Rácz Dávid* PhD hallgató, Dr. Nagy Miklós* egyetemi adjunktus, Dr. Zsuga Miklós* egyetemi tanár, Dr. Kéki Sándor* tanszékvezet! egyetemi tanár
1. Bevezet! A polimerkémia fejl!dése lehet!vé tette új, modern gyógyszerhordozó rendszerek kifejlesztését. A gyógyszeriparban a polimereket kezdetben szolubilizáló és stabilizáló gyógyszer-adalékanyagként, illetve a gyógyszerek késleltetett hatóanyag-leadásának el!segítésére használták (kapszulázás). Azóta a polimerek alkalmazási területe folyamatosan b!vül, ugyanis a szintetikus eljárások fejl!désével lehet!ség nyílt pontosan meghatározott szerkezet", tervezett tulajdonságokkal rendelkez! polimerek el!állítására is. A biokémia és a nanotechnológia területér!l szerzett tapasztalatok felhasználásával polimerekkel a gyógyszerhatóanyagokat intelligensebben és hatékonyabban lehet célba juttatni [1]. A gyógyszerhatóanyagok célbajuttatási módja alapvet!en meghatározza azok hatásosságát. A legtöbb gyógyszernek a megfelel! hatás kifejtéséhez bizonyos koncentráció-tartományon belül kell lennie a szervezetben. Ezen tartomány fölött toxikusak lehetnek, alatta pedig nem képesek terápiás hatás kifejtésére. Egyes betegségek gyógyítási hatékonyságának növeléséhez, els!sorban a hatóanyagok célzott szövetekbe juttatásához multidiszciplináris megközelítés szükséges, tehát kombinálni kell a polimerkémiában, a gyógyszerkémiában és a molekuláris biológiában elért eredményeket. Sok esetben az új gyógyszerhatóanyagok új célbajuttatási módszert is igényelnek, mivel a hagyományos formában (kapszulák, ken!csök) nem képesek az optimális terápiás hatás elérésére, és nem gazdaságosak, mivel a hatóanyag nagy része hasznosítás nélkül ürül ki a szervezetb!l. Egyes betegségek (daganatok, gyulladások) helyspecifikus kezelést igényelnek, így a test bizonyos részein igen magas hatóanyag-koncentráció alkalmazása válhat szükségessé, amit a szabályozott hatóanyag-leadású rendszerek tesznek lehet!vé. Az új gyógyszerhordozók lényege, hogy a gyógyszerek terápiás hatását növelik, toxikus hatásukat pedig csökkentik azáltal, hogy csak a célsejtek közvetlen közelében növelik meg a gyógyszer mennyiségét és tartózkodási idejét [2]. A következ!ekben a szabályozott hatóanyag-leadással foglalkozunk, majd az erre alkalmas polimer alapú gyógyszerhordozó rendszerek legfontosabb képvisel!ir!l nyújtunk rövid áttekintést. *Debreceni
2. Szabályozott hatóanyag-leadás A hagyományos formulázású gyógyszerek hatóanyagkoncentrációja egyenesen arányos a beadott mennyiséggel. Az 1a. ábra a hatóanyag-koncentráció jellemz! lefutását mutatja az id! függvényében, szájon át, illetve intravénásan történ! adagolás esetén. A hatóanyag így gyorsan kiürül a szervezetb!l, ezért a terápiás hatás eléréséhez többszöri adagolásra van szükség. A kezdetben nagy koncentrációban jelen lév! hatóanyag a mellékhatások feler!södésével járhat. A szabályozott hatóanyag-leadású rendszereket a hagyományos formulázás hátrányainak kiküszöbölésére fejlesztették ki. A legegyszer"bb esetben a cél, hogy a terápiás id!szakban végig egyenletes hatóanyag-koncentrációt biztosítsunk (1b. ábra). A biológiai homeosztázis egyensúlyát is vissza lehet állítani, ha a gyógyszer a hatóanyagát csak akkor adja le, amikor arra valóban szükség van (1c. ábra). Például egy cukorbeteg páciensnél csak a glükóz koncentrációjának emelkedésére