al. Hodnocení jaterní funkce v onkologické praxi. Klinická onkologie, 25, 2012, 6, 427 - 433.

2.

Tomášek J, Tuček Š, Andrašina T. Hepatocelulární karcinom- diagnostika a terapie z pohledu klinického onkologa. Gastroent Hepatol 2011;65(3)149-153.

3.

Tomášek J, Válek V., Kala Z et al. Hepatoblastom v dospělosti – pacient s dlouholetou kontrolou nemoci multimodální léčbou. Onkologie 2011; 3:184-186.

4.

Tomášek J. Možnosti farmakoterapie gastroenteropankreatických neroendokrinních tumorů. Farmakoterapie, spec. příloha Neuroendokrinní nádory, Praha, Farmakon Press, 2011, s 27-31.

Publikace přijaté do tisku nebo k prezentaci: 1.

Tomasek J, Kiss I, Prasek J et al. The liver function assessment – the indocyanine green retention in correlation with the cholescintigraphic measurement: a retrospective validation study in 107 patients with liver malignancies. Přijato k prezentaci na 2013 Gastrointestinal Cancers Symposium, leden 2013, San Francisco, USA.

2.

Tomášek J, Kiss I, Prášek J et al. Změny jaterní funkce při multimodální léčbě pacientů s primárními a sekundárními nádory jater. Původní práce, Klinická onkologie, přijato.

5

2 Úvod Snížená funkce jater může negativně ovlivnit celkový stav a prognózu každého jedince, je často limitujícím faktorem pro léčbu nádorových onemocnění. Týká se to jak protinádorové farmakoterapie, tak chirurgie jaterních nádorů a použití intervenčních radiologických metod v terapii jaterních nádorů. Primární a sekundární nádory jater jsou velmi častým terapeutickým problémem v onkologické praxi. Významným způsobem ovlivňují morbiditu a mortalitu nemocných. V případě sekundárních nádorů jater je právě jaterní postižení velmi častou příčinou úmrtí i v případě generalizace nádoru do dalších orgánů. Růst nádoru v játrech je často provázen kachektizací, poruchou koagulace, portální hypertenzí, obstrukčním ikterem a finálním jaterním selháním. Častou příčinou úmrtí při metastázách do jater je krvácení do trávicího traktu. Ke kurativní a paliativní léčbě jaterních nádorů je v praxi používána řada metod lokální terapie a další metody jsou ve vývoji. Lokální metody směřující k destrukci jaterního ložiska in situ jsou vhodné dominantně pro pacienty s vyloučeným extrahepatálním postižením. Platí to také pro chirurgickou léčbu nádorů jater. U primárních nádorů jater a některých sekundárních nádorů je ale lokální terapie často metodou volby. Z primárních nádorů jde především o hepatocelulární karcinom a cholangiocelulární karcinom, k sekundárním nádorům vhodným k této terapii patří metastázy neuroendokrinních nádorů, kolorektálního karcinomu nebo renálního karcinomu. V individuálních případech ale může být lokální terapie jaterních metastáz vhodná i pro nádory typické systémovou generalizací, jako je karcinom prsu. Cílem tohoto vysoce individuálního přístupu je stabilizovat nádor v játrech a oddálit hrozbu jaterního selhání, lokální léčba může být účinnější než systémová protinádorová terapie1. Nezbytným předpokladem úspěšné a bezpečné léčby je znalost možných rizik, které mohou zvažovaný terapeutický postup provázet. Jedině tak lze vybalancovat někdy úzkou hranici mezi prospěchem a nežádoucími účinky léčby. Sledování jaterní funkce při léčbě jaterních malignit ke zvýšení bezpečí pacienta nepochybně patří.

3 Teoretická část 3.1 Cévy jater, mikrocirkulace Hmotnost jater představuje u dospělého člověka přibližně 3 % hmotnosti těla, u dospělého muže to je mezi 1500 – 1800g, u žen 1200- 1500g. Jaterní parenchym má oběh nutritivní a funkční. Nutritivní oběh zajišťuje a. hepatica, funkční zásobení v. portae. Portální žilou do jater přitéká 70-75 % procent krve, arteriální tepnou zbylých 25-30 %. Krev přitékající jaterní tepnou zajišťuje oxygenaci a vlastní 6

nutrici jaterního parenchymu i stromatu jater. A. hepatica communis obvykle odstupuje jako větev z truncus coeliacus, někdy z a. mesenterica superior. Částečně krví zásobuje žaludek, duodenum a pankreas. Po odstoupení a. gastroduodenalis se z ní stává a. hepatica propria, která se v oblasti porta hepatis dělí na pravou a levou větev. Jsou velmi četné anatomické varianty, nejčastěji levá větev odstupuje z a. gastrica sinistra (10-30 %) a pravá větev z a. mesenterica (10-20 %). A. hepatica zajišťuje výživu dominantně pro žlučovody, stěny větších žil a vazivo. V portální krvi jsou koncentrovány živiny vstřebané z trávicího traktu, ale i potenciálně škodlivé látky jako jsou toxiny a xenobiotika, ke kterým patří také léčiva. V. portae zajišťuje žilní drenáž celého trávicího traktu, pankreatu, sleziny a žlučníku. Vzhledem k její anatomické lokalizaci v hloubce dutiny břišní je její diagnostika obtížná, komplikovaná je také lokální léčba. Portální žíla nemá chlopňový aparát, a proto je tlak v ní přenášen volně zpět do přívodních větví. Má významné anastomózy s žilami jícnu, s žilním plexem rekta a s povrchovými žilami břicha. Bifurkace portální žíly probíhá na hranici jaterního parenchymu a má tvar T. Do krátké silné větve pro pravý lalok se připojuje žlučníková žíla, a pak se obvykle větví na dvě větve. Větev portální žíly pro levý jaterní lalok odstupuje často skoro v pravém úhlu, je delší a slabší. Větve v. portae se větví až na preterminální portální venuly, které mohou reagovat vazokonstrikcí na vazokonstrikční podněty. V následujících terminálních venulách již k vasokonstrikci nedochází. Terminální venuly se dělí na septální, perilobulární a lobulární větvičky, které pak jako vtokové venuly (inlet venules) ústí do sinusoid. Terminální arteriální větvení v podstatě kopíruje větvení portální žíly. Část arteriální krve ze stromatu odtéká do sinusoid, část přímo do odvodného žilního řečiště. Funkční i nutritivní oběh má společnou žilní drenáž, která začíná jako vv. centrales, které probíhají centry jaterních lalůčků a spojují se ve vv. sublobulares, jejichž spojováním pak vznikají pravá, levá a střední jaterní žíla, které ústí do dolní duté žíly. Levá a střední větev se často spojují do jednoho kmene. Lobus caudatus má vlastní žilní drenáž, kterou tvoří několik větví, které se napojují přímo do dolní duté žíly, asi v pětině případů je jedna z těchto větví silnější a tvoří dolní pravou jaterní žílu. Jaterní žíly nemají chlopně. Portální triáda je tvořena větví portální žíly, jaterní tepny a žlučovodem. Jaterní parenchym se podle Couinauda dělí na osm jaterních segmentů, což jsou části jaterní tkáně soustředěné kolem této triády. Jednotlivé segmenty nejsou přesně anatomicky ohraničené žádnou vazivovou strukturou, každý segment má ale zajištěný přívod krve a odvod žluče nezávisle na ostatních segmentech. To je důležité v jaterní chirurgii, protože jednotlivé segmenty lze odstranit bez narušení funkce zbývající části jater2.

7

3.2 Funkční morfologie jater Jaterní parenchym je tvořen ze dvou třetin vlastními parenchymovými buňkami – hepatocyty. Neparenchymové buňky jsou velmi různorodé a patří k nim Kupferovy buňky, endotelové buňky (sinusoidální endotelové buňky), cholangiocyty (epitelové buňky žlučových cest), hvězdicovité buňky, oválné buňky a lymfocyty. Mezi lymfocyty patří Pit buňky, které jsou velmi pohyblivé a jako NK buňky (natural killers) jsou významné pro imunitní reakci na virovou infekci a metastatické nádorové buňky. Zmíněné oválné buňky jsou primitivní málo diferencované buňky žlučového epitelu, které mohou diferencovat na hepatocyty nebo různé epiteliální buňky (např. buňky žlučových vývodů nebo buňky střevní). Játra mají velmi komplexní strukturu a také proto existuje několik pohledů na jejich základní jednotku. Klasickou morfologickou jednotkou je jaterní lalůček – (lobulus venae centralis), který má cylindrický tvar a je situován kolem v. centralis. Lalůček je tvořen trámci jaterních buněk, které jsou hvězdicovitě uspořádány kolem centrální žíly. Trámec je tvořen dvěma vrstvami hepatocytů. Mezi hepatocyty začínají žlučové kanálky, které ústí do terminálních žlučovodů. V septech mezi lalůčky se nachází terminální jaterní arterioly a venuly, terminální lymfatické cévy, nervy. Jako Disseho prostor se označuje úzký prostor mezi endotelovými buňkami a hepatocyty. Jsou v něm zastoupeny imunokompetentní Kupfferovy buňky a hvězdicovité buňky. Jaterní lalůček je tvořen všemi hepatocyty, které drénuje jedna centrální žíla a sousedí s několika portálními triádami. Další popisovanou základní strukturou je portální lalůček, což je útvar soustředěný kolem portální triády a obsahuje všechny hepatocyty, z nichž je žluč drénována do jednoho terminálního žlučovodu. Obvykle má schematicky vrcholy ve třech vv. centrales a je tak tvořen částmi tří jaterních lalůčků. Hepatocyty periportální a perivenózní mají odlišné metabolické funkce, což zajišťuje odlišné uspořádání jejich organel a různá enzymová výbava3. Právě poznání funkční heterogenity hepatocytů vedlo k novému pohledu na základní funkční jednotku jater, kterou je nutné definovat s ohledem na přívodné cévy. Takto je definována základní funkční jednotka jater - primární acinus. Jde o velikostně i tvarově nepravidelný útvar, který bývá schematicky popisován jako útvar tvořený v jedné ose spojnicí mezi dvěma centrálními žilami a v druhé ose spojnicí mezi dvěma sousedními portálními triádami. Hepatocyty v portálním acinu mají různé funkce. Acinus lze rozčlenit na tři zóny: Zóna periportální je nejblíže přívodným cévám. Hepatocyty v ní jsou perfundovány nejdříve, krev má vysoký obsah živin i kyslíku. Hepatocyty zde jsou relativně odolné vůči hypoxii a nižšímu obsahu živin. Další je zóna přechodná a následuje zóna perivenózní kolem centrální žíly, kam se dostává již

8

krev s nižší koncentrací kyslíku, živin a která je již částečně zpracována aktivitou hepatocytů periportální a přechodné zóny4. V jaterních lalůčcích také začíná biliární systém a to nejdříve jako prostor mezi jaterními trámci a teprve na periferii lalůčku se objevuje výstelka ve formě biliárního epitelu, který tvoří Herringův kanálek (ductulus bilifer). Z tohoto kanálku žluč pokračuje do portobiliárního prostoru, odkud ústí do interlobulárního žlučovodu (ductus bilifer interlobularis). Další část žlučovodů již pokračuje souběžně se stromem a. hepatica a v. portae až po větve pro pravý a levý jaterní lalok (ductus hepaticus dexter et sinister). Jejich soutokem vzniká ductus hepaticus communis, v ligamentum hepatoduodenale se připojuje ductus cysticus a žlučový vývod (ductus choledochus) pak ústí do duodena Vaterskou papilou2.

3.3 Jaterní funkce, stručný přehled Játra jsou orgán s mimořádným metabolickým obratem. Proteče jimi 28 % celkového průtoku krve a využijí 20 % celkové spotřeby kyslíku v organismu. Jaterní funkce jsou velmi komplexní, odehrává se v nich zásadní část energetického a intermediárního metabolismu organismu. Probíhá v nich tvorba a vylučování žluči, která je důležitá jednak pro trávení tuků, jednak jsou žlučí vylučované látky, které nejsou z těla odstraňovány ledvinami. V játrech je metabolizována většina látek přicházejících portální krví z trávicího traktu ale i látky přicházející arteriální krví z celého těla. Jsou to jednak látky vznikající v těle (hormony, bilirubin, žlučové kyseliny), jednak jsou to látky exogenní, cizorodé látky (např. toxiny, léčiva). Jaterní parenchym má zásadní význam v metabolismu sacharidů, podílí se na udržování přiměřené hladiny glukózy v krvi. Řídí metabolismus aminokyselin a udržuje jejich stálou hladinu v krvi. S tím pak souvisí syntéza plazmatických proteinů, které jsou většinově syntetizovány v játrech. Také metabolismus lipidů se odehrává velkou měrou v jaterním parenchymu a tím je dán také vztah jater k přeměně lipofilních vitaminů. Důležitá je funkce při metabolismu mědi a železa. Významný je podíl jater na imunitních funkcích organismu5. Buňky imunitního systému představují asi 10 % ze všech jaterních buněk. Jsou to mimo jiné Kupfferovy a dendritické buňky, endotelové buňky jaterních sinusoid a krevní buňky imunitního systému, které do jater vstupují a zase vystupují (lymfocyty, granulocyty)6.

3.4 Laboratorní diagnostika hodnocení jaterní funkce Existuje několik set laboratorních testů zaměřených na diagnostiku hepatopatií. Kromě biochemických vyšetření to jsou testy serologické, hematologické, imunologické a molekulárně genetické. Při hodnocení laboratorních parametrů musíme brát v úvahu, že játra mají velkou funkční rezervu a regenerační schopnost, poškození pouze části jaterního parenchymu se nemusí laboratorně nijak projevit. Velká část biochemických vyšetření je nespecifická a patologické hodnoty mohou mít 9

příčinu také mimo jaterní oblast. Je nutné mít na zřeteli, že jednotlivé vyšetření přináší informaci o aktuálním stavu jater, který se podle dynamiky nemoci nebo i regenerace po inzultu může rychle zhoršovat nebo měnit k lepšímu. K přesné diagnostice jaterního poškození je obvykle nutno kombinovat výsledky několika laboratorních parametrů, které hodnotí různé jaterní funkce a většinou je nutné znát i dynamiku těchto hodnot v čase. Stručně zmíníme základní běžně používaná a dostupná laboratorní vyšetření. Míru

poškození

hepatocytů

vyjadřují

hodnoty

aspartátaminotransferázy

(AST)

a

alaninaminotransferázy (ALT). Enzym ALT je lokalizován v játrech a je specifický pro jaterní poškození, izoenzymy AST jsou přítomny také v jiných tkáních, jako je srdeční sval, kosterní svaly, mozek, ledviny, játra, slinivka břišní a erytrocyty. AST se vyskytuje v cytosolu a v mitochondriích, ALT pouze v cytosolu. Elevace AST je prognosticky závažnější, ukazuje na nekrózu hepatocytů. Aktivitu ALT i AST ovlivňuje řada faktorů a jejich hodnoty mohou kolísat až o 30 % u zdravých jedinců i při hepatopatii. K největšímu zvýšení obou transamináz dochází při akutních virových hepatitidách, toxickém poškození jater, u akutní ischemie a při šokovém stavu s poruchou cirkulace. Hodnota elevace je závislá na rozsahu jaterního poškození, ale není prognostickým faktorem. Pokles hodnot obvykle signalizuje ústup hepatopatie, ale může také znamenat masivní nekrózu. K přechodnému vzestupu ALT a AST dochází po intervenčních zákrocích v játrech (např. chemoembolizace, radiofrekvenční ablace). Ukazatelem

cholestázy

nebo

poškození

žlučových

cest

je

alkalická

fosfatáza

(ALP),

gamaglutamyltransferáza (GGT) a přímý bilirubin. Nejvyšší hodnoty ALP a také GGT vyvolávají cholestatická onemocnění, v onkologii daná obvykle obstrukcí žlučovodů při nádorové infiltraci. Kostní izoenzym je příčinou elevace ALP při většině kostních chorob včetně metastatické diseminace do skeletu. Stanovení izoenzymů se rutinně neprovádí, je vždy nutná korelace s klinickým stavem. GGT se vyskytuje v různých tkáních s exkreční a absorpční funkcí, především v játrech. ledvinách, pankreatu, slezině, srdci a v mozku. Při jaterních onemocněních stoupá hodnota GGT v korelaci s ALP, GGT je však citlivější. Při cholestáze se pohybuje hodnota GGT průměrně kolem dvanáctinásobku normy, ALP dosahuje trojnásobku. Vzestup mikrosomálního izoenzymu je lehce vyvolán některými exogenními látkami. Jde především o alkohol, ale i řadu léčiv (např. cimetidin, estrogeny, fenobarbilatl, heparin, furosemid)7. Zvýšení GGT lze zaznamenat u kuřáků, při revmatoidní artritidě, diabetu mellitu, chronické nemoci bronchopulmonální nebo hypertyreose. GGT je velmi často označována zkratkou GMT, to je ale oficiální zkratka jiného enzymu – glycin-sarkosin Nmethyltransferázy. 10

Bilirubin vzniká dominantně degradací hemoglobinu. Jeho hladina v séru vyjadřuje schopnost hepatocytů vychytávat bilirubin z plazmy, a po konjugaci s kyselinou glukuronovou jej vylučovat do žluče, jedná se tedy o transportní a exkreční kapacitu jater. Za normálních okolností se konjugovaný bilirubin vyskytuje v séru jen stopově. Ke zvýšení sérové hladiny dochází při jeho regurgitaci z hepatocytů zpět do plazmy, což provází intrahepatální i extrahepatální cholestázu. Cholestáza provází pokročilá nádorová onemocnění často, intrahepatální cholestázu lze ale vyvolat i farmakologicky. K hyperbilirubinemii dochází až po překročení značné rezervní kapacity jater, zvýšená hladina bilirubinu je indikátorem snížené jaterní funkce. Se zvýšenou koncentrací nekonjugovaného bilirubinu se setkáváme při hemolýze nebo při vrozené poruše jeho konjugace. Syntetickou kapacitu jater lze odhadnout podle hladiny některých proteinů, které se v játrech syntetizují. Kvantitativně nejvíce zastoupeným sérovým proteinem jaterní syntézy je albumin (ALB). Poločas albuminu je 19-21 dnů a proto není vhodný ke sledování akutních stavů. Jaterní rezerva pro syntézu albuminu je vysoká. Kromě syntézy ovlivňuje hladinu albuminu stav nutrice, osmotický tlak, distribuční prostor a jeho katabolismus. Pokles albuminu provází dekompenzovanou jaterní cirhózu nebo rozsáhlé nádorové infiltrace jater, při ascitu albumin uniká do peritoneální dutiny. Pokles albuminu je negativním prognostickým parametrem při benigních hepatopatiích i při nádorovém onemocnění. Pro hodnocení proteosyntézy u akutních jaterních lézí je vhodný prealbumin, který má poločas 1,9 dne. Játra jsou místem syntézy mnoha koagulačních faktorů, jedním z nich je protrombin. Koagulační poruchy také odrážejí jaterní funkci. Běžně se používá stanovení protombinového času, který zachycuje aktivitu zevní cesty koagulační kaskády. Obvykle je vyjadřován jako INR (international normalized ratio). Prodloužení protrombinového času při hepatopatii má prognostický význam, ale INR může být pochopitelně ovlivněn řadou jiných faktorů (např. deficit vitaminu K, antikoagulační terapie nebo konsumpční koagulopatie). Amoniak vzniká metabolismem dusíkatých látek, především aminokyselin. V játrech z něj vzniká urea. K vzestupu dochází u jaterní insuficience, ale zvýšené hodnoty mohou mít řadu nehepatálních příčin (např. krvácení do GIT, vysoce proteinová dieta, krevní transfuze, větší fyzická zátěž, kouření, tvorba amoniaku působením H. pylori v žaludku). Jednotlivé vyšetření je obtížně interpretovatelné, větší váhu má série několika hodnot v několikadenních intervalech a kolerace je lepší při odběru arteriální než venózní krve. Zvýšení biochemických testů jaterní funkce u onkologického pacienta nemusí být v souvislosti s nádorovým onemocněním, ani jeho léčbou. Vybrané obvyklé možné příčiny jsou shrnuty v tabulce 1. 11

Tabulka 1 Vybrané nenádorové příčiny zvýšení jaterních biochemických testů

Zvýšená hodnota GGT

ALP

AST AST a ALT

Bilirubin nekonjugovaný Bilirubin konjugovaný Snížená hladina albuminu

Zvýšená hodnota INR

Příčina Alkohol, steatóza jater, nemoci pankreatu, obezita, diabetes mellitus, infarkt myokardu, renální insuficience,chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc, léky: fenytoin, barbituráty, estrogeny, cimetidin, heparin Cholestáza, cirhóza, kostní choroby, některá revmatologická onemocnění, vaskulitidy, hyperparatyreóza, akromegalie Svalové poškození, intenzivní cvičení, hemolýza, alkoholové poškození jater, obezita Hepatitidy (virové, alkoholické, lékově indukované), intenzivní cvičení, myositida, akutní pravostranné srdeční selhání, akutní ischemie, cirkulační šokový stav, steatóza Hemolýza, Gilbertův syndrom, sepse, totální parenterální výživa, operační zátěž Biliární obstrukce Snížená syntéza: Malnutrice, malabsorpce, jaterní selhání, zánětlivé stavy Zvýšené ztráty: Nefrotický syndrom, enteropatie se ztrátou bílkovin, popáleniny, ascites Nedostatek vitaminu K, warfarinizace, koagulopatie, cirhóza

3.4.1 Klinická relevance laboratorních vyšetření ve vztahu k protinádorové léčbě Podle kritérií toxicity NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) verze 4.0 je hodnocen nežádoucí účinek jako těžký (stupeň 3) v případě, že dochází k vzestupu ALT, AST, ALP na 520 násobek horní hranice normy, bilirubinu na 3-10 násobek8. Nad těmito hodnotami pak jde již o 4. stupeň, který je popisován jako život ohrožující. K vzestupu těchto laboratorních parametrů a jejich následnému poklesu ale může dojít i u asymptomatických pacientů. Typickým příkladem je vzestup enzymů jaterního souboru v následujících hodinách po chemoembolizaci nádorového ložiska v játrech. Zachycení vrcholů aktivity enzymů závisí velmi na čase, kdy je vyšetření po výkonu nebo aplikaci léčiva provedeno. Prognózovat poškození jater na základě těchto maximálních hodnot je velmi sporné a tyto hodnoty neodrážejí funkční stav a kapacitu jater. Vyšetření enzymů jaterního souboru před zahájením a mezi cykly chemoterapie je obvyklou praxí, na základě těchto vyšetření je odhadována metabolická kapacita jater a upravováno dávkování chemoterapie, případně je konstatována její kontraindikace. Toto vyšetření jednak popisuje stav jater před zahájením léčby a pak vývoj v jejím průběhu. Je nutné si ale uvědomit, že normální hodnoty jaterních enzymů nevylučují

12

jaterní onemocnění. Např. nemocní s chronickou hepatitidou B, C nebo steatózou jater mohou mít normální hodnoty.

3.5 Měření jaterní funkce 3.5.1

Skórovací systémy jaterní funkce

V praxi se běžně používá několik skórovacích systémů, které umožňují hodnotit jaterní funkci kombinací několika laboratorních a klinických parametrů. Child-Pughova klasifikace jaterní funkce (Child-Turcotte-Pugh skóre) dobře hodnotí stav jater u pacientů s jaterní cirhózou a zařazuje pacienty do funkční třídy A, B nebo C (tabulka 2). Tento model (Child-Turcotte) byl původně vyvinut pro stanovení rizika pacientů léčených portosystémovou anastomosou 9 pro krvácení, později byla klasifikace modifikována, v Pughově modifikaci bylo vynecháno hodnocení nutrice a nahrazeno protrombinovým časem. K predikci přežití pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou se v transplantologii používá skórovací model MELD (model for end-stage liver disease), který vychází z hodnoty kreatininu a bilirubinu v séru, a hodnoty INR10. Na rozdíl od Child-Pughovy klasifikace je v tomto modelu zahrnuta i funkce ledvin 11 . Model určuje pravděpodobnost tříměsíčního přežití pacientů čekajících na transplantaci jater a je používán např. organizacemi Eurotransplant a UNOS (United Network for Organ Sharing). Vzorec má různé modifikace, online výpočet lze najít na webových stráknkách UNOS12. MELD skóre = 0.957 x Loge(kreatinin mg/dL) + 0.378 x Loge(bilirubin mg/dL) + 1.120 x Loge(INR) + 0,6431 Pro pediatrické pacienty vznikl obdobný model PELD13. Kromě faktorů užívaných pro dospělé jsou při výpočtu PELD zahrnuty údaje o sérové koncentraci albuminu a o růstu. Mezi další metody vyšetření jaterní funkce řadíme chromoexkreční zkoušky, clearance kofeinu, galaktózový eliminační test, dechové testy.

