Ph.D. Értekezés. Lichen sclerosus és hypospadiasis, valamint szövődményeinek ellátása a gyermekurológiai gyakorlatban

Lichen sclerosus és hypospadiasis, valamint szövődményeinek ellátása a gyermekurológiai gyakorlatban

Ph.D. Értekezés

Dr. Kiss András Heim Pál Gyermekkórház Budapest

Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományi Doktori Iskola Iskolavezető: Prof. Dr. Tulassay Zsolt Programvezető: Prof. Dr. Romics Imre Témavezető: Dr. Kelemen Zsolt Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika

2003.

1

TARTALOMJEGYZÉK

oldalszám

RÖVIDÍTÉSEK

4

1. fejezet BEVEZETÉS 1. 1. A balanitis xerotica obliterans. A nomenklatúra,

5

etiológia és a gyermekkori incidencia kérdései. 1. 2. Balanitis xerotica obliterans terápiás lehetőségei.

10

1. 3. A hypospadiasis penis fejlődéstani és klinikai vonatkozásai, a sebészi korrekció alapelvei. 1. 4. Szövődmények a hypospadiasis sebészetében.

13 19

2. fejezet CÉLKITŰZÉSEK 2. 1. A gyermekori balanitis xerotica obliterans klinikai megjelenésének és incidenciájának meghatározása.

22

2. 2. A lokális kortikoszteroid kezelés hatékonyságának vizsgálata gyermekkori BXO esetén. 2. 3. Új műtéti technika kidolgozása az anterior hypospadiasis

22 22

ellátásában. 2. 4. Recidív húgycsősipoly zárása szájnyálkahártya segítségével.

23

3. fejezet MÓDSZEREK 3.1.

A gyermekori balanitis xerotica obliterans klinikai megjelenésének és incidenciájának meghatározása.

24

3. 2. A lokális kortikoszteroid kezelés hatékonyságának vizsgálata gyermekkori BXO esetén.

27

3. 3. Új műtéti technika kidolgozása az anterior hypospadiasis ellátásában.

27

3. 4. Recidív húgycsősipoly zárása szájnyálkahártya segítségével.

28

2

4. fejezet EREDMÉNYEK 4. 1. A gyermekori balanitis xerotica obliterans klinikai megjelenésének és incidenciájának meghatározása.

31

4. 2. A lokális kortikoszteroid kezelés hatékonyságának vizsgálata gyermekkori BXO esetén.

33

4. 3. Új műtéti technika kidolgozása az anterior hypospadiasis ellátásában.

34

4. 4. Recidív húgycsősipoly zárása szájnyálkahártya segítségével.

35

5. fejezet MEGBESZÉLÉS 5. 1. A gyermekori balanitis xerotica obliterans klinikai megjelenésének és incidenciájának meghatározása.

36

5. 2. A lokális kortikoszteroid kezelés hatékonyságának vizsgálata gyermekkori BXO esetén.

37

5. 3. Új műtéti technika kidolgozása az anterior hypospadiasis ellátásában.

39

5. 4. Recidív húgycsősipoly zárása szájnyálkahártya segítségével.

39

AZ ÚJ KUTATÁSI EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA

41

TOVÁBBI KUTATÁSI IRÁNYOK

43

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

44

SAJÁT PUBLIKÁCIÓK

45

IRODALOMJEGYZÉK

52

3

RÖVIDÍTÉSEK BXO

balanitis xerotica obliterans

LSA

lichen sclerosus et atrophicus

LA

lichen sclerosus

LSAP

lichen sclerosus et atrophicus penis

HPV

human papillomavírus

HLA

human leukocyta antigén

PCR

polymerase chain reaction

Ch

Chariére

4

1. fejezet BEVEZETÉS 1. 1. A balanitis xerotica obliterans. A nomenklatúra, etiológia és a gyermekkori incidencia kérdései. Az általános gyermekurológia gyakorlatban a leggyakoribb beavatkozás a phimosis

miatt

végzett

műtét.

Nagyon

eltérő

észlelések

vannak

arra

vonatkozóan, hogy az átlagos gyermekpopulációban mennyi a valóban csak műtéti úton korrigálható fitymaszűkület. Nem tévedünk nagyot, ha ezt az arányt 1-3%-ban határozzuk meg1. Az, hogy egy nagyszámban előforduló, „egyszerű” kórkép hátterében súlyos, késői szövődményekkel járó elváltozás is lehet, nem minden ellátó szakember számára egyértelmű, hiszen sokszor a kóreredet pontos tisztázását szolgáló szövettani vizsgálat sem készül. Az újabb kutatási eredmények birtokában ismert, hogy a lichen sclerosus-nak (LS), mely gyermekkori phimosis képében is jelentkezhet, súlyos húgycsőnyílás vagy húgycső szűkületet okozó késői szövődményei lehetnek, sőt összefüggésbe hozható a hímvessző évekkel később kialakuló daganatával. Az urológiai irodalomban a lichen sclerosus penisen megjelenő formáját balanitis xerotica obliterans-ként (BXO) is használják. A balanitis xerotica obliterans kifejezést először Stuhmer írta le 1928-ban2, mellyel a glans penist, a fitymát, frenulumot és a külső húgycsőnyílást érintő krónikus, progresszív, atrofizáló és zsugorodással járó ismeretlen etiológiájú bőrelváltozást jellemezte. Magát az elváltozást valószínűleg már 1908-ban Delbanco leírta (kraurosis glandis et praeputii penis)3, de mégis a Stuhmer-féle elnevezés maradt meg a köztudatban. Ezzel a betegség általa fontosnak tartott 3 összetevőjét jellemezte: „balanitis”, mely a glans penis krónikus gyulladását jelenti, „xerotica”, amely a lézió abnormálisan száraz megjelenésére, és „obliterans” mely endarteritis esetenkénti

megjelenésére

utal.

Az

elváltozás

porcelánfehér

vagy

elefántcsontszínű makulák vagy papulák, illetve plakkok formájában kezdődik, sokszor tünetmentesen, néha égő, viszkető érzéssel járva. Másodlagos elváltozásként később bevérzés vagy vérzéses bennékű vezikula, valamint az atrófia miatt fekély is kifejlődhet. A glanson lévő elefántcsontszínű plakkok és az ép hám váltakozása jellemző mozaikszerű képet ad. A húgycsőnyílás körüli 5

folyamat szűkületet, következményes vizelési zavart okozhat, néha az elülső húgycsőre is ráterjedhet. A kórkép circumcindált férfiakon is jelentkezhet, de elsősorban a nem circumcindáltakon fordul elő, ahol a fityma érintettsége esetén általában gyorsan, hetek-hónapok alatt heges fitymaszűkület alakul ki. A porcelánfehér, rugalmatlan, hegesen megvastagodott, hátrahúzásra berepedő fityma könnyen felismerhető, jellemző makroszkópos képet ad. A mikroszkópos kép is egyértelmű, szövettanilag korai, átmeneti és késői szakra osztható a betegség. A Stuhmer által leírt endarteritis a dermis középső részében jelentkezhet a kis artériákban, valamint az arteriolákban4,5,6,7,8,9. Azt, hogy a BXO nem önálló kórkép, hanem szövettanilag megegyezik a lichen sclerosussal, és így ennek a betegségnek a penisre lokalizált formája, Freeman és Laymon 1941-ben ismerte fel10. A nomenklatúra kérdései Az alapelváltozás, a lichen sclerosus, a bőrgyógyászati szakirodalomban lichen sclerosus et atrophicus (LSA) kifejezéssel is ismert megbetegedés, mely a test bármely részén előfordulhat, de döntően a genitoanalis tájékra lokalizálódik. A kórkép első leírásai a XIX. század végére tehetőek. 1875-ben Weir beszámolt egy betegről, akinél vulváris és oralis „ichthyosisa” volt, és kiváló leírást készített az LS-ről, ami alapján valószínűsíthető, hogy ez az elváltozás első leírása11. Ezt követően 1887-ben Hallopeau számolt be egy esetről és gyakran ezt tartják a betegségről való első közlésnek12. Itt a szerző a lichen planusnak atrofizáló formájáról számolt be, bár az, hogy észlelt-e anogenitális elváltozást, nincs rögzítve. A betegség első leírása óta, azt számos névvel látták el, általában a leíró orvos szakterületétől, illetve az elváltozás lokalizációjától függően, pl. lichen plan scléreux (1892, Darier)13, kraurosis vulvae (1885, Breisky)14, white spot disease (1901, Westberg)15, dermatitis lichenoides atrophicans (1909, Csillag)16. Az, hogy a különböző elnevezések, és a különböző lokalizációjú elváltozások hátterében ugyanaz a betegség áll, sokáig nem volt egyértelmű, pl. a nőgyógyászati szakirodalomban használt kraurosis vulvae-ról 1922-ban Ormsby és Mitchell17 írta le, hogy megegyezik az LSA-val. A különböző elnevezéseket egészen

a

közelmúltig

párhuzamosan

használták.

A

nomenklatúra

egységesítése céljából az International Society for the Study of Vulvovaginal Disease nevű szakmai társaság törölt néhány, szórványosan használt klinikai 6

fogalmat, mint: vulvadystophia, neurodermatitis stb., és a lichen sclerosus et atrophicus elnevezés helyett a lichen sclerosus kifejezés használatát javasolta18. Mindezek ellenére, a hazai és a nemzetközi irodalomban a lichen sclerosus mellett a lichen sclerosus et atrophicus is használt, valamint elfogadott az LSA penisre lokalizálódó és heges fitymaszűkületet okozó formáját balanitis xerotica obliteransnak és néha lichen sclerosus et atrophicus penis-nek (LSAP) nevezni4,5,6,7. Félreértés akkor keletkezhet, ha az azonosságot figyelmen kívül hagyva, a BXO-t önálló betegségként értékelő munka jelenik meg a szakirodalomban néha még napjainkban is19,20. Az etiológia kérdései Az LS illetve a BXO pontos etiológiája még ismeretlen, azonban az irodalomban számos elképzeléssel találkozhatunk ezzel kapcsolatban. A legfontosabbak a következők: genetikai és autoimmun tényezők, fertőzések és helyi faktorok. Genetikai tényezők A genetikai faktorok lehetséges szerepét támasztja alá, hogy az LSA családi halmozódásáról számoltak be ikrekben, lánytestvérekben, valamint anyában és lányában21-23. A HLA valószínűleg meghatározza a hajlamot a gyulladásos megbetegedés kialakulására, de nincs olyan vizsgálat, mely igazolta volna a HLA komplex és a várt autoimmun halotípus (HLA A1, B8, DR3) összefüggését. A II. osztályba sorolt antigének és más gyulladásos, illetve autoimmun megbetegedések között kimutatták az összefüggést, azonban az, hogy ezek a gének közvetlenül meghatározzák-e a betegséget, vagy esetleg a betegségre való hajlamért aktuálisan felelős, mostanáig még nem ismert génekkel

vannak-e

összefüggésben,

jelenleg

még

nem

ismert.

Az

immungenetikai profil befolyásolhatja a betegség lokalizációját, a bőrelváltozás súlyosságát és a malignus betegség kialakulásának valószínűségét22. Az interleukin-1 receptor antagonista génnek számos polimorfizmusa ismert, és az allélok száma összefüggésben van a lichen sclerosus súlyosságával23. Az összefüggés alapján ezt a gént felelősnek tartják a betegség súlyosságának meghatározásáért.

7

Autoimmun tényezők A lichen sclerosus és az autoimmunitás összefüggését több tanulmány igazolta. Tremaine és munkatársai kimutatták, hogy az LS-ben szenvedő betegek 40%-ában pajzsmirigy vagy parietális sejtek elleni antitesteket lehetett kimutatni,

bár

előfordulásuk

nem

volt

összefüggésben

a

betegség

24

súlyosságával . További vizsgálatok is igazolták az autoimmun betegségeknek és az autoantitesteknek a fokozott jelenlétét a betegségben nőkben, és bár kevesebb

vizsgálatban,

de

férfiakban

is.

A

leggyakrabban

észlelt

társbetegségeket az alopecia areata és a vitiligo adja, de megfigyelték pajzsmirigy megbetegedés, anaemia perniciosa, diabetes mellitus és hegesedő pemphigoid előfordulását is25,26,27. Fertőzések Számos fertőző ágenst hoztak összefüggésbe a lichen sclerosussal, köztük különböző baktériumokat. Oki tényezőként tartják számon egyes kutatók a spirocheta fertőzést28. Ismert, hogy a spirocheta borellia, a Lyme-kór kórokozója acrodermatitis atrophicans-t okoz, ami nagyon hasonlít az LS-re. Ennek ellenére az ilyen irányú tanulmányok, köztük a hisztopatológiai, szerológiai és a DNS kimutatásra

irányuló

PCR

vizsgálatok,

ellentmondásos

eredményekkel

zárultak29,30. Vírusokat is vizsgáltak kóroki tényezőként, köztük a human papillomavírust (HPV)31. Drut és munkatársai circumcisio során eltávolított szövetmintákat PCR segítségével vizsgálva azt találták, hogy a HPV nagyobb arányban fordul elő a szövettanilag igazolt lichen sclerosusban, mint a nem beteg kontrollban32. Ez a vizsgálat 4 és 14 év közti fiúkban zajlott, és a kimutatott HPV típusok között több olyan volt (HPV 16, HPV 18), melyek a genitalis daganatok kialakulásában a relatív karcinogenetikai kockázat alapján a nagy kockázati csoportba tartoznak33. A vírusokat, mint etiológiai tényezőket vizsgáló kutatásokhoz magyar orvosok is jelentősen hozzájárultak, és eredményeikre a nemzetközi szakirodalom a mai napig hivatkozik. Török és munkatársai 1975ben közölték elektronmikroszkópos vizsgálatukat, melyben azt mutatták ki, hogy a gyermekkori LS elváltozásokban az endotelsejtekben és a fibrocitákban paramixovírus jelenlétére utaló elváltozások észlelhetők34.