lép ki inzulin a polimer hordozóból, majd a glükóz koncentráció csökkenésével párhuzamosan az inzulin leadása is megsz"nik. Ilyen, a szervezet természetes m"ködését utánzó visszacsatolásos rendszereket ún. intelligens polimerek segítségével tudunk készíteni. Az aktív hatóanyagot el! lehet állítani a polimer és a hatóanyag közötti kémiai kötés felbontásával is (el!gyógyszer, prodrug), ennek hatóanyag-leadási profilja az 1d. ábrán látható. A pulzatív rendszer továbbfejlesztésével id!ben programozott hatóanyag-leadású rendszert is össze tudunk állítani, mely segítségével akár többféle gyógyszer egyidej" adagolását is meg lehet oldani, melyek egymás után, a megfelel! id!ben szabadulnak fel (1e. ábra). A szabályozott, célzott hatóanyag-leadású rendszerekkel pontosan szabályozható a leadás, így a terápiás hatást optimálni lehet a mellékhatások csökkentése mellett. A hatóanyag-leadás a célterületre koncentrálódik, így a hatóanyag ott hosszú ideig nagy koncentrációban marad (1f. ábra). 2.1. Szabályozott hatóanyag-leadás hidrogélek segítségével A hidrogélek olyan háromdimenziós, hidrofil polimer hálózatok, melyek nagy mennyiség" víz, illetve biológiai
Egyetem, Alkalmazott Kémiai Tanszék, 4010 Debrecen, Egyetem tér 1.
2012. 49. évfolyam 4. szám
149
M!anyagok alkalmazása
Polimer alapú gyógyszerhatóanyag-leadó rendszerek
1. ábra. A szabályozott hatóanyag-leadás különböz! módjai: a) egyszer" diffúzión és megoszláson alapuló hatóanyag-leadás; b) a terápiás id!szakon végignyúló hatóanyag-leadás; c) a homeosztázishoz igazodó pulzatív hatóanyag-leadás; d) a polimergyógyszer konjugátum, mint el!gyógyszer (prodrug) leadási profilja és átalakulása a hatóanyaggá; e) több gyógyszer id!ben szabályozott/szakaszos leadási profilja; f) célzott hatóanyag-leadás [1]
eredet" folyadék felvételére képesek. Kulcsszerepet játszanak a szabályozott hatóanyag-hordozó rendszerekben, mivel környezeti és egyéb ingerhatásokra érzékenyek, így a hatóanyag-leadást szabályozni tudjuk a pH, a h!mérséklet, az ioner!sség, vagy valamely anyag koncentrációjának változtatásával, illetve elektromos és/ vagy mágneses térrel is. Az ilyen rendszerek segítségével meg lehet oldani, hogy a hatóanyag-leadás a test egy meghatározott egységén belül történjen (pl. az emészt!rendszerben egy meghatározott pH értéknél), vagy akár egy pontosan meghatározott helyen (a hidrogél felületéhez kapcsolt láncok miatt adhezív tulajdonságú, vagy sejtreceptorhoz köt!d! gélekkel). A szintetikus hidrogélek tervezésének legfontosabb szempontja, hogy a bioaktív molekulákat megkössék és/ vagy a hálózathoz kapcsolják. A kiválasztott molekulák célbajuttatásához lebontható és nem-lebontható hálózatok is használhatók. A nem-lebontható hálózatok a megkötött molekulákat egyszer" diffúzióval adják le [3]. Mindazonáltal, a nem-lebontható polimer hálózatokhoz lebontható kovalens kötéssel is kapcsolódhatnak hatóanyag-molekulák. Ha a makromer egység, amelyhez a hatóanyag-molekula kapcsolódik, lehasad a hálózatról, a makromer-gyógyszerkomplex ki tud diffundálni a hálózatból. A gyógyszerhatóanyag a polimerrel létesített kötés miatt ideiglenesen inaktívvá válik, és így szabályozott hatóanyag-leadásra képes hordozóként m"ködik [4]. 150
