RICHTLIJN NON-HODGKIN LYMFOOM Concept op basis van een consensusbijeenkomst gehouden op 19 juni 2003
Initiatief • Institute for Medical Technology Assessment (iMTA) • Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON) Met ondersteuning van • Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO In samenwerking met • Hodgkin Contactgroep • Integrale Kankercentra • Nederlandse Internisten Vereniging • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde • Nederlandse Vereniging voor Hematologie • Nederlandse Vereniging voor Immunologie • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie • Nederlandse Vereniging voor Neurologie • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde • Nederlandse Vereniging voor Pathologie • Nederlandse Vereniging voor Radiologie • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers • Vereniging van Integrale Kankercentra • Werkgroep Cutane Lymfomen In het kader van het programma ”Ontwikkeling van richtlijnen op basis van kosteneffectiviteitsanalysen” van het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS).
Dit document bevat de conceptteksten voor de Richtlijn NHL en is ingedeeld in de volgende secties: • • • • • • •
Inleiding Diagnostiek NHL Indolente lymfomen Agressieve lymfomen Cutane lymfomen Centraal-zenuwstelsellymfomen Kosten-effectiviteit van lymfoombehandelingen
N.B.: de definitieve versie van de richtlijn zal een gedetailleerde inhoudsopgave bevatten en een doorlopende paginanummering. Om praktische redenen begint de paginanummering in deze conceptversie binnen elke sectie opnieuw; daarom is vóór elk paginanummer de titel van de sectie weergegeven.
Samenstelling van de werkgroep De werkgroep ontwikkeling landelijke richtlijnen ‘Diagnostiek en behandeling van non-Hodgkin lymfomen‘ bestond uit de volgende leden: 5 • • 10
•
15
• • • • •
20
• • • • • •
25 • • • 30
• • •
35
• • • •
40
• • • • •
45 •
50
• • • • • •
Prof. dr. A. Hagenbeek, hematoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, voorzitter. Mw. dr. L.M. Faber, internist-hematoloog, BovenIJ Ziekenhuis, Amsterdam, secretaris. Drs. M. van Agthoven, wetenschappelijk onderzoeker, Institute for Medical Technology Assessment, Erasmus MC, Rotterdam, secretaris. Drs. M. Beijert, radiotherapeut, Academisch Ziekenhuis Groningen, Groningen. Dr. M.J. van den Bent, neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam. Prof. dr. J.H. Beijnen, apotheker, Slotervaart Ziekenhuis, Amsterdam. Dr. J.M.G. Bonfrer, klinisch chemicus, NKI/AvL, Amsterdam. Dr. R.E. Brouwer, internist-hematoloog, Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag. Dr. O.A. van Dobbenburgh, internist, Gelre Ziekenhuizen, Zutphen. Prof. dr. J.J.M. van Dongen, immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam. Mw. drs. J.K. Doorduijn, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam. Mw. dr. N.J.M. Freling, radioloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Drs. R.L.M. Haas, radiotherapeut, NKI/AvL, Amsterdam. Mw. dr. H. Haaxma-Reiche, neuroloog, Academisch Ziekenhuis Groningen, Groningen. Dr. O.S. Hoekstra, nucleair geneeskundige, VU Medisch Centrum, Amsterdam. Prof. dr. P.C. Huijgens, hematoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam. Drs. G.W. van Imhoff, hematoloog, Academisch Ziekenhuis Groningen, Groningen. Mw. dr. D. de Jong, patholoog, NKI/AvL, Amsterdam. Dr. R.E. Kibbelaar, patholoog, Laboratorium voor de Volksgezondheid, Leeuwarden. Mw. dr. E.M.H.A. Kleijn, medisch