13

Tabulka 2 Child-Pughova klasifikace funkčního hodnocení jater u pacientů s cirhózou

Klinické a laboratorní Bodová hodnota parametrů parametry 1 2 Bilirubin (μmol/l) <35 35-50 Albumin g/l >35 28-35 Ascites 0 reverzibilní Encefalopatie 0 mírná (1 a2) INR <1,7 1,71-2,20 Zhodnocení: třída A: 5-6 bodů, třída B: 7-9 bodů, třída C: 10-15 bodů

3 >50 <28 ireverzibilní zřetelná (3 a 4) >2,20

3.5.2 Chromoexkreční zkoušky K chromoexkrečním zkouškám jaterní funkce se používají látky, které jsou po nitrožilním podání vychytávány játry a vylučovány do žluči. Koncentrace příslušné látky se stanoví v séru testované osoby obvykle kolorimetricky krátce po promísení a další nejméně jeden vzorek krve se odebírá po určité době. Poměr obou koncentrací vyjadřuje tzv. retenci látky v určitém čase. K chromoexkrečním zkoužkám se užíval bromsulfoftalein (BSP), v současné době nejčastěji indocyaninová zeleň (ICG). 3.5.3 Retence indocyaninové zeleně Indocyaninová zeleň je barvivo rozpustné ve vodě, které se po intravenózním podání váže na albumin a beta-lipoproteiny a je selektivně vychytáváno játry a nezměněné vylučováno žlučí. Není žádná mimojaterní cesta metabolismu nebo vylučování ICG14. Eliminace ICG z krevního oběhu je závislá na perfuzi jater, vychytávání jaterním parenchymem a exkreci do žluči. Není ale ovlivněna enterohepatálním oběhem15. ICG je látka velmi dobře tolerovaná, netoxická, v literatuře je jen minimum zpráv o nežádoucích účincích, také paravenózní aplikace je dobře tolerována. Nejsou popsány žádné významné interakce s jinými léčivými přípravky nebo jiné interakce. ICG byla zavedena do praxe na začátku šedesátých let. Vlastní vyšetření probíhalo v minulosti obvykle podáním ICG ve formě bolusu a pak opakovanými odběry žilní krve z druhé paže. Koncentrace ICG v krvi pak byla stanovována pomocí spektrální fotometrie16,17. Takto prováděné vyšetření bylo časově a organizačně náročné. Velkým krokem vpřed proto bylo zavedení neinvazivní transkutánní monitorace ICG v krvi. Tato technika je velmi blízká pulsní oxymetrii. Vyšetření lze opakovaně provádět jednoduše přímo u lůžka pacienta, výsledky jsou známy okamžitě. V několika studiích byla potvrzena rovnocennost invazivního a neinvazivního stanovení ICG v krvi18,19. Základní parametry, které lze při vyšetřování jaterní funkce pomocí ICG sledovat jsou míra eliminace ICG z plazmy (Plasma Disappearance Rate, PDR) a míra retence ICG po 15 minutách (ICG R15) (tabulka 3).

14

Tabulka 3 Parametry vyšetření jaterní funkce pomocí ICG

Parametr PDR : Míra eliminace ICG z plazmy (Plasma Disappearance Rate of ICG) (%/min) R15 : Míra retence ICG po 15 minutách (%)

Normální hodnoty 18-25 0-10

Vyšetření clearance ICG se používá jako parametr jaterní funkce u kriticky nemocných pacientů, kdy dobře koreluje s přežitím20. V chirurgii jater pomůže stanovení funkční rezervy jaterního parenchymu pomocí ICG ke stanovení bezpečného rozsahu resekčního výkonu tak, aby po resekci byla funkce zbytkového parenchymu jater dostatečná. Existuje několik kritérií, podle kterých je volen maximální rozsah resekce. Leypold 21 se opírá pouze o hodnotu retence ICG (tabulka 4), Miyagawův algoritmus je komplexnější, zahrnuje také stav ascitu a hladinu bilirubinu (tabulka 5)22. V případě rozsáhlých resekcí jaterního parenchymu je důležitá znalost objemu zbytkového jaterního parenchymu po resekci, toto objasní CT volumetrie jater23. Nejrizikovější jsou k velkým jaterním resekcím pacienti vysokého věku, se sníženou jaterní funkcí po dlouhé neoadjuvantní chemoterapii a pokud dochází k cirhotické přestavbě jater24. Tabulka 4 Vztah ICG R15 a jaterní resekce podle Leypolda

Vztah ICG R15 <6 % 7-15 % 16-20 % 21-30 %

a rozsahu jaterní resekce Bez omezení velikosti resekce Nejvíce bisegmentektomie Segmentektomie Povrchní jaterní excize

15

Tabulka 5 Kritéria bezpečné jaterní resekce (upraveno podle Miyagawy a kol 1995 a Kysely 2006)

Ascites Nepřítomný nebo kompenzovaný

Dekompenzovaný Kontraindikace jaterní resekce

Bilirubin v séru μmol/l normální

19,0 – 26,9

27,0-34,9

35,0 a více

Limitovaná resekce

Enukleace

Kontraindikace resekce

20-29 %

30-39 %

40 %<

Limitovaná resekce

Enukleace

Míra retence ICG po 15 minutách Norma

10-19 %

Hemihepatektomie, Bisegmentektomie Segmentektomie rozšířené hemihepatektomie

3.5.4 Radionuklidová diagnostika funkčních poruch hepatobiliárního systému Funkční schopnost jater a také kinetiku žlučových cest můžeme hodnotit pomocí dynamické cholescintigrafie. Toto vyšetření má také morfologické aspekty.

K vyšetření jsou používána

radiofarmaka založená na bázi kyseliny iminodioctové (IDA), která jsou značena 99mTechneciem. HIDA je firemní označení iminodioctové kyseliny. HIDA má rychlou hepatobiliární kinetiku. Po intravenózní aplikaci je HIDA vychytávána hepatocyty a vylučována do žlučových kanálků a žlučových cest, hromadí se pak ve žlučníku, odkud se vyprazdňuje po evakuačním podnětu. Evakuačním podnětem může být 50g čokolády nebo i.v. podaný cholecystokinin. Průchod radiofarmaka játry a jeho pasáž žlučovými cestami až do duodena a tenkého střeva je při vyšetření sledován scintilační kamerou v krátkých intervalech. Rychlost transportu radiofarmaka játry může být ovlivněna hypoalbuminemií a hyperbilirubinemií, které vylučování zpomalují25. Rychlost vychytávání je závislá na množství hepatocytů v játrech a jejich funkčním stavu. Jaterní clearance

99m

Tc-HIDA je dána funkčním stavem

hepatocytů a průchodností žlučových cest. Prodloužení clearance je tedy dáno nižší funkcí hepatocytů, zpomalením transportu žlučovými cestami nebo kombinací obou faktorů26. Jaterní funkci nelze stanovit např. pouze na základě hodnocení maxima aktivity nad játry. Musíme brát v úvahu rychlost transportu radiofarmaka do jater nebo možnost zpomalení transportu ve žlučových 16

cestách.Možným řešením je použití dekonvoluční analýzy27,28. Dekonvoluční analýza je matematická metoda, při které jsou složitější křivky rozloženy na křivky jednodušší. Schopnost jater metabolizovat HIDA lze využít ke

kvantifikaci

jaterní funkce výpočtem hepatální extrakční frakce (HEF). Do

dekonvoluční analýzy je zadávána jako vstupní křivka průběh aktivity v čase nad srdcem, která je obrazem měnící se koncentrace radiofarmaka v krevním oběhu a která má vliv na jeho vychytávání hepatocyty a následný metabolismus. Druhou zadávanou křivkou je křivka průběhu aktivity v čase nad jaterním parenchymem. Výsledná křivka po dekonvoluci je hypotetická křivka, která by vznikla záznamem nad játry, pokud bychom aplikovali jednotkový bolus radiofarmaka přímo do jaterní tepny. Při normální funkci jater je téměř 100 % HIDA při prvním průtoku játry vychytáno hepatocyty, metabolizováno a transportováno do žlučových cest. Při snížení jaterní funkce část radiofarmaka zůstává v krevním oběhu delší dobu. Hepatální extrakční frakce vyjadřuje, jak velká část HIDA je při jednom průchodu játry vychytána. Je udávána v procentech, normální hodnoty jsou 90-100 %, při velmi těžkém snížení jaterní funkce jsou hodnoty kolem 10 %22 (tabulka 6). Tabulka 6 Hodnocení jaterní funkce podle HEF

HEF 90-100 %

Normální funkce

HEF 80-89 %

Mírně snížená funkce

HEF 60-79 %

Středně snížená funkce

HEF <60 %

Silně snížená funkce

3.5.5 Méně používané testy jaterní funkce Ostatní zkoušky k vyšetření funkce jater uplatnění v onkologii nemají. Jde o jaterní funkční zátěžové testy, kdy jsou podána xenobiotika a je sledována jejich prostá jaterní exkrece nebo jednoduchá biotransformace probíhající v játrech29. Měří se pak clearance dané látky (galaktózový eliminační test, již zmíněná indocyaninová zeleň) nebo koncentrace metabolitu dané látky (aminopyrinový dechový test)30. V praxi se již nepoužívá galaktózový eliminační test. Glaktóza je zčasti metabolizována na CO 2, zčásti je vylučována močí. Při zhoršeném jaterním metabolismu galaktózy se zvyšovala její koncentrace v moči. Test clearance

13

C značeného kofeinu využívá metabolismu kofeinu cytochromem P450.

Metabolity je možno měřit ve vydechovaném vzduchu(13CO2) nebo v periferní krvi (methylxantiny)31. V minulosti se používaly dechové testy s aminopyrinem nebo antipyrinem, které byly značeny14C. Tyto látky jsou metabolizovány v játrech až na CO2, který je vydechován. Při testu je měřena aktivita 14

CO2 ve vydechovaném vzduchu32. Test byl nahrazen dechovými testy s 13C, což je neradioaktivní

stabilní izotop uhlíku, který se vyskytuje v přírodě. Pro testování jaterní funkce se obvykle používá metacetin značený 13C. Metacetin je pomocí cytochromu P450 metabolizován na CO2 a acetaminofen. 17

Test s

13

C značeným metacetinem měří jaterní demetylaci a oxidaci. Při vyšetření vydechuje

testovaná osoba v intervalech do speciálních sáčků, v kterých je pak stanovován poměr 13CO2 a 12CO2. Jde o neinvazivní test dobře korelující s klasifikací Child-Pugh. Prognostický význam testu v onkologii ani význam pro jaterní resekce zatím přesně popsán nebyl33.

3.6 Hepatotoxické působení léčiv Hepatotoxické látky lze rozdělit na skutečné hepatotoxiny (pravé, přímé, obligátní) a potenciální hepatotoxiny (netypické, senzitivující, nepřímé). Pravé hepatotoxiny poškozují játra u každého jedince, pokud jsou podány v dostatečné dávce. Mají konstantní latentní období. Obvykle jde o látky chemického průmyslu, méně často jde o přírodní látky, vzácně o léky (např. paracetamol, merkaptopurin). Potenciální hepatotoxiny poškodí játra jen u některých jedinců, není jasná závislost na dávce. U více než 1000 léčivých přípravků je popsáno možné hepatotoxické působení, u většiny se riziko poškození pohybuje mezi 1/10 000 – 1/100 000. Vysoký stupeň hepatotoxicity brání zavedení přípravku do praxe. Hepatotoxické látky mohou způsobit řadu typů jaterních lézí. K nejčastějším patří:

hepatocelulární nekróza, cholestáza, toxická alergická reakce, venookluzivní poškození,

steatóza, jaterní fibróza, cirhóza a také nádory jater. Mechanismus hepatotoxického účinku xenobiotik a tedy i léků může být různý. Molekulární léze může být vyvolána kovalentní vazbou toxické látky na proteiny, což může vyvolat nekrózu jaterních buněk, vazba na nukleové kyseliny může mít mutagenní účinek. Narušení transportních systémů v jaterní buňce může být důvodem cholestázy. Léky mohou vyvolat protilátkami zprostředkovanou hepatotoxicitu, indukovat apoptózu nebo poškodit mitochondriální funkce. Výsledné jaterní poškození je často kombinací několika účinků34. V průběhu onkologické léčby může dojít k lékovému poškození jater po podání antibiotik, analgetik, antiemetik, parenterální nutrice, ale i léčiv z jiných lékových skupin

a především při vlastní

protinádorové medikaci. Musíme brát v úvahu, že řada pacientů užívá volně prodejná léčiva, doplňkové podpůrné preparáty a potravinové doplňky. Vyšší riziko jaterního poškození je u dětí a starších pacientů, u žen, u pacientů ve špatném nutričním stavu, při změnách v průtoku krve játry (srdeční selhání, poruchy gastrointestinálního traktu), při renálním

poškození,

při

endokrinopatiích

(diabetes

mellitus,

hypertyreóza).

18

3.7

Hepatotoxické účinky vybraných protinádorových léků

Doxorubicin Podání doxorubicinu je ojediněle spojeno s přechodnou elevací aminotransferáz35. Etoposid V případě vysokodávkované chemoterapie v transplantačních režimech může vyvolat venookluzivní chorobu. Tento stav je život ohrožující. Při běžném dávkování je hepatotoxicita vzácná, bývá hepatocelulárního typu36,37. Cisplatina Může indukovat zvýšení transamináz, obvykle jen přechodně, vzácněji steatózu a cholestázu.38 Dakarbazin Podání je vzácně komplikováno hypersenzitivní hepatitidou, dobře reagující na přerušení léčby a podání kortikoidů, kazuisticky může dojít k fulminantnímu jaternímu selhání.39 Fluorouracil Může vyvolávat steatózu, ale bez zvýšené morbidity nebo mortality.40,41 Gemcitabin může zvyšovat hladinu aminotransferáz, obvykle přechodně42. Irinotekan Po léčbě irinotekanem často (25-50 %) vzniká steatóza a steatohepatitida, která může při následné resekci jaterních metastáz zvyšovat mortalitu. Po podání irinotekanu dochází až u 25 % jedinců k většinou reverzibilní elevaci bilirubinu a aminotransferáz43. Kapecitabin Až u čtvrtiny pacientů můžeme zachytit reverzibilní zvýšení bilirubinu, obvykle bez elevace obstrukčních enzymů.44,45 Melfalan, Busulfan 19

Při vysokodávkovém podání je riziko vzniku venookluzivní choroby.46,32 Methotrexát Při vyšším dávkování běžně dochází k přechodné elevaci ALT, AST. Dlouhodobé podání (revmatologické indikace, imunosupresní léčba) a kumulativní dávka nad 2g mohou být provázeny steatózou, atrofií jater, nekrózou, periportální fibrózou, cirhózou.47 Oxaliplatina Může vyvolat vaskulární změny jaterního parenchymu na úrovni sinusoidů. Tento účinek je častý, je popisován ve 20-80 % případů po neoadjuvantní léčbě po resekci jaterních metastáz. Tímto se zvyšuje morbidita, ale ne mortalita48,43. Bevacizumab podávaný v kombinaci s oxaliplatinou může mít projektivní účinek proti zmíněným mikrovaskulárním změnám v játrech49. Paklitaxel Ve vyšším dávkování obvykle reverzibilně zvyšuje hladinu AST, ALT, ALP.50 Topotekan Může zvyšovat hladinu ALT a ALP při vyšším dávkování, stav je reverzibilní.51 Interferon Zvýšení hladin aminotransferáz se vrací po vysazení obvykle do normy.52 Lanreotid, oktreotid Při dlouhodobé léčbě je zvýšené riziko tvorby žlučových kamenů, často asymptomatické, vhodná laboratorní monitorace enzymů jaterního souboru.53 Gefitinib Mírné zvýšení aminotransferáz, klinicky málo významné.54 Imatinib Zvýšení hladiny bilirubinu a aminotransferáz, méně často až 4. stupně, vzácně jaterní nekróza, selhání.55,56 Pazopanib 20

Zvýšení hladiny bilirubinu, aminotransferáz, zhoršení jaterní funkce. Během léčby je nutné laboratorně stav jater sledovat a případně přerušit nebo redukovat dávku57,58 . Sorafenib Vzácněji se může objevit vzestup bilirubinu a léky indukovaná hepatitida.59 Sunitinib Hepatotoxicita je vzácná, monitorace základních laboratorních parametrů jaterního souboru při léčbě je nutná. Jaterní selhání při léčbě sunitinibem je popsáno u < 1 % případů60,61. Trastuzumab Poškození jater po podání trastuzumabu není příliš časté, ke sledování při léčbě plně dostačuje kontrola enzymů jaterního souboru a bilirubinu62.

3.8 Vybrané perkutánní ablační techniky léčby maligních ložisek jater Ablace nádorové tkáně je možné dosáhnout aplikací chemických látek do nádorového ložiska nebo jeho termickým ovlivněním 63 . Tímto zásahem dochází k úplnému nebo částečnému zničení nádorového ložiska. Při chemické ablaci jsou chemické látky aplikovány intravaskulárně nebo intersticiálně. Jde o intersticiální aplikaci etanolu, nebo kyseliny octové, což vede ke vzniku koagulační nekrózy. Ke stejnému efektu vede také aplikace horkého fyziologického roztoku. Ablace nádorového ložiska lze také dosáhnout intravaskulární aplikací embolizačního materiálu do přívodné cévy nádoru jater. Embolizační látka může být ve směsi s cytostatikem nebo může být cytostatikum na embolizační částice navázáno. Výrazný cytotoxický efekt má i samotná regionální chemoterapie cestou a. hepatica. 3.8.1 Transarteriální embolizace (TAE) a chemoembolizace (TACE) Primární i sekundární nádory jater jsou dominantně (až z 95 %) prokrveny arteriální krví64,65. Zásobení zdravých jater kyslíkem se děje asi z 50 % portální krví66. Rozdíl v prokrvení normálního jaterního parenchymu a maligních ložisek v játrech umožňuje využít arteriální cestu k léčbě jaterních tumorů. Při regionální aplikací cestou a. hepatica se embolizační materiál a léčiva dostávají do nádorového ložiska a jaterní parenchym je toxicitou léčby zatížen výrazně méně. Při chemoembolizaci se do jater dostává oproti systémovému podání vysoce koncentrované cytostatikum. Vazba cytostatika na embolizační materiál a jeho postupné uvolňování výrazně prodlužuje biologický poločas bez zvýšení systémových toxických účinků. Ischemie tkáně sama o sobě vede k prodloužení retence cytostatika v embolizované oblasti. Již na konci osmdesátých let Sasaki ve své studii na resekátech ukázal 21

šestinásobné prodloužení retence cisplatiny v embolizované tkáni proti okolnímu jaternímu parenchymu67. Embolizace cestou jaterní arterie vyvolává ischemii embolizované oblasti. Hypoxie embolizované tkáně vede k inhibici jejího růstu až k její nekróze. K embolizaci se používají různé materiály. Dlouhou dobu byla nejpoužívanějím embolizačním materiálem olejová kontrastní látka Lipiodol® Ultra-fluide. Jde o směs jodizovaného etyléteru (60 %) a glycerinesteru (40 %) makového oleje. Samotný Lipiodol má minimální vlastní cytotoxickou účinnost, ale funguje ve formě suspenze jako dobrý nosič pro cytostatikum. Po aplikaci do jaterní arterie lipiodol zpomaluje arteriální cirkulaci a je koncentrován v nádorové tkáni. Při selektivní embolizaci se lipiodol dostává cestou jaterních arteriol do sinusoidů a odtud dochází k jeho protlačení do terminálních venul v. portae. Vyplnění řečiště lipiodolem vede k zablokování toku krve do embolizované tkáně a k její ischemizaci. Vysoké dávky lipiodolu mohou právě průnikem až do terminálních větviček portálního řečiště vyvolat poruchu jaterní funkce a infarkt jaterního parenchymu68. Dalším embolizačním materiálem je želatinová pěna (Curaspon). Chemoembolizace lipiodolem může být zakončena právě embolizací kaší z želatinové pěny69. Při srovnání efektu embolizace lipiodolem a želatinovou pěnou u nemocných s HCC byly výsledky celkového přežití obdobné70. Moderním

embolizačním

materiálem

jsou

přesně

kalibrované

hydrogelové

mikrokuličky

z polyvinylalkoholu (drug-eluting beads). Tyto mikrokuličky (např. DC Bead®, firma Biocompatible) jsou hydrofilní, nevstřebatelné a jsou schopné vázat cytostatikum (nejčastěji doxorubicin nebo irinotekan). Po aplikaci se pak toto cytostatikum z kuliček postupně uvolňuje. Vyrábí se v různých velikostech, nejmenší mají 70-150μm, největší 500- 700μm. Při použití malých kuliček se embolizačním materiál dostává do úplné periferie arteriálního řečiště. 3.8.1.1 Selektivní a neselektivní embolizace Mimořádný význam má způsob provedení embolizace. Úspěšnost embolizace je dána vaskularizací nádorového ložiska a selektivností výkonu. Nejlepšího výsledku je dosaženo, pokud ložisko embolizováno kompletně s minimálním zasažením okolní jaterní tkáně. Toho je dosaženo, pokud je embolizována jen přívodná tepénka k nádoru. Při selektivním výkonu intervenční radiolog zavádí katétr cestou a. hepatica propria do pravé nebo levé jaterní tepny a pak do její větve pro jednotlivý segment a snaží se mikroinstrumentáriem nasondovat přívodnou tepénku k tumoru. Intervenční výkon má komplexní charakter. Je zahajován angiografií se zmapováním cévního řečiště jater, podle potřeby mohou být embolizovány tepenné kolaterály, aby se zabránilo nechtěnému úniku embolizačního materiálu mimo cílovou oblast. Při neselektivním výkonu je katétr zaveden do a. 22

hepatica propria, případně do její pravé nebo levé větve. Selektivní a neselektivní embolizace vede k rozdílným výsledkům léčby. Randomizovaná studie z roku 199571 neprokázala prospěch neselektivní chemoembolizace v léčbě HCC a právě pro neselektivní provedení výkonu byla tato studie kritizována. Řada studií se selektivním provedením TACE prospěšnost léčby u jednotlivých diagnóz potvrdila. Prospektivní randomizovaná Llovetova studie z roku 2002 potvrdila prospěšnost TACE proti symptomatické léčbě u HCC. Studie měla 3 ramena: TACE, TAE a nejlepší podpůrnou terapii. Studie byla zastavena předčasně a v době ukončení studie bylo celkové přežití v rameni s TAE a TACE stejné. Přídatný efekt cytostatika k samotné embolizaci v rámci TACE nebyl v případě provedení s olejovou embolizační látkou jednoznačný72.

3.8.1.2 Indikace a kontraindikace TACE Pro léčbu embolizačními metodami jsou vhodné především dobře vaskularizované nádorové malignity. Arteriální prokrvení lze posoudit na CT v arteriální fázi vyšetření jater. Jde především o hepatocelulární karcinom (HCC), metastázy neuroendokrinních nádorů (NEN), metastázy kolorektálního karcinomu (CRC), v menší míře pak metastázy karcinomu ledviny (RCC), sarkomů měkkých tkání a ostatních solidních nádorů. Embolizační metody jsou používány dominantně v situacích, kdy není možné chirurgické nebo jiné kurativní řešení. U některých zmíněných nádorů není regionální léčba jaterních metastáz součástí obvyklých léčebných algoritmů nebo doporučení, ale je volena v rámci individualizované léčby konkrétního pacienta. Cíle embolizační terapie jsou sice paliativní, ale u některých nádorů dokáže tato léčba výrazným způsobem prodloužit život pacientů. Jde hlavně o hepatocelulární karcinom a metastázy neuroendokrinních nádorů, dobře prokrvené mohou být také metastázy kolorektálního karcinomu nebo cholangiocelulární karcinom. Obvyklou situací, kdy je TACE indikována je lokalizace metastáz pouze v játrech nebo pokud je extrahepatální postižení jen minimální a v aktuálním stavu pacienta málo významné nebo řešitelné jinou metodou. Pacient by měl mít dobrý výkonnostní stav PS WHO (performance status podle WHO) 0-1. V případě, že má pacient PS ≥2 lze výkon indikovat pouze pokud je reálná šance, že tato léčba povede k výraznému zlepšení celkového stavu. V neposlední řadě je podmínkou TACE adekvátní jaterní funkce. Pokud pomineme obecně onkologické kontraindikace jako je špatný výkonnostní stav pacienta, extrahepatální postižení nebo možnost jiné účinnější léčby, je překážkou provedení TACE většinou snížená jaterní funkce u HCC v terénu jaterní cirhózy. Absolutní kontraindikací TACE je rozsáhlé postižení jater nádorem, které nelze embolizacemi zvládnout, vážný infekt nebo ikterus73. Relativní 23

kontraindikací výkonu je neřešitelná krvácivá diatéza, špatný výkonnostní stav, neřešitelné arteriovenózní zkraty, významná renální insuficience a encefalopatie. Relativní kontraindikací je trombóza portální žíly, ale výkon lze provést v případě, že jsou zachovány hepatopetální toky v portálním řečišti kolaterálami74,75. Patologie žlučovodů může komplikovat TACE. Biliární obstrukce, inkompetence

Oddiho

svěrače

včetně

provedené

sfinkterotomie,

provedená

hepatikojejunoanastomosa nebo zavedený biliární drén zvyšují riziko vzniku abscesu po provedení TACE76,77. Riziko vzniku jaterního abscesu je zvýšené také v případě jen částečné biliární obstrukce v játrech v případech, kdy je hladina bilirubinu v séru normální. V případě, že je u těchto pacientů TACE prováděna, je nutná masivní antibiotická profylaxe78. 3.8.1.3 Možné komplikace TACE Komplikace TACE lze rozdělit podle jejich charakteru tak, jak jsou obvykle hlášeny v klinických studiích na velké, resp. vážné a malé. Vážné komplikace vedou k přijetí pacienta k hospitalizaci nebo k jejímu prodloužení, trvalému poškození pacienta nebo k jeho úmrtí. Malé komplikace nevedou k trvalému poškození pacienta, obvykle jsou vyřešeny medikací za krátké hospitalizace nebo i ambulantně. Postembolizační syndrom je spíše pravidelný nežádoucí účinek embolizace než neočekávaná komplikace, v různé míře se objevuje až u 90 % pacientů po TACE. Do obrazu tohoto syndromu patří bolest břicha, přechodná febrilie, anorexie, nausea, zvracení a slabost 79 . Přesná příčina postembolizačního syndromu není známa, ale vzhledem k rozmanitosti klinického obrazu nebude nejspíše jednotná. Symptomatologii jistě může ovlivnit uvolnění řady cytokinů při vzniku nekrózy v tumoru a ischemii jaterního parenchymu, uvažována je možnost napnutí jaterního pouzdra a ischemie žlučníku80. Postembolizační syndrom obvykle odezní do několika dnů. Nelze predikovat přesně, u koho tento syndrom vznikne, častější je po použití většího množství embolizačního materiálu a pokud je embolizována oblast žlučníku. Častěji také vzniká při první embolizaci, následující výkony již bývají lépe tolerované. Je to dáno nejspíše redukcí funkčního arteriálního řečiště v cílové oblasti po první embolizaci. Embolizace mimo cílovou oblast znamená neúmyslnou embolizaci arteriálního řečiště mimo oblast nádoru. Prevencí této komplikace je vstupní angiografie ke zjištění anomálií arteriálního řečiště jater a k zachycení odstupu extrahepatických arterií. Popisovanou komplikací bývá např. ischemie žaludku po neúmyslné embolizaci a. gastroduodenalis. Superselektivní provedení TACE výrazně redukuje možnost této komplikace. Pokud není možné zavedení katetru až za odstup extrahepatických arteriálních větví, je nutné tyto větévky předem cíleně embolizovat coily nebo jiným embolizačním materiálem.