A hidrogélek el!állítására egy vonzó új alternatívát jelent a funkcionalizált, többkarú poli(etilén-glikol) (PEG) molekulák Michael-addícióval végzett keresztkapcsolása. A hálózathoz magukat a gyógyszermolekulákat is hozzá tudják kapcsolni ezzel [5]. A Michael-addíció el!nye, hogy fiziológiás körülmények között is végbemegy. A poli(N-izopropil-akrilamid) (PIPAAm) alapú hidrogélek a h!mérséklet változtatásának hatására végtelen ciklusban képesek duzzadni/összehúzódni, így ezeket h!mérsékletérzékeny, szabályozott, szakaszos hatóanyagleadású eszközökben tudjuk felhasználni. A PIPAAm hidrogélekb!l az átalakulási h!mérséklet alatt diffúziószabályzott módon szabadul fel a hatóanyag, afölött viszont teljesen megsz"nik a leadás. Ekkor ugyanis a gél felületén egy s"r", összehúzódott fed!réteg alakul ki („skin layer”), mely megakadályozza a víz és a hatóanyag kiáramlását a gélb!l [6, 7]. A hidrogélek állapotát jelent!sen befolyásolhatjuk a pH változtatásával is. A polielektrolitok olyan pH-érzékeny hidrogélek, amelyek savas vagy bázikus jelleg" szubsztituenseket tartalmaznak, így a környezet pH-változásának hatására protont képesek leadni és felvenni. Ilyen kationos polielektrolit a poli(N,N-dietilaminoetilmetakrilát), mely alacsony pH-n ionizálódik, melynek hatására feloldódik, illetve duzzad. A polielektrolit hidrogélek a polimer láncokon lév! töltések elektrosztatikus taszító hatása miatt viszonylag nagy mérték" duzzadásra 2012. 49. évfolyam 4. szám
képesek [8]. A gyomor és a belek közötti pH-különbség elég nagy ahhoz, hogy a pH-érzékeny hidrogélek duzzadását irányítsa. A legtöbb pH-érzékeny hidrogél nagyobb pH-n duzzad, kisebb pH-n összehúzódik, így ezek a bélbe érkezéskor adják le a hatóanyagot, ahol a testnedv már közel semleges kémhatású. Többféle önszabályozó inzulinszállító rendszert si- 2. ábra. Egy önszabályozó inzulinleadású hidrogél. A polimer, poli(N,N-dimetilaminoetil-mekerült kifejleszteni glükóztakrilát-ko-etilakrilamid), a glükóz glükonsavvá alakulását kísér! pH-változás követérzékeny hidrogélek segítkeztében ionizálódik, ezért megduzzad, és így inzulint kezd leadni [11]. ségével. Ezeket leggyakrabban glükóz-oxidáz pH érzékeny hidrogélekhez kap- bels! mátrixában van diszpergálva a hatóanyag. Vizes csolásával állítják el!. M"ködésüket a 2. ábra mutatja: a közegben a PLGA mikrogömbök degradációja az észterglükózt a hidrogélben a glükóz-oxidáz glükonsavvá ala- kötések hidrolízisével megy végbe. A tejsav és a glikolkítja, az ezt kísér! pH csökkenést!l a pH érzékeny hidro- sav az anyagcserével és kilégzés útján, szén-dioxid és víz gél megduzzad, így több inzulint ad le [9]. Hasonló inzu- formájában távozik a szervezetb!l, illetve a glikolsav a linszállító rendszerek hozhatók létre egy növényi eredet" vesén keresztül közvetlenül is kiválasztódhat. A PLGA glükózköt! fehérje, a konkanavalin A (ConA) hidrogél- legnagyobb hátránya, hogy a bomlása sav képz!désével hez kapcsolásával is. jár, ami az alkalmazás helyén irritációt okozhat, illetve a Tanszékünk részt vett mágneses tér- és h!mérsékletér- fehérje alapú gyógyszerek stabilitását is ronthatja [12]. zékeny, szupramolekuláris PEG-PIB kopolimer alapú gél A PLGA nanogömbök kiváló alkalmazhatóságát és karakterizálásában is. A gél a polimer végcsoportok közöt- fontosságát mutatja, hogy már kereskedelmi forgalomti er!s hidrogénkötés segítségével alakult ki. Fe2O3 nano- ban is kaphatóak ezen alapuló készítmények. Ilyen a részecskék bevitelével szuperparamágneses gélt sikerült Lupron Depot® (leuprorelin-acetát) és a Decapeptil® el!