coördinator, Integraal Kanker Centrum Oost, Nijmegen. Prof. dr. Ph. M. Kluin, patholoog, Academisch Ziekenhuis Groningen, Groningen. Drs. F.H. Lindhout, Hodgkin Contactgroep, Den Haag. Drs. E. Maartense, internist, Reinier de Graaf Gasthuis, Delft. Dr. R.W.M. van der Maazen, radiotherapeut, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen. Dr. A.W.K.S. Marinelli, chirurg, Erasmus MC, Rotterdam. Mw. dr. E.J.M. Mattijssen, internist, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem. Dr. J.H. Meerwaldt, radiotherapeut, Medisch Spectrum Twente, Enschede. Prof. dr. C.J.L.M. Meijer, patholoog, VU Medisch Centrum, Amsterdam. Prof. dr. E.M. Noordijk, radiotherapeut, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden. Prof. dr. M.H.J. van Oers, hematoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Mw. dr. M.J.J. Olofsen-van Acht, radiotherapeut, Erasmus MC, Rotterdam. Drs. Ph.M. Poortmans, radiotherapeut, Dr. Bernard Verbeeten Instituut, Tilburg. Drs. T.H. Que, nucleair geneeskundige, St. Lucas Ziekenhuis, Winschoten. Mw. drs. C.J.G.M. Rosenbrand, arts-literatuuronderzoeker, CBO, Utrecht. Dr. M.R. Schaafsma, hematoloog, Medisch Spectrum Twente, Enschede. Dr. H.C. Schouten, hematoloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht. INLEIDING
3
• • 5
• • • •
10
15
• • • • • • •
Mw. drs. K.A. Simons, ziekenhuisapotheker, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein. Dr. H.A.M. Sinnige, internist-hematoloog, Bosch Medicentrum, ’sHertogenbosch. Prof. dr. P. Sonneveld, hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam. C.J.H. Teurlings, Hodgkin Contactgroep, Vught. Mw. dr. C.A. Uyl-de Groot, wetenschappelijk onderzoeker, Institute for Medical Technology Assessment, Erasmus MC, Rotterdam. Mw. dr. W.L.E. Vasmel, internist-hematoloog, St. Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam. Dr. M.B. van ’t Veer, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam. Dr. L.F. Verdonck, hematoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht. Drs. J. Wals, internist, Atrium Medisch Centrum, Brunssum. Dr. P.W. Wijermans, internist-hematoloog, Leyenburg Ziekenhuis, Den Haag. Drs. F.L.A. Willekens, klinisch chemicus, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem. Prof. dr. R. Wlliemze, dermatoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden. Mw. drs. T.E.G. van Zanten, radioloog, Kennemer Gasthuis, Haarlem.
20
INLEIDING
4
Indeling van de werkgroep De onderwerpen voor de richtlijn werden door subgroepen voorbereid: 5
Subgroep diagnostiek NHL: mw. dr. L.M. Faber (voorzitter), drs. M. van Agthoven, dr. J.M.G. Bonfrer, prof. dr. J.J.M. van Dongen, mw. dr N.J.M. Freling, dr. O.S. Hoekstra, dr. D. de Jong, dr. R.E. Kibbelaar, prof.dr. Ph. M. Kluin, prof. dr. C.J.L.M. Meijer, Drs. T.H. Que, mw. dr. W.L.E. Vasmel, dr. M.B. van ’t Veer, drs. F.L.A. Willekens, dr. P.W. Wijermans, prof. dr. R. Willemze, Mw. drs. T.E.G. van Zanten.
10 Subgroep therapie algemeen: prof. dr. P. Sonneveld (voorzitter).
15
Subgroep therapie Indolente NHL: prof. dr. P.C. Huijgens (voorzitter), dr. R.E. Brouwer, dr. O.A. van Dobbenburgh, drs. R.L.M. Haas, drs. E. Maartense, dr. J.H. Meerwaldt, dr. M.R. Schaafsma, drs. J. Wals. Subgroep therapie Agressieve NHL: drs. G.W. van Imhoff (voorzitter), mw. drs. J.K. Doorduijn, prof. dr. A. Hagenbeek, dr. R.W.M. van der Maazen, mw. dr. E.J.M. Matthijssen, prof. dr. M.H.J. van Oers, prof. dr. P. Sonneveld.