24

Žlučovody jsou na rozdíl od ostatního jaterního parenchymu vyživovány pouze arteriální krví z větví a. hepatica, zcela chybí výživa ze strany portálního cévního systému. To je důvodem, proč při TACE může dojít k ischemizaci cévního plexu kolem žlučovodu a jeho poškození. Výsledkem může být ruptura žlučovodu a vznik biliomu. TACE jaterních metastáz je touto komplikací provázena častěji než TACE HCC. V případě TACE HCC je častější u pacientů s jaterní funkcí Child-Pugh B/C proti Child-Pugh A 81 . Vysvětlením může být, že při cirhotické přestavbě jaterního parenchymu dochází také k hypertrofii peribiliárního kapilárního plexu s nárustem kolaterál, což je projektivní faktor proti embolizaci a ischemickému poškození žlučovodů82,83. Po TACE může dojít k ruptuře tumoru, což je obvykle výsledkem nekrózy tumoru a jeho kapsuly se sekundární infekcí, poraněním arterie během TACE nebo zánětlivou reakcí vyvolanou cytostatikem.84 Ruptura je častější komplikací u exofyticky rostoucích tumorů a také u velmi objemných. Pokud je nekróza vzniklá po TACE infikovaná nebo dojde ke vzniku hematomu, tak zvýšený intratumorosní tlak také může způsobit rupturu. Závažnou komplikací je jaterní selhání a smrt. K jaternímu selhání dochází častěji u pacientů ChildPugh C nebo při velké obstrukci portálního toku. Akutní selhání jater bylo zaznamenáno až ve 2,6 % případů po TACE. Úmrtí do 30 dnů po výkonu je nejčastěji spojeno s jaterním selháním, mezi dalšími příčinami byla hlášena sepse nebo plicní embolizace olejovým embolizačním materiálem85. Podle aktuálního standardu Society of Interventional Radiology (2012)86 jsou navrženy hraniční četnosti závažných komplikací TACE: jaterní selhání 4 %, absces při funkčním Oddiho svěrači 2 %, postembolizační syndrom vyžadující hospitalizaci nad 10 dnů nebo rehospitalizaci 10 %, absces v případě předešlého zákroku na žlučových cestách 10 %, cholecystitida s cholecystektomií 1 %, biliom vyžadující perkutánní drenáž 1 %, embolizace olejové kontrastní látky do plicnice 1 %, ulcerace nebo krvácení do gastrointestinálního traktu 1 %, úmrtí do 30 dnů 4 %. Celkový podíl závažných komplikací při regionální intravaskulární léčbě (TACE, TAE , regionální infuze, chemoterapie) by neměl přesáhnout 15 %.

3.8.1.4 TACE v algoritmu léčby vybraných nádorů Hepatocelulární karcinom Prosazení TACE do algoritmu léčby HCC bylo provázeno prvotními neúspěchy, několik studií zpochybnilo efekt této metody71,87. Do těchto studií byly zařazováni pacienti s velmi pokročilými nádory a často neadekvátním provedením vlastního zákroku88. Prodloužení přežití při léčbě TACE proti nejlepší podpůrné léčbě bylo prokázáno v randomizované studii autora Lo, kdy jednoleté, 25

dvouleté a tříleté přežití bylo ve prospěch léčby TACE (57 %, 31 % a 26 % vs 32 %, 11 % a 2 %)89. Signifikantní prodloužení přežití po léčbě TACE potvrdila také již zmíněná studie Llovetova72. Základní podmínkou úspěšnosti léčby je dobrý výběr pacientů. Je nutné brát v úvahu rozsah nádoru vyjádřený TNM klasifikací, velikost a počet nádorových ložisek, funkční stav jater a celkový výkonnostní stav pacienta. Komplexním systémem, který dobře vyjadřuje prognózu pacientů s HCC a bere v úvahu všechny zmíněné faktory, je klasifikace BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer staging system), která je celosvětově používána90 (obrázek 1).

Obrázek 1 Algoritmus léčby HCC podle klasifikace BCLC

Pro jednotlivé skupiny tohoto systému (0,A,B,C,D) jsou navrženy konkrétní léčebné postupy. Pacienti skupiny 0 a A by měli být léčeni s kurativním záměrem (resekce, termoablací, transplantace), pro pacienty skupiny B je optimálním postupem právě TACE. Systémová léčba (sorafenib) je vhodná pro pokročilé stadium C a pro pacienty s pokročilou nemocí ve špatném výkonnostním stavu nebo při špatné funkci jater (stadium D) je optimálním postupem léčba symptomatická. Byl prokázán také efekt prosté embolizace nádoru bez přidání cytostatika91,92.

Hodnocení účinnosti provedení TACE

kalibrovanými mikrokuličkami s navázaným cytostatikem je předmětem řady studií. V prospektivní randomizované studii PRECISION V nebyl prokázán signifikantní rozdíl v odpovědi na léčbu mezi TACE provedené s lipiodolem nebo mikrokuličkami 93. V obou případech byl použit jako cytostatikum doxorubicin. Lepších výsledků ale bylo dosaženo mikrokuličkami v případě nízké jaterní funkce nebo při horším klinickém stavu. V jedné randomizované studii bylo prokázáno prodloužení času bez

26

progrese nemoci při embolizaci mikrokuličkami s navázaným doxorubicinem proti embolizaci samotnými kuličkami94. Tento výsledek bude nutné potvrdit dalšími studiemi. Přehled informací o epidemiologii, diagnostice a léčebných možnostech včetně minimálně invazivních metod je shrnut v přehledovém článku autorů Tomášek J, Tuček Š, Andrašina T95. Jaterní metastázy Solidní nádory metastazují nejčastěji do jater a do plic. Jaterní metastázy má velká část pacientů, kteří na nádorové onemocnění umírají. Nejčastěji do jater metastazují nádory gastrointestinálního traktu, především kolorektální karcinom. K dalším nádorům typicky metastazujícím do jater patří neuroendokrinní karcinomy, karcinomy žaludku, slinivky břišní, prsu a melanom. Častou klinickou situací u nemocných s kolorektálním karcinomem a neuroendokrinními tumory je metastatické postižení omezené pouze na játra. Neuroendokrinní tumory (NET) Neuroendokrinní

tumory

predilekčně

metastazují

do

jater.

Týká

se

to

především

gastroenteropatických NET. V případě metastatické diseminace dochází k rozsevu do jater ve třech čtvrtinách případů 96 a přitom resekabilní jsou tyto metastázy v méně než 10 % případů 97 . Neuroendokrinní tumory G1 a G2 patří mezi velmi pomalu progredující nádory. I při velkém objemu jaterních metastáz jsou pouze zřídka příčinou rychlého jaterního selhání. Většina NET je hormonálně nefunkčních, v případě hormonální aktivity je symptomatologie dána typem uvolňovaného hormonu. Léčba NET je multidisciplinární. Terapeutický postup konkrétního pacienta by měl být stanoven se zvážením celého spektra dostupných léčebných metod. V terapii inoperabilních jaterních metastáz mají své místo i minimálně invazivní metody. Volba konkrétní invazivní léčby je dána počtem, velikostí a lokalizací metastáz a také hormonální aktivitou nádoru. Pokud jsou prokázána jen jednotlivá malá ložiska, je nutné zvážit jejich resekability nebo možnost termální ablace. Velká objemná a mnohočetná ložiska jsou vhodná k léčbě TACE nebo TAE, indikací k embolizační léčbě je také rezistence na protinádorovou farmakoterapii98. Embolizace metastáz hormonálně aktivních NET může hormonální aktivitu dlouhodobě potlačit99. Pokud je většina objemu metastáz v játrech, není extrahepatální diseminace kontraindikací regionální léčby jaterních ložisek. Paliativního cíle léčby lze dosáhnout, pokud je ošetřeno 80-90 % objemu nádorové tkáně. Pak lze očekávat pokles hormonální aktivity a prodloužení přežití 100. Ablační metody jsou vhodné také jako neoadjuvantní s cílem dosáhnout resekability metastáz.

27

Význam přidání cytostatika k embolizačnímu materiálu v léčbě NET není jednoznačný. Ve studii francouzských autorů byli pacienti s neresekovatelnými a progredujícími jaterními metastázami midgut NET randomizováni do ramena s TAE (gelaspon) nebo do ramena TACE (lipiodol plus doxorubicin 50 mg/m2). Do studie bylo zahrnuto 26 pacientů. V případě TACE byl medián PFS 19,2 měsíce (16,1–26,8), v ramenu s TAE 23,6 měsíce (12,7–NA), rozdíl nebyl signifikantní. Nebyl tedy prokázán přínos chemoembolizace proti embolizaci samotné 101. Medián PFS 19,2 měsíce však potvrzuje, že chemoembolizace jaterních metastáz je modalita, která musí být brána u nemocných s jaterními metastázami NET v běžné praxi vždy v úvahu. V posledních letech jsou k embolizaci NET používány také mikrokuličky, zatím ale není mnoho publikací o jejich použití u této diagnózy102. Přehled informací o vybraných léčebných možnostech gastroenteropankreatických NET včetně minimálně invazivních metod je shrnut v přehledovém článku autorů Tomášek a kol.103 Kolorektální karcinom Asi 20 % pacientů s kolorektálním karcinomem je diagnostikováno ve IV. klinickém stadiu. K metastatické diseminaci dochází v průběhu nemoci u dalších 50 % nemocných. Synchronní i metachronní metastázy vznikají nejčastěji v játrech. Nezvratná progrese metastáz v játrech a terminální selhání jater je častou příčinou úmrtí pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. TACE inoperabilních jaterních metastáz může být indikována v rámci individuálního přístupu v případě selhání paliativní systémové chemoterapie a cílené léčby. Mikrokuličky v této indikaci jsou vysycovány irinotekanem, Martin ve svém souboru dosáhl u hodně předléčených pacientů touto léčbou mediánu PFS 11 měsíců a mediánu celkového přežití 19 měsíců104. Cholangiocelulární karcinom Cholangiocelulární karcinom (CCC) patří mezi vzácnější malignity. Medián přežití v případě neresekabilního onemocnění nepřesahuje jeden rok. Léčba TACE byla testována také v této indikaci. Podmínkou je, že nádor neinfiltruje pouze stěnu žlučovodu, ale tvoří vaskularizovaná ložiska. Ve studii Burgera bylo dosaženo mediánu celkového přežití 23 měsíců (15,4 – 30,6)105, Herber ve svém souboru dosáhl mediánu přežití 21,1 měsíců (9,4 – 32,5)106. V obou případech šlo ale o malé soubory (n=17 a 15). Schifman použil k TACE u CCC mikrokuličky sycené irinotekanem a dokázal, že medián přežití pacientů léčených TACE byl signifikantně delší proti léčbě systémovou chemoterapií (17,5 vs7,4 měsíce, p=0,02) a riziko této terapie pro pacienty je dobře přijatelné 107 . Kuhlmann retrospektivně porovnal ve své analýze 3 prospektivní studie zaměřené na léčbu neresekabilního CCC rozdílnými metodami. Šlo o TACE mikrokuličkami vysycenými irinotekanem nebo TACE suspenzí 28

lipiodolu a mitomycinu C se závěrečnou embolizací želatinovou pěnou. Třetím způsobem léčby byla systémová kombinovaná chemoterapie gemcitabinem a oxaliplatinou. Ve všech studiích byli pacienti sledování magnetickou rezonancí každé 2 měsíce a odpověď na léčbu byla hodnocena podle RECIST kritérií. PFS při TACE mikrokuličkami s irinotekanem byl 3,9 měsíce a celkové přežití 11,7 měsíce, při TACE lipiodolem a mitomycinem C byl PFS 1,8 měsíce a OS 5,7 měsíce, při systémové chemoterapii byl PFS 6,2 měsíce a OS 11,0 měsíců. TACE mikrokuličkami a systémová léčba měly tedy obdobné výsledky108. Zkušenosti s multimodální léčbou cholangiocelulárního karcinomu našeho brněnského pracoviště (MOÚ, FN Brno) včetně TACE a drenážních technik shrnul ve své práci Tuček109. TACE u ostatních malignit Velmi agresivní průběh mívá pokročilý uveální melanom, který predilekčně metastazuje do jater a jaterní selhání je častou příčinou úmrtí. V tomto případě je lepších výsledků než použitím TACE dosahováno imunoembolizací. Ve studii fáze I/IIa byly intraarteriálně podávány růstové faktory (GMCSF, granulocyte-macrophage colony stimulating factor) se závěrečnou embolizací. Jednoleté přežití bylo 61,4 % 110 .

Podobné výsledky publikoval ve svém retrospektivně hodnoceném souboru

Yamamoto111. TACE může být vyjímečně indikována k terapii jaterních metastáz karcinomu prsu. Toto onemocnění má systémový charakter a regionální léčba jaterních metastáz je vhodná jen při rezistenci na obvyklou protinádorovou léčbu, symptomatologii dané jaterními metastázami a hrozbě jaterního selhání při další progresi nemoci v játrech112. Využitím TACE v rámci multimodální léčby vzácného hepatoblastomu u dospělého pacienta bylo dosaženo dlouhodobého přežití, výsledek léčby našeho pacienta jsme publikovali formou kazuistického sdělení113. 3.8.2 Regionální chemoterapie V naší práci se soustřeďujeme především na ablační techniky, proto jen stručně zmiňujeme otázku regionálního podání cytostatik. Podáním chemoterapie cestou a. hepatica dosahujeme v játrech vysoké koncentrace cytostatika při menším celkovém zatížení organismu toxicitou chemoterapie. Největší výhodu regionálního podání do jater mají cytostatika, která jsou rychle přímo játry vylučována. K regionální aplikaci se požívají fluoropyrimidiny (optimálně 5-fluorodeoxyuridin- FUDR, v praxi vzhledem k dostupnosti 5- fluorouracil), ale také mitomycin C, doxorubicin, karmustin (BCNU), testována byla oxaliplatina i irinotekan114.

29

Regionální chemoterapie cestou a. hepatica je doporučována jako jedna z možností pro léčbu jaterních metastáz kolorektálního karcinomu ve standardech NCCN a také ČOS. Vždy je kladen důraz na to, aby byla tato léčba prováděna jen na pracovištích, která s tímto postupem mají zkušenost. Vzhledem k výrazným pokrokům v systémové léčbě (chemoterapie v kombinaci s cílenou léčbou) je patrný ústup od regionálního podání. 3.8.3 Termální ablační metody Byla vyvinuta celá řada termálních ablačních technik, jejichž cílem je zničení nádorového ložiska vysokou teplotou nebo naopak teplotou velmi nízkou. V praxi se většinově používá ničení ložisek vysokou teplotou. Při všech těchto metodách by měla být úzká hranice mezi tepelně ablovaným ložiskem a zdravou okolní tkání. Při kryoterapii je tkáň ochlazena, resp. zmražena sondou s cirkulujícím kryogenem, kterým je obvykle tekutý dusík (-196 C°) nebo argon (-180 C°). Prudkým zmražením tkáně nastane denaturace buněčných bílkovin, v buňce vznikají krystaly, dochází k ruptuře buněčných membrán a ischemii. To vše vede k nekróze ošetřené tkáně115. Kryoterapie jaterních ložisek není v České republice příliš používána. Častěji je ke zničení ložiska v játrech používána teplota vysoká, která vede ke vzniku koagulační nekrózy. K dosažení vysoké teploty v nádoru je používáno několika technik. Zahřátí může být dosaženo laserem, mikrovlnami nebo elektrickým proudem při radiofrekvenční termální ablaci (RFA). 3.8.3.1 RFA RFA je celosvětově nejrozšířenější termická ablační metoda, v České republice je zařazena do arzenálu na mnoha intervenčních radiologických a chirurgických pracovištích. Principem metody je vyvolání tepla vysokofrekvenčním elektrickým proudem. K ablaci jaterních ložisek je používán proud o frekvenci obvykle 375 - 500 kHz a energie do 250 W (např. radiofrekvenční přístroj RITA 1500X, výrobce Angiodynamics). Při RFA dochází k vibraci elektronů v ablované tkáni a tím jejímu zahřátí až na teploty 60 - 105 C°. Přístroj se skládá z generátoru, disperzivní a aktivní elektrody. Mezi elektrodami vzniká uzavřený elektrický obvod. Podle velikosti nádorového ložiska lze vybrat vhodnou elektrodu. Zničit lze takto až 7 cm velké ložisko Zahřátí tkáně na 50-55 C° po dobu 4-6 minut vede k ireverzibilnímu poškození buněk, teploty 60-100 C° vedou k rychlé koagulaci tkání se zničením enzymů v mitochondriích a v cytosolu. Při teplotách nad 100 -110 C°, pak dochází k odpařování (vaporizaci) tkáně a tvorbě bublin plynu a také uhelnatění (karbonizaci). Pokud k tomuto procesu dochází v okolí hrotu elektrody, působí změněná tkáň jako izolátor a je tak porušen elektrický obvod mezi elektrodami a další tvorba tepla69. K dosažení optimálního výsledku ablace by mělo být termicky ošetřeno celé ložisko s lemem 5-10 mm. Předpokladem kompletního zničení ložiska je jeho prohřátí na 50-100 C° po dobu 4-6 minut. Pomalý vzestup teploty při ablaci větších ložisek ale tuto dobu 30

prodlužuje. Při ablaci velkých ložisek je hrozba zvyšování teploty tkáně nad 100 C° v okolí hrotů elektrod. Dosažení nekrózy v celém objemu velkého ložiska lze řešit několika způsoby. Pro tento účel byly vyvinuty speciální typy elektrod (samoexpandibilní vícehrotové elektrody, vnitřně chlazené elektrody a perfundované elektrody), speciální algoritmus RFA s pulzním generátorem, je možné chladit tkáň aplikací fyziologického roztoku do tumoru nebo snížení prokrvení tkáně (embolizace porty nebo arteriálního řečiště, Pringleho manévr v případě peroperační RFA). Elektrodu lze zavádět perkutánně, obvykle pod kontrolou CT, sonografie nebo MRI. Perkutánní RFA probíhá v analgosedaci za dohledu anesteziologa, je nutná krátká hospitalizace s observací po výkonu. Široké použití je ale i v chirurgii, kdy je metoda používána při laparotomii nebo laparoskopické operaci, nejpřesněji pod ultrazvukovou kontrolou peroperačně. Efekt RFA je obvykle hodnocen za 4-6 týdnů po výkonu pomocí CT, případně MRI vyšetření. 3.8.3.2 Obecné indikace a kontraindikace RFA Obecnou podmínkou pro je celkově dobrý výkonnostní stav (PS WHO 0-2). Vyšší riziko výkonu je při snížené jaterní funkci a alteraci koagulačních parametrů. Některá pracoviště mají jako hraniční hodnotu bilirubinu nad 51 μmol/l, trombocyty >50x109 /l. Kontraindikací je špatně korigovatelná koagulopatie (INR), ascites refrakterní na léčbu, adheze mezi nádorem a stěnou trávicí trubice. Jaterní funkce by měla odpovídat třídě A nebo B podle skóre Child-Pugh. Počet a tvar ložisek Samotný počet ložisek není kontraindikací výkonu, podmínkou ale je, že lze postupně ablovat nebo jinak odstranit všechny makroskopicky patrné nádorové léze. Obvyklým limitem je ale 5 ložisek v játrech116. V případě HCC by velikost tumoru neměla přesahovat 3 cm. Technicky lze ale ošetřit i ložiska větší, což platí především pro sekundární nádory jater. Nádor může být zničen také z několika ablací postupně. Indikace takovýchto výkonů by vždy měla být pečlivě zvážena. Lokalizace nádoru Před rozhodnutím o indikaci kterékoliv lokální ablační metody je nezbytné pečlivé celkové vyšetření pacienta ke stanovení aktuálního rozsahu nádorového onemocnění. Játra musí být zobrazena na CT nebo MRI s dodržením standardního protokolu vyšetření. Riziková je RFA povrchově uloženého ložiska, často je taková léze lépe ošetřitelná termoablací peroperačně. Je třeba se vyhnout perkutánní ablaci ložisek, která naléhají na trávicí trubici, vzhledem k možnosti poranění střev nebo žaludku. Riziková je ablace ložisek v jaterním hilu vzhledem k možnosti poškození žlučových cest. 31

K termickému poranění velkých cév obvykle nedochází, protože jsou chlazeny protékající krví. To ale vede často k nedokonalé ablaci nádorových ložisek těsně na cévy naléhajících116. 3.8.3.3 Možné komplikace RFA: Rozdělení komplikací výkonu na vážné a malé zmíněné u TACE platí i v případě RFA. K vážným komplikacím, které vznikají při výkonu nebo časně po něm patří intraperitoneální krvácení, jaterní absces, perforace střeva, pneumotorax, hemothorax. Stenóza žlučovodu vzniká po tepelném inzultu. Může také dojít k rozsevu nádorových buněk, což se projeví vznikem metastáz podél kanálu, kterým byla zavedena ablační jehla, tato komplikace se vyskytla ve dvou velkých souborech v případě léčby HCC v 0,5 %117,119. Komplikace častěji vzniká v případě subkapsulárně uložených lézí a v případě agresivněji rostoucích nízce diferencovaných nádorů118. Vážné komplikace vznikají celkově v 2,2 – 3,1 %. Malé komplikace vznikají v 5-8,9 % výkonů a většinou spontánně odezní119,120. Podle aktuálního standardu CIRSE (Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe) jsou navrženy hraniční četnosti závažných komplikací RFA : krvácení vyžadující transfuzi: 2 %, perforace střeva 0,6 %, absces 0,6 %, hemothorax0,2 %, rozsev tumoru 1 %, dekompenzace jaterní funkce 0,6 %, poranění žlučovodu: 0,2 %, popálení zemnící elektrodou 0,2 %, úmrtí 1 %116.

3.8.3.4 RFA v algoritmu léčby vybraných nádorů HCC RFA vytlačila dříve často používanou intratumorózní injekční aplikaci etanolu. Lokální protinádorový efekt RFA je spolehlivější, je menší riziko lokálních recidiv nádoru a je dosahováno delšího přežití121,122. K indikačním kritériím RFA u HCC patří: není indikována chirurgická léčba včetně transplantace jater nebo pacient takovou léčbu odmítne, vyloučeny extrahepatální metastázy a invaze do velkých cév. Podle doporučení BCLC je RFA u HCC indikováno v časném stadiu (A) klasifikace BCLC (tabulka 1), jde tedy o 3 ložiska velikosti ≤3 cm. V případě dobře lokalizované metastázy a kontraindikaci jiných metod může být ablováno ložisko velikosti 5 cm. Kompletní ablace ložiska je spojena s delším přežitím123. Ve velké studii japonských autorů bylo poprvé hodnoceno 10leté přežití po RFA celkově 1170 pacientů s HCC. Přežití 1,3,5,7 a 10leté bylo 96,6 %, 80,5 %, 60,2 %, 45,1 % a 27,3 %. Celkové přežití korelovalo s velikostí nádoru (p<0,0001), počtem ložisek (p<0,0003) a klasifikací Child-Pugh. Pacienti třídy Child-Pugh A nebo B a nejvíce se 3 ložisky ≥3 cm nebo jedním ložiskem ≥5 cm měli 5leté přežití 63,8 %, v případě nedodržení těchto kritérií to bylo jen 46,4 %. U pacientů s pozitivním anti-HCV 32

docházelo častěji ke vzdálené metastatické diseminaci124. V případě RFA dochází často k rekurenci nemoci. Lokální progrese v ablovaném ložisku se objevuje asi v 10 % případů117. Pokud je ložisko zničeno kompletně, je častější relaps mimo ablovanou oblast. Tyto rekurence ale nemají spojitost s ablačním výkonem, protože po resekci HCC dochází k relapsu v játrech během 5 let až v 70 % případů125. Při důsledném sledování pacientů lze zachytit nové ložisko HCC včas a opět ho řešit RFA. Resekce HCC je podle doporučení BCLC optimálně indikována u pacientů se solitárním ložiskem ≤2 cm, PS WHO 0, třídy Child-Pugh A s normálním portálním tlakem a normální hodnotou bilirubinu. Pětileté přežití resekovaných pacientů přesahuje 70 %126. Pokud byla resekce v takovémto případě kontraindikována nebo odmítnuta pacientem a nádor byl řešen RFA, bylo dosaženo ve skupině 237 pacientů pětileté přežití 75,9 %124. Srovnatelné výsledky léčby malých HCC chirurgicky RFA potvrdila také randomizovaná studie Chena127 a studie Nishikawy128. Metoda je široce používána v případě neresekability nebo inoperability k destrukci jaterních metastáz jako alternativa k resekčnímu výkonu. Nejčastější indikací jsou metastázy kolorektálního karcinomu, ale mohou být takto ošetřeny metastázy i jiných nádorů. RFA jaterních metastáz Solidní nádory metastazují nejčastěji do jater a do plic. Jaterní metastázy má velká část pacinetů, kteří na nádorové onemocnění umírají. Nejčastěji do jater metastazují nádory gastrointestinálního traktu, především kolorektální karcinom. K dalším nádorům typicky metastazujícím do jater patří neuroendokrinní karcinomy, karcinomy žaludku, slinivky břišní, prsu a melanom. Častou klinickou situací u nemocných s kolorektálním karcinomem a neuroendokrinními tumory je metastatické postižení omezené pouze na játra. Kolorektální karcinom Léčba jaterních metastáz CRC je multimodální, radikální resekce jaterních metastáz má kurativní potenciál a výrazným způsobem prodlužuje přežití pacientů. 5leté přežití pacientů po jaterní metastazektomii v různých souborech pohybuje přes 35 % s rozmezím 16-48 %, v selektovaných souborech pak až 60 % (solitární unilobulární metastáza)129. Incidence CRC stoupá s věkem a řada pacientů s CRC a metastázami omezenými na játra má ve vyšším věku řadu významných komorbidit a jaterní resekce by u nich byla spojena s nepřiměřeným rizikem. Vzhledem k jasně dokladovanému prodlouženému přežití při chirurgické léčbě jaterních metastáz není z etických důvodů možné provedení randomizované studie porovnávající výsledky resekce jaterních metastáz a RFA. Několik studií hodnotí použití RFA v případě kontraindikace nebo odmítnutí chirurgické léčby. Procento 33

kompletních odpovědí po RFA se pohybuje kolem 90-97 %, záleží jistě na selekci vhodných pacientů a velikosti ablovaných ložisek130,131. Klinické studie dokladují relativně dlouhé přežití při dobré indikaci. Pokud je počet ablovaných ložisek ≤5 a jejich rozměr ≤5 cm, tak je 5leté přežití v různých souborech 24-44 % 132 , 133 , 134 ,v případě solitární metastázy <4 cm bylo pětileté přežití 40 % 135 . Léčba metastatického kolorektálního karcinomu je multimodální, na zlepšení přežívání pacientů se významnou mírou podílí systémová chemoterapie a cílená léčba. Významný je výsledek randomizované studie II. fáze EORTC 40004. Do studie byli zařazováni pacienti s neresekabilními jaterními metastázami a randomizováni byli do ramene s RFA v kombinaci se systémovou chemoterapií FOLFOX/bevacizumab (fluorouracil, leukovorin, oxaliplatina) a srovnávacím ramenem byla samotná systémová léčba (n=119). Primárním cílem studie bylo dosažení třicetiměsíčního přežití >38 %.