állítani, mely gyógyszerhordozóként használva a ható- (triptorelin) prosztatarák, illetve endometriózis ellen kianyagot így mágneses tér hatására is le tudja adni [18]. fejlesztett szerek. A Lupron Depot® havonta egyszer izomba vagy b!r alá adható injekció, gyakorlatilag mel2.2. Biodegradábilis polimerek lékhatások nélkül. Hatóanyaga a vérben 1 hónapig állanA biodegradábilis polimerek lebonthatóságát a poli- dó szinten marad, a PLGA a beadás helyén 6–8 héten bemer f!láncába épített, könnyen hasítható kötést tartalma- lül teljesen elbomlik. A PLGA-t ezenkívül sikeresen alzó csoportok (észter, ortoészter, anhidrid, karbonát, amid, kalmazzák ultrahangos kontrasztanyagokban, els!sorban urea, uretán) teszik lehet!vé. A biodegradáció enzimati- daganatos szövetek kimutatására. kus, kémiai vagy mikrobiális úton is történhet, de gyakA poliortoésztereket leggyakrabban poliolok és dikeran befolyásolják egyéb tényez!k is (pl. pH, h!mérsék- ton-acetálok addíciójával állítják el!. Mechanikai tulajlet, szerkezet, molekulatömeg, molekulatömeg-eloszlás). donságaik a szintézisnél használt diolok vagy diolok keA leggyakoribb biodegradábilis gyógyszer-hordozó- verékének megfelel! megválasztásával könnyedén szaanyagok poliészter alapúak. Ezek közül is kiemelked! bályozhatók. A poliortoésztereknek és keresztkapcsolt jelent!ség" a politejsav (PLA), a poliglikolsav (PGA) és származékainak számos alkalmazása ismert, például tetkülönösen kopolimerük, a poli(tejsav-ko-glikolsav) raciklin fogászati hordozóanyagaként, illetve pH-érzé(PLGA). Ezek biokompatibilisek, kis immunogenitással keny inzulinadagoló polimer rendszerekben. és toxicitással bírnak. A PLA két sztereoizomerje (L és A polianhidridek széleskör"en használható hatóanyagD) arányának változtatásával befolyásolni tudjuk a poli- hordozók, mivel nagyon gyorsan lebonthatók és hamar mer mechanikai, termikus és biológiai tulajdonságait, a kiürülnek a szervezetb!l, de a monomerek megfelel! PLA-PGA arány módosításával pedig a biodegradábili- megválasztásával akár napoktól hetekig tartó hatóanyagtást is szabályozni lehet. Alkalmazása leggyakrabban leadást is lehet!vé tudnak tenni. emulziós úton nyert mikrogömbök formájában történik A polifoszforésztereknek, a biodegradábilis polimerek (ehhez a tejsav:glikolsav = 1:1 mólarány ideális), melyek egy új típusának, egyedülálló szerkezetük van, ugyanis a 2012. 49. évfolyam 4. szám
151
láncban foszfort tartalmaznak, szénhez vagy oxigénhez kapcsolódva. E különleges szerkezetnek, illetve a foszfor reaktivitásának köszönhet!en, igen sokféle oldalláncot kapcsolhatunk hozzájuk, így a biodegradáció sebessége és a polimer molekulatömege is könnyen szabályozható [13]. 2.3. Ciklodextrin-funkcionalizált polimerek A ciklodextrinek (CD) az egyik legfontosabb és legígéretesebb makrociklusos hordozóvegyületek, mivel olcsó, természetes eredet", vízoldható anyagok, nem toxikusak és jól funkcionalizálhatóak. Hagyományosan ciklodextrinnek az #-, $- és %-változatait nevezzük, melyek rendre 6, 7 és 8 D-glükopiranóz egységb!l állnak, egymáshoz #-(1&4) helyzetben, 4C1 konformációban kapcsolódva. Így egy üreges, csonka kúp formájú szerkezet alakul ki. Ennek bels! fele inkább hidrofób, míg küls! része hidrofil jelleg". A 4,7–8,3 Å átmér!j" (#-%), 8 Å mély üreg lehet!vé teszi, hogy a ciklodextrin ebbe megfelel! méret" molekulákat, molekularészleteket befogadjon, és ezekkel így inklúziós komplex jöjjön létre. A ciklodextrin gy"r"t hidrofób polimerhez (pl. polimetakriláthoz Click-reakcióval) kapcsolva a polimert vízoldhatóvá tudjuk tenni, miközben a ciklodextrin komplexképz! képességét is fel lehet használni. Ha a CDfunkcionalizált monometakrilátot N-izopropilakrilamiddal gyökösen kopolimerizáljuk, h!