8

Helyi tényezők Traumás sérülések helyén, régi hegekben, gyakori erőteljes mozgatásnak kitett területeken, valamint naptól leégett bőrön vagy sugárkezelés által érintett bőrterületeken a Koebner fenomén lichen sclerosus kialakulását válthatja ki. A lichen sclerosus kiújulhat circumcisio hegében és vulva eltávolítás után is. Kimutatták, hogy vulvába átültetett bőrgrafton lichen sclerosus alakult ki35, valamint azt is, hogy a vulva lichen sclerosus által érintett bőrterületét a csípőtájékra átültetve az elváltozás megszűnt36. Ezen megfigyelések alapján gondolják, hogy a lichen sclerosus kialakulásában helyi tényezőknek is fontos szerepük lehet, azonban, hogy közülük melyek játszanak fontos szerepet, mindmáig ismeretlen. Míg a bizonyítékok egy része arra utal, hogy a lokális irritáció, gyulladás vagy az egymással érintkező bőrfelszínek dörzsölődése jelentős lehet, a bőrátültetéssel kapcsolatos megfigyelések erősen valószínűsítik, hogy más hatások is jelentős szerepet játszhatnak. Több évtizede kutatják a hormonok, fibroblasztok, a kollagén helyi változásai,

valamint

a

citokinek

és

más

növekedési

faktorok

közötti

összefüggéseket, azonban abban a tekintetben napjainkban sincs teljes körű egyetértés a kutatók között, hogy ezeknek a kölcsönhatásoknak milyen szerepük van az LS kialakulásában. Az LS-sel kapcsolatos hormonális vizsgálatok a tesztoszteron hatására összpontosítanak. A genitális bőr androgén-szenzitív fibroblasztjai facilitálják a kollagén és a glukózaminoglikán szintézisét37,38. A genitális bőrnek a pubertás alatt fokozott a tesztoszteron érzékenysége, amit felelősnek tartanak a gyermekkori vulvaris LS-nek ebben az életkorban megfigyelt spontán javulásáért. Valóban, az LS-ben szenvedő felnőttek szérumában az egészséges felnőttekhez képest alacsonyabb tesztoszteron, dihydrotesztoszteron és androsztendion szintet találtak39. Az 5α-reduktáz enzim normálisan a genitális bőrben a nem genitális bőrhöz képest fokozott aktivitást mutat. Ezen enzim funkciójának károsodását szintén az LS-re hajlamosító tényezőnek tartják. Az LS rizikótényezőit elemző vizsgálatban azt találták, hogy a nemdohányzó személyeknél szignifikánsan nagyobb az LS rizikója, mint a dohányosokban. A szerzők ebből azt a következtetést vonták le, hogy ez valószínűleg a cigarettázás androgén szintet emelő hatásával magyarázható40. Itt kell megemlítenünk a BXO és a hypospadiasis lehetséges kapcsolatát is. Bracka és munkatársai az általuk vizsgált 522 BXO-s beteg 16%-ában észlelték, 9

hogy a BXO hypospadiasissal társult41. 2002-ben egy másik munkacsoport is hasonló eredményről számolt be42. A BXO-t igazoló szövettani vizsgálat az esetek nagy részében olyan hypospadiasisos betegekben történt, ahol korábban már több sikertelen korrekciós műtét is volt, de az összefüggést több esetben műtét előtt is kimutatták. A BXO és a hypospadiasis lehetséges kapcsolata, az esetleges közös etiológiai tényezők, (lokális faktorok) kimutatása további vizsgálatokat indokol. A gyermekkori BXO incidenciájának kérdései A balanitis xerotica obliterans korábban kizárólag a felnőtt férfiak betegségének számított. 1962-ben egy 7 éves fiú fitymaszűkületének a hátterében a szövettani vizsgálat BXO-t mutatott ki43, így ezt tekinthetjük az első igazolt

gyermekkori

esetnek.

Ezt

követően

néhány

esetismertetéssel

találkozhatunk, 1972-ben Weitzner egy 12 éves44, egy évvel később Mikat és Ackermann egy 11 éves45 , majd 1975-ben Mckay és munkatársai 4 gyermek46 kórtörténetét mutatták be. Az első nagyobb esetszámú prospektív vizsgálat 1980-ban készült, 23 phimosisos gyermek bevonásával47. Chalmers és munkatársai 100 gyermek esetében 14%-os48, 1987-ben Bale és munkatársai 19%-os BXO incidenciát észleltek49. A tudomásunk szerinti legutóbbi, relatíve nagy esetszámú cikk nemzetközi lapban 1994-ben jelent meg, és 10%-os BXO előfordulási arányt jelzett 100 phimosis miatt kezelt gyermek vizsgálatakor50. Mindezek alapján a gyermekkori phimosisok 10-19%-ának a hátterében feltételeztek BXO-t. Azonban az elmúlt években számos szerző, köztük magyar munkacsoport is51, utalt arra, hogy a kórkép valószínűleg gyakrabban fordul elő, mint ahogy azt a korábbi munkákban jelezték4,52, de nagyobb létszámú phimosis miatt kezelt gyermek kórtörténetének feldolgozása híján a valós gyermekkori incidencia mostanáig nem volt ismert. 1. 2. Balanitis xerotica obliterans terápiás lehetőségei. A BXO terápiája sebészi és/vagy lokális gyógyszeres kezelésből állhat. Mivel a BXO-s gyermekek elsődleges ellátásában többféle szakterület képviselői is részt vesznek (bőrgyógyász, gyermekgyógyász, gyermeksebész vagy gyermekurológus) többféle terápiás szemlélettel is találkozhatunk. 10

Műtéti kezelési módok A sebészi kezelés alapját a fityma eltávolítása képezi, és az esetek döntő részében definitív megoldást is ad. A súlyosabb glans fekélyek, torzító hegesedések esetén szóba jöhet a glans teljes hámfosztása, majd a terület félvastag bőrrel való pótlása (glans resurfacing)43,53. A húgycsőnyílást is érintő elváltozások esetén tágítás és/vagy meatotomia illetve meatus plasztika a szóba jöhető sebészi megoldás. Az egyszerű meatotomia után gyakori az ismételt szűkület kialakulása, és többszöri beavatkozás után a húgycsőnyílás proximál felé való helyeződése (művi hypospadiasis kialakulása), ezért már enyhébb esetben is inkább a meatus plasztika javasolt8,43. A carbon-dioxid lézer (CW-CO2) kezelésről, elsősorban meatus stenosis esetén korábban kedvező kezdeti tapasztalatokról számoltak be54,55,56, azonban a hosszútávú eredményekről nincsenek irodalmi adatok. BXO talaján kialakult húgycsőszűkület esetén elfogadott, hogy az érintett húgycsőszakaszt teljesen el kell távolítani, mivel a késlekedés, a részleges eltávolítás, illetve a tágítás a folyamat gyors proximalis irányú terjedését segítheti elő. A húgycső rekonstrukciójára számos, a hypospadiasis sebészete során már bevált technikát alkalmaztak. Mundy és munkatársai 28 húgycsőszűkület ellátása során 12 esetben egy-ülésben (onestage pedicled penile skin flap), 16 alkalommal két-ülésben, extragenitalis bőr felhasználásával

(two-stage

free-graft

urethroplasty)

végeztek

húgycső

rekonstrukciót. Az egy-lépcsős beavatkozások után rövid időn belül minden esetben a szűkület ismét kialakult, a két- lépcsős beavatkozások közül csak egy esetben57. Az ilyen beavatkozásokat nagyobb számban végző centrumok által elfogadott, hogy csak a két ülésben végzett húgycső rekonstrukciótól várhatunk kedvező eredményt.

8,9,47,43,58

. Valójában, csak a második lépésben a neourethra

kialakításához felhasznált bőr vagy nyálkahártya származását illetően vannak kérdések. Egyes megfigyelések szerint, amennyiben genitalis vagy extragenitalis bőrt használnak, a beavatkozás után évekkel ismét szűkület alakulhat ki a BXO recidívája miatt59. Bracka munkacsoportja egyértelműen a két lépcsős, száj vagy húgyhólyag nyálkahártya felhasználásával végzett húgycsőképzést ajánlja, megközelítőleg 200, BXO talaján kialakult húgycsőszűkület ellátása során szerzett kedvező hosszútávú eredményei alapján43.

11

Nem műtéti kezelési módok A lichen sclerosus et atrophicus sokkal nagyobb arányban fordul elő nőkben, mint férfiakban. Mivel a nőkben a sebészi kezelés elsősorban súlyos, csonkoló beavatkozást jelent (vulvectomia), ezt elkerülendő korábban számos, néha agresszív parenteralis és lokális készítményt alkalmaztak pl: resorcin60, bórsav61 vagy karbolsav62, vagy a hatvanas években bizmut és réz63,64 terápia. A közelmúltban és napjainkban használt nem műtéti terápiás lehetőségek közül (retinoidok, tesztoszteron, progeszteron, penicillin, lokális kortikoszteroidok) a klinikai effektivitás illetve a jelentkező mellékhatások alapján65,66,67,68,69 a retinoidok

és

megoldásnak

a

lokális

kortikoszteroidok

használata

tűnik

elfogadható

4,5,70,71

.

Férfiak esetében az elsődleges terápia általában műtéti, de a női genitális LSA konzervatív ellátása során szerzett tapasztalatokat figyelembe véve, több, nem műtéti kezelési módot is alkalmaztak. Antibiotikus terápia alkalmazásárólfigyelembe véve a spirochaeta fertőzést, mint esetleges kóroki tényezőt, több esetismertetést is találunk az irodalomban, azonban a késői eredményekről nincsenek közlések72,73. Lokális és intralézionális ösztrogén74,75 valamint tesztoszteron76 kezelés a kedvező eredmények ellenére a nőkben észlelt mellékhatások miatt nem került általános alkalmazásra. Catteral és Oates hidrokortizon injektálásáról számolt be, elsősorban a húgycsőnyílást érintő folyamat esetén45, és ezt követően egy-egy eset kapcsán többen is kedvezőnek ítélték a lokálisan77, intraurethralisan78 vagy intralézionálisan79,80 alkalmazott hidrokortizon hatását. Sebészi terápia kiegészítéseként illetve azt követően utókezelésre a glansot vagy a húgycsőnyílást érintő folyamat esetén napjainkban is több terápiás protokoll javasolja az 1%-os hidrokortizon, vagy más kortikoszteroidok lokális használatát4,5,8,9. Árnyalja a képet, hogy több olyan közleményt találhatunk, amelyek gyermekkori phimosis esetén alkalmazott lokális szteroid kezelés kedvező hatásáráról számolnak be. Jorgensen és Svensson 54 phimosisos gyermek vizsgálata során 38 esetben sikeresnek ítélte a 0,05%-os clobetasol propionate kezelést81, de csakúgy, mint Kikiros és munkatársai, akik többféle szteroidot alkalmaztak sikeresen 63 betegből 51 esetben82, a nem sikeres esetek csak kis részében végeztek szövettani vizsgálatot. A többi vizsgálat is hasonlóan kedvező klinikai effektivitásról számol be83,84,85,86. Azonban ezek az eredmények nem 12

visznek közelebb a gyermekkori BXO patomechanismusának pontosabb megértéséhez, mivel sem a vizsgálat kezdetekor, sem a végén a sikeresnek minősített esetekben, csak a sikertelen esetek egy részében (ahol szövettani vizsgálat történt) tudjuk, hogy esetlegesen BXO szerepel-e a phimosis hátterében. Felvetődik a kérdés, hogy a lokális szteroid terápia, melyet jó eredménnyel alkalmaznak az LS-ben szenvedő nőkben87,88, illetve leányokban89, milyen valós effektivitással rendelkezik a kórkép fiú genitáliákon megjelenő formája esetén. 1. 3. A hypospadiasis penis fejlődéstani és klinikai vonatkozásai, a sebészi korrekció alapelvei. Míg a penis és a fityma rendellenességei közül a phimosisok sebészi ellátása általában egyszerű, addig a hypospadiasis műtéti korrekciója talán az egyik legnagyobb kihívást jelentő beavatkozás a gyermekurológus számára. A számtalan ismert és alkalmazott műtéti eljárás ellenére a folyamatos fejlesztés, új technikák alkalmazása eredményezheti a jobb esztétikai és funkcionális eredmény elérését. A hypospadiasis sebészete egyszerre művészi alkotás és tudományos munka, írta J.D Frank, a British Journal of Urology szerkesztője90, sőt J.W. Duckett egyenesen „hypospadiology”-ról, mint önálló tudományról beszél91. Napjainkig több mint 200 féle különböző korrekciós műtéti megoldást írtak le, de mindezek ellenére a kapott kozmetikai és funkcionális eredmény sokszor nem megfelelő. Mint annyi más esetben az orvostudományban, a műtéti megoldások tekintetében sincs konszenzus a nemzetközi hírű munkacsoportok között sem. Ez olyannyira igaz, hogy a hypospadiasis műtéttanának egészen alapvető kérdéseiben, így pl. a műtét egy, vagy két ülésben való végzésével kapcsolatban, vagy abban, hogy szükséges-e az urethralemezt teljesen mobilizálni a hegek (chorda) maximális korrekciójához, is eltérnek a vélemények. A

számtalan

megoldatlan

kérdésnek

köszönhetően

a

hypospadiasis

sebészetében, illetve a szövődmények ellátásában folyamatosan találkozunk olyan

kihívásokkal,

megoldatlan

kérdésekkel,

megoldások keresését indokolják.