20 Subgroep therapie Primair Cutane NHL: prof. dr. R. Willemze (voorzitter), prof. dr. E.M. Noordijk, dr. P.W. Wijermans. 25
Subgroep therapie Centraal Zenuwstelsel NHL (primair en gedissemineerd): mw. dr. H. Haaxma-Reiche (voorzitter), dr. M.J. van den Bent, drs. G.W. van Imhoff, drs. Ph. M.P. Poortmans. Subgroep Kosten-effectivteit van NHL-behandelingen: drs. M. van Agthoven (voorzitter), mw. dr. L.M. Faber, prof.dr. A. Hagenbeek, mw. dr. C.A. Uyl-de Groot.
30
INLEIDING
5
1 1.1
Inleiding Aanleiding
5
10
15
20
25
Ter bevordering van doelmatige zorg stimuleert het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) ontwikkeling van richtlijnen op basis van kosteneffectiviteitsanalysen1. Dit onderzoeksprogramma wordt uitgevoerd door het Institute for Medical Technology Assessment (iMTA) van de Erasmus Universiteit Rotterdam2. Vanwege een relatief hoge incidentie van non-Hodgkin lymfomen (NHL) in Nederland3 is in het kader hiervan het richtlijnenproject ‘Diagnostiek en therapie van non-Hodgkin lymfomen’ ontwikkeld. Voor deze categorie ziekten bestaan onderzoeksprotocollen van de stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON) en de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), die door de Integrale Kankercentra (IKC’s) in Nederland in trialoverzichtsboekjes zijn gebundeld. Daarnaast hebben de IKC’s richtlijnenboekjes uitgebracht, die veelal overeenkomen met die van de regionale hemato-oncologische centra. Vóór de ontwikkeling van het NHL-richtlijnenproject heeft eerst een inventarisatie plaatsgevonden van de bestaande richtlijnen voor diagnostiek en therapie van agressieve NHL. Tevens werd door middel van een enquête onder internisten en radiologen, werkzaam in niet-universitaire medische centra de praktijksituatie in kaart gebracht4-6. Op grond van deze resultaten hebben de HOVON en het iMTA het initiatief genomen, in samenwerking met de Vereniging voor Integrale Kankercentra (VIKC) en met ondersteuning van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg (CBO), multidisciplinaire landelijke richtlijnen te ontwikkelen voor de diagnostiek en behandeling van NHL.
30 1.2
35
40
45
Doelstelling
De richtlijn beoogt een leidraad te zijn ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering van de diagnostiek en behandeling van patiënten met NHL. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en de mening van deskundigen. De richtlijn is geschreven voor patiënten vanaf 16 jaar. Er wordt aangegeven wat in het algemeen de meest gangbare diagnostiek en de beste behandeling is voor de meest voorkomende lymfoomentiteiten, waarbij zo mogelijk kosten-effectiviteit van behandelschema’s zijn meegenomen. Op deze manier kan de richtlijn bijdragen aan uniformiteit in de vormgeving van landelijke richtlijnen, zoals aangegeven door het Landelijk Oncologisch Beraad (LOB)7. Daarnaast wordt met deze richtlijn bevordering van kwaliteit van de zorg voor NHLpatiënten in Nederland nagestreefd. In dit kader is het van belang op te merken dat de behandeling van eerste keus ten allen tijde een behandeling in studieverband is. Indien een studiebehandeling niet mogelijk of niet wenselijk is, dan dient een protocollaire behandeling volgens deze richtlijn te worden gegeven. 1.3
Samenstelling werkgroep
50 In 2001 is voor het ontwikkelen van de richtlijn een multidisciplinaire werkgroep samengesteld. De werkgroep bestond uit vertegenwoordigers van alle specialismen die bij de behandeling van NHL-patiënten betrokken zijn. Naast de verschillende beroepsvertegenwoordigers hadden ook vertegenwoordigers van diverse
INLEIDING
6
5
verenigingen en regionale werkgroepen zitting in de werkgroep (zie ‘samenstelling werkgroep’). Bij het samenstellen van de werkgroep is zoveel mogelijk rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen, alsmede met een spreiding in academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging. Door de multidisciplinaire benadering is een optimaal draagvlak voor de richtlijn gecreëerd.