érzékeny kopolimert kapunk, mely a monomereket megfelel! arányban alkalmazva 36°C-os átalakulási h!mérséklettel rendelkezik [14]. Az adamantil-származékok $-CD-el stabil komplexet képeznek, és lipofilitásuk révén a sejtmembránba is be tudnak épülni. Ezt kihasználva, a kemoterápiában használt, önmagában toxikus 5-fluorouracil prekurzorát adamantánnal szubsztiuálva azt a CD-funkcionalizált kopolimer segítségével biztonságosan célba lehet juttatni. Permetil-amino-$-CD-re PEG láncot kapcsolva önszervez!d! tulajdonságú, potenciális gyógyszerhordozót állítottunk el! tanszékünkön, és vizsgáltuk annak szerkezetét. Ez így nem csak a CD által komplexálva, hanem a szervez!d! nanorészecskék belsejében is képes hatóanyagot szállítani, majd szabályozottan, több lépcs!ben leadni azt [15]. A CD alkilezéssel vagy acilezéssel hidrofóbbá alakítható, így alkalmas vízoldható gyógyszerhatóanyagok hordozójaként azok lassú leadására. Ennek egyik fontos alkalmazása a buserelin-acetát, egy prosztatarák elleni gyógyszer célbajuttatása. A buserelin-acetátnak a szervezetben igen rövid felezési ideje van, így a megfelel! terápiás hatás érdekében gyakori injekciós, illetve orron keresztüli adagolásra van szükség. A buserelin-acetátot dietil-$-CD-el komplexálva, és ebb!l olajos szuszpenziót készítve a hatóanyag-leadás a dietil-$-CD gyenge oldhatósága miatt jelent!sen meghosszabbodik, és közben a hatóanyag sem bomlik el. A szuszpenziós formulázással 152
legalább 7 hétig állandó szinten tudjuk tartani a buserelin-acetát szintjét, ami 70-szer hosszabb, mint önmagában adagolva [16]. A ciklodextrinekkel szabályozott hatóanyag-leadást is lehet végezni. Jó példa erre a tiaprofénsav, mely egy nem-szteroid gyulladáscsökkent!, és a fels! béltraktusra nézve toxikus hatású. Ezt dietil-$-CD-el 1:1 arányban összekeverve olyan komplexet kapunk, mely a pH növekedésével egyre gyorsabban adja le a hatóanyagot, 7,4-es pH-nál pedig teljes mennyiségét kibocsátja. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszer a gyomron és a vékonybélen csupán keresztülhalad, és csak a vastagbélben adja le a hatóanyagot, ahol már lúgos kémhatás a jellemz! [17]. 2.4. Önszervez!d! polimer nanostruktúrák A polimer micellák olyan nanoméret" részecskék, amelyek folyadékban a polimer láncok spontán önszervez!dése útján jönnek létre. Ez leggyakrabban a polimer szegmensei között fellép! hidrofób vagy ionpár kölcsönhatások eredménye. A micellák ún. mag-héj szerkezet"ek. A mag, amely a nanorészecske hidrofób vagy ionos jelleg" része is lehet, magába zárhat kisebb-nagyobb molekulákat, így gyógyszerhatóanyagokat is, míg a küls! burok, a héj felel a nanorészecske oldatbeli stabilitásáért. A polimer micellák általában blokk- vagy elágazott (graft) kopolimerekb!l állnak. Az egyik szegmens általában hidrofil, a másik hidrofób jelleg". Az ún. amfifilikus