13

amelyek

új

technikák,

új

A hypospadiasis fejlődéstani vonatkozásai Az intruaterin élet 4. hetében a külső genitáliát a kloakális membrán képviseli. Ettől anterolateralisan a 6. héten két genitális gumó jelenik meg, és ezek egyesülése hozza létre a középvonalban az ivargumót (tuberculum genitale). Ezzel egy időben a septum urorectale a kloákát két részre osztja (canalis anorectalis és primitív sinus urogenitalis). Maga a kloáka membrán is kettéoszlik, egy elülső (membrana urogenitalis) és egy hátulsó (membrana analis) részre. A primitív sinus urogenitalis középső részéből fejlődik ki a húgycső pars prostaticája és pars membranaceája. Ettől disztálisan a húgycső az ivargumók ventrális részén elhelyezkedő, az urethra barázdát kétoldalt határoló urethra redők egyesüléséből alakul ki. Végül a glans, illetve az ebben futó urethraszakasz a glans tetején lévő epithelialis benyomatból alakul ki, tehát ez a szakasz a húgycső proximális szakaszaitól eltérően ektodermális eredetű92. Hypospadiasis az az állapot, amikor az urethra redők fúziója tökéletlen, és az urethra rendellenes nyílásai a penis ventrális felszínének különböző pontjain találhatók. A glanduláris urethra szakasz kialakulása a normális húgycső formáció utolsó lépése, és ez a hypospadiasis létrejöttének leggyakoribb helye is. Az összes elváltozás mintegy 65%-a itt, a disztális részen fordul elő, a középső harmadban 15%, és az esetek 20%-a a súlyosabb, a proximális harmadban kialakuló forma. A hypospadiasis elnevezése általában a rendellenes húgycsőnyílás anatómiai helye alapján történik, mint hypospadiasis glandis, sulcus coronarii, penis, penoscrotalis, scrotalis illetve perinealis. Az angol irodalomban gyakran egyszerűbben, „anterior”, „middle” illetve „posterior”-ként írják le93,94. A hypospadiasis klasszikus definíciója szerint a rendellenes helyen lévő húgycsőnyílás mellé még két anatómiai elváltozás társul: a penis kóros, ventrális görbülete, valamint a fityma bőrének kóros elhelyezkedése: ami ventrális hiányt, és dorzális, a makkra csuklyaszerűen ráboruló többletet jelent. A görbület és a csuklyaszerű fityma gyakori, de nem látható minden esetben. Ezt a három elváltozást alapul véve, a hypospadiasist a penis ventrális részének atrófiájaként is lehet értelmezni. E terület bőre gyakran nagyon fejletlen, és erősen tapad az urethrához; valamint a szintén gyakran fejletlen glans ventrális felszíne szélesen nyitott.

Az

ektópiás

húgycsőnyílástól

14

disztálisan

elhelyezkedő

corpus

spongiosum visszamaradott, ami a penis görbületének egyik jelentős tényezője. A frenulum artériája mindig hiányzik, még akkor is, ha a fityma ép. A penis ventrális részének fejlődési rendellenességét kiváltó etiológiai tényezők nem ismertek, csökkent hormontermelést, vagy a hormonhatásokkal szembeni válaszképesség zavarát, genetikai tényezőket, érrendellenességeket egyaránt feltételeztek, de egyiket sem sikerült bizonyítani95,96,97,98,99. Incidencia és genetika A hypospadiasis incidenciáját kb. ezer élveszületett fiúból 3,2-re becsülik, azaz nagyjából háromszáz fiú újszülöttből egy esetben fordul elő ez a fejlődési rendellenesség100,101,102,103. A genetikai megfigyelések többtényezős öröklődésre utalnak. Az elváltozással születettek 8 %-ában az apában, 14%-ában a fiútestvérben ugyancsak előfordult ez a rendellenesség104. Társuló rendellenességek A hypospadiasissal együtt előforduló elváltozások közül leggyakoribb a le nem szállt here (9,3%) és a lágyéksérv (9,1%). A felső húgyúti elváltozások párhuzamos előfordulásával kapcsolatban ellentmondásosak az eredmények105, de amennyiben a hypospadiasis egyéb fejlődési rendellenességgel is társul, mindenképpen ajánlott az ilyen irányú kivizsgálás is106,107. Van, aki a hypospadiasis előfordulását az interszex állapot egyfajta megnyilvánulásának tekinti. Az interszex állapot lehetőségét valóban érdemes kizárni a hypospadiasis súlyosabb

formáiban,

különösen,

ha

rejtettheréjűség

is

előfordul.

Általánosságban azonban, a hypospadiasisos esetek túlnyomó többségében nincs ilyen kapcsolat121. A hypospadiasis műtéti ellátásának alapelvei A hypospadiasis sebészetében cél, hogy az egyenes penisen a húgycsőnyílás a szokott helyen, a glans csúcsán legyen, így biztosítva a normális, előreirányuló vizelést, valamint a zavartalan nemi életet. Mindez Culp és McRoberts megfogalmazásában: „minden fiúgyermeknek joga van ahhoz, hogy mire iskolás lesz, tudjon állva pisilni és nevét olvashatóan bele tudja pisilni a hóba”108.

15

A hypospadiasis műtéttanának fejlődését három szakaszra bonthatjuk. Első, a XIX. század, melyben a kifejezetten jó műtéttani alapelvek meglehetősen hiányos technikai lehetőségekkel kapcsolódtak109

,110

. Második szakasz, a XX.

század első kétharmada, amikor nagy számú műtéti eljárást publikáltak, gyakran több-lépcsős rekonstrukciót, a húgycsőképzéshez nem megfelelő szövet (pl. szőrtüszőkkel bíró bőrt) alkalmazásával. Végül a harmadik, az 1980-as évek óta tartó időszak, mely alatt az elváltozás sebészi megoldásainak modern alapelvei standardizálásra kerültek, számos, XIX. századi ötlet felhasználásával111,112. Az elmúlt időszakban történt szemléletváltozáshoz jelentősen hozzájárult, hogy az urethralemezt, mely az urethra nyálkahártyájának azon csíkja, ami az ektópiás húgycsőnyílástól a glansig tart113, mint önálló anatómiai egységet értékelték. 1985-ben Ransley és munkatársai fogalmazták meg elsőként ezt az elképzelést, amit ezt követően több más szerző is megerősített, és amely gyakorlatban az urethra lemez lehetőség szerinti megtartását, és egyben való felhasználását jelenti a műtét során114,115,116,117. Mindezek

alapján,

az

anatómiai

elváltozások

következtében

a

hypospadiasis műtéti megoldásának három fő része van: 1. a penis görbületének korrekciója, 2. a hiányzó húgycsőszakasz rekonstrukciója (urethroplasztika), 3. a penis befedése, a húgycsőnyílás résszerűvé formálása (meatoplasztika), és a glans ventrális részének rekonstrukciója (glanuloplasztika)121,118. Az anterior hypospadiasis (hypospadiasis glandis, hypospadiasis sulcus coronarii et subcoronarii) a leggyakrabban előforduló forma, az összes eset kb. 65%-a. A húgycsőnyílás rendellenes elhelyezkedése a vizeletsugár kb. 30-40 fokos eltérését eredményezi a penis tengelyéhez képest (a gyermek lepisili a lábát). Számtalan műtétet dolgoztak ki az anterior hypospadiasis ellátására, de talán ennek köszönhetően is, néha nehezebb e forma korrekciója, mint a súlyosabb hypospadisisé, ahol a műtéti technikák jobban standardizáltak. Az

anterior

hypospadiasis

primer

ellátásában

az

egyik

gyakran

alkalmazott módszer a Mathieu-húgycsőplasztika (perimeatal based flap urethroplasty), melyet Mathieu 1932-ben írt le119. A műtét lényege, hogy az újonnan kialakítandó húgycső ventrális részét az ettől proximálisan lévő bőrből képezzük. Az ektópiás húgycsőnyílástól proximal felé egy akkora téglalap alakú nyeles bőrlebenyt alakítunk ki, melynek hossza a hiányzó húgycsőszakasszal

16

megegyezik, és ezt mintegy “ráhajtva” az urethra lemez felpreparált két szélére, alakítjuk ki az urethrát (1. ábra).

1. Ábra. Mathieu húgycsőplasztika, a húgycső kialakításának lépései. A műtét első leírása óta, az alapelv megváltoztatása nélkül, a technika számos kisebb módosítását publikálták. Grazia és munkatársai az urethra lemez mobilizálásával a penis görbülete esetén is alkalmazták ezt a műtétet120. Rich a húgycsőnyílás kialakítását módosította121, Retik és munkatársai húgycsősipoly kialakulását megelőzendő, dorzális szubkután lebennyel fedték az újonnan képzett húgycsövet122. Többen nem használnak katétert a posztoperatív szakban a vizelet deviálására123,124,125, valamint számos centrumban a beavatkozást ambulanter végzik126,127. A folyamatos módosításoknak köszönhetően a jól sikerült Mathieu-plasztika jó funkcionális és kielégítő esztétikai eredményt ad128,129, azonban a műtét lényegéből adódóan (fokozott esély a bőrlebeny vérellátásának csökkenésére)130 a húgycső illetve a húgycsőnyílás szűkületének kialakulása az egyéb húgycsőképző műtétekhez képest nagyobb arányban fordul elő131,132. Snodgrass 1994-ben írta le az azóta róla elnevezett, és széles körben alkalmazott műtétet a disztális hypospadiasis korrekciójára. A beavatkozás lényege, hogy az urethralemezt a középvonalban mélyen bevágjuk, majd a

17

széleit felpreparálva és csővé formálva alakítjuk ki a húgycsövet (tubularized incised plate urethroplasty)133 (2. ábra).

2. ábra. Snodgrass húgycsőplasztika, az urethra lemez bevágása után. A módosítás segítségével, az urethralemez nagyon jól mobilizálható, így biztosítva a feszülésmentes varratsort, valamint a húgycsőnyílás is az anatómiailag jobban megfelelő, vertikális formát veszi fel. Azonban, mind a Snodgrass műtét alapjául szolgáló Thiersch-Duplay plasztikánál (itt az urethralemez tubularizációja középvonali bevágás nélkül történik), mind magánál a Snodgrass technikánál, a neourethra varratsora és a penis bőrét egyesítő varratsor közvetlenül egymás fölé kerül, ezáltal fokozott esélyt teremtve húgycsősípoly kialakulására134,135,136. Mindezt megelőzendő, sokan a dorsalis részről áthajtott szubkután lebennyel, mintegy “szendvics” réteggel fedik a kialakított húgycső varratsorát137,138,139,140. Természetesen ennek a megoldásnak is lehetnek szövődményei. A lebeny feszülése a penis torzióját eredményezheti, valamint az esetelegesen kialakuló vérellátási zavarok miatt a penis ventralis részét fedő bőr is károsodhat141.