10 1.4 15
20
25
30
35
40
45
50
Werkwijze werkgroep
De richtlijn omvat zowel de diagnostiek als de therapie van NHL. Om deze reden zijn er twee werkgroepen gevormd. De diagnostiekwerkgroep heeft de WHO-classificatie gevolgd waarin de verschillende lymfoomentiteiten ingedeeld worden op basis van morfologische, immunologische, cytogenetische en moleculair-biologische kenmerken (zie sectie ‘Diagnostiek’, Bijlage 2.). Daarnaast werd een stadiumindeling en een classificatie naar prognostische factoren gehanteerd. Voor het vaststellen van het klinische stadium van de ziekte, een belangrijk onderdeel van de diagnostiek van NHL, werd de Ann Arbor-classificatie gebruikt (zie sectie ‘Diagnostiek’, Bijlage 1b). Voor de prognostische indeling werd de score volgens de International Prognostic Index (IPI) gehanteerd, zoals die is opgesteld voor agressieve NHL (zie sectie ‘Diagnostiek’, Bijlage 1c). De diagnostiek van NHL omvat derhalve een aantal onderdelen waarvoor vijf subwerkgroepen zijn gevormd, die ieder een onderdeel hebben voorbereid: histologie, laboratoriumonderzoek, cytogenetisch / moleculair biologisch onderzoek, radiologisch onderzoek en nucleair-geneeskundig onderzoek. Alhoewel de diagnostiekwerkgroep de WHO-classificatie heeft gevolgd, zijn door de therapiewerkgroep alleen therapieaanbevelingen gegeven voor de meest voorkomende lymfoomentiteiten. Hiervoor zijn vier subwerkgroepen gevormd die ieder een lymfoomentiteit hebben voorbereid: de indolente lymfomen, de agressieve lymfomen, de primair cutane lymfomen, de primair centraal-zenuwstelsellymfomen en de naar het CZS gedissemineerde lymfomen. Daarnaast werd er gekeken naar kosten-effectiviteit van NHL-behandelingen. De werkgroepen hebben gedurende anderhalf jaar gewerkt aan de conceptrichtlijn. De leden schreven de teksten afzonderlijk of in de subwerkgroepen. De conceptteksten werden tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren geaccordeerd. Deze teksten zijn door een kerngroep (samengesteld uit leden van de verschillende werkgroepen) samengevoegd en op elkaar afgestemd tot een document: de conceptrichtlijn. Deze wordt op 19 juni 2003 op een landelijke richtlijnenbijeenkomst ter discussie aan de beroepsgroepen en patiëntenvereniging betrokken bij NHL aangeboden. Voor deze bijeenkomst zijn de leden uitgenodigd van alle relevante beroepsgroepen, die met de therapie en behandeling van NHL te maken hebben. De commentaren van deze bijeenkomst zullen verwerkt worden in de definitieve richtlijn. 1.5
Wetenschappelijke bewijsvoering
De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Zie voor een beschrijving van de literatuursearches Bijlage 1.
INLEIDING
7
Na selectie door de werkgroepleden bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn door de werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs. Hierbij is de volgende indeling gebruikt. 5 Tabel 1. Indeling van de literatuur naar mate van bewijskracht A1 Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2 niveau betreffen, waarbij de resultaten van de afzonderlijke onderzoeken consistent zijn. A2 Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang en consistentie. B Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiëntcontroleonderzoek). C Niet-vergelijkend onderzoek. D Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden. 10
Na de beoordeling van de literatuur is op basis hiervan de conclusie geformuleerd. Deze conclusie heeft een bepaald niveau, afhankelijk van de mate van bewijs van de beschikbare literatuur over het deelonderwerp (Tabel 2).
