Potravinová, léková alergie, anafylaxe
Klasifikace nežádoucích účinků po potravině • Toxické • Netoxické (závislé na individuální vnímavosti na potravinu) – Imunitně zprostředkované (potravinová alergie-PA) • zprostředkované IgE • nezprostředkované IgE
– neimunologické (intolerance) • enzymatické (defekt laktázy) • farmakologické (vazoaktivní aminy) • nedefinované (aditiva apod)
Epidemiologie PA • odhadována 6-8 % v dětství, 2 % v dospělosti • EuroPrevall – prevalence a distribuce PA v Evropě (prahové dávky, prostředí, sociokonomický dopad) • USA: přehled H. Sampson potravina
děti
dospělí
mléko
2,5 %
0,3 %
vejce
1,3 %
0,2 %
burský ořech
0,8 %
0,6 %
ořech
0,2 %
0,5 %
ryby
0,1 %
0,4 %
mořští živočichové
0,1 %
2%
Celkem
6%
3,7 %
Klinické projevy / onemocnění • IgE zprostředkované – – – –
kožní-urtikarie, angioedém, raše GIT – orální alergický syndrom, GI anafylaxe respirační-akutní rinokonjunktivitis, bronchospasmus generalizované-anafylaktický šok
• Smíšené-IgE a non-IgE – kožní - atopická dermatitis – GI - alergická eozinofilní esofagitis, gastroenteritis – respirační - astma
• Buňkami zprostředkované – kožní kontaktní dermatitis – GI - enterokolitis, proktokolitis indukovaná proteiny – respirační – plicní hemosideróza indukovaná potravinami (Heinerův sy)
Zdroje potravinových alergenů • výběr je dán geografickou, společenskou diverzitou (burské ořechy USA - Čína) • Alergeny 1.tř – senzibilizace v GIT – vodou rozpustné glykoproteiny 10-70 kD, stabilní (cupiny, prolaminy, obranné proteiny)
• Alergeny 2.tř. - důsledek senzibilizace na aeroalergeny – tvořeny konformačními epitopy, vysoce labilní proti teplu,enzymatické degradaci, obtížně standardizovatelné – často profiliny, vysoce konzervované struktury
Potravinová alergie Diagnostika imunologické reaktivity • Diferenciace mezi klinicky němou (FP) a relevantními (TP) senzibilizací • Odlišení klinicky relevantní zkřížené reaktivity, a predikce reakcí nově požité potraviny • Predikce přirozeného vývoje onemocnění • Určení pravděpodobnosti, že úprava (tepelná apod.) omezí reaktivitu • Odhad závažnosti reakce • Metody lze použít ke zkoumání alergenu
Diagnóza A. Anamnéza - Důležité informace • • • •
Podezřelé jídlo „Timing“ reakce Reproducibilita Asociované události (fyzická zátěž) • Nezbytná léčba
• Příznaky a závažnost • Nejmenší potřebné množství způsobující reakci • Způsob přípravy potraviny • Vliv na životní styl
Anamnéza – faktory ovlivňující závažnost • Pacient – – – –
Věk senzitivita cílový orgán jiné zdravotní události
• Okolní faktory – – – – – – –
potraviny způsob expozice dávka timing místo expozice léčba Rekurence příznaků po počátečním zlepšení
• • • • •
Anaméza – typ reakce Skombroidní otrava Orální alergický syndrom Food dependent exercise-induced anaphylaxis Profesionální reakce na potravinové alergeny Vysoce riziková PA – – – –
osobní, rodinná anamnéza PA bronchiální astma citlivost na buráky,ořechy expozice vzdáleně od civilizace, rozpoznaná – pozdní aplikace adrenalinu
B. Fyzikální vyšetření
pozdně
C. Subjektivní testy • Dieta/záznamy – výhoda – levné, detailní záznam o potravině, pozornost – nevýhoda – nízká výtěžnost, nediagnostická