18

1. 4. Szövődmények a hypospadiasis sebészetében. A korszerű műtéti technikák alkalmazásának, a folyamatos fejlesztésnek köszönhetően egyre javulnak a hypospadiasis miatt végzett korrekciós műtétek eredményei, azonban sajnos, még mindig meglehetősen nagy a szövődménnyel járó esetek száma. Korai komplikáció lehet a sebfertőzés, valamint a vérellátás károsodása miatt a sebszétválás (dehiszcencia). Késői szövődménynek számít a húgycsősipoly kialakulása, a húgycső illetve a húgycsőnyílás szűkülete vagy striktúrája,

húgycső

divertikulum

megjelenése,

penis

görbület,

valamint

többszörös sikertelen műtétet követően létrejött „deformált” penis (hypospadias cripple). Egyesek a BXO megjelenését hypospadiasis esetén szintén késői szövődménynek tekintik, összefüggésben a műtét okozta hegesedéssel, krónikus gyulladással121,145. Nagyon nehéz meghatározni általánosságban a posztoperatív szövődmények arányát, hiszen minden korrekciós műtét más kockázatot rejt, illetve természetesen függ a hypospadiasis fajtájától is, de minden nagy tapasztalatú szerző egyetért abban, hogy a húgycsősipolyok képezik a hypospadiasis műtét leggyakoribb szövődményeit121,145. Mouriquand és munkatársai nagyszámú hypospadiasisos beteg ellátása során Mathieu műtétet követően kb. 4%-ban, Yelsnar és onlay plasztikáknál kb. 15 %-ban, míg többszöri sikertelen műtét utáni teljes rekonstrukció után kb. 20%-ban észlelték fisztula kialakulását, valamint megfigyelték, hogy ez a szövődmény gyakoribb a szabad graftok esetén, mint a nyeles lebenyek felhasználásakor142. A fisztulák több mint fele spontán záródik, ez is egy tényezője annak, hogy a műtét után azok sebészi zárásával legalább fél évet kell várni. A sipoly kiújulásának egyik leggyakoribb oka, hogy nem észleljük az oki tényezőként is szereplő húgycső striktúrát vagy divertikulumot, tehát a zárás kapcsán ezeket az eltéréseket is korrigálni kell. A sipolyok nagysága, lokalizációja, valamint a penis bőrének minősége határozza meg a korrekció optimális technikáját. Ha megfelelő mennyiségű és jó minőségű bőr található a penisen, a fisztula egyszerű zárása technikailag könnyű (az egyszerű zárás a sipoly kipreparálását, és a húgycsőlumen felé való buktatását jelenti), de az egymás felett fekvő varratok a kiújulás veszélyét jelentik. Az eddigi közlemények alapján a hypospadiasis műtét után kialakuló fisztula egyszerű zárása első műtéti 19

megoldásként 71-92%-ban sikeres143,144,145. Azoknál a fisztuláknál, amelyeknél a nagyságuk miatt már nem kivitelezhető az egyszerű zárás, bőrlebenyeket használnak, feltéve, hogy a penis bőre megfelelő ehhez146. Számos esetben azonban, főleg többszöri rekonstrukciót követően, nincs elegendő helyileg mobilizálható, megfelelő bőr, és ezért a bőrfedés problémát jelent. Ezekben az esetekben felmerül extragenitális szövet, bőr vagy hólyagnyálkahártya eredetű graft alkalmazása147. Extragenitalis bőr felhasználásakor, klasszikusan, nem szőrös területről származó teljes vastag bőrt használnak erre a célra. Bár az urethra rekonstrukcióban a teljes vastag bőr alkalmazása elég jó eredményeket ad, mégis számolni kell komplikációk fellépésével, így szűkület kialakulásával, a graft összehúzódásával, hipertrófiás heg képződésével, esetleg BXO megjelenésével az átültetett bőrterületen148. A bőr alternatívájaként lehet a hólyag nyálkahártyáját (pontosabban a hólyag lamina propriáját és az urotheliumot) használni. A módszer előnye, hogy nagy mennyiségű szövet áll rendelkezésre, és az urothelium kiválóan alkalmas a vizelettel való érintkezésre. A hólyagnyálkahártya felhasználásának azonban szintén vannak hátrányai, többek között, hogy egy külön metszésre van szükség a graft megszerzéséhez, és így a műtéti kockázat is nagyobb, valamint ez a szövet nagyon hajlamos a zsugorodásra149,150. Harmadik lehetőség lehet a szájnyálkahártya felhasználása. A hisztológiai és klinikai eredmények alapján egyaránt vannak előnyei a szájnyálkahártya graftnak mind a bőr. mind a hólyag eredetűvel szemben. A szövettani vizsgálatok alapján a szájnyálkahártya epitheliuma kifejezetten vastag és a lamina propria vékony a penis bőréhez vagy a hólyag nyálkahártyájához képest. A vastag epithelium fontos lehet a szájnyálkahártya eredetű graft igen kedvező mechanikai viselkedéséért. A bucca nyálkahártya elasztikus szöveteinek festése azt mutatja, hogy nagy az elasztin tartalma, ami feltehetően magyarázatot ad arra, hogy jól formálható, igazítható, varrható. A szájnyálkahártyát 1:1 arányban lehet használni a befedendő terület nagyságához képest, míg a hólyag eredetű graft hajlamos az összezsugorodásra, ezért a defektusnál jóval nagyobb szövetdarabot

kell

az

átültetéshez

felhasználni.

A

fentieken

kívül,

az

immunhisztológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a szájnyálkahártya lamina

20

propriája rendkívül jó erezettségű, ami segít a donor és a recipiens területek közti jó angiogenezisben151. Habár a szájnyálkahártyát a nyolcvanas évek vége óta, -elsősorban Duckett munkássága révén- jó eredménnyel alkalmazzák a komplex húgycső rekonstrukciók,

valamint

bulbáris

urethraszűkületek

esetén152,153,

a

húgycsősipolyok zárásánál való felhasználásáról az irodalomban csak egy esetismertetés található154, valamint egy összefoglaló tanulmány említi, mint elméleti lehetőséget175.

21

2. fejezet CÉLKITŰZÉSEK 2. 1. A gyermekori balanitis xerotica obliterans klinikai megjelenésének és incidenciájának meghatározása. Tekintettel arra, hogy az egyre inkább felismert jelentősége ellenére a fiúgyermekekben észlelt LS pontos incidenciája ezideig nem volt ismert, munkám első részében phimosis miatt kezelt random gyermekpopulációban, nagyszámú beteganyagon a BXO (az LS penisen megjelenő formája) incidenciáját, klinikai és hisztológiai jellemzőinek meghatározását tűztem ki célul. 2. 2. Lokális kortikoszteroid kezelés hatékonyságának vizsgálata gyermekkori BXO esetén. Munkám következő részében placebo kontrollált, kettős vak vizsgálat során választ kívántam adni arra a kérdésre, hogy a lokális kortikoszteroid terápia, melyet jó eredménnyel alkalmaznak az LS-ben szenvedő nőkben, milyen effektivitással rendelkezik ugyanazon kórkép fiúkban megjelenő formája esetén. 2. 3. Új műtéti technika kidolgozása az anterior hypospadiasis ellátásában. Vizsgálataim ezen részében célom volt, a jobb funkcionális és az anatómiailag kedvezőbb esztétikai eredmény elérése céljából, a Mathieu műtét és a Snodgrass által leírt urethra lemez behasítás kombinálásával új korrekciós technika kidolgozása az anterior hypospadiasis ellátásában. Ezzel a lépéssel a két műtét nyújtotta előnyöket egyesítve, és a hátrányaikat elhagyva javítani szerettem volna a klinikai eredményeket és csökkenteni a műtét lehetséges szövődményeit.

22

2. 4.

Recidiv

húgycsősipoly

zárása

szájnyálkahártya

segítségével. Az elméleti, és a húgycsősebészet egyéb területein megfigyelt kedvező klinikai tapasztalatokat figyelembe véve, célom volt, hogy hypospadiasis korrekciós műtét szövődményeként kialakult recidív húgycsősipoly zárásánál eddig széleskörben nem alkalmazott szövet, szabad szájnyálkahártya graft alkalmazásának eredményességét megvizsgáljam, valamint alkalmazásának lehetőségeit kidolgozzam.

23

3. fejezet MÓDSZEREK 3. 1. A gyermekori balanitis xerotica obliterans klinikai megjelenésének és incidenciájának meghatározása. A Heim Pál Gyermekkórház Urológiai Osztályán 1991. 01. 01 és 2002. 12. 31 között fitymaszűkület miatt műtéten átesett 1178 fiú (kettőtől tizenhat éves korig, átlagéletkor 6,8 év) adatai kerültek feldolgozásra. A szociális vagy kulturális okok miatt végzett beavatkozásokat nem vettük figyelembe. A klinikai megjelenés alapján, az irodalomban elfogadott beosztás52 szerint négy súlyossági csoport valamelyikébe osztottuk a phimosisokat a következők szerint. Első csoport: teljesen hátrahúzható a fityma, de a végén kissé szűk, szürkésfehér gyűrű látható. Második csoport: részlegesen, a glans közepéig hátrahúzható fityma. Harmadik csoport: alig hátrahúzható fityma, csak a külső húgycsőnyílás válik szabaddá, és a negyedik csoport: nem hátrahúzható fityma (3, 4. ábra). Az összes esetben a fityma eltávolítása történt. Amennyiben az eltávolított fitymarészek hisztológiai vizsgálata BXO-t igazolt, úgy azokat 3 szövettani csoport (korai, átmeneti és késői) valamelyikébe soroltuk. A korai folyamatra jellemző: ödéma és homogenizáció a hám alatti irhában, bazális hámsejtek hidropikus degenerációja valamint felszínes gyulladásos gócok a hám alatt (5. ábra). Átmeneti forma esetén az irha felső részében a kollagén részleges homogenizációja figyelhető meg. A késői forma jellemzői: hiperkeratózis, hámatrófia, kifejezett homogenizálódott irharéteg a hám alatt, valamint szalagszerű gyulladásos infiltrátum a homogenizálódott és az ép irha között155,156,157 (6. ábra). A statisztikai adatok feldolgozásához GraphPadPrizm programcsomagját használtuk (Prizm 3.0 San Diego, CA, USA).

24

3. ábra. Alig hátrahúzható, heges, könnyen berepedő fityma.

4. ábra. Vizelési képtelenséget okozó phimosis. 25

5. ábra. BXO korai szövettani fázis (HE festés, közepes nagyítás).

6. ábra. BXO késői szövettani fázis (HE festés, közepes nagyítás). 26

3. 2. Lokális kortikoszteroid kezelés hatékonyságának vizsgálata gyermekkori BXO esetén. Negyven, 5 és 15 év közti fiút (átlagéletkor 8,9 év) vontunk be a vizsgálatba, akiknél a jellemző klinikai kép alapján a fitymaszűkület hátterében BXO volt feltételezhető, és a szülők a terápia eredményétől függetlenül circumcisió elvégzését kérték. A phimosisokat a Meuli skála50 szerinti négy súlyossági csoport valamelyikébe osztottuk be (lásd 2.1 fejezet). Ezt követően a szülők randomizáltan vagy placebót, vagy 0,05%-os mometasone furoate-ot tartalmazó krémet kaptak. A hatóanyagot tartalmazó krém 0,1%-os gyári készítményből lett kidolgozva, a placebo a hígításhoz használt vivőanyag volt. A krémet a szülők 5 hétig, naponta egyszer, gyengéd hátrahúzás mellett a fityma végére kenték. Öt hét után a súlyosság szerinti újbóli besorolás, majd a fityma teljes eltávolítása történt. Az eltávolított szövetrészeket egy pathológus vizsgálta, és a klinikai beosztás ismerete nélkül a korábban ismertetettek alapján (lásd 2.1 fejezet) korai, átmeneti vagy késői szövettani csoportba osztotta. A vizsgálat a helyi etikai bizottság engedélyével, valamint a szülők felvilágosítása és beleegyezése után zajlott. Statisztikai elemzés: a klinikai pontokban észlelt változásokat párosítatlan Student-t teszt segítségével hasonlítottuk össze. (Graph Pad Prism Version 3.0, San Diego, Usa) Az adatok átlag ± SEM-ként kerültek megadásra. A különbség szignifikáns volt p<0.05 esetén. 3. 3. Új műtéti technika kidolgozása az anterior hypospadiasis ellátásában. 19 fiú esetén (20 hónapos kortól 5 évesig, átlagéletkor 3,2 év) alkalmaztuk a műtétet disztális hypospadiasis primer ellátása során. A Mathieu technika azonos volt az összes beavatkozás alkalmával. A húgycsőbe, annak védelme céljából 8Ch-s szilikon katétert helyeztünk. Az urethralemez két oldalán két párhuzamos metszést ejtettünk a glans csúcsáig, majd a középvonalban azt mélyen bevágtuk. A két párhuzamos metszést proximal felé meghosszabbítottuk, 27

úgy, hogy a metszések hossza a hiányzó húgycsőszakasz hosszával megegyező legyen. Az így kapott bőrlebenyt, melynek alapja az ektópiás húgycsőnyílás volt, ügyelve a vérellátására proximal felől felpreparáltuk, majd az urethra lemez két széléhez 7/0-s felszívódó fonallal, tovafutó öltésekkel egyesítettük (7. ábra).

7. ábra. Mathieu és Snodgrass műtét kombinációja, az urethra lemez hosszanti bevágását követően a felpreparált bőrlebeny segítségével a neourethra ventralis részének kialakítása. A glansot illetve a penis bőrét ventralisan a középvonalban csomós öltésekkel egyesítettük. A vizeletet a posztoperatív hatodik-hetedik napig deviáltuk, a katéter eltávolításáig a gyermekek antibiotikus profilaxisban részesültek. 3.4.

Recidiv

húgycsősipoly

zárása

szájnyálkahártya

segítségével. Összesen 7 gyermek esetében, átlagéletkoruk 4,8 év (3,6 és 8,5 év között)

alkalmaztunk

hypospadiasis

miatt

végzett

műtét

után

kialakult

húgycsősipoly zárásához szabad szájnyálkahártya graftot. Az összes esetben az eredeti húgycsőképző műtét Snodgrass húgycsőplasztika volt. Négy sipoly a penis középső harmadában, kettő a proximális harmadban, és egy a sulcus coronarius magasságában volt. A sipolyok mind „nagyok” (>4mm) voltak (8. ábra), valamint három esetben a húgycsőnyílás szűkülete is társult melléjük. A gyermekek közül négynél 2, a többiekben 3 sikertelen sipolyzárás történt korábban.