Tento cíl byl splněn, třicetiměsíční přežití bylo v rameni s RFA 61,7 % , v rameni se

systémovou léčbou 57,6 %, rozdíl nebyl statisticky signifikantní p=0,22. Tříletý PFS byl v rameni s RFA signifikantně delší 27,6 % vs 10,6 %, HR=0,63, 95 % CI 0,42-0,95, p=0,025). Medián PFS byl 16,8 vs 9,9 měsíce. Medián OS

45,3 vs 40,5 měsíce, p=0,22, tedy nesignifikantní rozdíl. Toto je první

randomizovaná studie, která dokladuje prodloužení PFS při zařazení RFA do algoritmu léčby, efekt RFA na prodloužení přežití zůstává nejistý. Stanovení primárního cíle v roce 2002 a jeho výrazné překročení v obou ramenech demonstruje efekt pokroku v systémové léčbě během posledních 10 let136. Neuroendokrinní tumory RFA je vhodná metoda k léčbě malých a málo četných metastáz. Ablace ložisek může probíhat postupně v několika sezeních. RFA lze kombinovat s embolizačním nebo jinými metodami léčby.Ve studii Akyildize byla hodnocena efektivita RFA u 89 pacientů s jaterními metastázami NET, celkem bylo provedeno 119 RFA pod laparoskopickou kontrolou. Medián přežití bez nemoci byl 1,3 roku a medián celkového přežití 6 let. Ve 22 % došlo k lokální recidivě, v 63 % ke vzniku nových metastáz a v 59 % došlo k extrahepatální diseminaci137. Laparoskopicky asistovanou RFA 452 jaterních ložisek u 63 pacientů hodnotil Mazzaglia, průměrný počet ošetřených ložisek byl 6 (1-16) a velikost 2,3 cm (0,5 – 10 cm), medián přežití od první RFA byl 3,9 roku. Nejlepší výsledek byl v případě metastáz <3 cm . Důležité je že u 90 % pacientů došlo po výkonu k ústupu symptomů nemoci138. V několika studiích je popsán ústup hormonálně podmíněné symptomatologie po RFA v 69-80 % s trváním 10-35 měsíců139,140. Peroperační navigace ultrazvukem umožňuje ablovat přesně i velká ložiska. Karcinom prsuKarcinom prsu patří svým biologickýcm chováním mezi systémová onemocnění. Ablace jaterních metastáz karcinomu prsu není obecně doporučeným postupem. V individuálních 34

případech metastáz omezených pouze na játra, případně progredujících pouze v játrech a při vyčerpání jiných možností léčby, lze ablaci jaterních metastáz indikovat. Livraghi publikoval soubor 24 takto léčených pacientek, v 92 % případů bylo dosaženo kompletní nekrózy metastázy, po 44 měsících sledování bylo bez známek nemoci 63 % z 16 pacientek, které měly původně metastázy pouze v játrech141. Cholangiocelulární karcinom Novou a nepříliš rozšířenou technikou je intraluminální radiofrekveknčí ablace cholangiocelulárního karcinomu. Tato léčba je součástí multimodálního přístupu k tomuto onemocnění. Obvykle je součástí algoritmu léčby zavedení biliárního stentu. 3.8.3.5 Mikrovlnná ablace Mikrovlnná ablace je podobná RFA, ale pracuje s vyšší frekvencí (900-2450 MHz proti 300-500kHz v případě RFA). Principem je rozkmitání, rotace molekul vody elektromagnetickými mikrovlnami, což vede ke smrti buněk a vzniku koagulační nekrózy. Mikrovlnná ablace je alternativou k RFA. Jde o novější metodu, tím je dán také významně menší počet publikovaných výsledků léčby proti RFA. Optimální velikost ložiska k ablaci touto metodou je ≤ 3 cm, někteří autoři uvádějí, že tato technika může mít lepší výsledky v případě velkých a multifokálních ložisek142. 3.8.3.6 Ireverzibilní elektroporace (IRE) IRE je nová technika miniinvazivní léčby maligních nádorů měkkých tkání (NanoKnife® System, výrobce AngioDynamics). Princip spočívá v aplikaci velmi krátkých pulzů (méně než sto miliontin sekundy) vysokého napětí při nízkých proudech. Tímto nedochází ke vzniku tepla, jako u termických ablačních metod, ale dochází k elektroporaci. Elektroporace znamená narušení buněčných membrán a jejich větší permeabilitu což vede k apoptóze buněk nádorové tkáně. Důležité je, že při IRE nedochází k poškození kolagenu v důležitých strukturách, jako jsou velké cévy, žlučovody nebo nervy. Jde o velmi přesnou metodu, ohraničení proti okolní tkáni je ostřejší než při použití termických ablačních metod. Elektrody jsou zaváděny peroperačně po předchozím přesném zmapování nádorového ložiska zobrazovacími metodami.

3.9 Multidisciplinární přístup k léčbě Multidisciplinární přístup je podmínkou úspěšné léčby primárních i sekundárních nádorů jater. Optimální terapeutický postup by měl být volen v prostředí multioborové komise ve zdravotnickém zařízení, kde jsou dostupné všechny obvyklé diagnostické metody, kde rutinně probíhá chirurgická léčba nádorů gastrointestinálního traktu včetně chirurgie jater a pankreatobiliární oblasti. Nezbytnou podmínkou je také dostupnost radiologických minimálně invazivních metod. Je zřejmé, že kvalita 35

péče není dána jen přístrojovým vybavením pracoviště, ale nezbytný je dobře kooperující tým specialistů s dostatečným počtem provedených výkonů. V týmu musí být zastoupen klinický onkolog, chirurg, intervenční radiolog, gastroenterolog endoskopista, radioterapeut, patolog a podle potřeby lze přizvat další odbornosti. Důraz na takovouto týmovou spolupráci o onkologické pacienty je součástí doporučení všech respektovaných zahraničních i českých odborných společností (Česká onkologická společnost, Česká hepatologická společnost, European Society for Medical Oncology, National Comprehensive Cancer Network, The American Association for the Study of Liver Diseases).

36

4 Cíle práce Léčba primárních a sekundárních nádorů jater minimálně invazivními technikami má dominantně paliativní charakter. Cílem léčby je zničení nádoru v játrech nebo zastavení jeho lokálního růstu, zmírnění symptomů nemoci a udržení nebo zlepšení kvality života. Úspěšný výkon může prodloužit přežití pacienta nebo prodloužit dobu do progrese onemocnění proti plně konzervativní léčbě. Nezbytným předpokladem pro použití invazivních technik v běžné praxi je jejich bezpečnost, nízká morbidita a mortalita spojená s výkonem. Ablační techniky jsou sice cíleny na zničení nádorového ložiska, ale mohou výrazným způsobem ovlivnit také okolní jaterní parenchym, což se může projevit v krajním případě až jaterním selháním. Stav jaterní funkce je nutné posoudit před každým intervenčním zákrokem na játrech, ale je nezbytné ho brát v úvahu také při jakékoliv protinádorové systémové terapii. Prvním cílem naší práce bylo porovnat 2 metody vyšetření jaterní funkce, které jsou dostupné na našem pracovišti a zjistit, zda jsou vhodné k vyšetření u pacientů s plánovaným intervenčním výkonem na játrech. Druhým cílem bylo zjistit, zda provedené intervenční výkony významným způsobem ovlivňují jaterní funkci.

4.1 Projekt A Porovnávali jsme výsledky stanovení jaterní funkce pomocí retence indocyaninové zeleně a kalkulací hepatální extrakční frakce při cholescintigrafii. Jaterní funkci jsme oběma metodami vyšetřovali u pacientů s primárními a sekundárními nádory jater, u kterých byla v plánu léčba TACE, RFA nebo jinou minimálně invazivní technikou. V době zahájení projektu jsme měli omezené zkušenosti s vlivem jaterních intervencí na funkci jater. Pro vyšší bezpečnost pacientů bylo vyšetření jaterní funkce zařazeno do souboru vyšetření před provedením intervenčního zákroku. Na našem pracovišti jsou dostupné dvě zmíněné metody stanovení jaterní funkce. V literatuře jsme nenašli žádnou práci, která by jejich výsledky porovnávala. Rozhodli jsme se tedy toto srovnání provést. Možnost vybrat si ze dvou metod má také ryze pragmatický ekonomický důvod. Vyšetření pomocí indocyaninové zeleně a pomocí cholescintigrafie má rozdílným způsobem stanovovánu úhradu z prostředků zdravotního pojištění. Cena vyšetření se v průběhu času také mírně mění. V posledních letech spadají náklady na vyšetření indocyaninovou zelení do nákladů indikujícího pracoviště, zatímco cholescintigrafie je hrazena zvlášť. Cena indocyaninové zeleně pro jedno vyšetření (25 mg ICG-PULSION) je 2800 Kč, bez zahrnutí amortizace přístroje a práce zdravotníků. Náklady na jednu cholescintigrafii včetně materiálu a práce zdravotníků jsou přibližně 2600 Kč.

37

4.2 Projekt B Porovnávali jsme parametry jaterní funkce před léčbou a po léčbě s cílem zjistit, zda dochází k ovlivnění jaterní funkce touto terapií. Porovnávali jsme parametry klinické a laboratorní po jednom nebo více intervenčních výkonech, pokud byly provedeny plánovaně v sérii po sobě. Po výkonu bylo ke kontrole provedeno kontrolní vyšetření jaterní funkce stanovením retence indocyaninové zeleně.

5 Materiál a metody 5.1 Soubor pacientů Do retrospektivního hodnocení bylo zařazeno 107 pacientů s primárním nebo sekundárním nádorem jater, u kterých byla plánována léčba TACE, RFA nebo jinou minimálně invazivní technikou, případně kombinací těchto metod. Byli léčeni v období od února 2005 do února 2012 na Oddělení klinické onkologie FN Brno nebo na Klinice komplexní onkologické péče MOÚ, případně postupně na obou pracovištích. Intervenční výkony byly prováděny vždy na Radiologické klinice FN Brno. Všichni pacienti byli starší 18 let. U všech byl maligní nádor histologicky verifikován. Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas zahrnující diagnostická vyšetření i vlastní intervenční zákroky. Léčebný postup byl projednán na společné Onkologické indikační komisi FN Brno a MOÚ. Indikace všech výkonů byla v souladu s doporučeními respektovaných národních a mezinárodních odborných společností (ČOS, ESMO, NCCN). Do souboru bylo zařazeno 66 mužů (61,7 %)

a 41 žen (38,3 %).

Medián věku byl 62 let. Pacientů mladších 60 let bylo 30,8 %, ve věkové skupině 60-65 let 35,5 % a nad 65 let to bylo 33,6 %. Polovina pacientů byla léčena pro primární nádory jater (hepatocelulární karcinom nebo cholangiocelulární karcinom), v polovině případů šlo o sekundární nádory jater, nejčastěji metastázy kolorektálního karcinomu (30,8 %) a neuroendokrinních tumorů G1 nebo G2 (19,6 %), v jednotlivých případech šlo o jaterní metastázy karcinomu extrahepatálních žlučovodů, karcinomu žlučníku, Vaterské papily, pankreatu, ledviny a karcinomu plic. Základní charakteristika pacientů v souboru je shrnuta v tabulce 7.

38

Tabulka 7 Vstupní charakteristiky pacientů

N=107

Charakteristika1

Věk (roky) Medián (min; max) 62 (24; 79) Věk (kategorie) < 60 let 33 (30,8 %) 60-65 let 38 (35,5 %) 66 a více let 36 (33,6 %) Pohlaví Muž 66 (61,7 %) Žena 41 (38,3 %) Diagnóza C18-C19 24 (22,4 %) C20 9 (8,4 %) C22 38 (35,5 %) NET 21 (19,6 %) jiná 15 (14,0 %) Cirhóza (všech stupňů) 37 (34,6 %) Ascites (všech stupňů) 12 (11,2 %) Encefalopatie 1 (0,9 %) 1 kategoriální proměnné popsány absolutní a relativní četností kategorií; spojité proměnné popsány mediánem (minimem; maximem)

5.2 Léčba V našem souboru máme pacienty, kteří byli léčeni RFA a TACE, případně kombinací těchto metod. Jednotlivé výkony mohly být podle potřeby opakovány. Méně často pacienti absolvovali embolizaci portální žíly jako přípravu k resekčnímu výkonu na játrech nebo drenážní výkon na žlučových cestách. K zákroku byli indikování pacienti Child-Pugh A nebo B, pacinety s Child-Pugh C a D k intervenčním výkonům neindikujeme. 5.2.1 TACE Embolizační výkony byly prováděny na přístroji Axiom Artis (výrobce Siemens). TACE bylo v našem souboru provedeno celkem u 66 pacientů. Z toho u 27 pacientů byl použit k chemoembolizaci lipiodol (medián počtu výkonů na jednoho pacienta byl 1, maximální počet TACE u jednoho pacienta byl 6), ve 43 případech byly k chemoembolizaci použity mikrokuličky DC Bead (Biocompatibles) (medián počtu výkonů na jednoho pacienta byl 2, maximální počet aplikací byl 7). V současné době provádíme TACE zcela dominantně mikrokuličkami.

39

TACE s lipiodolem Katetr nebo mikrokatetr je zaveden do a. hepatica propria a dále do pravé nebo levé jaterní tepny a postupně do segmentálních větví s cílem nalézt a embolizovat tepnu, která zásobuje vlastní nádorové ložisko. Takto probíhá superselektivní TACE. K embolizaci připravujeme suspenzi lipiodolu (Lipiodol Ultra-fluide, Guerbet) a cytostatika v poměru 1:1. Jako cytostatikum jsme používali doxorubicin, výjimečně mitomycin C. Při výkonu je snaha nádorové ložisko kompletně vysytit embolizační směsí. Chemoembolizace je zakončena embolizací přívodné tepny kaší z želatinové pěny. Výkon provádíme u pacientů nalačno, v lokální anestezii.

Profylaktické podávání antibiotik

indikujeme u imunokompromitovaných pacientů a vždy, pokud byl proveden drenážní výkon na žlučových cestách. Po výkonu monitorujeme přibližně 6 hodin tlak a puls. Na punkční ránu v třísle je naložena kompresní bandáž. Kontrolu laboratorních parametrů provádíme pravidelně večer v den výkonu a další den ráno. Po výkonu pravidelně dochází k vzestupu jaterních transamináz. Pacient může být propuštěn do domácí péče v okamžiku poklesu transamináz z maximálních hodnot, pokud je jinak klinický stav stabilní. Ambulantní kontrola stavu pacienta obvykle následuje za 1-2 týdny.

TACE s DC Bead DCBead jsou přesně kalibrovány a jsou dostupné ve čtyřech velikostech, odlišné barvou nálepky, samotné kuličky jsou ve všech případech zbarveny modře. DC Beads jsou dodávány v ampulkách o objemu 10 ml, objem kuliček je 2 ml a jsou uloženy v přibližně 8 ml nepyrogenního sterilního fyziologického roztoku. Před embolizací je nutné DC Beads nasytit cytostatikem. Ve všech indikacích kromě metastáz kolorektálního karcinomu jsme k vysycení DC Beads používali doxorubicin. K vysycení jedné ampulky DC Beads jsme použili 50 mg doxorubicinu. Doba vysycování je minimálně 10 hodin. V běžné praxi je sycení DC beads zahájeno odpoledne a jsou tak připraveny k použití další den ráno. V případě chemoembolizace metastáz kolorektálního karcinomu jsme k vysycení DC Beads použili irinotekan. K vysycení jedné ampulky DC Beads jsme použili 100 mg irinotekanu. Doba vysycování je minimálně 2 hodiny.

40

Tabulka 8 Kalibrované velikosti DC Bead

Barva nálepky

Velikost mikrokuliček

Objem kuliček

Černá/žlutá

70 - 150 μm

2 ml

Žlutá

100 - 300 μm

2 ml

Modrá

300 - 500 μm

2 ml

Červená

500 – 700 μm

2 ml

Vlastní výkon je intervenčním radiologem prováděn prakticky vždy superselektivně. Monitorace pacienta po výkonu je stejná jako při TACE s lipiodolem. Antibiotická profylaxe je také stejná jako při embolizaci lipiodolem. 5.2.2 Radiofrekvenční ablace RFA byla provedena u 24 pacientů, ve všech případech perkutánně. Medián počtu výkonů na jednoho pacienta byl 1, maximální počet RFA u jednoho pacienta byl 3. Výkon provedl intervenční radiolog pod CT kontrolou. RFA bylo prováděno většinou přístrojem RITA 1500 X (výrobce Angiodynamics). Jde o monopolární systém radiofrekvenční ablace. V oblasti plánované ablace se z trokaru vysouvají do stran jehly, jehlou s automatickým proplachem a chlazením vodou lze ablovat oblast velikosti maximálně 7 cm, takto velké oblasti jsou ale ošetřovány jen výjimečně. Méně často byl použit přístroj Cool-tip (výrobce Covidien, dříve Radionics). Jde o vnitřně vodou chlazený systém, jehla ošetří oblast průměru kolem 3 cm, čímž je dána indikace pro ložiska velikosti kolem 2 cm pro ložiska HCC, kde je požadován bezpečnostní lem 0,5 cm nebo ložiska do 1,5 cm v případě metastáz CRC, kde je požadován bezpečnostní lem 1 cm. Většího ablačního objemu je možné dosáhnout při použití clusteru: 3 elektrody zapojené současně. Nevýhodou clusterové ablace je vyšší cena zákroku daná cenou 3 zavedených jednorázových jehel. Přístroj a ablační sonda byly voleny podle tvaru a lokalizace ložiska plánovaného k ablaci. Výkon byl prováděn v analgosedaci za asistence anesteziologa, vedení analgosedace u konkrétního pacienta bylo v jeho kompetenci. Často byla použita kombinace sufentanylu a midazolamu. 5.2.3 Embolizace portální žíly V rámci přípravy k resekčnímu výkonu na játrech jsme u 4 pacientů provedli perkutánně embolizaci větve portální žíly s cílem dosáhnout hypertrofie kontralaterálního laloku jater. Změřili jsme jaterní 41

funkci před a po provedení embolizace portální žíly. Výkon provádí v lokální anestezii intervenční radiolog. Výkon je prováděn Chiba jehlou, která je zavedena ve střední axilární čáře v 10. nebo 11. mezižebří. Po napíchnutí portální žíly je zaveden vodič, následně kovová kanyla, dilatátor a nakonec je po kontrole polohy po vodiči zavedena angiografická cévka a je embolizována větev portální žíly. Jako embolizační materiál se používá kaše želatinové pěny, která je připravována před výkonem nastrouháním několika plátků želatinové pěny a smícháním s jódovou kontrastní látkou. K výkonu profylakticky podáváme antibiotika.

Po výkonu je pacient několik dnů hospitalizován a jsou

monitorovány laboratorní parametry. Pokud dojde k vzestupu enzymů jaterního souboru, pacienta propouštíme až je patrný pokles hodnot a stabilní klinický stav. 5.2.4 Drenáž žlučových cest V souboru jsou zařazeni 2 pacienti, u kterých byla v rámci multimodální terapie provedena drenáž žlučových cest pro maligní stenózu žlučových cest. V obou případech byla drenáž provedena formou perkutánní transhepatální drenáže (PTD) s napojením drénu na vnitřní drenáž. Po provedení drenáže došlo k poklesu obstrukčních enzymů těsně nad normu.

5.3 Sledované laboratorní a klinické parametry jaterní funkce U pacientů před plánovanou intervenční léčbou jsme vyšetřovali laboratorní a klinické parametry odrážející jaterní funkci. Stejné parametry jsme pak hodnotili po stabilizaci klinického stavu v odstupu maximálně 2 měsíců po jednom nebo po sérii několika intervenčních zákroků. 5.3.1 Hematologické parametry Sledovali jsme protrombinový čas ve formě INR, který je obrazem syntetické kapacity jater. Znalost INR jako parametru koagulace je podmínkou provedení každého invazivnějšího zákroku. Krevní obraz byl vyšetřován jako obligátní vyšetření před invazivním zákrokem. Šlo o vyloučení těžší anémie, alterace počtu leukocytů a vyloučení trombocytopenie, která je častou komplikací u pacientů s jaterní cirhózou. Počty krevních elementů nejsou v přímé souvislosti s jaterní funkcí, proto nebyl krevní obraz zahrnut do statistické analýzy. 5.3.2 Biochemické parametry Bilirubin Aspartátaminotransferáza (AST) Alaninaminotransferáza (ALT) Gamaglutamyltrasnferáza (GGT) 42

Alkalická fosfatáza (ALP) Albumin (alb)

Kategorie laboratorních parametrů Pro potřebu statistického hodnocení jsme absolutní hodnoty laboratorních parametrů převedli do kategorií. Kategorie byly zvoleny podle kritérií toxicity NCI CTCAE verze 4.0 (National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events). Tato kritéria jsou obvykle používána v rámci klinických hodnocení. Výsledky klinických studií bývají interpretovány na základě těchto kritérií. Obecnou charakteristiku jednotlivých kategorií v rámci CTCAE uvádí tabulka 9. Kategorie jednotlivých laboratorních parametrů jsou shrnuty v tabulce 10. Vyšetření probíhalo v lokálních laboratořích nemocnice FN Brno a MOÚ. V průběhu času byly laboratořemi mírně upravovány hranice normálních hodnot pro jednotlivé parametry. Vždy aktuální rozpětí normálních hodnot bylo použito při zařazování do jednotlivých kategorií.

Tabulka 9 CTCAE verze 4.0 – obecný popis stupňů toxicity (kategorií) Stav mírný, asymptomatický nebo mírné symptomy, doporučeno Stupeň 1

pouhé klinické nebo laboratorní sledování, žádná léčba, žádná intervence Střední, indikována minimální, lokální nebo neinvazivní léčba

Stupeň 2

neinvazivní . Omezuje aktivity běžného života-činnost s nástroji (např. vaření, nákup potravin, telefonování) Stav těžký nebo zdravotně významný, ale není přímo život ohrožující. Indikována hospitalizace nebo prodloužení

Stupeň 3

hospitalizace, silně omezující samoobslužné aktivity běžného dne (hygiena, oblékání, samostatný příjem stravy, léků, toaleta, pacient není plně upoután lůžko)

Stupeň 4

Stav ohrožující život. Indikována urgentní intervence, léčba

Stupeň 5

Smrt v důsledku nežádoucího účinku

43

Tabulka 10 CTCAE verze 4.0 – stupně toxicity jednotlivých parametrů

Parametr

INR

Stupeň 1

>1 – 1,5 x HLN; >1 – 1,5 násobek vstupní hodnoty při antikoagulační léčbě

Stupeň 2

Stupeň 3

>1,5 – 2,5 x HLN; >1,5 – 2,5 násobek vstupní hodnoty při antikoagulační léčbě

>2,5 x HLN; >2,5 násobek vstupní hodnoty při antikoagulační léčbě

Stupeň 4

Stupeň 5

-

-

Bilirubin

>HLN – 1,5 x HLN

>1,5 – 3,0 x HLN

>3,0 – 10,0 x HLN

>10,0 x HLN

-

ALT

>HLN – 3,0 x HLN

>3,0 – 5,0 x HLN

>5,0 – 20,0 x HLN

>20,0 x HLN

-

AST

>HLN – 3,0 x HLN

>3,0 – 5,0 x HLN

>5,0 – 20,0 x HLN

>20,0 x HLN

-

GGT

>HLN – 2,5 x HLN

>2,5 – 5,0 x HLN

>5,0 – 20,0 x HLN

>20,0 x HLN

-

ALP

>HLN - 2,5 x HLN

>2,5 - 5.0 x HLN

>5,0 - 20.0 x HLN

>20,0 x HLN

-

Alb


<30 - 20 g/l

<20 g/L

Život ohrožující stav

-

5.3.3 Sledované klinické parametry jaterní funkce Encefalopatie Encefalopatii jsme hodnotili běžným klinickým vyšetřením podle schématu (tabulka 11). Pokud nebylo v dokumentaci výslovné vyjádření k encefalopatii, řídili jsme se popsanou anamnézou a objektivním vyšetřením.

Tabulka 11 Klinická stadia jaterní encefalopatie

I.

Mírná zmatenost, euforie, deprese, poruchy pozornosti, poruchy spánku

II.

Pospávání, letargie, změny osobnosti, přechodné poruchy orientace

III.

Somnolence, nesrozumitelná řeč, dezorientace

IV.

Kóma

Ascites Přítomnost ascitu jsme hodnotili podle anamnézy, klinického vyšetření a provedených zobrazovacích vyšetření. Zobrazovací vyšetření (CT, sonografie) nebyla cílena na přesnou diagnostiku a rozsah 44

ascitu. Jako refrakterní ascites jsme hodnotili ascites, který neregredoval nebo se rychle obnovoval při medikamentózní léčbě. 5.3.4 Stanovení Child-Pugh funkční třídy Na základě kombinace laboratorních a klinických parametrů jsme pacienta zařadili do funkční třídy podle Child-Pugh klasifikace (A,B,C).