• Eliminační dieta – výhoda – levné, může být diagnostiká a terapeutická – nevýhoda – nelze použít, jsou-li reakce závažné nebo vzácné – může být ovlivněna subjektivitou pac. nebo lékaře – může být obtížná, je-li v podezření mnoho alergenů, problematická compliance
D1. Objektivní testy: kožní testy • Intradermální, kožní vbodové testy (SPT) – extrakt – komerční x, čerstvý – stabilita materiálu – správnost, přesnost provedení – obsah všech složek
• Výhody – jednoduché, rychlé, levné, bezpečné • Nevýhody – nelze při omezení nemocí nebo léky – někdy obtížná interpretace
Atopy patch test • epikutánní aplikace intaktního proteinového alergenu v masti • indukuje zánětlivý ekzematózní projev u senzibilizovaných jedinců • po 72 hodinách je alergen odstraněn a odečítána reakce
D2. Objektivní testy - laboratorní • stanovení koncentrace IgE specifického pro alergen v periferní krvi • řada technik různé citlivosti (ELISA 3. generace) • alergeny: – nativní – purifikované – rekombinantní
Diagnostické „rozhodovací body“ s 90 % specificitou v Dg. potravinové alergie Alergen Egg
Decision Sens. Spec. p. (kU/l) 7 61 95
PVP
PVN
98
38
Milk
15
57
94
95
53
Peanut
14
57
100
100
36
Fish
3
63
91
56
93
Soybean
30
44
94
73
82
Wheat
26
61
92
74
87
Sampson H, 1997
Role dalších izotypů Ig u potravinové alergie • Protilátky jiných izotypů (IgA, IgG, IgG4) odrážejí přestup antigenů přes střevní sliznici, bývají považovány za normální a neškodný nález • Přítomnost bývá spojována s nespecifickými příznaky - je ukazováno zlepšení stavu po eliminaci daných potravin („Food Allergy Profile“)?? • Kontrolované studie, použití DBPCFC většinou nepotvrzují vztah k onemocnění • Vzácné vyjímky – plicní hemosideróza indukovaná potravinami
Stimulace bazofilních leukocytů periferní krve alergenem • Řada membránových znaků exprese CD63, CD203c, CRTH2, CD123
• Identifikace basofilních granulocytů. • Anti CD63 Mab značí 53 kD glykoprotein lokalizovaný v lysozomální membráně • Roztok purifikovaného, titrovaného alergenového extraktu.
IgE epitopy - stabilita antigenů u potravinové alergie • konformační epitopy jsou zničeny když je změněna nativní podoba proteinu (vaření nebo hydrolýza), sekvenční epitopy nejsou změněny. • děti reagující na sekvenční mají persistentní alergii na vejce – Děti, které „vyrostou“, reagují na konformační epitopy
• Vaření mění třírozměrnou strukturu proteinů, pacienti tolerující třírozměrné epitopy mohou požívat tepelně zpracované vaječné produkty • Teorie „informativních sekvenčních epitopů“
Mohou být závažné alergické reace na potraviny odlišeny pomocí purifikovaných alergenových složek? • • • •
Absence příznaků Velmi mírné projevy Mírné projevy Závažné projevy
např. CCD např. profilin např. PR10 např.LPT • Component resolved diagnosis • Další faktory určující klinickou reaktivitu – Avidita reakce IgE – antigen – Kvantum alergenu, obklopující matrix – Zpracování potraviny, reaktivita cílového orgánu
D.3 Expoziční test potravinou předchozí testy prokazují senzibilizaci, nikoliv alergii • Obecné aspekty: – pečlivý výběr pacienta – schopnost léčit systémové reakce – Informovaný souhlas – záznam – typ expozice, potravina, zastírací materiál, dávkování, intervaly, observace, postup při reakci – STANDARDIZACE je žádoucí, ale plná je téměř nemožná