blokk kopolimerek az egyik polimer szegmensre szelektív oldószerbe helyezve önszervez!dés révén micellákat, vezikulákat (többréteg" micellákat) vagy géleket képesek létrehozni. Vizes közegben az ilyen önszervez!d! rendszerekkel különböz! gyógyszerhatóanyagokat lehet kapszulázni, illetve ezek szabályozott leadását megvalósítani. A polimer micellák a gyógyszerformulázás szempontjából is el!nyös tulajdonságúak. A jól meghatározott mag-héj szerkezet lehet!vé teszi különböz! vízoldhatatlan gyógyszermolekulák szervezetbe juttatását. A kis méretnek (<150 nm) köszönhet!en, szabadon mozoghatnak a véráramban. Az így létrejött anyagok kritikus micellakoncentrációja (CMC) a hagyományos felületaktív anyagokénál nagyságrendekkel kisebb, ezért a szervezetbe juttatás által bekövetkez! nagymérték" hígulás ellenére sem esnek szét. A nagy fajlagos felületük miatt olyan csoportokkal funkcionalizálhatóak, melyek segítségével a hatóanyag célbajuttatása még specifikusabb lehet. A beteg szövetek porózus falán átjutva akár célzott hatóanyag-leadásra is képesek [18]. A micellák el!állításához használt amfifilikus kopolimerek leggyakoribb hidrofób komponensei: politejsav, poli(tejsav-ko-glikolsav), poli('-kaprolakton) (PCL), poli(p-dioxanon), poli(3-hidroxibutirát), poliortoészterek, poliaminosavak, poli(alkil-akrilát)ok. Hidrofil egy2012. 49. évfolyam 4. szám
ségként leggyakrabban poli(etilén-glikol)t, illetve más poli(alkilén-glikol)okat, poli(vinil-alkohol)okat (PVA), poli(N-(2-hidroxipropil)-metakrilamid)ot (PHMPA), poliakrilsavakat és poliakrilamidokat használnak [19]. Alkalmazhatóságukra jó példa lehet a petefészekrák ellen kifejlesztett PTXL hatóanyag, mely alacsony molekulatömeg" metoxi-PEG-b-PLA kopolimer micellába vonva lényegesen jobb antitumor hatást fejt ki, mint önmagában [20]. A polimer micellák fény-, pH- és h!mérséklet-szabályzott hatóanyag-leadást is lehet!vé tehetnek. Ezt fel tudjuk használni az enyhén savas (pH ~6,5) daganatos és gyulladt szövetek pontos megcélzására is. Például egy PEG-poliaszparaginsav kopolimerben a savérzékeny acetál-kötéseknek köszönhet!en már egy ilyen enyhén savas közegben is megindul a kötések hidrolízise, így a micella felbomlása, a hatóanyag leadása [21]. Tanszékünkön PIB-b-PVA önszervez!d! blokk kopolimereket állítottunk el!. A blokk kopolimerekb!l képz!dött micellákat indometacinnal dópoltuk. Az indometacin oldhatóságát így jelent!sen sikerült megnövelni [22]. A polimer nanorészecskék közé sorolhatjuk még a dendrimereket is, melyek nagymértékben elágazott, szimmetrikus, háromdimenziós szerkezet", 1–15 nm méret" monodiszperz makromolekulák. Réteges szerkezet"ek (az egyes rétegeket generációknak is nevezik), a többfunkciós magból kiindulva dendritikus alegységek ismételt egymáshoz kapcsolásával lehet felépíteni a jellegzetes fa szerkezetet. A gyógyszermolekulákat rá lehet kapcsolni a dendrimer felszínére, illetve a belsejébe is ágyazhatók. A klinikai kísérletek még korai fázisban vannak, de ígéretes eredményeket hoztak a nem-degradábilis poliamidoamin (PAMAM) és a biodegradábilis PEG alapú dendrimerekkel végzett kísérletek is [23]. 3. Összefoglalás A kémia, a biológia és az orvostudományok területén a kutatók multidiszciplináris együttm"ködése eredményeként nagy számú polimer-alapú gyógyszerhordozó rendszert sikerült el!