15
Tabel 2. Niveau van de conclusie op basis van de literatuuranalyse 1 2 3 4
20
25
30
Gebaseerd op één systematische review (A1) of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2. Gebaseerd op ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B. Gebaseerd op één onderzoek van niveau A2 of B, of op onderzoek van niveau C. Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.
Deze indeling is vooral geschikt voor het beoordelen van de waarde van therapeutische interventies bij veelvoorkomende lymfoomsubtypen zoals het folliculaire lymfoom en het diffuus grootcellig B-cel lymfoom. Bij de laatstgenoemde categorie werd bij het beoordelen van de literatuur een aantal strenge selectie criteria gehanteerd zoals vermeld in Bijlage 1. Voor sommige zeldzame subtypen en/of localisaties was geen gerandomiseerd klinisch onderzoek of groot cohortonderzoek voorhanden. Ook de waarde van diagnostische factoren kon niet altijd door gerandomiseerd onderzoek worden beoordeeld. Derhalve kan voor deze vaak uitgebreid onderzochte onderdelen hooguit een niveau 3 worden aangegeven. Naast de wetenschappelijke onderbouwing kunnen voor het formuleren van een advies andere aspecten van belang zijn zoals kosten, beschikbaarheid, en organisatorische aspecten. Deze aspecten worden eventueel vermeld onder het kopje ‘overige overwegingen’. De conclusie, gebaseerd op de wetenschappelijke onderbouwing, vormt tezamen met de overige overwegingen de basis voor het advies.
35
INLEIDING
8
1.6
5
10
15
20
Kosteneffectiviteit
Door toenemende aandacht voor kosten in de gezondheidszorg neemt het belang van richtlijnen die doelmatig handelen bevorderen toe. Het gaat daarbij om aanscherping van de indicatiestelling voor diagnostische en therapeutische interventies. De beoogde effecten van het medisch handelen blijven echter het belangrijkste criterium voor kwaliteit. 1.7
Implementatie
De definitieve richtlijn zal worden verspreid naar alle ziekenhuizen, wetenschappelijke verenigingen en Integrale Kankercentra. Daarnaast zal een samenvatting van de definitieve richtlijn worden aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Implementatie van richtlijnen wordt het best gegarandeerd als behandelingsresultaten van lymfoompatiënten kunnen worden geëvalueerd. Dit is alleen mogelijk als er prospectieve registratie plaatsvindt. Om deze reden is verdere ontwikkeling van gerandomiseerde studies voor NHL-patiënten in Nederland van groot belang en dient te worden gestimuleerd dat naast universitaire medische centra ook andere ziekenhuizen aan deze patiëntenstudies deelnemen. 1.8
Juridische betekenis van richtlijnen
25
30
35
40
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence’ gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners dienen te voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Zorgverleners kunnen op basis van hun professionele autonomie zonodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden. Dit geldt natuurlijk meer naar mate de richtlijn door krachtiger evidence wordt ondersteund. 1.9
Actualisering
Het institute for Medical Technology Assessment (iMTA), de Stichting HematoOncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON) en het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg (CBO) achten zich verantwoordelijk voor deze richtlijn. Tweejaarlijks zal de werkgroep bijeenkomen om te bezien of actualisering van de richtlijn noodzakelijk is.
45
INLEIDING
9
Referenties 1. 5 2. 10
3. 4.
15 5.
20
6. 7.