5.4 Speciální testy jaterní funkce Jaterní funkci jsme vyšetřovali maximálně měsíc před plánovaným intervenčním zákrokem. Vyšetřovali jsme ji stanovením retence ICG a výpočtem HEF při dynamické cholescontigradii. Vstupně jsme hodnotili jaterní funkci oběma metodami, kontrolní vyšetření jsme pak prováděli nejméně měsíc po zákroku nebo po sérii zákroků, vždy po stabilizaci klinického stavu.

Obrázek 2: LiMON - neinvazivní monitor jaterních funkcí

5.4.1 Vyšetření jaterní funkce indocyaninovou zelení Vyšetření jsme prováděli na Klinice anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny FN Brno. K vyšetření jsme použili přístroj LiMON (výrobce PULSION Medical Systems AG, Mnichov, Německo). Jde o neinvazivní monitor jaterních funkcí. K měření je potřeba vlastí monitor LiMON, adaptérový kabel pro připojení senzoru k monitoru a prstový senzor.K měření jsme použili indocyaninovou zeleň ICG-PULSION. ICG-PULSION je dodávána ve formě prášku, po naředění vodou vznikne roztok ICG 5 mg/ml. Doporučená dávka pro měření jaterní funkce je 0,25-0,5 mg/kg. Pro dospělou osobu tedy použijeme obvykle 1 ampuli (25 mg).

45

Postup měření: Vyšetření provádíme ambulantně, pacient nemusí být lačný. 1. zavést pacientovi žilní katetr, lze aplikovat také do centrálního žilního katetru 2. připojit prstový sensor a zapsat údaje 3. přípravit roztok ICG –PULSION 4. aplikovat roztok ICG-PULSION i.v. 5. Po 6 minutách od i.v. aplikace je měření hotovo, zapsat výsledky. Přístroj extrapoluje Retention Rate na dobu po 15 minutách (ICG R15). Pro potřebu hodnocení jaterní funkce pomocí ICG R15 při intervenčních zákrocích jsme upravili hodnocení používané v jaterní chirurgii. Výsledky jsme porovnávali se stanovením jaterní funkce cholescintigraficky, výpočtem HEF (tabulka 12). Tabulka 12 Hodnocení jaterní funkce pomocí ICG R15 a HEF

ICG R15

HEF

Norma

0-10 %

90-100 %

Lehké snížení

11 - 14 %

80-89 %

Střední snížení

15 – 24 %

60-79 %

Nízká jaterní funkce

≥ 25 %

<60 %

5.4.2 Vyšetření jaterní funkce kalkulací hepatální extrakční frakce Jaterní funkci jsme stanovovali pomocí dynamické scintigrafie jater a žlučových cest (cholescintigrafie) a následným výpočtem hepatální extrakční frakce. Vyšetření jsme prováděli na Klinice nukleární medicíny FN Brno. Před vyšetřením je potřeba vyprázdnit žlučník. Jako evakuační podnět stačí obvykle spolknout 50 g čokolády asi 3 hodiny před vyšetřením, jinak je ale měření prováděno nalačno. Vyšetření se provádí po i.v. aplikaci 99mTc-HIDA. Scintilační kamera zaznamenává metabolismus, distribuci a vylučování tohoto radiofarmaka. Signál zaznamenáváme spojitě nejméně 60 minut v přední projekci v intervalech po jedné minutě. Podle potřeby je signál zaznamenáván déle. Vyšetření nám umožňuje hodnotit jaterní morfologii a pasáž radiofarmaka játry a žlučovými cestami až do duodena a tenkého střeva. Během vyšetření je snímána radioaktivita gamakamerou nad játry a také nad srdcem. Pacient při vyšetření leží na zádech a je mu i.v. aplikováno asi 150 MBq 99m

Tc-HIDA. Pokud je pacinet ikterický, je vyšetření prováděno s bromovým derivátem mebrofeninem

(HIBIDA). V případě, že je asi v polovině vyšetření patrno naplnění žlučníku, provedeme evakuační 46

podnět. Obvykle to je 50 g čokolády podané per os, případně cholecystokinin podaný i.v. Vyhodnocení a vlastní kvantifikace se provádí až po skončení studie. Vytvoříme několik sumačních obrazů, do kterých můžeme zakreslit oblasti zájmu. Během prvních minut vyšetření zakreslíme oblast zájmu srdce a následně pak jaterní parenchym v oblasti mimo velké žlučovody. Žlučník zakreslujeme v době akumulace největší aktivity. Z těchto zakreslených oblastí pak generujeme ve formě křivek záznam aktivity v průběhu času. Průběh aktivity nad játry je dán součtem všech metabolických cest, kterými 99mTc-HIDA prochází. Pomocí dekonvoluční analýzy vypočteme hepatální extrakční frakci, která nám umožní kvantifikovat schopnost jater metabolizovat HIDA. Touto matematickou metodou se rozloží složitější křivky na křivky jednodušší. Vstupní křivkou pro náš případ je průběh aktivity v čase nad srdcem, což odpovídá měnící se koncentraci radiofarmaka v krevním oběhu. Různá koncentrace radiofarmaka v oběhu v průběhu času má samozřejmě vliv na rychlost vychytávání a metabolismus radiofarmaka hepatocyty. Další křivkou k dekonvoluci je křivka průběhu aktivity v čase nad játry. Výsledkem je pak hypotetická křivka, která odpovídá průběhu aktivity nad játry, pokud bychom podali jednotkový bolus radiofarmaka přímo do jater. Lze spočítat dobu nutnou k průchodu tohoto jednotkového bolu játry – střední dobu průchodu (mean transit time). Další matematickou analýzou lze vypočítat jaterní extrakční frakci - HEF. Vlastní výpočet na základě vložených křivek nad játry a nad srdcem probíhá automaticky, počítačovým zpracováním. Na obrázku č.3 je dekonvoluční křivka odpovídající hepatální extrakční frakci 100 %, na ose x je čas v minutách, na ose y je procentuální podíl funkce (% HEF), na obrázku 4 je dekonvoluční křivka odpovídající hepatální extrakční frakci 60 %.

47

Obrázek 3: Hepatální extrakční frakce 100 %

Obrázek 4: Hepatální extrakční frakce 60 %

48

5.5 Metodika statistického zpracování Data ke statistickému zpracování byla připravena po domluvě se statistikem. Vlastní analýza souboru proběhla v Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity. K popisu primárních dat byly využity standardní sumární statistiky: absolutní a relativní frekvence, medián a percentilové rozsahy. Zpracování dat bylo založeno na neparametrických pořadových metodách, případně na testech pracujících s frekvenčními kontingenčními tabulkami. Srovnání výskytu různých kategorií bylo provedeno binomickým testem (u nezávislých vzorků) a dále McNemarovým testem u párově uspořádaných srovnání. Shoda (nezávislost) výskytu kategorií dvou jevů byla testována testem dobré shody (2 test) anebo Fisherovým exaktním testem. Cramerův koeficient byl využit jako dodatečná statistická míra nezávislosti vztahu. Hodnocení vztahu potenciálních prediktorů a zhoršení pacienta po intervenci (rizikový cílový parametr hodnocení, analyzovaný pro jednotlivé sledované markery jaterních funkcí) bylo provedeno jednorozměrnou logistickou regresí a následným odhadem poměru šancí (Odds ratio: OR) a jeho 95 % intervalu spolehlivosti.

6 Výsledky 6.1 Výsledky projektu A Do projektu bylo zahrnuto 107 pacientů. Před zahájením léčby jsme provedli klinické a laboratorní vyšetření se vztahem k jaterní funkci a stanovili funkční třídu podle Child-Pugh skóre. V souboru převažovali pacienti s třídou jaterní funkce Child-Pugh A (91,6 %), pacientů Child-Pugh B bylo 8,4 %, pacienty Child-Pugh C a D jsme k intervenčním výkonům neindikovali. U všech pacinetů jsme před zahájením léčby provedli funkční vyšetření jater pomocí ICG a pomocí cholescintigrafie. Nezaznamenali jsme žádný nežádoucí účinek při stanovení jaterní funkce pomocí ICG a pomocí cholescintigrafie. Výsledky vyšetření jednotlivých pacientů jsme rozdělili do kategorií, které odpovídají stupni jaterní funkce (tabulka 13). Při stanovení jaterní funkce podle ICG R15 měla jaterní funkci normální také dominantní většina pacientů (75,7 %), lehké snížení jaterní funkce mělo 11,2 %, střední snížení 5,6 % a nízkou jaterní funkci 7,5 %. Medián ICG R15 v celém souboru byl 7 %. Obdobné výsledky jsme dosáhli při stanovení jaterní funkce podle HEF. V kategorii normální jaterní funkce bylo 75,7 % pacientů, v kategorii lehce snížená funkce bylo 10,3 % pacientů, středně snížení ženou funkci mělo 11,2 % pacientů a nízkou funkci 2,8 % pacienti. 49

Tabulka 13 Výsledky stanovení jaterní funkce pomocí ICG R15 a HEF, n=107

Norma

R15 (kategorie) 81 (75,7 %)

HEF (kategorie) 81 (75,7 %)

Lehké snížení

12 (11,2 %)

11 (10,3 %)

Střední snížení

6 (5,6 %)

12 (11,2 %)

Nízká jaterní funkce

8 (7,5 %)

3 (2,8 %)

Srovnání výsledků vyšetření jaterní funkce pomocí ICG R15 a cholescintigraficky výpočtem HEF prokázalo vysokou úroveň shody obou technik (p = 0,773 při srovnání výskytu kategorií). Statisticky významná shoda, resp. vzájemná závislost výskytu kategorií byla prokázána i analýzou kontingenční tabulky (tabulka 14a), kde je patrné, že u drtivé většiny testovaných vzorků dosáhly obě metody zcela stejného výsledku (81 % absolutní shoda). Zásadní neshody mezi oběma postupy jsou spíše vzácné a netýkají se chybné diagnostiky dvou nejkrajnějších kategorií, tedy norma vs. nízká jaterní funkce. U žádného pacienta tedy nebyla jednou metodou diagnostikována norma a druhou významné snížení funkce a naopak.

50

Tabulka 14a Srovnání výstupů HEF vs R15, iniciální vyšetření-všichni pacienti (N=107)

Norma HEF

Lehké snížení funkce Střední snížení funkce Nízká jaterní funkce Celkem

χ2 test * Cramérův koeficient*

Norma

Lehké snížení funkce

ICG R15 Střední snížení funkce

75 (70,1 %) 4 (3,7 %) 2 (1,9 %)

5 (4,7 %) 5 (4,7 %) 2 (1,9 %)

1 (0,9 %) 1 (0,9 %) 4 (3,7 %)

81 (75,7 %)

12 (11,2 %)

6 (5,6 %)

p Nízká jaterní funkce 1 (0,9 %) 4 (3,7 %) 3 (2,8 %) 8 (7,5 %)

Celkem 81 (75,7 %) 11 (10,3 %) 12 (11,2 %) 3 (2,8 %) 107 (100 %) < 0,001 < 0,001

0,552

* Tyto statistiky prokazují vysokou míru „závislosti“, tedy shody, výsledků obou metod. Jelikož ale obě metody byly nasazeny na stejných pacientech, je definitivní závěr uveden v tabulce 14b – kde je aplikován test pro „matched case-control study“. Tabulka14b Srovnání výstupů HEF vs R15, test pro „matched case-control study“

ICG R15 Norma

HEF Norma

Mimo normu

Norma

Norma

Mimo normu

Mimo normu

Mimo normu

p-hodnota (Mc Nemarův test)**

Počty (%) 75 (70,1 %) 6 (5,6 %) 6 (5,6 %) 20 (18,7 %) 0,773

** Mezi metodami není významný rozdíl

6.2 Výsledky projektu B Jakákoliv jaterní intervence byla provedena u 82 pacientů (76,6 %). U těchto pacientů bylo provedeno vstupní laboratorní a klinické vyšetření. Jaterní funkce byla vyšetřena vstupně a po jedné nebo sérii několika intervencí. Jaterní funkce byla vyšetřena pomocí ICG R15 a/nebo cholescintigraficky výpočtem HEF. V tabulce 15 jsou uvedeny počty provedených interevencí. Nejvíce pacientů absolvovalo TACE (66). Během trvání projektu jsme přešli od TACE s lipiodolem k TACE s DC Beads, kterou nyní provádíme zcela dominantně. U 4 pacientů byla provedena TACE s lipiodolem a následně s DC Beads.

51

Tabulka 15 Druh a počty pacientů s intervenčními výkony

Druh intervence TACE lipidiol

Charakteristika1 27 (25,2 %)

počet intervencí na pacienta: medián (min; max)

TACE DC Bead

1 (1; 6)

43 (40,2 %)

počet intervencí na pacienta: medián (min; max)

TACE celkem (lipidiol nebo DC Bead)

2 (1; 7)

66 (61,7 %)

počet intervencím pacienta medián (min; max)

RFA

2 (1; 8)

24 (22,4 %)

počet intervencí na pacienta medián (min; max)

Embolizace portální žíly Drenáž žlučových cest (PTD) Intervence celkem

1 (1; 3)

4 (3,7 %) 2 (1,9 %) 82 (76,6 %)

počet intervencí na pacienta medián (min; max)

2 (1; 9)

1

kategoriální proměnné popsány absolutní a relativní četností kategorií; spojité proměnné popsány mediánem (minimem; maximem)

Zhodnotili jsme, zda po intervencích dochází ke změně funkčních parametrů jaterní funkce. Tabulka 16 testuje změnu funkčních markerů před a po intervenci - byla vytvořena ve dvou variantách: absolutní sledování posunu norma x mimo normu (tabulka 16a) anebo spojeně norma + lehké snížení funkce vs. ostatní (tabulka 16b). Statisticky významný posun byl zjištěn u bilirubinu, GGT, ALP a albuminu (varianta 1: norma vs. ostatní) - ve všech případech jde o relativně vysoké procento pacientů, kteří se po intervenci posunuli mimo normu. Pokud ale uvažujeme normu + lehké snížení funkčních parametrů jako referenční standard (varianta 2, tabulka 16b), pak tento posun je statisticky významný pouze u ALP (13.6 % pacientů, kteří se v těchto kategoriích po intervenci zhoršili). Takto popsaný případ znamená, že se hodnota daného parametru zhorší maximálně o jeden stupeň, což v našem souboru nemělo větší klinický význam.

52

Tabulka 16a Srovnání vyšetření R15, HIDA a laboratorních parametrů na začátku a na konci léčby Před

Po Norma

Norma

Mimo normu

Norma

Norma

Mimo normu

Mimo normu

Mimo normu

p-hodnota1 1 Testováno McNemarovým testem

R15 (N=67) 41 (61,2 %) 5 (7,5 %) 11 (16,4 %) 10 (14,9 %) 0,210

HIDA (N=67) 43 (64,2 %) 2 (3,0 %) 8 (11,9 %) 14 (20,9 %) 0,109

Bilirubin (N=81) 57 (70,4 %) 3 (3,7 %) 13 (16,0 %) 8 (9,9 %) 0,021

ALT (N=81) 41 (50,6 %) 12 (14,8 %) 12 (14,8 %) 16 (19,8 %) 1,000

AST (N=81) 30 (37,0 %) 6 (7,4 %) 10 (12,3 %) 35 (43,2 %) 0,454

GMT (N=81) 28 (34,6 %) 4 (4,9 %) 14 (17,3 %) 35 (43,2 %) 0,031

ALP (N=81) 24 (29,6 %) 0 (0,0 %) 17 (21,0 %) 40 (49,4 %) < 0,001

Alb (N=81) 30 (37,0 %) 4 (4,9 %) 21 (25,9 %) 26 (32,1 %) 0,001

INR (N=81) 63 (77,8 %) 3 (3,7 %) 6 (7,4 %) 9 (11,1 %) 0,508

Tabulka 16b Srovnání vyšetření R15, HIDA a laboratorních parametrů na začátku a na konci léčby (spojeně norma + lehké snížení funkce) Před

Po

Norma+lehké Norma+lehké snížení funkce snížení funkce Střední+nízká jaterní Norma+lehké funkce snížení funkce Norma+lehké Střední+nízká jaterní snížení funkce funkce Střední+nízká jaterní Střední+nízká jaterní funkce funkce p-hodnota1 1 Testováno McNemarovým testem

R15 (N=67) 58 (86,6 %) 3 (4,5 %) 2 (3,0 %) 4 (6,0 %) 1,000

HIDA (N=67) 55 (82,1 %) 3 (4,5 %) 3 (4,5 %) 6 (9,0 %) 1,000

Bilirubin (N=81) 76 (93,8 %) 1 (1,2 %) 0 (0,0 %) 4 (4,9 %) 1,000

ALT (N=81) 72 (88,9 %) 5 (6,2 %) 4 (4,9 %) 0 (0,0 %) 1,000

AST (N=81) 65 (80,2 %) 3 (3,7 %) 9 (11,1 %) 4 (4,9 %) 0,146

GMT (N=81) 54 (66,7 %) 5 (6,2 %) 11 (13,6 %) 11 (13,6 %) 0,210

ALP (N=81) 66 (81,5 %) 0 (0,0 %) 11 (13,6 %) 4 (4,9 %) 0,001

Alb (N=81) 65 (80,2 %) 3 (3,7 %) 11 (13,6 %) 2 (2,5 %) 0,057

INR (N=81) 79 (97,5 %) 2 (2,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0,500

53

Pacienti absolvovali 1 - 9 intervencí s mediánem 2 intervence na pacienta. Nejvyšší počet provedených RFA byl 3 na pacienta, v případě TACE to bylo 8 výkonů. V rámci multimodální léčby mohli pacienti absolvovat jakoukoliv kombinaci intervencí, nejčastěji to byla kombinace TACE a RFA. Zjištovali jsme, zda se zvyšujícím se počtem intervencí dochází k horšení parametrů jaterní funkce. Tabulka 17 testuje, zda absolutní počet intervencí měl vliv na výskyt (incidenci) zhoršených pacientů dle jednotlivých markerů jaterní funkce. S rostoucím počtem intervencí narůstá relativní podíl zhoršených pacientů u těchto parametrů: ALT, AST, GGT, ALP. Podíl zhoršených pacientů u všech parametrů zásadně narostl v případě tří a více intervencí. Zjišťovali jsme, zda některé charakteristiky pacienta nebo nemoci souvisí se zhoršením jednotlivých markerů jaterní funkce. Výsledky shrnuje tabulka 18. Je patrné, že výskyt cirhózy souvisí významně se zhoršením pouze u Alb (p = 0,023), ascites nemá na tento vývoj významný vliv stejně jako věk a pohlaví pacienta. Žádný prokazatelný rozdíl nebyl zjištěn ani při srovnání primární diagnózy. Tyto závěry potvrdila i modelová analýza logistickou regresí, která hodnotila vliv různých prediktorů na pravděpodobnost zhoršení funkce dle jednotlivých markerů (tabulka 19). Byl potvrzen rizikový vliv cirhózy na zhoršení u parametru Alb a dále nově byl prokázán vliv věku (počítán jako rizikový spojitý prediktor s inkrementem 1 rok) na zvýšenou pravděpodobnost zhoršení u ALT po intervenci.

54

Tabulka 17 Počet intervencí vs změny parametrů jaterní funkce

Celkový počet intervencí A-jedna intervence B-dvě intervence C- tři a více intervencí p-hodnota 1

HIDA (N=65) zhoršení ostatní pacienti pacienti 3 19 (13,6 %) (86,4 %) 1 15 (6,2 %) (93,8 %) 5 22 (18,5 %) (81,5 %) 0,534

Bilirubin (N=79) zhoršení ostatní pacienti pacienti 4 26 (13,3 %) (86,7 %) 2 18 (10,0 %) (90,0 %) 7 22 (24,1 %) (75,9 %) 0,408

ALT (N=79) zhoršení ostatní pacienti pacienti 3 27 (10,0 %) (90,0 %) 2 18 (10,0 %) (90,0 %) 10 19 (34,5 %) (65,5 %) 0,040

ALP (N=79) zhoršení ostatní pacienti pacienti 4 26 (13,3 %) (86,7 %) 6 14 (30,0 %) (70,0 %) 14 15 (48,3 %) (51,7 %) 0,013

Alb (N=79) zhoršení ostatní pacienti pacienti 8 22 (26,7 %) (73,3 %) 8 12 (40,0 %) (60,0 %) 11 18 (37,9 %) (62,1 %) 0,547

INR (N=79) zhoršení ostatní pacienti pacienti 3 27 (10,0 %) (90,0 %) 2 18 (10,0 %) (90,0 %) 1 28 (3,4 %) (96,6 %) 0,646

AST (N=79) zhoršení ostatní pacienti pacienti 4 26 (13,3 %) (86,7 %) 3 17 (15,0 %) (85,0 %) 12 17 (41,4 %) (58,6 %) 0,028

Testováno Fisherovým exaktním testem

Celkový počet intervencí A-jedna intervence B-dvě intervence C- tři a více intervencí p-hodnota 1

R15 (N=65) zhoršení ostatní pacienti pacienti 4 18 (18,2 %) (81,8 %) 1 14 (6,7 %) (93,3 %) 7 21 (25,0 %) (75,0 %) 0,427

GGT (N=79) zhoršení ostatní pacienti pacienti 5 25 (16,7 %) (83,3 %) 2 18 (10,0 %) (90,0 %) 15 14 (51,7 %) (48,3 %) 0,002

Testováno Fisherovým exaktním testem

55

Tabulka 18a Základní charakteristiky vs změny jaterních funkcí

Cirhóza ne ano p-hodnota 1

HIDA (N=67) zhoršení ostatní pacienti pacienti 5 44 (10,2 %) (89,8 %) 4 14 (22,2 %) (77,8 %) 0,236

Bilirubin (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 10 46 (17,9 %) (82,1 %) 4 21 (16,0 %) (84,0 %) 1,000

ALT (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 12 44 (21,4 %) (78,6 %) 3 22 (12,0 %) (88,0 %) 0,372

ALP (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 20 36 (35,7 %) (64,3 %) 5 20 (20,0 %) (80,0 %) 0,198

Alb (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 14 42 (25,0 %) (75,0 %) 13 12 (52,0 %) (48,0 %) 0,023

INR (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 3 53 (5,4 %) (94,6 %) 3 22 (12,0 %) (88,0 %) 0,366

AST (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 12 44 (21,4 %) (78,6 %) 7 18 (28,0 %) (72,0 %) 0,575

Testováno Fisherovým exaktním testem

Cirhóza ne ano p-hodnota 1

R15 (N=67) zhoršení ostatní pacienti pacienti 8 42 (16,0 %) (84,0 %) 5 12 (29,4 %) (70,6 %) 0,289

GGT (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 18 38 (32,1 %) (67,9 %) 4 21 (16,0 %) (84,0 %) 0,179

Testováno Fisherovým exaktním testem

56

Tabulka 18b Základní charakteristiky vs změny jaterních funkcí

Ascites ne ano p-hodnota 1

HIDA (N=67) zhoršení ostatní pacienti pacienti 8 53 (13,1 %) (86,9 %) 1 5 (16,7 %) (83,3 %) 1,000

Bilirubin (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 12 62 (16,2 %) (83,8 %) 2 5 (28,6 %) (71,4 %) 0,598

ALT (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 14 60 (18,9 %) (81,4 %) 1 6 (14,3 %) (85,7 %) 1,000

ALP (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 24 50 (32,4 %) (67,6 %) 1 6 (14,3 %) (85,7 %) 0,427

Alb (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 24 50 (32,4 %) (67,6 %) 3 4 (42,9 %) (57,1 %) 0,681

INR (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 6 68 (8,1 %) (91,9 %) 0 7 (0,0 %) (100,0 %) 1,000

AST (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 16 58 (21,6 %) (78,4 %) 3 4 (429 %) (57,1 %) 0,346

Testováno Fisherovým exaktním testem

Ascites ne ano p-hodnota 1

R15 (N=67) zhoršení ostatní pacienti pacienti 12 50 (19,4 %) (80,6 %) 1 4 (20,0 %) (80,0 %) 1,000

GGT (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 21 53 (28,4 %) (71,6 %) 1 6 (14,3 %) (85,7 %) 0,667

Testováno Fisherovým exaktním testem

57

Tabulka 18c Základní charakteristiky vs změny jaterních funkcí

Diagnóza C18-C20 C22 NET ostatní p-hodnota 1

HIDA (N=67) zhoršení ostatní pacienti pacienti 0 22 (0,0 %) (100,0 %) 5 16 (23,8 %) (76,2 %) 2 16 (11,1 %) (88,9 %) 2 4 (33,3 %) (66,7 %) 0,108

Bilirubin (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 6 21 (22,2 %) (77,8 %) 4 24 (14,3 %) (85,7 %) 3 17 (15,0 %) (85,0 %) 1 5 (16,7 %) (83,3 %) 0,892

ALT (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 4 23 (14,8 %) (85,2 %) 4 24 (14,3 %) (85,7 %) 6 14 (30,0 %) (70,0 %) 1 5 (16,7 %) (83,3 %) 0,494

ALP (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 9 18 (33,3 %) (66,7 %) 6 22 (21,4 %) (78,6 %) 8 12 (40,0 %) (60,0 %) 2 4 (33,3 %) (66,7 %) 0,544

Alb (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 8 19 (29,6 %) (70,4 %) 14 14 (50,0 %) (50,0 %) 4 16 (20,0 %) (80,0 %) 1 5 (16,7 %) (83,3 %) 0,122

INR (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 0 27 (0,0 %) (100,0 %) 3 25 (10,7 %) (89,3 %) 1 19 (5,0 %) (95,0 %) 2 4 (33,3 %) (66,7 %) 0,079

AST (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 8 19 (29,6 %) (70,4 %) 8 20 (28,6 %) (71,4 %) 3 17 (15,0 %) (85,0 %) 0 6 (0,0 %) (100,0 %) 0,366

Testováno Fisherovým exaktním testem

Diagnóza C18-C20 C22 NET ostatní p-hodnota 1

R15 (N=67) zhoršení ostatní pacienti pacienti 2 21 (8,7 %) (91,3 %) 5 15 (25,0 %) (75,0 %) 3 15 (16,7 %) (83,3 %) 3 3 (50,0 %) (50,0 %) 0,117