• Typy expozice – otevřená – přímé spolknutí • pokud je SPT negat., a anmnéza netypická • shoda pacient-lékař
– DBPCFC – • přesné uspořádání • ošetření neshody názoru • konečný krok po negativní expozici je otevřená expozice • falešně negat. 1,8 - 4,6 %, faleš pozit. 0,5 - 0,9 % (Beck, Sampson)
D.4. Biopsie GIT
Nežádoucí účinky po lécích ( ADR) WHO • Všechny neléčebné důsledky léků, s vyjímkou selhání účinku, úmyslného nebo náhodného otrávení a zneužití léku • Incidence 15 - 17 % v Evropě (léčených/hospitalizovaných) • Úmrtí - Evropa 0,1 % interní hospitalizace 0,01 % chirurgická hospitalizace, USA 75,000 až 106,000 úmrtí/ rok
Běžné a předvídatelné NÚ Typ A
• Předávkování • Nežádoucí účinky - očekávané (časné nebo pozdní) • Sekundární / nepřímé účinky (vztažené k samotnému léku: průjem z porušení střevní flóry; vzhledem k léku a nemoci: makulopapulární raš po ampicilinu při virové infekci) • Interakce lék - lék
Méně časté nepředvídatelné NÚ Typ B • Imunologické a některé neimunologické (pseudoalergie, idiosynkrazie, intolerance) odpovědi představují 25% všech NÚ • Odhadované úmrtnost v USA je 18,750 až 26,500 / rok
Méně časté, nepředvídatelné nežádoucí účinky Definice • Idiosynkrazie a intolerance jsou neimunitní NÚ • Léková hypersenzitivitia je imunologicky zprostředkovaná odpověď na farmaceutickou látku u senzibilizovaného pacienta • Pseudoalergické (anafylaktoidní) odpověďi jsou neimunologické, jsou způsobeny několika mechanizmy (např. přímý účinek buněčných mediátorů, aktivace komplementu)
Léková hypersenzitivita Reakce zprostředkované IgE • Klinický projev: urtikarie / angioedém / anafylaxe • Nejčastěji ß-laktamovými antibiotiky, i jiné • Méně často jinými non-ß-laktamovými antibiotiky
Cytoxické reakce zprostředkované IgG • • • • •
Vážné a život ohrožující Tendence se objevovat po vysokých dávkách léku Imunohemolytická anemie (např. penicilin) Imunitní trombocytopenie (např. chinin) Imunitní neutropenie (např. thiouracily)
Léková hypersenzitivita Imunokomplexové reakce • Zúčastněné léky: PNC, sulfonamidy, fenytoin • Symptomy: dny - 3 týdny po poslední dávce • IgE protilátky jsou přítomny vyjímečně
Buňkami zprostředkované reakce • Alergická kontaktní dermatitis
• Fotoalergická dermatitis • Pozdní morbilliformní a bulózní kožní reakce
Léková hypersenzitivita Rizikové faktory • Faktory specifické pro lék (chemické vlastnosti, dávka, cesta aplikace, trvání terapie, počet expozicí) • Specifické pro příjemce (věk, atopie, genetický polymorfismus)
Léková hypersenzitivita Klinická diagnóza • Anamnéza je zásadní • Vyšetření orgánů, systému, který byly postižen • Obecné laboratorní testy • Specifické imunologické testy • Diagnóza často na podkladě pravděpodobnosti -předpokládaná
Léková hypersenzitivita Léčba • Zastavit aplikaci léku • Postup při léčbě anafylaxe • Glukokortikosteroidy pro imunokomplexové a jiné závažné multisystémové postižení /syndromy • Desenzibilizace • Stupňovaný expoziční test
Premedikace • antihistaminika, ev. spolu s glukokortikoidy jsou efektivní v redukci frekvence a závažnosti některých reakcí. Pravděpodobně účinné H2 blokátory, adrenergní agonisté. • Zkoumán vliv inhibitorů 5-lipoxygenázy, inhibitorů LT, PAF receptorů.