28

8. ábra. A penis középső harmadában lévő húgycsősipoly (nyíllal jelölve). A sipolyzárás hasonló volt minden esetben, ahol meatus stenosist észleltünk, egyidőben meatotomiát is végeztünk. A sipoly kipreparálása, és a húgycső, valamint a penis bőrének disszekciója után az alsó ajak belfelszínéről 3x2 cm-es nyálkahártya darabot távolítottunk el (9. ábra). A kipreparált húgycső defektust 7/0-s felszívódó fonallal, tovafutó öltésekkel zártuk, majd a területet az előkészített szájnyálkahártya darabbal fedtük, hasonló fonalat illetve tovafutó öltéseket használva (10. ábra). A penis bőrét 4/0-s gyorsan felszívódó fonallal, csomós öltésekkel zártuk. A gyermekek állandó katétert viseltek a műtétet követően 7-10 napig.

29

9. ábra. Az alsó ajak belfelszínéről a nyálkahártya graft kipreparálása.

10. ábra. A kipreparált sipoly fedése a szájnyálkahártya grafttal. 30

4. fejezet EREDMÉNYEK 4. 1. A gyermekori balanitis xerotica obliterans klinikai megjelenésének és incidenciájának meghatározása. Az

1178

vizsgált

gyermek

közül

szekunder

phimosist

(szerzett

fitymaszűkület legalább fél évig tartó időszak után, mely alatt a normális fityma teljesen hátrahúzható) észleltünk 674 esetben, primer elváltozás 504 volt. A szövettani vizsgálat 471 esetben (40%) igazolt a phimosis hátterében balanitis xerotica obliteranst. A BXO-s betegek átlagéletkora 8,7 év volt, de a 9-11 éves korosztályban a BXO incidenciája sokkal magasabb volt (143 beteg, 76%), mint fiatalabb korcsoportokban (11. ábra). A legfiatalabb igazolt BXO-s fiú 2 éves volt.

össz phimosis szám

200

Betegszám

BXO esetek száma

100

0

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Életkor (év)

11. ábra. A BXO-s betegek (fekete oszlopok) és a nem-BXO-s eredetű phimosisok (teljes oszlop magasság) száma a különböző életkorokban. A BXO-s esetek közül 438 (93%) volt szekunder phimosis, míg a nem BXO-s esetek közül 236 (32%). Itt, valamint a többi nem BXO-s esetben a szövettani vizsgálat nem specifikus krónikus gyulladást igazolt. Azokban az esetekben, amikor a lichen sclerosus a fitymát, frenulumot és/vagy a glans penist érintette, csak circumcisió történt (464 eset, 98%). A fennmaradó 7 gyermek (2%) közül 6-nál meatotomiát, egy esetben a húgycsőnyílás kifejezett érintettsége annak plasztikáját kellett végeznünk. A 31

műtét közben 231 alkalommal (49%) volt megfigyelhető a glans szürkésfehér elszíneződése, hólyagképződés, és a belső fitymalemez kifekélyesedése (12, 13. ábra). Közülük 4 esetben (1,7%) láttunk súlyosabb fekélyképződést a glanson.

12. ábra. A húgycsőnyílás szűkületét okozó glans lézió.

13. ábra. Kifejezett fekélyképződés a fityma belső lemezén. 32

Az eltávolított szövetrészek hisztológiai vizsgálata 91 esetben (19%) korai, 280 esetben (60%) átmeneti és 100 esetben (21%) a BXO késői formáját igazolta. A műtét előtt a klinikai súlyossági fokozat átlaga 2,75 volt a BXO-s esetekben (1. táblázat). Statisztikai összefüggés nem volt kimutatható a phimosis klinikai megjelenése (súlyossági fokozat) illetve a szövettani stádiumok között. A phimosis klinikai

BXO

BXO

BXO

súlyossági fokozata

Korai

Átmeneti

Késői

1

19 (21%)

36 (13%)

17 (17%)

2

21 (23%)

67 (24%)

20 (20%)

3

29 (32%)

98 (35%)

32 (32%)

4

22 (24%)

79 (28%)

31 (31%)

Összesen

91 (100%)

280 (100%)

100 (100%)

1. táblázat. A phimosis klinikai megjelenése és a szövettani eredmények kapcsolata. Az adatokat esetszámként adtuk meg (az adott hisztológiai képet mutató esetekből a különböző klinikai súlyosságúak az összes eset %-ában kifejezve). A követési időszak alatt (6 hónaptól 12 évig) nem észleltük a betegség recidíváját illetve a húgycsőnyílás vagy a húgycső érintettsége okozta vizelési zavart. A műtét közben észlelt glans lézió 229 esetben a beavatkozást követő 6 hónapon belül spontán megszűnt. Két elváltozás a circumcisiót követően két évvel jelentős javulást mutat. 4. 2. Lokális kortikoszteroid kezelés hatékonyságának vizsgálata gyermekkori BXO esetén. Hét gyermeket zártunk ki a vizsgálatból (hármat a szteroid, négyet a placebo csoportból), mivel közülük 4 nem jelentkezett a terápia végén, és 3 esetben a klinikailag feltételezett BXO-t a szövettani vizsgálat nem erősítette meg. Az alkalmazott terápia sem lokális, sem szisztémás mellékhatását nem észleltük.

33

A szteroid csoportban a klinikai fokozat a kezdeti 3,35 ± 0,15 pontról 2,94 ± 0,18 -re csökkent. Javulást láttunk 7 esetben, a maradék 10-ben nem történt változás. A hisztológiai vizsgálat 5 korai, 5 átmeneti és 7 késői formát igazolt a vizsgálat végén. A javulást mutató hét esetből 5 szövettanilag korai, és 2 átmeneti volt. A placebo csoportban a klinikai fokozat a kezdeti 3,00 ± 0,20 pontról 3,38 ± 0,20 pontra növekedett. Szignifikáns különbség volt megfigyelhető a klinikai pontok változásában a szteroiddal kezelt és a placebóval kezelt csoportok között (p=0,0004), (14. ábra). Rosszabbodást láttunk 5 fiúnál, 11-ben nem volt változás. Szövettanilag 3 korai, 7 átmeneti és 6 késői volt. A klinikailag romlást mutató 5 esetből szövettanilag 2 korai, 2 átmeneti és egy késői volt.

***

A phimosis klinikai súlyosságának változása (pontok)

0.6 0.4 0.2 -0.0

Steroid

-0.2 -0.4 -0.6

Szteroid

Placebo

14. ábra. A phimosis klinikai súlyosságának változása 5 hetes szteroid (sötét mező) vagy placebo (üres mező) kezelés után. *** p=0,0004. 4. 3. Új műtéti technika kidolgozása az anterior hypospadiasis ellátásában. Valamennyi fiú jó sugárban, erőlködés nélkül vizelt a katéter eltávolítását követően. A kapott eredmény mind funkcionálisan, mind esztétikailag megfelelő volt 18 esetben (15. ábra). Egy esetben alakult ki színesgombostűfejnyi húgycsősipoly, ami ismételt beavatkozást indokolt. Az átlagosan 1 éves (6-tól 20 hónapig) követési idő alatt egyéb komplikációval nem találkoztunk. Több gyermek esetében uroflowmetria segítségével is vizsgáltuk a vizelést, de sem szimptomatikus, sem aszimptomatikus húgycsőszűkület nem észleltünk. 34

15. ábra. Mathieu és Snodgrass műtét kombinációja, műtét utáni állapot, a húgycsőnyílás „álló”, vertikális formájú, a glans csúcsán. 4. 4.

Recidiv

húgycsősipoly

zárása

szájnyálkahártya

segítségével. A sipolyzárás a hét gyermek közül 6 esetben sikeres volt, a katéter eltávolítása után jó sugárban vizeltek, vizeletcsepegés nem volt. A sulcus coronarius magasságában lévő fisztula kiújult, azonban az átmérője sokkal kisebb lett (4,5 mm-ről 1 mm-re csökkent) ezzel jó esélyt teremtve a későbbi zárásra. A követési idő alatt (átlagosan 2 év) sem észleltünk egyéb komplikációt.

35

5. Fejezet MEGBESZÉLÉS 5. 1. A gyermekori balanitis xerotica obliterans klinikai megjelenésének és incidenciájának meghatározása.

A BXO, mint krónikus gyulladásos, atrofizáló bőrelváltozás, és a hímvessző daganatos elfajulásának lehetséges kapcsolatát már Stühmer felvetette2, majd 1935-ben Frühwald158, 1937-ben Grütz159 is taglalta egy-egy eset ismertetése kapcsán. A nyolcvanas-kilencvenes évekig a kapcsolat csak anekdotikus volt, az irodalomban a kezdetektől mintegy 20 eset bemutatását találjuk160,161,162,163,164,165,166. 1999-ben Nasca és munkatársai 86 igazolt BXO-s beteg közül 5-ben (5,8%) figyeltek meg évekkel később malignus elváltozást167, majd 2001-ben Powell és munkatársai 20 beteg vizsgálatakor 11 esetben mutattak ki hasonló összefüggést168. Mindezek alapján kijelenthető, hogy a BXO, és az évekkel később kialakuló penis-rák között szoros az összefüggés. A potenciális kapcsolat létezése is kiemeli a BXO korai felismerésének, a valós incidencia meghatározásának, valamint a klinikai viselkedés megismerésének egyre növekvő fontosságát. Több mint ezer, phimosis miatt műtétre került gyermek vizsgálatakor a fitymaszűkületek hátterében 40%-os BXO előfordulást észleltünk. Ez az arány jelentősen magasabb, mint azt az irodalomban eddig jelezték (az eddigi legnagyobb betegszámú munka 100 gyermeket vizsgált)52, azonban megfelel annak az elképzelésnek, hogy a BXO valós gyermekkori incidenciája magasabb, mint 10-19%5,53-55. Szekunder phimosis volt a BXO-s esetek 93%-a, valamint a 9-11 éves korosztályban észlelt phimosisok 76%-a BXO talaján alakult ki. Mivel a nem BXO-s esetek csak 32%-a volt szekunder, kijelenthetjük, hogy a 9-11 éves korcsoportban észlelt szekunder phimosisok hátterében nagy valószínűséggel BXO-t mutathatunk ki. Számos szerző észlelte, hogy BXO esetén a glanduláris lézió spontán megszűnhet, illetve javulhat a circumcisio után4,5,8,52, amit a mi megfigyelésünk is alátámaszt. Az észlelt 231 glans elváltozásból fél évvel a műtét után csak két

36

esetben nem láttunk teljes gyógyulást, de itt is jelentős javulás volt megfigyelhető terápia nélkül. 1951-ben Laymon számolt be 30 betegről, akikben a BXO a húgycsövet, elsősorban a húgycsőnyílást is érintette169, következményes vizelési zavart okozva. Catterall és Oates is észlelte, hogy BXO talaján húgycsőszűkület is kialakulhat170, majd 1970-ben Staff már négy betegnél észlelt BXO okozta súlyos húgycsőszűkületet171. A folyamat a húgycsőnyílás felszínes összetapadásával kezdődik, majd az elülső húgycső szürkésfehér, heges szűkületét okozhatja. A húgycsövet is érintő elváltozások a betegség kezdete után több évvel, főleg felnőttkorban alakulnak ki 8,9,172,173, az utóbbi évek megfigyelései alapján növekvő számban43. Saját adataink is azt támasztják alá, hogy ezek az elváltozások gyermekkorban ritkák174, azonban szintén kiemelik a BXO korai felismerésének, ellátásának és hosszútávú követésének fontosságát. Összefoglalva, nagy esetszámon végzett vizsgálatunk eredményei azt mutatják, hogy a gyermekkori phimosisok hátterében a BXO nagy százalékban fordul elő, a valós incidencia sokkal magasabb a korábban gondoltnál. Tekintettel a gyermekkori BXO és a később kialakuló penis-rák összefüggésére, valamint az ismert

szövődményekre,

a

circumcisiók

során

eltávolított

szövetrészek

hisztológiai vizsgálata (a BXO verifikálása) és a BXO-s esetek hosszútávú követése ajánlott. 5. 2. Lokális kortikoszteroid kezelés hatékonyságának vizsgálata gyermekkori BXO esetén. A lichen sclerosust köztes (interface) dermatitisként írják le, amit az epidermis, bazál membrán és a dermis patológiai elváltozásai jellemeznek. A BXO klinikai képének alapját a lichen sclerosusra általánosan jellemző elváltozások, a bőr atrofizáló és hegesedő folyamatai adják, amelyeket a folyamatosan együttzajló kollagén degeneráció-regeneráció és számos, többféle gyulladásos

mediátort

termelő

sejt

aktiválódása

jellemez175,176,177,178.