GGT (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 8 19 (29,6 %) (70,4 %) 4 24 (14,3 %) (85,7 %) 8 12 (40,0 %) (60,0 %) 2 4 (33,3 %) (66,7 %) 0,212

Testováno Fisherovým exaktním testem

58

Tabulka 18d Základní charakteristiky vs změny jaterních funkcí

Věk < 60 60-65 66 a více let p-hodnota 1

HIDA (N=67) zhoršení ostatní pacienti pacienti 4 16 (20,0 %) (80,0 %) 2 19 (9,5 %) (90,5 %) 3 23 (11,5 %) (88,5 %) 0,667

Bilirubin (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 3 21 (12,5 %) (87,5 %) 6 20 (23,1 %) (76,9 %) 5 26 (16,1 %) (83,9 %) 0,621

ALT (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 6 18 (25,0 %) (75,0 %) 6 20 (23,1 %) (76,9 %) 3 28 (9,7 %) (90,3 %) 0,265

ALP (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 7 17 (29,2 %) (70,8 %) 9 17 (34,6 %) (65,4 %) 9 22 (29,0 %) (71,0 %) 0,910

Alb (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 8 16 (33,3 %) (66,7 %) 10 16 (38,5 %) (61,5 %) 9 22 (29,0 %) (71,0 %) 0,764

INR (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 3 21 (12,5 %) (87,5 %) 1 25 (3,8 %) (96,2 %) 2 29 (6,5 %) (93,5 %) 0,575

AST (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 6 18 (25,0 %) (75,0 %) 8 18 (30,8 %) (69,2 %) 5 26 (16,1 %) (83,9 %) 0,433

Testováno Fisherovým exaktním testem

Věk < 60 60-65 66 a více let p-hodnota 1

R15 (N=67) zhoršení ostatní pacienti pacienti 5 15 (25,0 %) (75,0 %) 2 19 (9,5 %) (90,5 %) 6 20 (23,1 %) (76,9 %) 0,405

GGT (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 7 17 (29,2 %) (70,8 %) 9 17 (34,6 %) (65,4 %) 6 25 (19,4 %) (80,6 %) 0,445

Testováno Fisherovým exaktním testem

59

Tabulka 18e Základní charakteristiky vs změny jaterních funkcí

Pohlaví muži ženy p-hodnota

R15 (N=67) zhoršení ostatní pacienti pacienti 10 33 (23,3 %) (76,7 %) 3 21 (12,5 %) (87,5 %) 0,350

HIDA (N=67) zhoršení ostatní pacienti pacienti 7 36 (16,3 %) (83,7 %) 2 22 (8,3 %) (91,7 %) 0,472

Bilirubin (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 9 44 (17,0 %) (83,0 %) 5 23 (17,9 %) (82,1 %) 1,000

ALT (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 6 47 (11,3 %) (88,7 %) 9 19 (32,1 %) (67,9 %) 0,094

ALP (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 14 39 (26,4 %) (73,6 %) 11 17 (39,3 %) (60,7 %) 0,312

Alb (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 20 33 (37,7 %) (62,3 %) 7 21 (25,0 %) (75,0 %) 0,324

INR (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 5 48 (9,4 %) (90,6 %) 1 27 (3,6 %) (96,4 %) 0,659

AST (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 11 42 (20,8 %) (79,2 %) 8 20 (28,6 %) (71,4 %) 0,582

Testováno Fisherovým exaktním testem

Pohlaví muži ženy p-hodnota

GGT (N=81) zhoršení ostatní pacienti pacienti 13 40 (24,5 %) (75,5 %) 9 19 (32,1 %) (67,9 %) 0,600

Testováno Fisherovým exaktním testem

60

Tabulka 19 Analýza rizikových faktorů na zhoršení jaterních funkcí pomocí metodiky logistické regrese

Faktor (riziková kategorie / bazální) Cirhóza: ano/ne Ascites: ano/ne Pohlaví: muž/žena Věk-spojitě Cirhóza: ano/ne Ascites: ano/ne Pohlaví: muž/žena Věk-spojitě Cirhóza: ano/ne Ascites: ano/ne Pohlaví: muž/žena Věk-spojitě Cirhóza: ano/ne Ascites: ano/ne Pohlaví: muž/žena Věk-spojitě Cirhóza: ano/ne Ascites: ano/ne Pohlaví: muž/žena Věk-spojitě Cirhóza: ano/ne Ascites: ano/ne Pohlaví: muž/žena Věk-spojitě

Cirhóza: ano/ne Ascites: ano/ne Pohlaví: muž/žena Věk-spojitě Cirhóza: ano/ne Ascites: ano/ne Pohlaví: muž/žena

OR (95% IS)1 R15 -zhoršení 3,20 (0,83; 12,36) 4,00 (0,23; 68,67) 2,30 (0,56; 9,42) 1,00 (0,95; 1,06) HIDA -zhoršení 4,69 (1,01; 21,85) 5,88 (0,33; 103,76) 2,72 (0,51; 14,49) 1,03 (0,97; 1,10) Bilirubin -zhoršení 1,13 (0,31; 4,10) 2,38 (0,39; 14,48) 1,02 (0,30; 3,41) 0,98 (0,92; 1,04) ALT -zhoršení 0,63 (0,16; 2,51) 0,93 (0,10; 8,98) 0,32 (0,10; 1,02) 1,07 (1,01; 1,14) AST -zhoršení 3,97 (1,06; 14,89) 7,13 (0,69; 73,77) 0,96 (0,32; 2,91) 1,02 (0,96; 1,08) GMT -zhoršení 0,57 (0,16; 2,05) 0,57 (0,06; 5,85) 0,90 (0,31; 2,62) 1,01 (0,97; 1,06) ALP -zhoršení 0,68 (0,18; 2,51) 0,50 (0,04; 5,89) 0,57 (0,18; 1,78) 0,97 (0,91; 1,04) ALB -zhoršení 4,80 (1,51; 15,23) 1,42 (0,26; 7,63) 1,74 (0,59; 5,16)

p

0,091 0,339 0,247 0,889 0,049 0,227 0,240 0,288 0,858 0,348 0,980 0,486 0,508 0,949 0,055 0,018 0,089 0,100 0,938 0,622 0,386 0,637 0,851 0,587

0,561 0,582 0,331 0,426 0,008 0,685 0,319 61

Věk-spojitě Cirhóza: ano/ne Ascites: ano/ne Pohlaví: muž/žena Věk-spojitě 1 odds ratio

0.98 (0.93; 1.04) INR -zhoršení 3,00 (0,55; 16,29) 3,10 (0,34; 28,00) 1,03 (0,96; 1,11)

0.485 0,203 0,315 0,464

Vysvětlivky: Skupina zhoršení pacienti obsahuje následující pacienty: 1. Na začátku léčby jaterní funkce v normě, na konci léčby: lehké, střední snížení nebo nízká jaterní funkce 2. Na začátku léčby lehké snížení jaterní funkce, na konci léčby: střední snížení nebo nízká jaterní funkce 3. Na začátku léčby střední snížení jaterní funkce, na konci léčby nízká jaterní funkce

62

7 Diskuze Funkční stav jater lze ve většině případů popsat statickými testy. Běžně se používá stanovení aktivity jaterních enzymů ALT, AST, které odráží míru poškození hepatocytů, doplňují je testy jaterní proteosyntézy (hladina albuminu, koagulačních faktorů) a sledování hladiny bilirubinu. Dynamické jaterní testy sledují clearanci určitých substrátů (např. ICG) nebo se měří koncentrace vznikajících metabolitů (např. aminopyrinový dechový test nebo lidokainový test). V praxi se dynamické funkční jaterní testy používají málo. V kombinaci se skórovacími systémy (MELD) dokáží dobře predikovat reziduální jaterní funkci a prognózu pacienta.143 Child-Pugh skóre je v praxi nejvíce rozšířeno. Původní model byl validován na několikatisícových souborech cirhotiků severoamerických i evropských, má platnost pro stanovení prognózy pacientů s pokročilou cirhózou. Child-Pugh klasifikaci jsme použili také k hodnocení stavu pacientů bez jaterní cirhózy s vědomím, že pro skupinu pacientů bez jaterní cirhózy a s metastázami není tato klasifikace optimální. Obvykle se pro tyto pacienty používá hodnocení podle běžných laboratorních parametrů33. Vyšetření clearance ICG se v praxi používá na některých pracovištích k určení funkční rezervy jater před plánovaným resekčním výkonem. V kombinaci s volumetrií lze stanovit bezpečný rozsah jaterní resekce. Někteří autoři se staví k dynamickým jaterním testům i v jaterní chirurgii spíše skepticky a orientují se i při plánování rozsáhlých resekčních výkonů podle základního laboratorního vyšetření, Child-Pugh klasifikace a případně volumetrie jater144. My jsme funkční jaterní vyšetření prováděli ke zvýšení bezpečnosti léčby primárních a sekundárních nádorů jater minimálně invazivními technikami. Dobrá jaterní funkce je nutnou podmínkou k provedení TACE. Při hledání prognostických parametrů efektivity TACE byla pozornost věnována využití různých skórovacích systémů jaterní funkce. Georgiades se ve své práci zaměřil na pacienty s HCC a porovnal několik různých systémů hodnocení jaterní funkce a rozsahu onemocnění jako prediktorů celkového přežití po léčbě TACE. Jako nejpřesnější systém byla v jeho souboru hodnocena klasifikace Child-Pugh. Autoři navrhují, aby tato klasifikace byla rutinně používána u pacientů léčených TACE pro HCC 145 . Prognostickou roli klasifikace Child-Pugh pro léčbu HCC pomocí TACE potvrdil také Brown, který prokázal, že pacienti Child-Pugh A přežívají déle než Child-Pugh B/C (n= 201, 27,5 měsíce v.s 10,3 měsíce, p = 0,0099)146. Jedním z parametrů Child-Pugh skórovacího systému je hladina albuminu a právě tento parametr se ukázal jako prognostický pro přežití pacientů s HCC po TACE v Brownově studii. Hladina albuminu nad 34 g/l byla spojená s mediánem přežití 29,3 měsíce a hladina nižší s mediánem 15,8 měsíce. Pokud je TACE zvažována u pacientů Child-Pugh B, měli by mít albumin nad 34 g/l. Nejsou přesně definovány laboratorní hodnoty kontraindikující provedení TACE. Před provedením TACE by měly být vyšetřeny základní laboratorní parametry zahrnující krevní obraz, protrombinový čas, bilirubin a enzymy jaterního souboru (ALT, AST, GMT, ALP), ureu a kreatinin a albumin. Jako rizikové k provedení TACE jsou podle Stuarta hodnoty bilirubinu nad 50,3 μmol/l (3 mg/dl)147. Většina autorů popisuje efektivitu RFA sledováním PFS, OS a popisem komplikací výkonu. Možný vliv RFA na jaterní funkci sledoval Kuroda, který na souboru 45 pacientů s HCC sledoval změny bilirubinu, albuminu, INR a Child-Pugh skóre před výkonem a rok po RFA. 20 pacientů v souboru bylo léčeno před RFA také TACE. Rok po RFA došlo k signifikantnímu poklesu albuminu především u pacientů Child-Pugh B a C. Počet bodů 9 a více v rámci Child-Pugh skóre (třída Child-Pugh B:7-9 bodů) je podle 63

výsledků této studie rizikový pro zhoršení jaterní funkce po RFA148. Čínský autor Ge ve svém souboru 40 pacientů s HCC na podkladě chronické hepatitidy sledoval jaterní funkci pomocí retence ICG po 15 minutách s měřením před výkonem a po výkonu. Byla tendence k poklesu jaterní funkce po výkonu, ale rozdíl nebyl statisticky signifikantní (p=0,074). Autoři uzavírají, že RFA je vhodná metoda i v případě nižší jaterní funkce149. Sledování jaterní funkce u pacientů s HCC (n=53) léčených RFA (n=25) nebo kombinací RFA a TACE (n=28) popsal Koda. Sledoval základní laboratorní parametry, do 6 měsíců po léčbě. Ke zvýšení Child-Pugh skóre docházelo signifikantně častěji u pacientů s ChildPugh skóre ≥8 bodů oproti skupině se skóre <8bodů. Autor uzavírá, že u pacientů s nízkým skóre Child – Pugh dochází přechodně k alteraci jaterních funkcí, ale u pacientů s vysokým Child-Pugh skóre dochází k dlouhotrvající vážnější alteraci jaterní funkce. Rizikoví pacienti pro RFA nebo kombinaci TACE - RFA jsou pacienti s Child-Pugh skóre ≥8150. Potřeba cholescintigrafického vyšetření jater se v posledních letech výrazně snižuje. Vyšetřování jaterní funkce využitím cholescintigrafie a kalkulací HEF není v běžné praxi příliš rozšířeno. Toto vyšetření ale jaterní funkci velmi dobře popisuje. Jde o vyšetření ambulantní, pacienta nepříliš zatěžující, s minimálním průvodním rizikem. Vyšetření jaterní funkce pomocí ICG i cholescintigraficky jsou dobře použitelná k vyšetření jaterní funkce před ablačním výkonem na játrech. Nenašli jsme žádnou publikaci, která by se přímé komparaci obou metod věnovala. V našem souboru jsme provedli vyšetření jaterní funkce oběma metodami a jejich srovnání (projekt A). Výsledky obou vyšetření byly velmi dobře srovnatelné. Srovnání bylo provedeno z velké většiny u pacientů funkční třídy A podle Child-Pugh klasifikace, menšina byla funkční třídy B. Vzhledem k tomu, že k invazivním výkonům nejsou indikováni pacienti funkční třídy C, nebyli tito pacienti zařazeni ani do našeho souboru. Pro kompletnost porovnání obou metod také v rozsahu nízké jaterní funkce by bylo nutné doplnit soubor také o pacienty např. s pokročilou jaterní cirhózou. Dynamické vyšetření jaterní funkce v případě minimálně invazivních výkonů není běžně indikováno a existuje jen malý počet publikací na toto téma. Několik hodin po provedení ablačního výkonu (RFA, TACE) lze často zaznamenat laboratorně výraznou elevaci enzymů jaterního souboru. V průběhu několika dnů až týdnů pak dochází k postupnému návratu k původním hodnotám. Laboratorní parametry byly v našem souboru měřeny až po tomto poklesu. Po provedení TACE nebo RFA jsme zjistili statisticky významný posun mimo normu, resp. mírné zhoršení u laboratorních parametrů GGT, ALP, albuminu a bilirubinu (tabulka 16a,b). Dochází ale k horšení v naprosté většině případů jen o jeden stupeň (CTCAE). Vzhledem k tomu, že se většinou při indikaci jaterní intervence pohybujeme v laboratorních hodnotách v pásmu normy nebo těsně nad ní (CTCAE grade 1, maximálně 2), jde o klinicky nevýznamný rozdíl. Riziko jaterního selhání po TACE je významně vysoké u pacientů třídy Child-Pugh C85. V našem souboru jsme v souvislosti s intervenční léčbou pozorovali mírný pokles hladiny albuminu a vzestup obstrukčních enzymů GGT a ALP. Koda ve své práci popsal pokles hladiny albuminu měsíc po provedení RFA u pacientů s HCC, po 6 měsících se hodnoty vrátily na původní hodnotu150. Albumin je negativní reaktant akutní fáze a jako takový může odrážet zánětlivý stav provázející období po výkonu. Toto lze ověřit současnou elevací CRP. Ge také potvrdil, že RFA neovlivňuje jaterní funkci u pacientů s HCC149, kdy je nenádorová hepatopatie častým stavem. V našem souboru jsme kontrolní laboratorní vyšetření a měření jaterní funkce také prováděli nejméně měsíc po posledním 64

intervenčním zákroku. Pokud se laboratorní hodnoty a jaterní funkce kontrolují více měsíců po léčbě, mohou být výsledky ovlivněny jednak horšením jaterní cirhózy, jednak může být výsledek ovlivněn také dynamikou růstu nádoru v játrech. Při větší progresi lze čekat výrazné horšení parametrů, při regresi nádoru spíše jen mírné lepšení.

8 Závěr Prokázali jsme srovnatelnost dvou metod vyšetření jaterní funkce. Vyšetřením pomocí ICG dojdeme prakticky ke stejným výsledkům jako při cholescintigrafickém vyšetřením a kalkulaci HEF. Mírné rozdíly výsledků dosažené oběma metodami jsou klinicky nevýznamné. Tato shoda platí pro pacienty, které lze zařadit do třídy Child-Pugh A a B, případy třídy C v našem souboru hodnoceny nebyly. Ablační metody léčby primárních a sekundárních nádorů jater jsou stran zachování jaterní funkce bezpečné. Podmínkou je dobrá vstupní jaterní funkce. Pro její stanovení je dostatečné klinické a základní laboratorní vyšetření, které zahrnuje parametry ALT, AST, GGT, ALP, albumin, bilirubin a INR. Dynamické vyšetření jaterní funkce pomocí ICG nebo cholescintigraficky doporučujeme doplnit v případě výrazné alterace uvedených laboratorních parametrů nebo při jasných klinických známkách hepatopatie. Vyšetření je vhodné zvážit také v případě plánování ablačního výkonu velkého rozsahu, nebo pokud jsou intervenční výkony prováděny více než třikrát.

Výsledky projektu A budou prezentovány na kongresu ASCO GI 2013 v San Franciscu v lednu 2013 formou posteru. Výsledky projektu B budou prezentovány formou původního článku v časopise Klinická onkologie.

65

9 Literatura

1

Műller H, Nakchbandi V, Chatzisavvidis I et al. Intra-arterial infusion of 5-fluorouracil plus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and chemoembolization with melphalan in the treatment of disseminated colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncol 2001;27:652-661. 2

Šafka V. Makroanatomie jater in Ehrmann J, Hůlek P. Hepatologie. Praha, Grada, 2010. s.17-24.

3

Jungermann K, Katz N. Functional specialization of different hepatocyte populations. Physiol Rev 1989;69:708-764. 4

Trojan S et al, Lékařská fyziologie. 4. vyd., Praha: Grada; 2003, 769 s.

5

Racanelli V, Rehermann B. The liver as an immunological organ. 2006 Feb;43(2 Suppl 1):54-62.

6

Červinková Z. Funkce jater. in Ehrmann J, Hůlek P. Hepatologie. Praha, Grada, 2010. s.25-36.

7

Vítek L. Laboratorní vyšetřovací metody in Ehrmann J, Hůlek P. Hepatologie. Grada; 2010. s.42-52.

8

CTCAE verze 4.0, National Cancer Institute. [updated 2010 Dec, cited 202 Aug] Available from: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_40. 9

Child CG, Turcotte JG. Surgery and portal hypertension: in Child CG (ed): The liver and portal hypertension. Philadelphia Saunders 1964: 50 – 62. 10

Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology. 2001 Feb;33(2):464-70. 11

Carithers RL. Liver transplantation, AASLD practice guidelines. Liver Transplantation, 6, 2000: 122 – 135. 12

Unos.org [homepage on the Internet]. United Network For Organ Sharing, Richmond, USA, MELD,PELD kalkulátor. [updated 2009 Jan, cited 2012 Aug] Available from: http://www.unos.org/docs/MELD_PELD_Calculator_Documentation.pdf. 13

Wiesner RH, McDiarmid SV, Kamath PS, et al: MELD and PELD: Application of Survival Models to Liver Allocation. Liver Transplantation, 7, 2001: 567 – 580. 14

Stremmel W, Wojdat R, Groteguth R et al. Liver function tests in a clinical comparison. Z Gastroenterol. 1992 Nov;30(11):784-90. 15

Sakka SG, Reinhart K, Meier-Hellmann A. Prognostic value of the indocyanine green plasma disappearance rate in critically ill patients. Chest. 2002 Nov;122(5):1715-20. 16

Tsubono T, Todo S, Jabbour N et al. Indocyanine green elimination test in orthotopic liver recipients. Hepatology. 1996 Nov;24(5):1165-71. 66

17

Plevris JN, Jalan R, Bzeizi KI et al. Indocyanine green clearance reflects reperfusion injury following liver transplantation and is an early predictor of graft function. J Hepatol. 1999 Jan;30(1):142-8. 18

Faybik P, Krenn CG, Baker A et al. Comparison of invasive and noninvasive measurement of plasma disappearance rate of indocyanine green in patients undergoing liver transplantation: a prospective investigator-blinded study. Liver Transpl. 2004 Aug;10(8):1060-4. 19

Purcell R, Kruger P, Jones M. Indocyanine green elimination: a comparison of the LiMON and serial blood sampling methods. ANZ J Surg. 2006 Jan-Feb;76(1-2):75-7. 20

Sakka SG. Assessing liver fiction. Curr Opin Crit Care. 2007 Apr;13(2):207-14.

21

Leypold J, Kriz Z, Privara M et al. Vyšetření funkční zdatnosti jaterního parenchymu s pomocí indocyaninové zeleně před resekcí jater. Bratisl Lek Listy, 2001;102(2):115-6. 22

Miyagawa S, Makuuchi M, Kawasaki S et al. Criteria for safe hepatic resection. Am J Surg. 1995 Jun;169(6):589-94. 23

Lee SG, Hwang S. How I do it: assessment of hepatic reserve for indication of hepatic resection. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2005, 12: 38 – 43. 24

Peter J, Lodge A. Assessment of hepatic reserve for the indication of hepatic resection: how I do it. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2005, 12: 4 – 9. 25

Krishnamurthy S, Krishnamurthy GT. Quantitative assessment of hepatobiliary diseases with Tc99m-IDA scintigraphy in Freeman LM: Nuclear medicine Antal 1988;Raven Press, New York1988: 309-330. 26

Prášek J. Atlas of dynamic cholescintigraphy. Lacomed spol. s.r.o., 2004, 72s.

27

Tagge EP, Campbell DA jr, Reichle R et al. Quantitative scintigraphy with deconvolutional analysis for the dynamic measurement of hepatic. fiction. J Surg Res 1987,42:605-612. 28

Prášek J, Hep A, Dítě P. The influence of dIcetel on the mean transit time of 99mTc-Trimethyl HIDA. Hepato-gastroenterol., 1994,41:302. 29

Jalan R, Hayes PC. Review article: quantitative tests of liver function. Aliment Pharmacol Therapy, 9, 1995: 263 – 270. 30

Reichen J: Assessment of hepatic function with xenobiotics. Seminars in liver disease, 15, 1995: 189 – 201. 31

Kysela P. Způsoby vyšetření funkčních rezerv jaterního parenchymu in Válek V, Kala Z, Kiss I. Maligní ložiskové procesy jater, diagnostika a léčba včetně minimálně invazivních metod Grada 2006, s 244 – 247. 32

Urbain D, Muls V, Thys O et al. Aminopyrine breath test improves long-term prognostic evaluation in patients with alcoholic cirrhosis Child classes A and B. Journal of Hepatology, 22, 1995: 179 – 183. 67

33

Horák J. Kvantifikace jaterních funkcí in Ehrmann J, Hůlek P. Hepatologie. Praha : Grada; 2010. s.52-56. 34

Červinková Z, Šoerl J. Toxické poškození jater. in Ehrmann J, Hůlek P. Hepatologie. Praha, Grada, 2010. s.365-371. 35

Aviles A, Herrera J, Ramos E et al. Hepatic injury during doxorubicin therapy. Arch Pathol Lab Med 1984;108: 912–13. 36

Carreras E. Veno-occlusive disease of the liver after hemopoietic cell transplantation. Eur J Haematol 2000; 64: 281–91. 37

Tran A, Housset C, Boboc B et al. Etoposide (VP 16-213) induced hepatitis. Report of three cases following standard-dose treatments. J Hepatol 1991; 12: 36–39. 38

Hill JM, Loeb E, MacLellan A et al. Clinical studies of platinum coordination compounds in the treatment of various malignant diseases. Cancer Chemother Rep 1975; 59: 647–59. 39

Asbury RF, Rosenthal SN, Descalzi ME et al. Hepatic veno-occlusive disease due to DTIC. Cancer 1980; 45: 2670–74. 40

Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS et al. Hepatic toxicity associated with fl uorouracil plus levamisole adjutant therapy. J Clin Oncol 1993; 11: 2386–90. 41

Peppercorn PD, Reznek RH, Wilson P et al. Demonstration of hepatic steatosis by computerized tomography in patients receiving 5-fl uorouracil-based therapy for advanced colorectal cancer. Br J Cancer 1998; 77: 2008–11. 42

Saif MW, Shahrokni A, Cornfeld D. Gemcitabine-induced liver fi brosis in a patient with pancreatic cancer. JOP 2007; 8: 460–67. 43

Morris-Stiff G, Tan YM, Vauthey JN. Hepatic complications following preoperative chemotherapy with oxaliplatin or irinotecan for hepatic colorectal metastases. Eur J Surg Oncol 2008; 34: 609–14. 44

Scheithauer W, McKendrick J, Begbie S et al. Oral capecitabine as an alternative to iv 5-fl uorouracil-based adjuvant therapy for colon cancer: safety results of a randomized, phase III trial. Ann Oncol 2003; 14: 1735–43. 45

Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J et al. Oral capecitabin compared with intravenous fl uorouracil plus leucovorin in patiens with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 2001; 19: 4097–106. 46

Lazarus HM, Herzig RH, Graham-Pole J et al. Intensive melphalan chemotherapy and cryopreserved autologous bone marrow transplantation for the treatment of refractory cancer. J Clin Oncol 1983; 1: 359–67. 47

Hoekstra M, van Ede AE, Haagsma CJ et al. Factors associated with toxicity, fi nal dose, and effi cacy of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 423–26. 68

48

Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D et al. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol 2006;24: 2065–72. 49

van der Pool AE, Marsman HA, Verheij J et al. Effect of bevacizumab added preoperatively to oxaliplatin on liver injury and complications after resection of colorectal liver metastases. J Surg Oncol. 2012 May 2. doi: 10.1002/jso.23142. [Epub ahead of print]. 50

Huizing MT, Misser VH, Pieters RC, et al. Taxanes: a new class of antitumor agents. Cancer Invest 1995; 13: 381–404. 51

Creemers GJ, Lund B, Verweij J. Topoisomerase I inhibitors: topotecan and irinotecan. Cancer Treat Rev 1994; 20: 73–96. 52

Quesada JR, Talpaz M, Rios A et al. Clinical toxicity of interferons in cancer patients: a review. J Clin Oncol 1986;4: 234–43. 53

Scarpignato C, Pelosini I. Somatostatin analogs for cancer treatment and diagnosis: an overview. Chemotherapy. 2001;47 Suppl 2:1-29. 54

Ho C, Davis J, Anderson F et al. Side eff ects related to cancer treatment: case 1. Hepatitis following treatment with gefi tinib.J Clin Oncol 2005; 23: 8531–33. 55

Ridruejo E, Cacchione R, Villamil AG et al. Imatinib-induced fatal acute liver failure. World J Gastroenterol 2007; 13: 6608–11. 56

Schiff ER. Imatinib mesylate (gleevec) hepatotoxicity. Dig Dis Sci 2007;52: 598–601.