Ministerie van Volksgezondheid Welzijn en Sport. Voortgangsrapportage Medische Technology Assessment (MTA) en doelmatigheid van zorg. Den Haag: Ministerie van VWS, 1997. Institute for Medical Technology Assessment. Programma 'Ontwikkeling richtlijnen op basis van informatie over kosten-effectiviteit'. Rotterdam: iMTA, 1996. Snijders S, Coebergh JWW, Otter R, Visser O, Schouten LJ. Haematological malignancies in the Netherlands 1989-1995. Utrecht: Association of Comprehensive Cancer Centres, 1999. Faber LM, van Agthoven M, Uyl-de Groot CA, Lowenberg B, Huijgens PC. [Diagnosis and treatment of non-Hodgkin lymphoma in Netherlands: variation in guidelines and in practice]. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144:1223-7. van Agthoven M, Faber LM, Uyl-de Groot CA, Sonneveld P, Verdonck LF, Willemze R, et al. Cost analysis of CHOP (-like) chemotherapy regimens for patients with newly diagnosed aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Eur J Haematol 2002; 69:213-20. Faber LM, van Agthoven M, Molenaar MA, Golding RP, Borgstein BJ, Uyl-de Groot CA, et al. Radiological staging of non-Hodgkin's lymphoma. Submitted. Landelijk Oncologisch Beraad (LOB). Visie op landelijke richtlijnontwikkeling. 1998.
25
INLEIDING 10
Bijlage 1. Literatuursearches Agressieve lymfomen 5
10
15
20
25
30
35
40
45
Met behulp van Medline is de literatuur van 1985-2001 gescreend op gerandomiseerde fase III studies (randomised controlled trials; RCT's) en cohortstudies op de zoektermen voor agressief, respectievelijk intermediair/hooggradig NHL, met therapie in zijn verschillende modaliteiten (chemo-, radio-, immunotherapie) als onderwerp en meer dan 50 patiënten. Hierbij zijn ook de bijpassende lymfoomentiteiten volgens de REAL/WHO classificatie gebruikt als zoektermen. De literatuur is vervolgens nader bijgewerkt tot januari 2003 met behulp van Pubmed met dezelfde zoekstrategie. Dit leverde zo’n 600 artikelen op. Selectie van artikelen die vervolgens nader zijn geëvalueerd, heeft plaatsgevonden op basis van de volgende criteria in het abstract: 1. RCT’s: indien geen specifieke verdere entry criteria op basis van bekende prognostische parameters werden beschreven (de meeste RCT’s van vóór 2002) zijn alleen RCT’s met meer dan 100 patiënten (minstens 50 patiënten in elke arm) geselecteerd. Dit geldt voor grote trials waarbij in de meeste gevallen kan worden uitgegaan van het feit dat de meerderheid (>75%) van de patiënten een diffuus grootcellig B-cel lymfoom had. 2. Voor speciale histologische subgroepen, dan wel bijzondere localisaties is daarnaast gebruik gemaakt van cohortstudies met een minimum van ongeveer 50 patiënten. U vindt deze speciale groepen terug in de inhoud onder de bijbehorende paragrafen. De aldus op basis van het abstract door steeds 4 onafhankelijke reviewers geselecteerde artikelen zijn aangevuld met een klein aantal artikelen afkomstig uit literatuurarchieven van individuele commissieleden, mits zij opnieuw voldeden aan de bovengenoemde selectiecriteria. Vervolgens zijn alle aldus geselecteerde artikelen steeds door twee onafhankelijke reviewers beoordeeld op hun kwaliteit. De belangrijke eindpunten bij de beoordeling van het therapie-effect zijn geweest: 1. Goede beschrijving van basale patiëntenkarakteristieken, met name leeftijd, histologie en stadiëring (minimaal Ann Arbor). 2. Heldere therapie randomisatie. 3. Intention-to-treat analyse bij RCT’s. 4. Respons (het gecombineerde CR/PR effect, CR is vaak niet betrouwbaar afgrensbaar van PR). 5. Minimale follow-up 2 jaar. 6. Overall survival als hard eindpunt. De aldus beoordeelde artikelen zijn gescoord op hun niveau van evidence en gebruikt als onderbouwing van hetgeen in de richtlijntekst is beschreven. De waarde van de uitspraken (evidence) is waar mogelijk door aldus geselecteerde literatuur onderbouwd en in maat en getal met verwijzing naar het betreffende artikel aangegeven.