A

kötőszövet degenerációja mellett tehát a kollagén jelentős mértékű regenerációja is zajlik aktív fibroblastok segítségével, ami ismert jelenség sclerodermában is179. Az elsődleges elváltozások valószínűleg magukba foglalják a Langerhans sejtek aktiválódását a dermiszben és az epidermiszben. Ez a dermiszben cítokinek 37

felszabadításával T-sejtek által közvetített immunválaszt vált ki, ami tovább fokozza a limfokin felszabadítást, és kollagén degenerációra és fibrózisra vezető szövettani elváltozásokat vált ki. A bazál membrán területén lévő strukturális fehérjék károsodása is az elváltozások központi részét képezik, melynek következtében a membránban degeneratív lyukak képződnek, és ezeken keresztül a keratocyták közvetlen kapcsolatba kerülnek a dermisszel112. A szteroidokról jól ismert, hogy képesek a krónikus gyulladásos folyamatokat meggátolni,

és

megállítani

a

degeneráció-regeneráció

ördögi

körével

jellemezhető intersticiális szövetkárosodást. Hatásmódjuk miatt -a gyulladásos kaszkád szuppressziója- a kezelés hatása annak folytatásáig tart, annak megszakításakor előfordulhat a tünetek kiújulása. Jelen placebo-kontrollált vizsgálatunk eredményei azt mutatták, hogy 5 hetes szteroid kezelés után a BXO klinikai tünetei szignifikánsan, a betegek 41%-ában javultak, és a többiekben nem romlottak. Szövettanilag a javulást mutató esetek a korai és átmeneti típushoz tartoztak, míg közöttük nem volt egy késői típusú BXO sem. A placebo-csoportban egyáltalán nem észleltünk javulást mutató elváltozást, és az esetek 31%-a súlyosbodást mutatott. Adataink alátámasztják azt az elképzelést, hogy a helyi szteroid kezelés hatékony a BXO-s betegek egy részének

kezelésében,

valószínűleg

a

gyulladásos-atrofizáló

folyamatok

gátlásán keresztül. Az elmúlt években leírták, hogy a lokális szteroid kezelés jó eredménnyel (67-95%-os sikerrel) alkalmazható a gyermekkori fitymaszűkületek kezelésére102108

. Azonban, ezekben a vizsgálatokban csak a sikertelenül kezelt esetekben

végeztek circumcisiót, és az eltávolított szövetrészek hisztológiai vizsgálata sem történt meg minden esetben, így a pontos diagnózis csak részben ismert. Nem ismert tehát, hogy a sikeresen kezelt esetek között volt-e BXO-s eredetű, és ha volt, milyen arányban fordult elő? Vizsgálatunk az első, melyben minden esetben történt szövettani elemzés. Az eredményeink, valamint a BXO-ban előforduló krónikus gyulladásos folyamatok ismeretében azt gondoljuk, hogy a lokális szteroid kezeléstől elsősorban azokban az esetekben várható eredmény, amelyekben a gyulladásos folyamatok még aktívak, és a szöveti elváltozások még nem irreverzibilisek (BXO korai és átmeneti szövettani formái). A betegség késői formájában azonban, amelyben a genitális bőr súlyos, irreverzibilis

38

degenerációja, atrófiája mutatható ki, a szteroid kezelés teljesen hatástalan vagy csak lassítja a további romlást. 5. 3. Új műtéti technika kidolgozása az anterior hypospadiasis ellátásában. A hypospadiasis sebészetében a folyamatos megújulás, a korábbi módszerek fejlesztése révén érhetjük el a szövődményes esetek számának csökkenését, valamint a jobb funkcionális és esztétikai eredményt. Napjainkban elvárás, hogy a műtét eredményeképpen a penis minél jobban hasonlítson a “normálishoz”. Mindezt figyelembe véve a Mathieu műtét egyik hiányossága, hogy a kialakított húgycsőnyílás nem az anatómiailag szokott vertikális, hanem a “fekvő”, horizontális formát veszi fel. A Rich által leírt módosítás segítségével, mely a kialakított húgycsőnyílás dorzális falának behasítását jelenti (hinge technique), a szokott vertikális forma elérhető. Tulajdonképpen ennek a módszernek a továbbfejlesztése a Snodgrass technika, amikor nem csak a húgycsőnyílás, hanem az egész urethra lemez behasítása történik, azt Snodgrass egy másfajta műtétnél (Thiersch-Duplay plasztika) alkalmazta. Az általam alkalmazott módosítás, mely visszakanyarodva a Mathieu plasztikához, felhasználja a Snodgrass-féle újítást, -az urethralemez hosszanti mély bevágását-,

nem

csak

az

anatómiailag

kedvező

húgycsőnyílás

formát

eredményezi, hanem a feszülésmentes varratsor révén a megfelelően tág húgycsőkaliber

létrejöttét

is.

Ezzel

a

lépéssel

egyrészt

csökken

a

húgycsőszűkület kialakulásának esélye -mivel javul a bőrlebeny vérellátása-, másrészt megmarad a Mathieu műtét előnye, hogy a varratsorok nem fedik egymást, és így kisebb a húgycsősipoly létrejöttének kockázata. 5.4.

Recidiv

húgycsősipoly

zárása

szájnyálkahártya

segítségével. Hypospadiasis

miatt

végzett

műtétek

után

visszatérő

probléma

a

húgycsősipoly kialakulása. Többszöri sikertelen sipolyzárás után előfordulhat, hogy „elhasználódik” a penis bőre, így a hiány pótlásához más szövetet kell találni, amivel biztosítani tudjuk a több réteges, egymást nem fedő varratsorokkal 39

történő zárást. A fenti módszer felhasználásával elért eredmények alapján ezekben az esetekben biztonságosan javasolható a szájnyálkahártya graft alkalmazása. Gyakorlatunkban a penis proximális és középső harmadában lévő sipolyok zárás után szövődménymentesen gyógyultak. Egy esetben, a sulcus coronarius magasságában lévő fisztulánál észleltük a sipoly -igaz sokkal kisebb formában való- újbóli kialakulását. Ez a szakasz mind a húgycsőképzés, mind a sipolyzárás szempontjából kritikus terület, mivel egy csökkent vérellátású „híd” képezi az átmenetet a penis bőre és a glans között, ezáltal kedvezőtlen feltételeket teremtve a sebgyógyulásra180. Mindezek alapján, az eredmények figyelembevételével kijelenthető, hogy visszatérő,

nagy

húgycsősipolyok

zárásához

felhasználása jó terápiás választás.

40

szájnyálkahártya

graft

ÚJ TUDOMÁNYOS EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA A fentiekben ismertetetett kutatási eredményeimet a következőkben összegzem: 1. Nagy esetszámon végzett vizsgálatunk eredményei azt mutatják, hogy a gyermekkori phimosisok hátterében a BXO nagy százalékban fordul elő, a valós incidencia sokkal magasabb a korábban gondoltnál. Tekintettel a gyermekkori BXO és a később kialakuló penis-rák összefüggésére, valamint az ismert szövődményekre

(húgycsőszűkület),

a

circumcisiók

során

eltávolított

szövetrészek hisztológiai vizsgálata (a BXO verifikálása) és a BXO-s esetek hosszútávú követése ajánlott. 2. Placebo kontrollált, kettős vak, randomizált vizsgálat során vizsgáltuk lokális kortikoszteroid alkalmazásának hatékonyságát a gyermekkori balanitis xerotica obliterans terápiájában. Vizsgálatunk eredményei azt mutatták, hogy 5 hetes szteroid kezelés után a BXO klinikai tünetei szignifikánsan, a betegek 41%-ában javultak, és a többiekben pedig nem romlottak. Szövettanilag a javulást mutató esetek a korai és átmeneti típushoz tartoztak. A placebo-csoportban egyáltalán nem észleltünk javulást, míg az esetek 31%-a súlyosbodást mutatott. Adataink alátámasztják azt az elképzelést, hogy a helyi szteroid kezelés hatékony a BXOs betegek egy részének kezelésében, azokban az esetekben ahol még nem alakultak ki irreverzibilis szöveti károsodások. 3. A leggyakrabban előforduló hypospadiasis formában új műtéti eljárást dolgoztunk ki. A módosítás, mely visszakanyarodva a Mathieu plasztikához, felhasználja a Snodgrass-féle újítást, -az urethralemez hosszanti mély bevágását-,

nem

csak

az

anatómiailag

kedvező

húgycsőnyílás

formát

eredményezi, hanem a feszülésmentes varratsor révén a megfelelően tág húgycsőkaliber

létrejöttét

is.

Ezzel

a

lépéssel

egyrészt

csökken

a

húgycsőszűkület kialakulásának esélye, -mivel javul a bőrlebeny vérellátása-, másrészt megmarad a Mathieu műtét előnye, hogy a varratsorok nem fedik egymást, és így kisebb a húgycsősipoly létrejöttének kockázata.

41

4. Hypospadiasis korrekciós műtét után kialakult recidív húgycsősípoly zárásához

szabad

szájnyálkahártya

graftot

használtunk

fel.

A

bucca

nyálkhahártya ebben a formában való felhasználása nem általánosan használt, azonban

eredményeink

alapján

kijelenthető,

hogy

a

visszatérő,

nagy

húgycsősipolyok korrekciójára szabad szájnyálkahártya graft jó és biztonságos terápiás választás.

42

ÚJ KUTATÁSI TERVEK Az

eddigi

kutatási

eredmények

alapján

a

következő

kutatási

tervek

körvonalazódtak: 1. A gyermekkorban felismert és szövettanilag igazolt BXO-s esetek hoszútávú követése révén csökkenthetjük a szövődményes esetek számát, valamint tisztázhatjuk

a

pontos

szövődményarányt,

illetve

a

különböző

terápiás

módszerek hatékonyságát. 2. A gyermekkori BXO etiológiai faktorainak vizsgálata. Mivel a HPV egyértelműen összefüggésbe hozható a hímvessző daganatának kialakulásával, a BXO és a HPV lehetséges kapcsolatának megerősítése illetve kizárása fontos lépés lehet a malignus folyamat patomechanismusának megértésében. 3. A hypospadiasis és a BXO közös előfordulásának vizsgálata. Hypospadiasis korrekciós

műtét

után

ismételten

kialakuló

húgycsőszűkület

patomechanismusában a BXO lehetséges szerepének tisztázása. 4. A BXO talaján kialakult húgycsőszűkületek korrekciója új módszerekkel, illetve ezen módszerek felhasználása a hypospadiasis sebészetében.

43

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A dolgozat elkészítéséhez kapcsolódó vizsgálatokat, illetve az eredmények publikálását Magyarországon, a Heim Pál Gyermekkórház Urológiai osztályán végeztem. Az ehhez nyújtott segítségért köszönet illeti korábbi főnökömet Dr Csontai Ágostont, jelenlegi főnökömet Dr Merksz Miklóst, a „titkárnői” feladatok ellátásáért Pergelné Dereskey Évát, valamint az osztályom összes dolgozóját. Ahhoz, hogy ez a munka elkészüljön, kellett az a pathológiai alap és szemléletmód, amit a Szent János Kórház Pathológiai Osztályán Dr Balázs Mártától, és később a Szent Imre Kórház Pathológiáján Dr Simon Károlytól tanulhattam. Kórházunk Pathológiáján Gorácz Profeszor Úr és Király főorvos Úr, valamint Rimóczi Piroska és munkatársai segítettek a rengeteg szövettani anyag feldolgozásában és kiértékelésében. Köszönöm Czinner Tanár Úrnak a nekem nagyon sokat jelentő bíztatását és tanácsait, valamint a sebészeti osztály, elsősorban Krasser és Novoth Főorvos Úr jószándékát. Külön köszönet illeti Romics Imre Professzor Urat, aki nem volt a főnököm, de megtisztelt azzal, hogy bármikor megkereshettem, ha megakadtam valamiben, és mindent megtett, hogy segítse a munkámat. Kelemen Zsolt Tanár Úrnak köszönet a segítő pártfogásáért. És természetesen mindez nem jöhetett volna létre a feleségem segítsége nélkül.

44

A Ph.D. dolgozat alapját képező közlemények listája Nemzetközi lapokban megjelent közlemények: Kiss A., Csontai Á., Pirót L., Nyirády P., Merksz M., Király L.: The response of Balanitis Xerotica Obliterans to local steroid application compared with placebo in children. Journal of Urology. 2001,165:219-220. Impakt faktor: 3,190

Kiss A.: Balanitis xerotica obliterans in monozygotic twins. /letter/ British Journal of Urology. 1997. 80:969. Kiss A., Nyírády P., Pirót L., Merksz M.: Combined use of perimeatal based flap urethroplasty (Mathieu) with midline incision or urethral plate in hypospadias repair. European Journal of Pediatric Surgery. (Közlésre elfogadva-in press) Impakt faktor: 0,425 Hazai lapokban megjelent közlemények: Kiss A.: Balanitis xerotica obliterans a gyermekurológiai gyakorlatban. Pediáter. 1998, (3):189-193. Kiss A., Csontai A., Merksz., Török E,: A lichen sclerosus et atrophicus a gyermekurológiai gyakorlatban. Bőrgyógyászati és venerológiai szemle. 1997, 6:273-277.