57

Keisner SV, Shah SR. Pazopanib: the newest tyrosine kinase inhibitor for the treatment of advanced or metastatic renal cell carcinoma. Drugs. 2011 Mar 5;71(4):443-54. 58

Hutson TE, Davis ID, Machiels JP et al. Efficacy and safety of pazopanib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2010 Jan 20;28(3):475-80. 59

SPC Nexavar, dostupné na http://www.ema.europa.eu.

60

SPC Sutent , dostupné na http://www.emea.europa.eu.

61

Mueller EW, Rockey ML, Rashkin MC. Sunitinib-related fulminant hepatic failure: case report and review of the literature. Pharmacotherapy. 2008 Aug;28(8):1066-70. 62

Srinivasan S, Parsa V, Liu CY et al. Trastuzumab-induced hepatotoxicity. Ann Pharmacother. 2008 Oct;42(10):1497-501. 63

Goldberg SN, Charboneau JW, Dodd GD et al. Image-guided tumor ablativ: proposal for standardization of terms and reporting kriteria. Radiology 2003;228:335-345. 64

Meyers MA. Neoplasms of the digestive tract: paging, staging and management. 1th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998. 69

65

Dodd GD, Soulen MC, Kane RA et al. Minimally invasive treatment of malignant hepatic tumors: at the threshold of a major breakthrough. RadioGraphics 2000;20:9-27. 66

Dawson SL, Lee MJ, Mueller PR. Nonsurgical treatment of liver tumors: seminars in interventional radiology 1993;10:2. 67

Sasaki Y, Imaoka S, Kasugai H, et al. A new approach to chemoembolization therapy for hepatoma using ethiodized oil,cisplatin, and gelatin sponge. Cancer 1987; 60:1194–1203. 68

Chen M, Li J, Zhang Y, et alHigh-dose iodized oil transcatheter arterial chemoembolization for patients with large hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol . 2002; 8(1):74–78. 69

Boudný J, Válek V, Műller H et al. Perkutánní léčba a regionální aplikační techniky u nemocných s maligními ložiskovými procesy v játrech in Válek V, Kala Z, Kiss I. Maligní ložiskové procesy jater, diagnostika a léčba včetně minimálně invazivních metod Grada 2006; s345-397. 70

Higuchi T, Kikuchi M, Okazaki M Hepatocellular carcinoma after transcatheter hepatic arterial embolization:a histopathologic study of 84 resected cases. Cancer 1994; 73:2259–2267. 71

A comparison of lipiodol chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire. N Engl J Med. 1995 May 11;332(19):1256-61. 72

Llovet JM, Real MI, Montana X et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 359:1734–1739. 73

Liapi E, Georgiades CC, Hong K, et al. Transcatheter arterial chemoembolization: current technique and future promise.Tech Vasc Interv Radiol 2007; 10(1):2–11. 74

Chung J, Park J, Han J, Choi B, Han M. Hepatocellular carcinoma and portal vein invasion: results of treatment with transcatheter oily chemoembolization. AJR Am J Roentgenol 1995; 165:315–321. 75

Pentecost MJ, Daniels JR, Teitelbaum GP, Stanley P. Hepatic chemoembolization: safety with portal vein thrombosis. J Vasc Interv Radiol 1993; 4:347–351. 76

Kim W, Clark T, Baum RA, et al. Risk factors for liver abscess formation after hepatic chemoembolization. J Vasc Interv Radiol 2001; 12 (8):965–968. 77

Patel S, Tuite CM, Mondschein JI, Soulen MC Effectiveness of an aggressive antibiotic regimen for chemoembolization in patients with previous biliary intervention. J Vasc Interv Radiol 2006; 17(12):1931–1934. 78

Geschwind JH, Kauchik S Influence of a new prophylactic antibiotic therapy on the incidence of liver abscesses after chemoembolization treatment of liver tumors. J Vasc Interv Radiol 2002; 13:1163– 1166.

70

79

Leung DA, Goin JE, Sickles C, et al. Determinants of postembolization syndrome after hepatic chemoembolization. J Vasc Interv Radiol 2001; 12:321–326. 80

Patel NH, Hahn D, Rapp S, et al. Hepatic artery embolization: factors predisposing to postembolization pain and nausea. J Vasc Interv Radiol 2000; 11:453–460. 81

Sakamoto I, Aso N, Nagaok i K, et al. Complications associated with transcatheter arterial embolization for hepatic tumours. Radiographics 1998;18:605–619. 82

Battula N, Srinivasan P, Madanur M, et al. Ruptured hepatocellular carcinoma following chemoembolization: a western experience. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2007;6:49–51. 83

Demachi H, Matsui O, Kawamori Y, et al. The protective effect of portoarterial shunts after experimental hepatic artery embolization in rats with liver cirrhosis. Cardiovasc Intervent Radiol.1995;18(2):97–101. 84

Song S, Chung JW, Lim HJ, Park JH Nonhepatic arteries originating from the hepatic arteries: angiographic analysis in 250 patients. J Vasc Interv Radiol 2006;17:461–469. 85

Brown DB, Cardella JF, Sacks D, et al. Quality improvement guidelines for transhepatic arterial chemoembolization, embolization, and chemotherapeutic infusion for hepatic malignancy. J Vasc Interv Radiol 2006;17:225–232. 86

Brown DB,Nikolic B, Covey AM et al. Quality Improvement Guidelines for Transhepatic Arterial Chemoembolization, Embolization, and Chemotherapeutic Infusion for Hepatic Malignancy. J Vasc Interv Radiol 2012; 23:287–294. 87

Bruix J, Castells A, Montanya X, et al. Phase II study of transarterial embolization in European patients with hepatocellular carcinoma: need for controlled trials. Hepatology 1994; 20:643–650. 88

Ray CE Jr, Haskal ZJ, Geschwind JF, Funaki BS. The use of transarterial chemoembolization in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: a response to the Cochrane Collaboration Review of 2011. J Vasc Interv Radiol 2011; 22:1693–1696. 89

Lo CM, Ngan H, Tso WK, et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;35:1164–1171. 90

Forner A, Reig ME, de Lope CR et al. Current strategy for staging and treatment: the BCLC update and future prospects. Semin Liver Dis 2010; 30(1): 61–74. 91

Brown KT, Nevins AB, Getrajdman GI, et al. Particle embolization for hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol 1998; 9:822–828. 92

Maluccio MA, Covey AM, Porat LB, et al. Transcatheter arterial embolization with only particles for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol 2008; 19:862–869. 93

Lammer J, Malagari K, Vogl T, et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol 2010; 33:41–52. 71

94

Malagari K, Pomoni M, Kelekis A, et al. Prospective randomized comparison of chemoembolization with doxorubicin-eluting beads and bland embolization with BeadBlock for hepatocellular carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol 2010; 33:541–551. 95

Tomášek J, Tuček Š, Andrašina T. Hepatocelulární karcinom- diagnostika a terapie z pohledu klinického onkologa. Gastroent Hepatol 2011;65(3)149-153. 96

Landry CS, Scoggins CR, McMaster KM, Martin RC Management of hepatic metastasis of gastrointestinal carcinoid tumors. J Surg Oncol 2008; 97:253–258. 97

Murthy R, Kamat P, Nunez R, et al. (2008) Yttrium-90 microsphere radioembolotherapy of hepatic metastatic neuroendocrine carcinomas after hepatic arterial embolization. J Vasc Interv Radiol 19:145–151. 98

Brown KT, Koh BY, Brody LA, et al. Particle embolization of hepatic neuroendocrine metastases for control of pain and hormonal symptoms. J Vasc Interv Radiol 1999; 10:397–403. 99

Gupta S, Yao JC, Ahrar K, et al. Hepatic artery embolization and chemoembolization for treatment of patients with metastatic carcinoid tumors: the M.D. Anderson experience. Cancer J 2003; 9:261– 267. 100

Harring TR, Nguyen NTN, Goss JA et al. Treatment of Liver Metastases in Patients with Neuroendocrine Tumors: A Comprehensive Review. Int J Hepatol. 2011;2011:154541. 101

Maire F, Lombard-Bohas C, O’Toole D, et al. Hepatic arterial embolization vs. chemoembolization in patients with liver metastases of digestive neuroendocrine tumors. 8th Annual ENETS Conference for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Tumor Disease 2011.Abstract C73:122. 102

de Baere T, Deschamps F, Teriitheau C, et al. Transarterial chemoembolization of liver metastases from well differentiated gastroenteropancreatic endocrine tumors with doxorubicin-eluting beads: preliminary results. J Vasc Interv Radiol 2008; 19:855–861. 103

Tomášek J. Možnosti farmakoterapie gastroenteropankreatických neroendokrinních tumorů. Farmakoterapie, spec. příloha Neuroendokrinní nádory, Praha, Farmakon Press, 2011, s 27-31. 104

Martin RC, Joshi J, Robbins K et al. Hepatic intra-arterial injection of drug-eluting bead, irinotecan (DEBIRI) in unresectable colorectal liver metastases refractory to systemic chemotherapy: results of multi-institutional study. Ann Surg Oncol. 2011 Jan;18(1):192-8. 105

Burger I, Hong K, Schulick R, et al. Transcatheter arterial chemoembolization in unresectable cholangiocarcinoma: initial experience in a single institution. J Vasc Interv Radiol ;2005 16:353–361. 106

Herber S, Otto G, Schneider J, et al. Transarterial chemoembolization (TACE) for inoperable intrahepatic cholangiocarcinoma. Cardiovasc Interv Radiol. 2007 30:1156–1165. 107

Schiffman SC, Metzger T, Dubel G et al. Precision hepatic arterial irinotecan therapy in the treatment of unresectable intrahepatic cholangiocellular carcinoma: optimal tolerance and prolonged overall survival. Ann Surg Oncol. 2011 Feb;18(2):431-8. 72

108

Kuhlmann JB, Euringer W, Spangenberg HC et al. Treatment of unresectable cholangiocarcinoma: conventional transarterial chemoembolization compared with drug eluting bead-transarterial chemoembolization and systemic chemotherapy. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012 Apr;24(4):43743. 109

Tuček Š, Malignant Tumours of Bile Ducts : Parametric Processing with Respect to Classic Clinical Goals and Quality of Life. Saarbrucken, LAP LAMBERT Academic Publishing 2010; 88s. 110

Sato T, Sullivan KL, Eschelman DJ, et al. Immunoembolization of malignant liver tumor with GMCSF and ethiodized oil followed by gelatin sponge pledgets. The final results of a phase I/IIa study. J Clin Oncol 2005; 23:16–169. 111

Yamamoto A, Chervoneva I, Sullivan KL, et al. High-dose immunoembolization: survival benefit in patients with hepatic metastases from uveal melanoma. Radiology 2009; 252:290–298. 112

Giroux MF, Baum RA, Soulen MC Chemoembolization of liver metastasis from breast carcinoma. J Vasc Interv Radiol 2004;15:289–291. 113

Tomášek J, Válek V., Kala Z et al. Hepatoblastom v dospělosti – pacient s dlouholetou kontrolou nemoci multimodální léčbou. Onkologie 2011; 3:184-186. 114

H. Műller. Intra-arterial chemotherapy for treatment of colorectal liver metastases – indications and perspectives in Válek V, Kala Z, Kiss I. Maligní ložiskové procesy jater, diagnostika a léčba včetně minimálně invazivních metodGrada 2006; s361-369. 115

Ravikumar TS, Kane R, Cady B et al. A 5-year study of cryosurgery in the treatment of liver tumors. Arch Surg 1991;126:1520-1523. 116

Crocetti L, de Baere T, Lencioni R. Quality Improvement Guidelines for Radiofrequency Ablation of Liver Tumours. Cardiovasc Intervent Radiol (2010) 33:11–17. 117

Lencioni R, Cioni D, Crocetti L et al Early-stage hepatocellular carcinoma in cirrhosis: long-term results of percutaneous image-guided radiofrequency ablation. Radiology 2005; 234: 961–967. 118

Llovet JM, Vilana R, Bru C et al Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Group. Increased risk of tumor seeding after percutaneous radiofrequency ablation for single hepatocellular carcinoma. Hepatology 2001; 33:1124–1129. 119

Livraghi T, Solbiati L, Meloni MF et al Treatment of focal liver tumors with percutaneous radiofrequency ablation: complications encountered in a multicentre study. Radiology 2003; 26:441–451. 120

Bleicher RJ, Allegra DP, Nora DT et al Radiofrequency ablation in 447 complex unresectable liver tumors: lessons learned. Ann Surg Oncol 2003; 10:52–58. 121

Shiina S, Teratani T, Obi S et al. A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma . Gastroenterology 2005; 129 : 122 – 30. 122

Lin SM, Lin CJ, Lin CC et al. Radiofrequency ablation improves prognosis compared with ethanol injection for hepatocellular carcinoma ≤4 cm. Gastroenterology 2004; 127 : 1714 – 23. 73

123

Sala M, Llovet JM, Vilana R et al. Initial response to percutaneous ablation predicts survival in patients with hepatocellular carcinoma . Hepatology 2004; 40 : 1352 – 60. 124

Shiina S, Tateishi R, Arano T et al. Radiofrequency Ablation for Hepatocellular Carcinoma: 10-Year Outcome and Prognostic Factors. Am J Gastroenterol 2012; 107:569–577. 125

Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation . Hepatology 1999; 30 : 1434 – 40. 126

Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation . Hepatology 1999; 30 : 1434 – 40. 127

Chen MS, Li JQ , Zheng Y et al. A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma . Ann Surg 2006; 243 : 321 – 8. 128

Nishikawa H, Inuzuka T, Takeda H et al. Comparison of percutaneous radiofrequency thermal ablation and surgical resection for small hepatocellular carcinoma. BMC Gastroenterology 2011, 11:143. 129

Kala Z, Studeník P, Ondrášek Jet al. Chirurgie jater in Válek V, Kala Z, Kiss I. Maligní ložiskové procesy jater, diagnostika a léčba včetně minimálně invazivních metod Grada 2006; s207-319. 130

De Baere T, Elias D, Dromain C et al. Radiofrequency ablation of 100 hepatic metastases with a mean follow-up of more than 1 year. Am J Roentgenol 2000; 175:1619–1625. 131

Helmberger T, Holzknecht N, Schopf U et al. Radiofrequency ablation of liver metastases. Technique and initial results. Radiologe 2001; 41:69–76. 132

Solbiati L, Livraghi T, Goldberg SN et al. Percutaneous radio-frequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer: long-term results in 117 patients. Radiology. 2001; 221:159–166. 133

Lencioni R, Crocetti L, Cioni D et al. Percutaneous radiofrequency ablation of hepatic colorectal metastases. Technique, indications, results, and new promises. Invest Radiol 2004; 39:689–697. 134

Jackobs TF, Hoffmann RT, Trumm C et al. Radiofrequencyc ablation of colorectal liver metastases: mid-term results in 68 patients. Anticancer Res. 2006; 26:671–680. 135

Gillams AR, Lees WR Five-year survival following radiofrequency ablation of small, solitary, hepatic colorectal metastases. J Vasc Interv Radiol 2008; 19:712–717. 136

Ruers T, Punt C, Van Coevorden F et al. Radiofrequency ablation combined with systemic treatment versus systemic treatment alone in patients with non-resectable colorectal liver metastases: a randomized EORTC Intergroup phase II study (EORTC 40004). Ann Oncol. 2012 Mar 19. [Epub ahead of print].

74

137

Akyildiz HY, Mitchell J, Milas M et al. Laparoscopic radiofrequency thermal ablation of neuroendocrine hepatic metastases: long-term follow-up. Surgery,2010; vol. 148, no. 6, 1288–1293. 138

Mazzaglia PJ, Berber E, Milas M, Siperstein AE. Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases: a 10-year experience evaluating predictors of survival. Surgery 2007;142:10–19. 139

Berber E, Flesher N, Siperstein AE. Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases. World J Surg 2002;26:985–990. 140

Henn AR, Levine EA, McNulty W, et al. Percutaneous radiofrequency ablation of hepatic metastases for symptomatic relief of neuroendocrine symptoms. AJR Am J Roentgenol 2003;181:1005–1010. 141

Livraghi T, Goldbert SN, Solbiati L et al. Percutaneous radiofrequency ablation of liver metastases from breast cancer: initial experience in 24 patients. Radiology 2001;220:145-149. 142

Boutros C, Somasundar P, Garrean S, et al. Microwave coagulation therapy for hepatic tumors: review of the literature and critical analysis. Surg Oncol 2010;19:e22 – 32. 143

Botta F, Giannini E, Romagnoli P et al. MELD scoring systém i useful for predicting prognosis in patiens with liver cirrhosis and is correlated with residual liver function: a European study. Gut. 2003,52:134-9. 144

Ryska M, Bělina F, Kučera M. Velké resekce jater. Současný stav a faktory, které ovlivňují krátkodobé a dlouhodobé přežití nemocných po velkých jaterních resekcích. Bulletin HPB chirurgie, ročník 14, 2006 č.1-2 Předneseno na X. českém gastroenterologickém kongresu s mezinárodní účastí v Hradci Králové dne 10.11. 2005. 145

Georgiades CS, Liapi E, Frangakis C, et al. Prognostic accuracy of 12 liver staging systems in patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated with transarterial chemoembolization. J Vasc Interv Radiol 2006; 17(10):1619–1624. 146

Brown DB, Fundakowski CE, Lisker-Melman M, et al. Comparison of MELD and Child-Pugh scores to predict survival after chemoembolization for hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol 2004; 15:1209–1218. 147

Stuart K, Stokes K, Jenkins R, Trey C, Clouse M. Treatment of hepatocellular carcinoma using doxorubicin/ethiodized oil/gelatin powder chemoembolization. Cancer 1993; 72:3202–3209.. 148

Kuroda H, Kasai K, Kakisaka K et al. Changes in liver function parameters after percutaneous radiofrequency ablation therapy in patiens with hepatocellular carcinoma. Hepatol Res. 2010;40(5):550-4. 149

Ge YS, Xu GL, Zhang CH et al. Efficacy anf Feasibility of Radiofrequency Ablation for Hepatocellular Carcinoma Patients. Hepatogastroenterology 2012 Apr12;59(120).

75

150

Koda M, Ueki M, Maeda Y et al. The influence on liver parenchymal function and complications of radiofrequency ablativ or the combination with transcatheter arterial embolization for hepatocellular carcinoma. Hepatol Res. 2004 May;29(1):18-23.

76

Příloha : Seznam publikací MUDr. Jiřího Tomáška (2005 – 2013) rok 2013 (přijato k prezentaci, publikaci) TOMASEK J, KISS I, PRASEK J et al. The liver function assessment – the indocyanine green retention in correlation with the cholescintigraphic measurement: a retrospective validation study in 107 patients with liver malignancies. Gastrointestinal Cancers Symposium, Jan 2013, San Francisco, USA. FUCHS ChS, TOMASEK J, ChO JY et al. REGARD: A Phase 3, Randomized, Double-Blind Trial of Ramucirumab and Best Supportive Care (BSC) Versus Placebo and BSC in the Treatment of Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction (GEJ) Adenocarcinoma Following Disease Progression on FirstLine Platinum- and/or Fluoropyrimidine-Containing Combination Therapy. Gastrointestinal Cancers Symposium, Jan 2013, San Francisco, USA. TOMÁŠEK J, KISS I, PRÁŠEK J et al. Změny jaterní funkce při multimodální léčbě pacientů s primárními a sekundárními nádory jater. Původní práce, přijato do časopisu Klinická onkologie.

rok 2012 TOMÁŠEK J, PRÁŠEK J, KISS I, HUSOVÁ L, PODHOREC J. Hodnocení jaterní funkce v onkologické praxi. Klinická onkologie, Praha: Ambit Media a.s., 25, 6, od s. 427-433, 7 s. ISSN 0862-495X. 2012. KALA Z, VÁLEK V, VYZULA R, KYSELA P,TOMÁŠEK J. Diseminovaný kolorektální karcinom. Strategie léčby. 1. vyd. : KAP CZ,s.r.o., 2012. 76 s. ISBN 978-80-905210-0-1. ADÁMKOVÁ KRÁKOROVÁ D, TUČEK Š, TOMÁŠEK J, JANÍČEK P, ČERNÝ J. Léčba Ewingova sarkomu/primitivního neuroektodermálního tumoru dospělých. Onkologie, Olomouc: Solen, 6, 2, od s. 91-94, 4 s. ISSN 1802-4475. 2012. ADÁMKOVÁ KRÁKOROVÁ D, VESELÝ K, ZAMBO I,TUČEK Š,TOMÁŠEK J, JANÍČEK P, ČERN J. Faktory ovlivňující léčbu konvenčního osteosarkomu u dospělých pacientů. In Marek Svoboda. XXXVI. Brněnské onkologické dny, Edukační sborník. Brno: MOU Brno, 2012. od s. 156-157, 2 s. ISBN 978-8086793-23-8. TUČEK Š, BÍLEK O, TOMÁŠEK J, KISS I, VELECKÝ L,VESELÝ K, ADÁMKOVÁ KRÁKOROVÁ D, HALÁMKOVÁ J, ŠIKULÍNCOVÁ L. Kolik máme času na diagnostiku ca prsu? Kazuistika fulminantně probíhajícího onemocnění. In Marek Svoboda. XXXVI. Brněnské onkologické dny, Edukační sborník. Brno: MOU Brno, 2012. od s. 86-87, 2 s. ISBN 978-80-86793-23-8. BAJČIOVÁ V, ADÁMKOVÁ KRÁKOROVÁ D, TOMÁŠEK J, KATOLICKÁ J, BRANČÍKOVÁ D, TOMÍŠKOVÁ M. Retrospektivní analýza nádorů u adolescentů a mladých dospělých léčených v letech 2009-2011 v 77

rámci Komplexních onkologických center v Brně. In Marek Svoboda. XXXVI. Brněnské onkologické dny, Edukační sborník. Brno: MOU Brno, 2012. od s. 236-237, 2 s. ISBN 978-80-86793-23-8. BÍLEK O, TUČEK Š, VESELÝ K, ADÁMKOVÁ KRÁKOROVÁ D, LAKOMÝ R, TOMÁŠEK J, KISS I. Maligní melanom léčený intenzivní chemoterapií, podobnost histologického obrazu MM a nádoru měkkých tkání, kazustika. In Marek Svoboda. XXXVI. Brněnské onkologické dny, Edukační sborník. Brno: MOU Brno, 2012. od s. 106-107, 2 s. ISBN 978-80-86793-23-8. BAJČIOVÁ V, ADÁMKOVÁ KRÁKOROVÁ D, BERNATÍKOVÁ H, BLATNÝ J, DEMBICKÁ D, DOMANSKÝ J, DRÁBOVÁ K, CHOVANEC J, KŘEN L, KŘENOVÁ Z, MAZÁNEK P, MENDELOVÁ D, MOUKOVÁ L,MÚDRY P, PALÁCOVÁ M, PAVELKA Z, ŠTĚRBA J, TOMÁŠEK J, TUČEK Š, ZAPLETALOVÁ D, ZITTERBART K, ZITTERBARTOVÁ J. Vybrané kazuistiky nádorů u adolescentů a mladých dospělých. 1.vyd. Praha: Mladá fronta, 2012. 206 s. Aeskulap. ISBN 978-80-204-2567-6. TUČEK Š, TOMÁŠEK J, HALÁMKOVÁ J. Principy hormonoterapie v onkologii. In Vnitřní lékařství. : Grada Publishing, Praha, 2011. od s. 549-550. ISBN 978-80-247-2110-1. HALÁMKOVÁ J, KALA Z, TOMÁŠEK J, KISS I, BOHATÁ Š, TUČEK Š. Primární zhoubné nádory jater, žlučníku a žlučových cest. In Vnitřní lékařství. : Grada Publishing, Praha, 2011. od s. 585-590. ISBN 978-80-247-2110-1. DUŠEK L, ABRAHÁMOVÁ J, BORTLÍČEK Z, BRABEC P, FÍNEK J, GREGOR J, HOCH J, KLIMEŠ D, KOPTÍKOVÁ J, KOŽENÝ P, MÁJEK O, MALÚŠKOVÁ D, MUŽÍK J, PAVLÍK T, POC P, RYSKA M, SEIFERT B, SLAVÍČEK L, SUCHÁNEK Š, TOMÁŠEK J, VORLÍČEK J, VYZULA R. Epidemiologie, prevence a léčba kolorektálního karcinomu dle dostupných českých a mezinárodních dat. 1.vyd. Praha: Fakultní nemocnice v Motole, 2012. 204 s. ISBN 978-80-87347-07-2. KISS I, TOMÁŠEK J, HALÁMKOVÁ J, TUČEK Š, ANDRAŠINA T. Možnosti farmakoterapie v léčbě nádorů žlučových cest a pankreatu (včetně NET) – systémová a regionální léčba. In XXXVI. Brněnské onkologické dny - edukační sborník. 2012. ISBN 978-80-86793-23-8. ADÁMKOVÁ KRÁKOROVÁ D, VESELÝ K, ZAMBO I, TUČEK Š, TOMÁŠEK J, JANÍČEK P, ČERNÝ J, PAZOUREK L, ONDRŮŠEK Š, SELINGEROVÁ I. Prognostické faktory konvenčního osteosarkomu dospělých pacientů. Klinická onkologie, Praha: Ambit Media, a.s., 25, 5, od s. 346-358, 13 s. ISSN 0862-495X. 2012.