50
INLEIDING 11
Indolente lymfomen Drie searches zijn uitgevoerd. 5
10
15
20
Screening van de literatuur 1970-2002 in Cochrane, Embase en Medline. Studietypes: meta-analyses, randomized controlled trial, controlled clinical trial, fase II studies. Search toegespitst op therapie van indolente non-Hodgkin lymfomen, met nadruk op radiotherapie (radiotherapy, involved field radiotherapy, extended field radiotherapy, TBI, Whole-Body-Irradiation, total body irradiation, comprehensive irradiation, total nodal irradiation, subtotal nodal irradiation) bij het folliculair NHL, als voorbeeld van een entiteit binnen de groep van laaggradige non-Hodgkin lymfomen. Literatuur 1980-2002, waarin gerandomiseerde fase III studies zijn gepubliceerd. Search toegespitst op (sub)diagnoses B-CLL (synonieme zoekterm: small lymphocytic lymphoma), hairy cell leukaemia, splenic marginal zone B-cell lymphoma, B-cell prolymphocytic leukaemia. Alle artikelen gescreend die M Waldenstrom/lymphoplasmacytoid lymfoom in de titel hadden. Vervolgens zijn die artikelen geselecteerd die fase II of fase III klinische studies rapporteerden. Getracht prospectieve studies te vinden, maar deze zijn er niet of nauwelijks op dit gebied. Cutane lymfomen
25
30
35
40
45
50
Er werd gezocht in Cochrane, Medline en Pubmed, met als query skin lymphoma (of mycosis fungoides) en randomized (or clinical) study. Tevens werd gezocht in eigen literatuurbestanden, waarbij met name gebruik gemaakt werd van een overzichtsartikel van Vonderheid, waarin alle relevante artikelen betreffende de behandeling van mycosis fungoides tot aan 1997 verwerkt zijn [Vonderheid EC. Current and future therapeutic strategies in cutaneous T-cell lymphoma. In: Marks DD-SR, ed. Dermatology at the Millennium. Proceedings of the 19th World Congress of Dermatology. New York: Pathenon Publishing Group, 2000:200-206]. Beperkingen Bij de evaluatie van de bestaande literatuur werden, niet geheel onverwachts, een aantal tekortkomingen geconstateerd, die de bruikbaarheid van deze literatuur ten behoeve van wetenschappelijk verantwoorde richtlijnontwikkeling ernstig belemmeren. • Vooral in de Amerikaanse literatuur betreft het vaak studies naar patiënten met een CTCL zonder verdere specificatie, zodat niet duidelijk is welke typen CTCL in een dergelijke studie meegenomen zijn. Dergelijke studies, waaronder een zeer ‘gezaghebbende’ en vaak geciteerde studie van het NCI [Kaye FJ, Bunn PA, Steinberg SM, et al. A randomized trial comparing combination electron beam radiation and chemotherapy with topical therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J Med 1989;321:784-790], zijn terzijde gelegd. • In veel studies betreffende cutane lymfomen wordt niet duidelijk onderscheid gemaakt tussen primair en secondair cutane lymfomen. Ook dergelijke studies zijn geëxcludeerd. • Het aantal prospectieve gerandomiseerde studies van voldoende omvang is uiterst beperkt, en betreft met name recent geïntroduceerde, maar nog niet of beperkt geregistreerde geneesmiddelen. Deze nog grotendeels experimentele geneesmiddelen, die doorgaans nog niet met de momenteel gangbare therapieën vergeleken zijn, zijn niet in de analyse betrokken.
INLEIDING 12
Ten gevolge van de zeldzaamheid van deze aandoeningen is de omvang ook van de meeste niet-vergelijkende studies gering. Studies van meer dan 50 patiënten zijn bijna alleen bij mycosis fungoides verricht, en betreffen vooral de vroege stadia. 5 CZS lymfomen
10
De referenties zijn gebaseerd op literatuurbestanden van de commissieleden. Aanvullende controle is uitgevoerd op PubMed. In Cochrane is geen aanvullende literatuur gevonden. Er zijn geen grote series gevonden. Fase II studies was het maximaal vindbare. Bij onduidelijke conclusies heeft de commissie artikelen opgezocht waar aan gerefereerd werd in de reeds beschikbare stukken.