A Ph.D. dolgozathoz fel nem használt közlemények listája: Nemzetközi lapokban megjelent közlemények: Kiss A., Csontai Á., Berényi M.: Urinary Bladder Stone Composed of Xanthine in an Infant Boy. Urologia Internationalis. 1999, 63:242-244. Impakt faktor: 0,478

45

Kiss A., Merksz M., Csontai A., Gorácz Gy.: Intrascrotal and testicular solid masses in childhood. Internat. Urol. Nephrol. 1996, 28.6:787-92. Nyírády P., Kiss A., Pirót L., Sárközy S., Bognár Zs., Csontai Á., Merksz M. : Evaluation of 100 laparoscopic varicocele opreations with preservation of testicular artery and ligation of collateral vein in children and adolescents. European Urology. 2002, 6:594-597. Impakt faktor: 1,798 Horvath I., Donnelly LE, Kiss A., Paredi P., Kharitonov SA., Barnes, P.J.: Raised levels of exhaled carbon monoxide are associated with an increased expression of heme oxygenase-1 in airway macrophages in asthma: a new marker of oxidative stress. Thorax 1998; 53:668-672. Impakt faktor: 2,861 I. Horváth., L.E. Donnelly, Kiss A, S. Lim, E. Irusen, S.A. Kharitonov, K. F. Chung, P.J. Barnes.: Combined use of exhaled hydrogen peroxide and nitric oxide in monitoring asthma. Am J Resp Crit Care 1998. 158:1042-1046. Impakt faktor: 5,211 Hazai lapokban megjelent közlemények: Kiss A.: Csecsemő és kisdedkorban észlelt intrascrotalis szolid terimék. Pediáter 1996. 2:117-120. Kiss A., Csontai A., Nyirády P., Berényi M.: Ritka hólyagkő előfordulása kisdedkorban. Magyar Urológia 1997. 1:37-40. Kiss A., Csontai Á., Merksz M., Pirót L., Nyirády P., Novák A.: Vese Echinococcus cysta gyermekkorban. Magyar Urológia. 2000, 1:64-68. Nyirády P., Pirót L., Merksz M., Csontai Á., Kiss A.: Az enuresisről a gyermekurológus szemével. Gyermekgyógyászat. 1998. 6:616-619.

46

Nyirády P., Pirót L., Altorjai Á., Merksz M., Kiss A., Csontai Á:Laparoscopic varicocele operation: a chance to prevent the recurrence. Acta Chirurgica Hungarica. 1998. 37:201-204. Nyírády P., Csontai Á., Kiss A., Pirót L., Gorácz Gy., Harkányi Z., Merksz M.: Medullaris spongyavese gyermekkorban. Magyar Urológia. 1999. 11:371-378. Nyirády P., Merksz M., Pirót L., Altorjai Á., Kiss A., Csontai Á.: Laparoszkópos beavatkozások a gyermekurológiában. Orvosi hetilap. 1999. 25: 1403-06. Nyirády P., Pirót L., Merksz M., Kiss A., Csontai Á.: A laparoszkópia lehetõségei a gyermekurológiában. Endoszkópia. 1999. 2. 23-27.

Idézhető előadások: Kiss A., Csontai Á., Nyirády P., Király L.: Lichen sclerosus et atrophicus in paediatric urological practice. Proc. of the VIII. Annual Meeting of the European Society of Paediatric Urology. Rome 1997. Kiss A., Merksz M., Nyirády P., Pirót L., Csontai Á.: The Response of Lichen Sclerosus et Atrophicus penis to Local Steroid Application Compared with Placebo. X. Annual Meeting of European Society for Paediatric Urology. Istanbul 1999. British Journal of Urology Int. 83. suppl. 3, april. 1999. Kiss A., Nyirády P., Merksz M., Pirót L., Csontai Á.: Lichen sclerosus et atrophicus jelentősége a gyermekurológiai gyakorlatban. Magyar Urológusok Társaságának VIII. Nagygyűlése. Debrecen. 1998. Kiss A.: Hypospadiasis korrekciója két lépcsőben, post-auricularis szabad bőrlebeny

segitségével.

MUT

fiatal

szakosztályülése. 1998.

47

szakorvosok

részére

rendezett

Kiss A., Merksz M., Nyirády P., Pirót L., Csontai Á.: The Response of balanitis xerotica obliterans to Local Steroid Application Compared with Placebo. Annual meeting of European Association of Dermatology. 1999. Amsterdam. Kiss A., Merksz M., Nyirády P., Pirót L., Csontai Á.: Local Steroid Application Compared with Placebo in boys with Balanitis xerotica obliterans. Annual meeting of European Association of Pediatric Dermatology, 1999, Rome. Kiss A., Pirót L., Nyirády P., Csontai Á., Merksz M.: Szerzett fitymaszűkületek gyermekkori

jelentősége.

Magyar

Gyermekorvosok

Társasága

Közép-

Magyarországi Területi Szervezetének 2000. évi tudományos ülése. 2000. 03.1011, Budapest. Kiss A., Merksz M., Csontai Á.,: A hypospadiasis ellátásának kérdései. MUT fiatal szakorvosok részére rendezett szakosztályülése. Budapest, 1999. Kiss A., Pirót L., Merksz M., Nyirády P., Csontai Á.: Lokális szteroid hatékonyságának vizsgálata gyermekkori lichen sclerosus et atrophicus penis esetén. MUT fiatal szakorvosok részére rendezett szakosztályülése. Budapest, 1999. Kiss A., ,Csontai Á.: Az LSA jelentősége és műtéti ellátása a gyermekurológus szemszögéből. VII. Kecskeméti Urológus napok. Kecskemét, 1999. . Kiss A., Csontai Á., Pirót L., Nyirády P., Merksz M., Király L. : The response of Balanitis Xerotica Obliterans to local steroid application compared with placebo in children. American Urological Association Annual Meeting, Anaheim. June 2-7, 2001. J. Urol Vol. 165 No. 5, Suppl. N: 603, P:147. Kiss A., Csontai Á., Pirót L., Nyírády P., Merksz M., Király L.: Local steroid application improves balanitis xerotica obliterans in children. XIII. Annual Meeting of European Society for Paediatric Urology. Budapest, 2002. British journal of Urology Int. 89. Suppl. 2. 2002.

48

Kiss A., Pirót L., Karsza L., Merksz M.: Hypospadiasis korrekciós műtét után kialakult recidív húgycsősípoly zárása bucca nyálkahártya segítségével. Magyar Urológusok Társaságának XII. Kongresszusa. Szeged, 2003. szept 11-13.

Egyéb elôadások

Kiss A., Pirót L., Merksz M.: Digitális radiográfia alkalmazása mictiós cystourethrográfiás vizsgálatokban. Magyar Urológusok Társaságának XI. Kongresszusa. Pécs. 2000. Szeptember 7-9. Kiss A., Pirót L., Merksz M.: Az uroflowmetria szerepe a hypospadiasis ellátásában. II. Neurolurológiai kongresszus, Pápa. 2000. November 9-10. Kiss A., Merksz M.: Akut destruktív epididymitis kisdedkorban. Fűvészkerti Urológus Napok Kongresszus. 2003. Budapest. Csontai A., Kiss A., Merksz M., Gorácz Gy.: Intrascrotal and testicular masses in childhood. Proc. of the VII. Annual Meeting of the European Society of Paediatric Urology. Toledo 1995. p:153. Csontai A., Merksz M., Pirot L., Kiss A.: Congenital anomalies of the testis, epididymis and adnexa observed during operations related to spermatic cord torsion. Proc. of the 1st European Congress of Paediatric Surgery. Graz 1995. Csontai A., Pirót L., Merksz M., Kiss A.: The management and the fate of the duplex kidneys with ureterocele. XII. Congress of the European Association of Urology. 1996. Paris. European Urology 1996. 30 (Suppl2):865. Nyirády P., Kiss A.: A varikokele műtéti megoldásáről a gyermekurológiában. MUT fiatal szakorvosok részére rendezett szakosztályülése. Budapest, 1998.

49

Pirót L., Kiss A., Csontai Á., Merksz M.: Laparoscopic Orchidopexy with the Use of Scrotal Port. Proc. of the VII. Congress of the European Association for Endoscopic Surgery. Linz 1999. Merksz M., Bitvai K., Kiss A., Pirót L.: Digitális radiográfia alkalmazása a mictiós cystográfiás vizsgálatokban. Magyar Gyermeksebész Társaság Tudományos Ülése. Szombathely. 1999. Pirót L., Merksz M., Csontai Á., Nyirádi P., Kiss A.: Uroflowmetry in the functional evaluation of hypospadiasis surgery. X. Annual Meeting of European Society for Paediatric Urology. Istanbul 1999. British Journal of Urology Int. 83. suppl. 3, april. 1999. Merksz M., Csontai., Pirót L., Nyirádi P., Kiss A.: The efficacy of pre-and postnatal detection of congenital urinary tract dilatation. X. Annual Meeting of European Society for Paediatric Urology. Istanbul 1999. British Journal of Urology Int. 83. suppl. 3, april. 1999. Nyirády P., Merksz M., Pirót L., Kiss A., Csontai Á,: Laparoscopic varicocelectomy: a good approach for the management of collateral vessels. X. Annual Meeting of European Society for Paediatric Urology. Istanbul 1999. British Journal of Urology Int. 83. suppl. 3, april. 1999. Csontai Á., Merksz M., Pirót L., Kiss A., Nyirády P.: Here microlithiasis gyermekkorban. Magyar urológusok Társaságának XI. Kongresszusa. Pécs. 2000. Szeptember 7-9. Merksz M., Pirót L., Kiss A,: Postnatalis Ultrahang vizsgálatok jelentősége az üregi

tágulatok

ellátásában.

Magyar

Urológusok

Társaságának

XI.

Kongresszusa. Pécs. 2000. Szeptember 7-9. Merksz M, Pirót L., Kiss A,:

Psychés

tényezők szerepe húgyúti tágulatok

kialakulásában. II. Neurolurológiai kongresszus, Pápa. 2000. November 9-10.

50

Merksz M, Kiss A, Nyírády P, Pirót L, Csontai Á, Tóth J.:Ureteric reimplantation of the severely dilated megaureter without remodelling. XIII. Annual Meeting of European Society for Paediatric Urology. Budapest, 2002. British Journal of Urology Int. 89. Suppl. 2. 2002. Merksz M, Kiss A,: Childhood interstitial cystitis-does it exist? XIII. Annual Meeting of European Society for Paediatric Urology. Budapest, 2002. British Journal of Urology Int. 89. Suppl. 2. 2002.

51

IRODALOMJEGYZÉK

1

Howe RS, Cost-effective treatment of phimosis. Pediatrics, 1998, 102:43-51.

2

Stühmer A, Balanitis xerotica obliterans (post operationem) und ihre beziehungen

zur kraurosis glandis et praeputii penis. Arch Derm Syph (Berlin), 1928,156:613623. 3

Delbanco, Kraurosis glandis et praeputii penis. Arch Derm Syph, 1908, 91:384.

4

Powell JJ, F Wojnarowska Lichen sclerosus Lancet, 1999, 353:1777-1783.

5

Jeffrey J, Meffert MC, Brian M, Davis MC, Ronald E, Grimwood MC, Lackland

AFB, Continuing Medical Education, Lichen cslerosus. J Am Acad Derm, 1995, 32:393-418. 6

Török É-Rutkai K, Gyermekbőrgyógyászat, Medicina, Budapest 1995, 21:342-

343. 7

Török L, Csatár É, A genitoanalis tájék bőrbetegségei. Medicina, Budapest

1999.6:113-114. 8

Das S, Tunuguntla HSGR, Balanitis xerotica obliterans- a rewiew. World J Urol,

2000, 18:382-387. 9

Campbell’s Urology, 6th ed edited by Walsh PC. Et al, page: 1262, 2965-2966.

10

Freeman C, Laymon CW, Balanitis xerotica obliterans. Arch Dermatol Syphilol,

1941, 44:547-561. 11

Weir RF. Ichtyosis of the tounge and the vulva. NY State J Med, 1875;246.

12

Hallopeau H. Lecons cliniques sur les maladees cutanees et sypliliques. Union

Med Can, 1887, 43:472. 13

Darier J, Lichen plan scléreux. Ann Derm Syph, 1892, 23:833-837.

14

Breisky A, Über kraurosis vulvae. Z Heilkr, 1885, 6:69.

15

Westberg F, Ein fall von mit weissen flecken einherhehender, bisher nicht

bekannten dermatose. Monatschr Prakt Dermatol, 1901, 33:355-361. 16

Csillag J, Dermatitis lichenoides chronica atrophicans. Ikonographia Dermatol,

1909, 4:147. 17

Ormsby OS, Mitchell JH, Lichen planus atrophicus et sclerosus and kraurosis

vulvae. Arch Derm Syph, 1922, 5:786.