Prevence lékové hypersenzitivity • Zjistit riziko pro příjemce • Vyhnout se zkříženě reagujícím lékům • Používat prediktivní kožní testy • Opatrné užívání léků • Preferenční užití orálních léků
Závěr • Alergické, pseudoimunitní a idiosynkratické reakce / intolerance odpovídají za 25% ADR • Četné imunitní mechanizmy • Manifestace jsou často heterogenní, rozsah od lokálních k multisystémovým reakcím • Vysazení léku a podpůrné prostředky jsou nezbytné • Někdy je potřeba desensibilizace nebo stupňovaná expozice
Erythematous maculopapular eruption due to penicillin: rashes of this kind are by far the most common reactions to drugs
Anafylaxe definice, klinický obraz, příčiny, mechanizmy a řešení
Klinická definice onemocnění • Nedostatek specifických kritérií pro anafylaxi: omezené údaje o – epidemiologii – patofyziologii a léčení
• 2nd Symposium on definition and management of anaphylaxis, July 2005 – NIAID, FAAN, EAACI a další • Definice, důkazy o léčbě, směry výzkumu
– těžká, život ohrožující reakce hypersenzitivity – EAACI – těžká alergická reakce s kožními, GIT nebo kardiovaskulárními projevy – USA – Anaylaxe je závažná alergická reakce s velmi rychlým začátkem, která může vést k smrti (NIAID symp.) Sampson HH et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis. JACI, 2006
Incidence anafylaxe • 21 osob na 100 000 osob/rok (95% CI 17-25). (Projekce na celé USA – 84 tis. případů, 840 fatalit ročně) • Yocum et al. Epidemiology of Anaphylaxis in Olmsted County: A population based study. J Allergy Clin Immunol 1999;104:452-456
• Kanton Bern – roční incidence anafylaxe s oběhovými, život ohrožujícími projevy – 7,9 - 9,6 /100 00 osob (úmrtí 0,3/100 000) • Helbling A, Clin Exp Allergy, 2004
Epidemiologie anafylaxe v ČR • Kvalitní data o incidenci anafylaxe nejsou k dispozici • Hypoteticky v ČR (přepočet) – 2 100 případů / rok – 800 – 1 000 závažných případů / rok
Mediátory akutní alergické reakce • Histamin – H1: kontrakce hladkých svalů (koronární a.), vaskulární permeability, rinitis, – H2 - vaskulární permeability – H1 + H2 vazodilatace, hypotenze, pruritus • tryptáza, chymáza, heparin, PAF ( ↓ koronární průtok) • Leukotrieny – kontrakce hladkých svalů, vaskulární permeability a dilatace • NO - relaxace svalů, vaskulární permeability • komplement, koagulační kaskáda, kinin-kalikrein • cytokiny – TNF-α, IL-3, 4, 6, 13, GM-CSF
Časový průběh hladiny tryptázy v séru • Histamin - krátký poločas (max. 10 - 15 min) • Tryptáza – α-tryptáza: konstitutivní sekrece (počet MC) – β-tryptáza: obraz aktivace buněk – delší poločas - maximum za 1 - 3 hodiny, přetrvává 6-12 hodin po epizodě – lze použít jako postmortem identifikaci příčiny • Konc. IL-2, IL-6, IL-10, TNFRI, histaminu a MCT korelují se závažností reakce. IL-6, IL-10, TNFRI, histamin, a MCT též korelují a hypotenzí, nikoliv s hypoxémií nebo respiračním selháním Schwartz LB, 2006, Shelley F. Stone, et al. JACI 2009
Homeostatické kompenzační mechanismy a jejich význam • Produkce katecholaminů v nadledvinkách • Systém renin - angiotensin • Riziko fatální anafylaxe – porušení této kompenzace – terapie beta blokátory – ACE inhibitory, adrenální insuficience
• Bronchiální astma (nekompenzované) • Ischemická choroba srdeční
Charakteristika mastocytózy, vztah k alergii • Systémová mastocytóza (SM) je sporadické, samostatné hematopoetické (myeloidní) nádorové onemocnění s typickými patogenetickými a klinickými příznaky • Dva typy projevů: • uvolnění mediátorů s odpovídajícími klinickými příznaky (histamin, prostaglandiny, leukotrieny, tryptáza, heparin, TNF alfa a beta, chemokiny). – Prevalence zvýšené bazální tryptázy u alergie na jed blanokřídlého hmyzu 7,3 – 11,6 % (Haeberli, 2003, Bonadonna 2009) – Screening N-metylhistaminu v moči u alergiků na jed: přibližná prevalence 1 % osob s histologicky potvrzenou mastocytózou (Dubois, 2004)
– MC klonální porucha u 8 %, SM nalezena u 5,8 % pac. se systémovou reakcí na jed Bonadonna 2009
• nekontrolovaná proliferace buněk a mastocytární infiltrace řady orgánů.