15
INLEIDING 13
Bijlage 2. Lijst met afkortingen ACVBP 5
10
AF ALAT ALL ANC ARA-C ASAT AZT BCNU BEAC
15 BL CHOEP CHOP 20 CHVmP CHvMP/BV 25
CLL CNOP COP (CVP)
30
CR CRu CZS DHAP
35
EBV EORTC FCL FISH FL G-CSF GELA GM-CSF HCL HD MTX HOVON HP HIV IPI
40
45
50
LDH LPL LyP M-BACOD
Chemotherapie bestaande uit doxorubicine, cyclofosfamide, vindesine, bleomycine, prednison Alkalische Fosfatase Alanine Aminotransferase Acute lymfatische leukemie Absolute Neutrophil Count Cytarabine Aspartaat Aminotransferase Azidothymidine Carmustine Chemotherapie bestaande uit BCNU, etoposide, Ara-C, cyclofosfamide Burkitt lymfoom Chemotherapie bestaande uit cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, etoposide, prednison Chemotherapie bestaande uit cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison Chemotherapie bestaande uit cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide, prednison Chemotherapie bestaande uit cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide, prednison, bleomycine, vincristine Chronische lymfatische leukemie Chemotherapie bestaande uit cyclofosfamide, novantrone, vincristine, prednison Chemotherapie bestaande uit cyclofosfamide, novantrone, vincristine, prednison Complete remissie Complete remissie, unconfirmed Centraal zenuwstelsel Chemotherapie bestaande uit cisplatine, cytarabine, dexamethason Epstein-Barr Virus European Organization for Research and Treatment of Cancer Follikelcentrumcellymfoom Fluorescence In Situ Hybridisation Folliculair lymfoom Granulocyte Colony Stimulating Factor Groupe d’Etude des Lymphomes de l’adulte Granulocyte macrophage colony stimulating factor Hairy-cell leukemie Hoge dosis methotrexaat Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland Helicobacter pylori Humaan immunodeficiëntievirus International Prognostic Index for Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphomas Lactaatdehydrogenase Lymfoplasmacytoïd lymfoom Lymfomatoïde papulose Chemotherapie bestaande uit methotrexaat, bleomycine, adriamycine, cyclofosfamide, vincristine, dexamethason
INLEIDING 14
MACOP-B
5
10
15
20
25
30
Chemotherapie bestaande uit methotrexaat, adriamycine, cyclofosfamide, vincristine, prednison, bleomycine MALT Mucosa-associated lymphoid tissue MF Mycosis fungoides MTX Methotrexaat MZL Marginale zone lymfoom NCCN National Comprehensive Cancer Network NHL Non-Hodgkin Lymfoom PCR Polymerase Chain Reaction PEL Primary Effusion Lymphoma PET Positron-emissie tomografie PLL Prolymfocytenleukemie PPD Product van de perpendiculaire diameters PR Partiële remissie ProMACE-CytaBOM Chemotherapie bestaande uit prednison, methotrexaat, adriamycine, cyclofosfamide, etoposide, cytarabine, bleomycine, vincristine, methotrexaat ProMACE-MOPP Chemotherapie bestaande uit procarbazine, methotrexaat, adriamycine, cyclofosfamide, etoposide, mustargen, vincristine, procarbazine, prednison PTLD Post transplantation lymphoproliferative disease s-bFGF Serum basic fibroblast growth factor SCT Stamceltransplantatie SPD Som van het product van de perpendiculaire diameters sVEGF Serum vascular endothelial growth factor SWOG Southwest Oncology Group TBI Total Body Irradiation TSE Totale huidbestraling met electronen VMP Chemotherapie bestaande uit vepesid, mitoxantrone, prednimustine VNCOP-B Chemotherapie bestaande uit cyclofosfamide, mitoxantrone, vincristine, etoposide, bleomycine, prednison WHO World Health Organization
INLEIDING 15