állítani. Ezek segítségével szabályozott hatóanyag-leadást lehet megvalósítani, így a gyógyszer koncentrációját a szervezetben állandó, a megfelel! terápiás hatás eléréséhez szükséges szinten lehet tartani. Ez a gyógyszert körülvev! hordozó lassú degradációjával, oldódásával vagy duzzadásával érhet! el. A polimer gyógyszerhordozók következ! generációja arra is képes, hogy a hatóanyagot csak a célszövet közelében, illetve belsejében adja le – ezt leggyakrabban pH- vagy h!mérsékletérzékeny intelligens polimerekkel, illetve olyan szubsztituens felvitelével oldják meg, amely csak a célszövettel képes kölcsönhatásba lépni. Így, ami a legfontosabb: az optimális terápiás hatás mellett csak csekély mérték" mellékhatás jelentkezik. 2012. 49. évfolyam 4. szám
A kifejlesztett hatóanyag-leadó rendszerekkel végzett klinikai kísérlet eredményeként több új készítmény kapható a kereskedelemben. Az új típusú hatóanyag-leadó rendszerekkel hatékonyabb generikus készítmények el!állítása válik lehet!vé, valamint egy ilyen rendszer többféle hatóanyaghoz is megfelel! lehet. Irodalomjegyzék
[1] Kim, S.; Kim, J-H.; Jeon, O.; Kwon, I. C.; Park, K.: Eur. J. Pharm. Biopharm., 71, 420–430 (2009). [2] Charman, W. N.; Chan, K.; Finnin, B. C.; Charman, S. A.: Drug Develop. Res., 46, 316–327 (1999). [3] Mason, M. N.; Metters, A. T.; Bowman, C. N.; Anseth, K. S.: Macromolecules, 34, 4630–4635 (2001). [4] D’Souza, A. J. M.; Topp, E. M.: J. Pharm. Sci., 93, 1962– 1979 (2004). [5] Schoenmakers, R. G.; van de Wetering, P.; Elbert, D. L.; Hubbell, J. A.: J. Controlled Release, 95, 291–300 (2004). [6] DuBose, J. W.; Cutshall, C.; Metters, A. T.: J. Biomed. Mater. Res. A, 74, 104–116 (2005). [7] Kikuchi, A.; Okano, T.: Adv. Drug Deliver. Rev., 54, 53– 77 (2002). [8] Firestone, B. A.; Siegel, R. A.: J. Appl. Polym. Sci., 43, 901 (1991). [9] Ito, Y. et al.: J. Controlled Release, 10, 195 (1989). [10] Binder, W. H.; Petraru, L.; Roth, T.; Groh, P. W.; Pálfi, V.; Kéki, S.; Ivan, B.: Adv. Funct. Mater., 17, 1317–1326 (2007). [11] Jeong, S. H.; Park, K.; Uchegbu, I. F. (Ed.): Polymers in Drug Delivery, Taylor and Francis, 52–57, 2006. [12] Fu, K.; Pack, D. W.; Kilbanov, A. M.; Langer, R.: Pharm. Res., 17, 100–106 (2000). [13] Pillai, O.; Panchagnula, R.: Curr. Opin. Chem. Biol., 5, 447–451 (2001). [14] Zhou, J.; Ritter, H.: Polym. Chem., 1, 1552–1559 (2010). [15] Nagy, M.; Szöllösi, L.; Kéki, S.; Herczegh, P.; Batta, G.; Jicsinszky, L.; Zsuga, M.: J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem., 45, 5149–5155 (2007). [16] Uekama, K.; Arima, H.; Irie, T.; Matsubara, K.; Kuriki, T.: J. Pharm. Pharmacol., 41, 874–876 (1989). [17] Vakiley, M.; Khorasheh, F.; Jamali, F.: Pharm. Res., 16, 123–129 (1999). [18] van Nostrum, C.: Polymeric micelles for drug delivery, SciTopics, 2008, http://www.scitopics.com/polymeric_ micelles_for_drug_delivery.html [19] Zhang, J.; Li, S.; Li, X.: Recent Patents on Nanotechnology, 3, 225–231 (2009). [20] Kim, S. C.; Kim, D. W.; Shim, Y. H.; Bang, J. S.; Oh, H. S.; Kim, S. W.; Seo, M. H.: J. Controlled Release, 72, 191–202 (2001). [21] Gillies, E. R.; Frechet, J. M. J.: Chem. Comm., 14, 1640– 1641 (2003). [22] Nagy, M.; Szöllösi, L.; Kéki, S.; Faust, R.; Zsuga, M.: J. Macromol. Sci., Part A: Pure Appl. Chem., 46, 331–338 (2012). [23] Tong, R.; Cheng, J.: Polymer Reviews, 47, 345–381 (2007).
153