Časté příčiny anafylaxe • Potraviny – – buráky, ořechy, měkkýši, ryby, mléko, vejce – skryté potraviny – nové potraviny – vzácné ryby
• Léky – – – –
antibakteriální, ASA, NSAID, analgetika kontaminace - heparin s vysokou kontaminací chondroitin sulf. Mab léčebné – rostoucí počet použití vakcíny
• Jed Hymenopter – i jiný hmyz, dle regionu? • Inhalované alergeny vyjímečně
Profesionální alergeny - latex, etylenoxid, expozice ve zdravotnictví • Prevalence alergie na latex u zdravotníků 2-25 % • Zdrojem expozice - rukavice, katetry, kondomy, balonky, sportovní vybavení • Mechanismy expozice – aerosol k inhalaci, kontaktní vliv na sliznici, kůži, parenterálně
• Zkřížená reaktivita - banán, kiwi, avokado • Etylenoxid - sterilizace termolabilních pomůcek
Klinický průběh anafylaxe • Prodromy: parestezie dlaní, chodidel, kovová chuť.... • Kožní - svědění, urtikarie, angioedémy, zrudnutí, sliznice • Kýchání, rinitis, laryngeální otok - obstrukce, bronchospasmus, dechová zástava • Gastrointestinální - nausea, zvracení, křeče, průjem. Urogenitální - nucení, křeče
• Kardiovaskulární – tachykardie a hypotenze, arytmie – SV, AV blok. Šok (az 35 % během krátké doby). Bradykardie (4 % případů). Ischemie myokardu
Projevy anafylaxe a věk • V dětském věku kožní a respirační příznaky zcela dominující, – dominující příčinou je potravinový alergen (ořechy), téměř polovina případů proběhne v domácím prostředí. Většina případů závažné anafylaxe se objevuje u dětí poprvé v životě.
• relativní riziko úmrtí ve věku vyšším než 65 let je dvojnásobné než u osob ve věku 34 až 65 let (analýza mortality z Floridy)
Grading anafylaxe 1. Mírná (kožní nebo subkutánní postižení) •
(erytém, urtika, angioedénmy)
2. Střední (příznaky respirační, gastrointestinální nebo mírné kardiovaskulární) •
(dyspnoe, stridor, pískoty, nauzea, závratě, sevření na krku, hrudi, bolesti břicha)
3. Těžká (hypoxie, hypotenze, šok, neurolog.př.) •
cyanóza nebo p02<92%, hypotenze (sTK < 90 mm) obluzenost, kolaps, bezvědomí, porucha tkáňové perfuze, inkontinence Brown SGA, JACI 2004
Časový průběh akutní alergické reakce • Monofázický • Bifázický (návrat symptomů po úspěšné léčbě) ( 4 - 20 % případů) • Protrahovaný - až do 32 hodin, hůře odpovídá na glukokortikoidy • S pozdním nástupem anafylaxe průběh mírnější • Observace pacienta je nutná (12 h po úzdravě)
Rizikové faktory pro vznik závažné anafylaxe • Věk ( dospělí > děti) • Pohlaví (ženy > muži) • Způsob a časový rozvrh aplikace (parenterální > orální, přerušovaná aplikace) • Expozice alergenu (čerstvá > vzdálená) • Atopie při slizničním vstupu alergenu, riziko pro latex, EIA, RCM • Kardiovaskulární choroby, nekontrolované astma • Selhání/neschopnost bezprostředně aplikovat adrenalin • Systémová mastocytóza – indolentní forma, klonální mastocytární onemocnění
Diagnóza, diferenciální diagnóza • Náhlý vznik typických příznaků. • Pomocná vyšetření mají omezený význam (etiopatogeneze anafylaxe) • Diferenciální diagnóza náhlého bezvědomí – arytmie, infarkt myokardu, aspirace, plicní embolizace, záchvatovité onemocnění, jiný šok – „flushing syndromy“ – vazovagální synkopa, hyperventilace, dysfunkce hlasivek, panická reakce, globus hystericus – hereditární angioedém, sérová nemoc, systémová mastocytóza, histamin z potravy