rok 2011 ADÁMKOVÁ KRÁKOROVÁ D, TOMÁŠEK J, TUČEK Š, JANÍČEK P, ČERNÝ J. Léčba nádorů skupiny Ewingova sarkomu dospělých - atypická kazuistika 53 letého pacienta. Onkólogia, Bratislava: Solen, 6, 2, od s. 108-110, 3 s. ISSN 1336-8176. 2011. ANDRAŠINA T, VÁLEK V, TOMÁŠEK J, NEUMANN A, OSTŘÍŽKOVÁ L. Radiologická léčba hepatocelulárního karcinomu. Farmakoterapie, 2011, 5, od s. 17-23, 7 s. ISSN 1801-1209. 2011. 78

DÍTĚ P, BUREŠ J, DASTYCH M, FEJFAR T, HŮLEK P, HUSA P, HUSOVÁ L, KIANIČKA B, KONEČNÝ M, KOPÁČOVÁ M, KROUPA R, LATA J, LUKÁŠ K, MARTÍNEK J, NOVOTNÝ I, PROCHÁZKA V, REJCHRT S, SOLAŘ S, STARÝ K, ŠAFKA V, TOMÁŠEK J, VAŇÁSEK T, ZÁVADA F, ZAVORAL M, ZBOŘIL V. Farmakoterapie v gastroenterologii. 1. vydání. Praha: Galén, 2011. 262 s. ISBN 978-80-7262-704-2. TOMÁŠEK J, TUČEK Š, ANDRAŠINA T. Hepatocelulární karcinom – diagnostika a terapie z pohledu klinického onkologa. Gastroenterologie a hepatologie, Praha: Ambit Media, 65, 3, od s. 149-153, 4 s. ISSN 1804-7874. 2011. HALÁMKOVÁ J, KISS I, PAVLOVSKÝ Z, TOMÁŠEK J, JARKOVSKÝ J, ČECH Z, TUČEK Š, HANÁKOVÁ L, MOULIS M, ZAVŘELOVÁ J, MAN M, BENDA P, ROBEK O, KALA Z, PENKA M. Clinical significance of the plasminogen activator system in relation to grade of tumor and treatment response in colorectal carcinoma patients. Neoplasma, 58, 5, od s. 377-385, 9 s. ISSN 0028-2685. 2011. doi:10.4149/neo_2011_05_377. HALÁMKOVÁ J, KISS I, TOMÁŠEK J, PAVLOVSKÝ Z, ČECH Z, TUČEK Š, HANÁKOVÁ L, MOULIS M. Plazminogen aktivátor systém a jeho klinický význam u pacientů s nádorovým onemocněním. Klinická onkologie, 24, 6, od s. 418 - 423, 6 s. ISSN 0862-495X. 2011. IF=1,44 TOMÁŠEK J. Možnosti farmakoterapie gastroenteropankreatických neroendokrinních tumorů. Farmakoterapie, spec. příloha Neuroendokrinní nádory, Praha: Farmakon Press, 7, od s. 24-29, 6 s. ISSN 1801-1209. 2011. STARÝ K, TOMÁŠEK J. Farmakoterapie neuroendokrinních nádorů. In Farmakoterapie v gastroenterologii. 1. vyd. Praha: Galén, 2011. od s. 237-244, 8 s. ISBN 978-80-7262-704-2. BAJČIOVÁ V, TOMÁŠEK J, ŠTĚRBA J. Nádory adolescentů a mladých dospělých. 1. vyd. Praha: Grada Publishing, 2011. 363 s. ISBN 978-80-247-3554-2. TOMÁŠEK J, TOMÍŠKA M, HALÁMKOVÁ J, CHALOUPKA R, KISS, I. Náhlé stavy v onkologii. In Vnitřní lékařství. 1. díl. 1. vyd. Praha: Grada Publishing, 2011. od s. 260-262, 3 s. ISBN 978-80-247-2110-1. BAJČIOVÁ V, TOMÁŠEK J, ŠTĚRBA J, ADÁMKOVÁ KRÁKOROVÁ D, BOTHOVÁ P, ELBL L,FAIT V, FORETOVÁ L, HARTOŠ V, HRSTKOVÁ H, KABÍČKOVÁ E, KOCÁK I, KOCÁKOVÁ I, KODYTKOVÁ D, KÚTNIKOVÁ L, LOKAJ P, MAGNOVÁ O, MECHL Z, MENDELOVÁ D, MIHÁL V, MÚDRY P,MUŽÍK J, NĚMEC J, PAVELKA Z, PAVELKOVÁ K, PETRÁKOVÁ K, REJDOVÁ I, TESAŘOVÁ P, TOUŠOVSKÁ K, VLČKOVÁ I, ZITTERBART K. Nádory adolescentů a mladých dospělých. 1. vyd. Praha: Grada, 2011. 400 s. Neuveden. ISBN 978-80-247-3554-2. HALÁMKOVÁ J, KISS I, PAVLOVSKÝ Z, JARKOVSKÝ J, TOMÁŠEK J, TUČEK Š, HANAKOVA L, MOULIS M, ČECH Z, ZAVŘELOVÁ J, PENKA M. Clinical Relevance of uPA, uPAR, PAI 1 and PAI 2 Tissue Expression and Plasma PAI 1 Level in Colorectal Carcinoma Patients. Hepatogastroenterology, 58, 112, od s. 1918-1925, 8 s. ISSN 0172-6390. 2011. doi:10.5754/hge10232. IF=0,658 KISS I, TOMÁŠEK J, HALÁMKOVÁ J. Farmakoterapie kolorektálního karcinomu. In MUDr. Marek Svoboda, Ph.D.. Edukační sborník, XXXV. Brněnské onkologické dny a XXV. KOnference pro nelékařské 79

zdravotnické pracovníky. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2011. od s. 140-142, 342 s. ISBN 97880-86793-17-7. TOMÁŠEK J, KISS I, VÁLEK V, KALA Z, ANDRAŠINA T, TUČEK Š, HALÁMKOVÁ J, KRÁLOVÁ J, KRPENSKÝ A, ČÍHALOVÁ M, PRÁŠEK J, BÍLEK O. Kazuistika z onkologické praxe:. Brno, 2011. od s. 170-172, 342 s. ISBN 978-80-86793-17-7. TOMÁŠEK J, VÁLEK V, KALA Z, ANDRAŠINA T, TUČEK Š, HALÁMKOVÁ J, KRÁLOVÁ J, PRÁŠEK J. Hepatoblastom v dospělosti –pacient s dlouholetou kontrolou nemoci multimodální léčbou. Onkologie, Olomouc: Solen s.r.o., 5, 3, od s. 184-186. ISSN 1802-4475. 2011. ADÁMKOVÁ KRÁKOROVÁ D, TOMÁŠEK J, JANÍČEK P, JELÍNEK O. Therapy for Ewing's Family of Tumours in adults, a case report of 53 years old patient. In Marek Svoboda. XXXV. Brněnské onkologické dnyEdukační sborník. Brno: MOU, Brno, 2011. s. 253-253. ISBN 978-80-86793-17-7.

rok 2010 HERMANOVÁ M, KARÁSEK P, TOMÁŠEK J, LENZ J, JARKOVSKÝ J, DÍTĚ P. Comparative analysis of clinicopathological correlations of cyclooxygenase-2 expression in resectable pancreatic cancer. World Journal of Gastroenterology, Beijing, China: Baishideng, 16, 15, od s. 1879-1884, 6 s. ISSN 1007-9327. 2010. IF=2,240 VÁLEK V, ANDRAŠINA T, KALA Z, KISS I, TOMÁŠEK J, OSTŘÍŽKOVÁ L. Intervenční radiologie u onkologických onemocnění. Čes. radiologie, Galen, 64, 2, od s. 93-102, 10 s. ISSN 1210-7883. 2010. KISS I., TOMÁŠEK J, PENKA I, ŠLAMPA P, VÁLEK V. Karcinom ezofagu. In Speciální onkologie. Příznaky, diagnostika a léčba maligních chorob. 1. vyd. Praha: Galén, 2010. od s. 59-63, 5 s. ISBN 978-80-7262648-9. KISS I, KALA Z, TOMÁŠEK J, HALÁMKOVÁ J, ŠLAMPA P. Karcinom žaludku a gastrointestinální stromální nádory. In Speciální onkologie. 1. vyd. Praha: Galén, 2010. od s. 65-70, 6 s. ISBN 978-807262-648-9. KISS I, TOMÁŠEK J, PENKA I,VÁLEK V. Kolorektální karcinom. In Speciální onkologie. Příznaky, diagnostika a léčba maligních chorob. 1. vyd. Praha: Galén, 2010. od s. 71-80, 10 s. ISBN 978-80-7262648-9. HALÁMKOVÁ J, TOMÁŠEK J, KISS I, PENKA I, KALA Z, VÁLEK V. Karcinom pankreatu. In Speciální onkologie. Příznaky, diagnostika a léčba maligních chorob. 1. vyd. Praha: Galén, 2010. od s. 81-84, 4 s. ISBN 978-80-7262-648-9. HALÁMKOVÁ J, TOMÁŠEK J, KALA Z, TUČEK Š,VÁLEK V,PENKA I. Hepatocelulární karcinom. In Speciální onkologie. Příznaky, diagnostika a léčba maligních chorob. 1. vyd. Praha: Galén, 2010. od s. 85-88, 4 s. ISBN 978-80-7262-648-9.

80

TOMÁŠEK J, HALÁMKOVÁ J, PENKA I, VÁLEK V, KALA Z. Metastázy v játrech. In Speciální onkologie. Příznaky, diagnostika a léčba maligních chorob. 1. vyd. Praha: Galén, 2010. od s. 251-254, 4 s. ISBN 978-80-7262-648-9. KALA Z, TOMÁŠEK J, ŠLAMPA P, PÁNEK J,HLAVSA J, VÁLEK V, KISS I, HERMANOVÁ M. Karcinomy žaludku. In Klinická a radiačná onkológia. 1. vydání. Martin: Osveta, 2010. od s. 933-937, 5 s. ISBN 978-80-8063-302-8. KISS I, TOMÁŠEK J, ROBEK O,DOLEŽALOVÁ H, PROCHÁZKA V, VÁLEK V, KALA Z, ŠLAMPA P, MAN M, HYNKOVÁ L, HERMANOVÁ M. Karcinom tlustého střeva, konečníku a anu. In Klinická a radiačná onkológia. 1. vyd. Martin: Osveta, 2010. od s. 938-951, 14 s. ISBN 978-80-8063-302-8. KYSELA P, TOMÁŠEK J, KISS I, ŠLAMPA P, KALA Z, HERMANOVÁ M. Nádory tenkého střeva. In Klinická a radiačná onkológia. 1. vydání. Martin: Osveta, 2010. od s. 952-954, 3 s. ISBN 978-80-8063-302-8. TOMÁŠEK J, ANDRAŠINA T. Aktuální trendy léčby hepatocelulárního karcinomu. Zdravotnické noviny - příloha Lékařské listy, Praha: Sanoma Magazines, 59, 4, od s. 6-7, 3 s. ISSN 1214-7664. 2010. TOMÁŠEK J, TUČEK Š. Bevacizumab: současné postavení v léčbě solidních nádorů. Onkologie, Olomouc: Solen, 4, 3, od s. 181-184, 4 s. ISSN 1802-4475. 2010. TOMÁŠEK J. BEST of ASCO Slovakia 2010: Kolorektální karcinom. In BEST of ASCO Slovakia 2010. 2010. TOMÁŠEK J. Léčba nemocných s pokročilým stadiem kolorektálního karcinomu - současný pohled onkologa. In XII. Motolské dny 25. - 26. února 2010, Sborník přednášek. 2010. TOMÁŠEK J, STANDARA M. Diagnostika nádorů ledvin. Farmakoterapie, speciální příloha, Praha: Farmakon Press, 6, od s. 20-21, 70 s. ISSN 1801-1209. 2010. TOMÁŠEK J, TUČEK Š. Nádory neznámého původu. : Česká onkologická společnost, LINKOS, 2010. ADÁMKOVÁ KRÁKOROVÁ D, TOMÁŠEK J, KRÁLOVÁ J, JANÍČEK P, JELÍNEK. Nádory skupiny Ewingova sarkomu dospělých - dosavadní zkušenosti s léčbou dle protokolu EURO-E.W.I.N.G.99. In XXXIV. Brněnské onkologické dny, Edukační sborník. Brno: MOU, 2010. od s. 39-39, 300 s. ISBN 978-8086793-15-3. TOMÁŠEK J. Role cytostatické a biologické terapie v rámci kurativní léčby jaterních metastáz kolorektálního karcinomu. In XXXIV.Brněnské onkologické dny, Edukační sborník. 2010. ISBN 978-8086793-15-3. TUČEK Š, KISS I, TOMÁŠEK J, HALÁMKOVÁ J, PIJÁČKOVÁ J, BÍLEK O, NOVÁK R,HANÁKOVÁ L, VYZULA R. Kvalita života pacientů při paliativní léčbě pro zhoubný nádor žlučových cest. In Edukační sborník: XXXIV Brněnské onkologické dny a XXIV. Konference pro nelékařské zdravotnické pracovníky. 2010. ISBN 978-80-86793-15-3. KOVAČEVIČOVÁ M, TOMÁŠEK J. Léčba kožních změn při terapii EGFR inhibitory. In Edukační sborník, XXXIV. Brněnské onkologické dny. 2010. ISBN 978-80-86793-15-3. 81

TUČEK Š, TOMÁŠEK J, HALÁMKOVÁ J, KISS I, ANDRAŠINA T,HEMMELOVÁ B, ADÁMKOVÁ KRÁKOROVÁ D, VYZULA R. Bile Duct Malignancies. Klinicka onkologie, roč. 23, č. 4, od s. 231-241, 11 s. ISSN 0862495X. 2010. KISS I, TOMÁŠEK J, ANDRAŠINA T, KALA Z. Komplexní léčba pokročilého kolorektálního karcinomu. In Edukační sborník: XXXIV Brněnské onkologické dny a XXIV. Konference pro nelékařské zdravotnické pracovníky. 2010. ISBN 978-80-86793-15-3.

rok 2009 KLÍMOVÁ K, TRNA J, TOMÁŠEK J. Současné vyšetřovací metody v diagnostice a sledování familiárních polypóz. Vyšetření tenkého střeva. Klinická onkologie, Brno: ČLS JEP, 2009, 22 Suppl, od s. 60-64, 77 s. ISSN 0862-495X. 2009. TOMÁŠEK J, KISS I, HALÁMKOVÁ J. Kurativní záměr léčby u metastazujícího kolorektálního karcinomu pohledem onkologa. Farmakoterapie, Praha: Farmakon Press, 2009, 5, od s. 56-59, 95 s. ISSN 18011209. 2009. TOMÁŠEK J. Karcinom tlustého střeva a konečníku. Praktické lékárenství, Olomouc: SOLEN,s.r.o., 2009, 1. ISSN 1801-2434. 2009. TOMÁŠEK J. Kolorektální karcinom: Významn a možnosti biologické léčby. Zdravotnické noviny, 2009, 43-44, od s. 12. ISSN 0044-1996. 2009. KISS I, TOMÁŠEK J, HALÁMKOVÁ J. Nechirurgická léčba adenokarcinomu pankreatu. In Nádory podjaterní oblasti. Diagnostika a léčba. 1. vyd. Praha: Grada Publishing,a.s., 2009. od s. 134-136, 3 s. ISBN 978-80-247-2867-4. KISS I, TOMÁŠEK J, HALÁMKOVÁ J. Farmakologická léčba neuroendokrinních nádorů pankreatu. In Nádory podjaterní oblasti. Diagnostika a léčba. 1. vyd. Praha: Grada Publishing,a.s., 2009. od s. 136137, 2 s. ISBN 978-80-247-2867-4. KYSELA P, KYSELOVÁ H, TOMÁŠEK J. Chemoterapie nádorů duodena. In Nádory podjaterní oblasti. Diagnostika a léčba. 1. vyd. Praha: Grada Publishing,a.s., 2009. od s. 138-139, 2 s. ISBN 978-80-2472867-4. KISS I, TOMÁŠEK J, HALÁMKOVÁ J. Chemoterapie karcinomu žlučníku a žlučových cest. In Nádory podjaterní oblasti. Diagnostika a léčba. 1. vyd. Praha: Grada Publishing,a.s., 2009. od s. 139-141, 3 s. ISBN 978-80-247-2867-4. HERMANOVÁ M, KARÁSEK P, NENUTIL R, KÝR M, TOMÁŠEK J, BALTASOVÁ I, DÍTĚ P. Clinicopathological correlations of cyclooxygenase-2, MDM2, and p53 expressions in surgically resectable pancreatic invasive ductal adenocarcinoma. In Pancreatology 2009; 98: S485 - 41st European Pancreatic Club Meeting . Basel, Švýcarsko: Karger, 2009. od s. 495-485, 1 s. ISSN 14243903. IF=1,98 82

HERMANOVÁ M, KARÁSEK P, NENUTIL R, TOMÁŠEK J. Clinicopathological correlations of cyclooxygenase-2, MDM2, and p53 expression in surgically resectable pancreatic invasive cancer. In International Journal of Molecular Medicine 2009; 24: Suppl 1 - The 14th World Congress on Advances in Oncology and 12th International Symposium on Molecualr Medicine. Athens: Spandidos Ltd., 2009. od s. S15, 1 s. ISSN 1107-3756. IF=2,195 HERMANOVÁ M, KARÁSEK P, NENUTIL R, KÝR M, TOMÁŠEK J, BALTASOVÁ I, DÍTĚ P. Clinicopathological correlations of cyclooxygenase-2, MDM2, and p53 expressions in surgically resectable pancreatic invasive ductal adenocarcinoma. Pancreas, USA: Lippincott Williams Wilkins, 38, 5, od s. 565-571, 7 s. ISSN 0885-3177. 2009. IF=2,733

rok 2008 HALÁMKOVÁ J, KALA Z, TOMÁŠEK J, BOHATÁ Š, KISS I. Novinky v léčbě hepatocelulárního karcinomu. Remedia, Praha: Nakladatelství a vydavatelství Remedia, 18, 1, od s. 57-66. ISSN 0862-8947. 2008. ISSN 08628947. HALÁMKOVÁ J, ŠMARDOVÁ J, POUR L, TOMÁŠEK J, NOVOTNÝ J, DEMLOVÁ R, KOPTÍKOVÁ J, KISS I, ADAM Z. Nové léky v onkologii. Postgraduální medicína, Praha: Mladá Fronta a.s., 10, 3, od s. 336344. ISSN 1212-4184. 2008. HALÁMKOVÁ J, TOMÁŠEK J, KISS I. Primární a sekundární zhoubné nádory jater-strategie léčby. In XXXII. Brněnské onkologické dny. 2008. ISBN 978978086793115. HALÁMKOVÁ J, ČECH Z, PAVLOVSKÝ Z, TOMÁŠEK J, TUČEK Š, SVOBODNÍK A, HANÁKOVÁ L, MOULIS M, KISS I, PENKA M. Significance of plasminogen activator inhibitor type 1 and its gene polymorphism in colorectal carcinoma patients. In XIXth International congress on fibrinolysis and proteolysis. Vienna, Austria, 2008. od s. 142-142, 180 s. VÁLEK V, ANDRAŠINA T, KALA Z, KISS I, TOMÁŠEK J. Intervenční radiologie v léčbě maligních procesů jater. Postgraduální medicína, Praha: Mladá fronta, 10, 2, od s. 120-124, 5 s. ISSN 1212-4184. 2008. ANDRAŠINA T, VÁLEK V, TOMÁŠEK J. Chemoembolizácia u hepatocelulárneho karcinómu. In Edukační sborník. XXXII. Brněnské onkologické dny. 1.vyd. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2008. ISBN 9789780-86793-11-5. TOMÁŠEK J, KISS I, HALÁMKOVÁ J, ANDRAŠINA T. Možnosti systémové léčby hepatocelulárního karcinomu (HCC). In Edukační sborník. XXXII. Brněnské onkologické dny. 1. vyd. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2008. ISBN 978-9780-86793-11-5. TOMÁŠEK J, PRÁŠEK J, KISS I,HALÁMKOVÁ J, TUČEK Š, ANDRAŠINA T, BOHATÁ Š. Vyšetření jaterní funkce při léčbě nádorů jater chemoembolizací – pohled onkologa. In ABSTRAKTY Kongres Slovenskej hepatologickej spoločnosti, 36. májové hepatologické dni. Košice, 2008. od s. 24-24, 29 s. 83

TOMÁŠEK J, HALÁMKOVÁ J, KISS I, TUČEK Š, ANDRAŠINA T. Možnosti systémové léčby HCC - vlastní zkušenosti. In Monotematický deň 2008, Nádory Pečene, Slovenská zdarvotnícka univerzita, Slovenská hepatologická spoločnosť SLS. 2008. ADAM Z, CHLUPOVÁ G, TOMÁŠEK J, FOJTÍK Z, NAVRÁTIL M, ŠTOURAČ P, VANÍČEK J . Systémové a paraneoplastické projevy maligních onemocnění. Vnitřní lékařství, Praha: Česk lékařská společnost J. Ev. Purkyně, 53, 3, od s. 253-258, 6 s. ISSN 0042-773X. 2007. KISS I, TOMÁŠEK J, HALÁMKOVÁ J. Biologická léčba kolorektálního karcinomu. Remedia, 18, od s. 2535. 2008. HALÁMKOVÁ J, KISS I, PAVLOVSKÝ Z, ČECH Z, TOMÁŠEK J, TUČEK Š, SVOBODNÍK A, HANÁKOVÁ L, MOULIS M, PENKA M. Role of Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 (PAI 1) its Gene Polymorphism and Urokinase-type Plasminogen Activator (uPA) and Urokinase Plasminogen Activator Receptor (uPAR) in Tumor Tissue in Colorectal Carcinoma Patients. Annals of Oncology, 19, Suppl. á, od s. 321-. ISSN 0923-7534. 2008. TUČEK Š, TOMÁŠEK J, HALÁMKOVÁ J, KISS, I. Multimodální mezioborový přístup v léčbě karcinomu žlučníku a žlučových cest – vlastní zkušenosti. In 36. májové hepatologické dni. "Hepatológia '08". 2008.

rok 2007 TOMÁŠEK J, HALÁMKOVÁ J. Nejčastější neurologické komplikace u pacientů se solidními tumory. In XXXIX. Neurofarmakologické sympózium, Neuroonkologie, Skalský Dvůr - Lísek, Bystřice nad Pernštejnem. 2007. KISS I, TOMÁŠEK J. Komplexní přístup k léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu. Bolest, Praha: Univerzita Karlova, ročník 10, 4/2007, od s. 226-227, 2 s. ISSN 1212-0634. 2007. HALÁMKOVÁ J, TOMÁŠEK J, ČECH Z, PAVLOVSKÝ Z, MOULIS M, SVOBODNÍK A, HANÁKOVÁ L, TUČEK Š, VODÁKOVÁ P. Role plazma hladiny inhibitoru urokinase-typ plazminogen aktivátoru (PAI I), jeho genového polymorfismu a současně inhibitoru urokinase-typ plazminogen aktivátoru (PAI I) a receptoru urokinase-typ plazminogen aktivátoru (uPAR) v nádorové tkáni u pacientů. In KISS, I. a PENKA, M. XXXI. Brněnské onkologické dny. 2007. TOMÁŠEK J, KISS I, ŘEHÁK Z, HALÁMKOVÁ J, MECHL M,ANDRAŠINA T. Vybrané aspekty dispenzární péče pacientů s tumory varlat po kurativní terapii. 2007. In XXXI. Brněnské onkologické dny, Brno. 2007. VÁLEK V, TOMÁŠEK J. International Comparison of Transcatheter Arterial Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma: Rationale, Technique and Outcome. Journal of the Japanese Society of Interventional Radiology, 22s. 23-23. ISSN 1340-4520. 2007.

84

rok 2006 KISS I, TOMÁŠEK J, VYZULA R, SEDLÁČKOVÁ Š. Chemoterapie a konzervativní terapie nemocných s maligními ložiskovými procesy jater. In Maligní ložiskové procesy jater. Praha: Grada, 2006. od s. 321344, 416 s. ISBN 80-247-0961-9. HALÁMKOVÁ J, BULIK O, JARKOVSKÝ J, TOMÁŠEK J, KISS I. Neoadjuvantní chemoterapie u pokročilého spinocelulárního karcinomu jazyka a dutiny úst. In XXX. Brněnské onkologické dny. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2006. od s. 77. ISBN 80-86793-06-0. HALÁMKOVÁ J, BOHATÁ Š, TOMÁŠEK J. Primární zhoubné nádory jat. Postgraduální medicína mimořádná příloha, Interna vybrané kapitoly, Praha: Mladá fronta, a.s., od s. 36-41. ISSN 1212-4184. 2006.

rok 2005 TOMÁŠEK J, KISS I. Design klinické studie. KLINICKÁ ONKOLOGIE Supplement 2005, Brno: ČLS JEP, 2005, od s. 245 - 247. ISSN 0862-495X. 2005.

85

Použité zkratky: ALT

alaninaminotransferáza

Alb

albumin

ALP

alkalická fosfatáza

AST

aspartátaminotrasnferáza

BCLC

Barcelona Clinic Liver Cancer Staging System

Bili

bilirubin

CRC

Colorectal Cancer, kolorektální karcinom

ČOS

Česká onkologická společnost

GGT

gamaglutamyltransferáza

ICG

indocyaninová zeleň

INR

International Normalized Ratio

HCC

Hepatocellular Carcinoma, hepatocelulární karcinom

HEF

hepatální extrakční frakce

HLN

horní limit normy

NCI CTCAE

National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events

NCCN

National Comprehensive Cancer Network

NEN

neuroendokrinní neoplázie

NET

neuroendokrinní tumory

MELD

Model for End-Stage Liver Disease

OS

Overall Survival

PELD

Pediatric End-Stage Liver Disease

PFS

Progression Free Survival

PS

Performance status

PTD

perkutánní transhepatální drenáž

RCC

Renal Cell Carcinoma, karcinom ledviny

RFA

radiofrekvenční ablace

TACE

Transcatheter Arterial Chemoembolization

TAE

Transcatheter Arterial Embolization 86