Terapie anafylaxe • Časné rozpoznání příznaků • Agresívní léčba • • • •
Metody léčby však nejsou ověřeny EBM Kontrola vitálních funkcí Zahájení kardiopulmonální resuscitace, je-li důvod Omezení resorpce antigenu – turniket Poloha nemocného
Mýtus • lék první volby jsou soli Ca v jakékoliv podobě !! „Udržují integritu buněčných membrán, snižují patologicky zvýšenou permeabilitu (propustnost) krevních kapilár při alergické reakci“. „Akutní alergické choroby - pomocná léčba“, „Aplikace solí vápníku je indikována v šokových
stavech“ SPC
Vysvětlení: Není žádný teoretický nebo klinický důkaz účinnosti. Avšak v ČR a německy mluvících zemích je silná tradice použití
Terapie anafylaxe 1 • Adrenalin (epinephrin) – α adrenoreceptory (vaskul. resistence), β1, β2, ↑ cAMP
• Indikace - anafylaktický šok, dušnost, rozsáhlé angioedémy. Není kontraindikace. – Opoždění ve vztahu s fatálním průběhem
• Dávka: 0,3 - 0,5 mg (max. 1 mg) každých 10 - 15 min u dospělých i.m., i.v.(1 ml ředění 1:1000 v 500 ml 5% glukózy rychlostí 0,25 - 2,5 ml/min). Inhalační podání - intratracheálně • Interakce – β blokátory, inhib. MAO, tricyklická antidepresiva
Terapie anafylaxe 2 – dýchací cesty • Kyslík - anafylaktický šok, obstrukce dýchacích cest, event. invazívní uvolnění dýchacích cest s podporou dýchání, endotracheální intubace, poloha pacienta • Salbutamol nebulizací s kyslíkem 2,5 - 5 mg každé 2-4 hodiny s průtokem kyslíku 6-8 l/min
Terapie anafylaxe 3 • Aminophyllin i.v. 5-6 mg/kg během 20-30 min, ev. infuze 0,5-1 mg/kg/hod s monitorací hladiny. • Antihistaminika - bisulepin 1 mg (promethazin 25 - 50 mg) i.m, i.v. p.o. – tekuté, žvýkací formy, zřejmě vhodné i H2 blokátory
Terapie anafylaxe 4 • Udržování cirkulujícího objemu – náhrada objemu – krystaloidy, dextran (500-2000 ml) presorické aminy – dopamin 2-20 ug/kg/min
• Kortikosteroidy blokují reakci pozdní fázi anafylaxe (4-6 hod), časnou reakci neovlivňují! – hydrocortizon 250 mg – metylprednizolon 50 mg i.v. každých 6 hodin. • Glukagon, vasopresin u resistentního průběhu
Autoinjektor - adrenalin • Časná aplikace adrenalinu • Adrenalin v soupravě pro samoobslužnou aplikaci – může být podán kdykoliv – autoinjektor – písemný postup pro aplikaci • Průběh anafylaxe může vyžadovat opakované podání • Trénovanost uživatele – compliance uživatelů
Léky první pomoci: „balíček“ • Adrenalin (např.autoinjektor Epipen 0,3mg pro dospělé, Epipen Junior 0,15 mg pro děti, Anapen) • Perorální antihistaminikum (např. Dithiaden tabl, Zyrtec gtt apod.) • Perorální nebo rektální kortikosteroid (např. Prednison tbl 20 mg, Medrol, Rectodelt) • Inhalační beta-2 mimetikum ( např. Ventolin aer) • Škrtidlo? • Informace, návod k použití
Prevence a další terapie anafylaxe • Edukace, prevence opakované expozice – omezit rizikové faktory - výskyt alergenů, dostatečná léčba astmatu, zvážit léčbu beta blokátory, ACE inhibitory – preferovat p.o. podávání léků před i.v., pomalu
• Informace o postupu v akutním stavu (průkaz alergika) • Imunoterapie, desenzibilizace, specifická orální tolerance
Farmakologická profylaxe • Při opakované a nezbytné aplikaci rizikového léku (RCM - osmolarita látky!!) • Antihistaminikum, steroid, event. efedrin, blokátor H2 receptorů • Vysvětlit potenciální riziko pacientovi • Idiopatická, maligní anafylaxe - dlouhodobá aplikace antihistaminik nebo i steroidů