52

18

Friedrich EG, International Society for the study of Vulvar disease: new

nomenclature for vulvar disease. Obstet Gynaecol, 1976, 47:122-123. 19

Fallick ML, Faller G, Klauber GT, Balanitis xerotica obliterans in monozygotic

twins. Br J Urol, 1997, 79:810. 20

Kiss A, Balanitis xerotica obliterans in monozygotic twins. Br J Urol, 1997, 80:969

(letter). 21

Meyrick Thomas RH, Kennedy CT. The development of lichen sclerosus et

atrophicus in monozygotic twin girls. Br J Dermatol, 1986, 108:41-46. 22

Marren P, Yell J, Charnock M, Wojanrowska F. The association between lichen

sclerosus and antigens of the HLA system. Br J Dermatol, 1995, 132:197-203. 23

Clay FE, Cork MJ, Tarlow JK, et al. Interleukin-1 receptor antagonism gene

polymorphism association with lichen sclerosus. Hum Genet, 1994, 94:407-410. 24

Goolamali SK, Barnes EW, Irvine WJ, et al Organ specific antibodies in patients

with lichen sclerosus. BMJ, 1974, 12:78-79. 25

Meyrick Thomas RH, Ridley CM, McGibbon DH, et al. Lichen sclerosus and

autoimmunity – a study of 350 women. Br J Dermatol, 1988, 114:377-379. 26

Lipscombe T, Wayte J, Wojnarowska F, et al, A study of clinical and etiological

factors and possible associations of lichen sclerosus in males. Aust J Dermatol, 1997, 38:123-136. 27

Meyrick Thomas RH, Ridley CM, Black MM. The association of lichen sclerosus

et atrophicus and autoimmune related disease in males. Br J Dermatol, 1983, 109:661-664. 28

FujuwaraH, Fujiwara K, Hashimoto K et al, Detection of Borrelia burgdorferi (B

garini or B afzzelli) in morphea and lichen sclerosus et atrophicus tissue of German and Japanese but not US patients. Arch Dermatol, 1997, 133:41-44. 29

Schempp C, Bocklage H, Lange et al, Further evidence for Borrelia burgdorferi

infection in morhpoea and lichen sclerosus et atropicus comfirmed by DNA amplification. J Invest Dermatol, 1993, 100:717-720. 30

Dillon WI, Saeed GM, Fivenson DP. Borrelia burgdorferi DNA is undetectable by

polymerase chain reaction in skin lesions of morphoea, scleroderma or lichen sclerosus et atrophicus in patients of North America. J Am Acad Dermatol, 1995, 33:617-620.

53

31

Kien P, Milde-Langosh K, Loning T, Human papilloma virus infection in vulvar

lesions of lichen sclerosus et atrophicus. Arch Dermatol Res, 1991, 283:290-292. 32

Drut R, Gomez M, Drut R et al, Human papillomavirus is present in some cases

of childhood penile lichen sclerosus: an in situ hybridisation and SP-PCD study. Pediatr Dermatol, 1998, 15:85-90. 33

Griffiths TRL, Mellon JK, Human papillomavirus and urological tumours: I. Basic

science and role in penile cancer. BJU Int, 1999, 84:579-586. 34

Török E, Örley J, Gorácz G, et al Lichen sclerosus et atrophicus in children. Mod

Probl Paediatr, 1975, 17:262-271. 35

Di Paola GR, Rueda-Leverone NG, Belardi MG. Lichen sclerosus of the vulva

recurrent after mucutaneous graft. J Reprod Med, 1982, 27:666-668. 36

Whimster IW. The natural history of skin malignancy. Br J Dermatol, 1965,

77:534-535. 37

Davidson

EA,

Small

W.

Metabolism

in

vivo

of

connective

tissue

mucopolysaccharides II. Biochim Biophys Acta, 1963, 69:453-458. 38

Kaufman M, Straisfeld C, Pinsky L. Expression of androgen-responsive

properties in human skin fibroblast strains of genital and non-neital origin. Somat Cell Genet, 1977, 3:17-25. 39

Friedrich EG, Kalra PS. Serum levels of sex hormones in vulvar lichen sclerosus

and the effect of topical testosterone. N Engl J Med, 1984, 308:488-491. 40

Sideri M, Parazzini F, Rognoni MT, és mtsai. Risk factors for vulvar lichen

sclerosus. Am J Obstet Gynecol, 1989, 161:38-42. 41

Depasquale I, Park AJ, Bracka A. The treatment of balanitis xerotica obliterans.

BJU Int, 2000, 86:459-465. 42

Mattioli G, Repetto P, Carlini C, Granata C, Gambini C, Jasonni V. Lichen

sclerosus et atrophicus in children with phimosis and hypospadiasis. Pediatr Surg Int, 2002, 18:273-275. 43

Catterall RD, Oats JK. Treatment of balanitis xerotica obliterans with

hydrocortisone injections. Br J Venereal Dis, 1962, 38: 75. 44

Weitzner S, Posthitis xerotica obliterans in a 12-year old boy. Am J Dis Child,

1972, 123:68. 45

Mikat DM, Ackermann HR, Mikat KW, Balanitis xerotica obliterans: report of a

case ina n 11-year-old and review of the literature. Pediatrics, 1973, 52:41-44.

54

46

Mckay DL, Fuqua F, Weinberg AG, Balanitis xerotica obliterans in children. J

Urol, 1975, 114:773-775. 47

Rickwood AMK, Hemalatha V, Batcup G, Spitz L, Phimosis in boys. Br J Urol,

1980, 52:147-150. 48

Chalmers RJ, Burton PA, Bennett RF, Goring CC, Smith PJ. Lichen sclerosus et

atrophicus. A common and distinctive cause of phimosis in boys. Arch Dermatol, 1984, 120:1025. 49

Bale PM, Lochhead A, Martin HC, Gollow I. Balanitis xerotica obliterans in

children. Pediatr Pathol, 1987, 7:617-627. 50

Meuli M, Briner J, Hanimann B, Sacher P. Lichen sclerosus et atrophicus causing

phimosis in boys: a prospective study with 5-year followup after complete circumcision. J Urol, 1994, 152: 987-989. 51

Szakos E, Réti Gy, Minik K, és mtsai, Lichen sclerosus et atrophicus okozta

gyermekkori phimosisok. Bőrgyógyászati és Venerológiai szemle, 1995. 74:165168. 52

Krogh G, Horenblas S. Diagnosis and clinical presentation of premalignant

lesions of the penis. Scand J Urol Nephrol suppl, 2000, 205:201-214. 53

Zungri E, Chechile G, Algaba F, Mallo N, Balanitis xerotica obliterans. Surgical

treatment. Eur Urol, 1988, 14:160-162. 54

Rosemberg SK, Jacobs H, Continuous wave carbon dioxide treatment of

balanitis xerotica obliterans. Urology, 1982, 19:539-554. 55

Ratz J, Carbon dioxide laser treatment of balanitis xerotica obliterans. J Am Acad

Dermatol, 1984, 10:925-928. 56

Rosemberg SK, Carbon dioxide laser treatment of external genital lesions.

Urology, 1985, 25:555-558. 57

Venn SN, Mundy AR, Urethroplasty for balanitis xerotica obliterans. Br J Urol,

1998, 81:735-737. 58

Campu GV, Ena P, Scuderi N, Surgical treatment of balanitis xerotica obliterans.

Plastic Rec Surg, 1984, 152:652-657. 59

Lee SJ, Phillips SMA, Recurrent lichen sclerosus et atrophicus in urethroplasties

from multiple skin grafts. Br J Urol, 1994, 74:802-803. 60

Wüstner H, Gartmann H, palmoplantarar und genitoanaler lichen sclerosus et

atrophicus bei einiigen zwilligen. Z Hautkr, 1974, 49:841-842.

55

61

Falk AB, Bielinski S, Lichen sclerosus et atrophicus. Arch Dermatol, 1964,

89:619-620. 62

Barker LP, Gross P, Lichen sclerosus et atrophicus of the female genitalia. Arch

Dermatol, 1962, 85:362-363. 63

Oberfield RA, Lichen sclerosus et atrophicus and kraurosis vulvae. Arch

Dermatol, 1962, 83:144-153. 64

Feldman FF, Lerner AG, Bullous lichen sclerosus et atrophicus. Arch Dermatol,

1961, 83:705-706. 65

Merren P, WojnarowskaF, Powell S, Allergic contact dermatitis and vulvar

dermatosis. Br J Dermatol, 1992, 126:52-56. 66

Sideri M, Origoni M, Spinaci L et al, Topical testosterone int he treatment of

vulvar lichen sclerosus. Int J Gyencol Obstet, 1994, 46:53-56. 67

Parker LU, Bergfeld WF, Virilisation secondary to topical testosterone. Cleve Clin

J Med, 1991, 58:43-46. 68

Bracco GL, Carli P, Sonni L et al, Clinical and histologic effects of topical

treatments of vulval lichen sclerosus: a critical evaluation. J Reprod Med, 1993, 38:37-40. 69

Bousema MT, Romppanen U, Geiger JM, Acitretin int he treatment of severe

lichen sclerosus et atrophicus of the vulva: a double blind, placebo-controlled study. J Am Acad Dermatol, 1994, 30:225-231. 70

Dalziel, K., Wojnarowska, F., and Millard, P: The treatment of lichen sclerosus

with a very potent topical steroid (clobetasol proprionate 0.05%). Br. J. Dermatol, 1991, 124: 461. 71

Fischer, G., and Rogers, M.: Treatment of childhood vulvar lichen sclerosus with

potent topical corticosteroid. Pediatr. Dermatol. 1997, 126: 52. 72

Scully JP, Lichen sclerosus et atrophicus. Arc Derm, 1958, 77:763.

73

Shelley WB, Shelley ED, Grunenwald MA et al, Long-term antibiotic therapy for

balanitis xerotica obliterans. J Am Acad Derm, 1999, 40:69-72. 74

Cole HN, Balanitis xerotica obliterans (Comment). Arch Derm Syph 1941,

44:560. 75

Kindler T, Lichen sclerosus et atrophicus in young subjects. Br J Dermatol, 1953,

65:269-279.

56

76

Pasienczny TA, The treatment of balanitis xerotica obliterans with testosterone

propionate ointment. Acta Derm Venerol, 1977, 57:275-277. 77

Shirer JA, Ray MC, Familial occurrence of lichen sclerosus et atrophicus. Arch

Dermatol, 1987, 123:485-488. 78

Crow KD, Ellis J, Wyanne EJC, Lichen sclerosus et atrophicus of the penis. Br J

Dermatol, 1980, 103 (Suppl 18),17. 79

Bergfield WF, Lesowitz SA, Lichen sclerosus et atrophicus. Arch Dermatol, 1970,

101:247-248. 80

Poynter JH, Levy J, Balanitis xerotica obliterans:effective treatment with topical

and sublesional corticosteroids. Br J Urol, 1967, 39:338-339. 81

Jorgensen ET, Svenson A, The treatment of phimosis in boys, with a potent

topical steroid (clobetasol propionate 0,05%) cream. Acta Derm Venerol (Stockh), 1993, 73:55-56. 82

Kikiros CS, Beasley SW, Woodward AA, The response of phimosis to local

steroid application. Ped Surg Int, 1993, 8:329-332. 83

Lindhagen T, Topical clobetaseol propionate compared with placebo int he

treatment of unretractable foreskin. Eur J Surg, 1996, 162:969-972. 84

Golubovic Z, Milanovic D, Vukadinovic V et al, The conservative treatment of

phimosis in boys. Br J Urol, 1996, 78:786-788. 85

Monsour MA, Rabinovitch HH, Dean GE, Medical management of phimosis in

children:our experience with topical steroids. J Urol, 1999, 162:1162-1164. 86

Ashfield JE, Nickei KR, Siemens DR et al, Treatment of phimosis with topical

steroids in 194 children. J Urol, 2003, 169:1106-1108. 87

Dalziel KL, Wojnarowska F, Lomg-term control of vulval lichen sclerosus et

atrophicus after treatment with a potent topical steroid cream. J Reprod Med, 1993, 38:25-27. 88

Bracco GL, Carli P, Sonni L et al, Clinical and histologic effects of topical

treatments of vulval lichen sclerosus. A critical evaluation. J Reprod Med, 1993, 38:37-40. 89

Sideri M, Parazzini F, Rognoni MT, Risk factors for lichen sclerosus et

atrophicus. Am J Obstet et Gynecol, 1989, 161:38-42. 90

J.D.Frank, Editorial comment. Br J Urol, 1995, 76:Suppl, 1.

91

J.W.Duckett, The current hype in hypospadiology. Br J Urol, 1995. 76:Suppl.1-7.

57

92

Sadler TW, Langman Orvosi embryológia. Medicina, 1999. 7.kiadás. 294-310.

93

Sommer JT, Stephens FD, Dorsal urethral diverticulum of the fossa navicularis:

Symptoms, diagnosis and treatment. J Urol, 1980, 124:94.98. 94

Duckett JW. Hypospadiasis (könyvfejezet) Walsh PC, Gittes RF, Perlmutter AD,

Stamey TA szerkesztők: Campbell’s Urology. Philadelphia. W.B. Saunders &Co. 1986, 1993-1920. 95

RajferJ, Walsh PC, The incidence of intersexuality in patients with hypospadias

and cryptorchidism. J Urol, 1976, 116:769-770. 96

Gearhart JP, Jeffs RD. The use of parenteral testosterone therapy in genital

reconstructive surgery. J Urol, 1987, 138:1077-1078. 97

Allen TD, Griffin JE, Endocrine studies in patients with advanced hypospadias. J

Urol, 1984, 131:310-314. 98

Tóth J, Gyermekurológia az alapellátásban. Medicina, Budapest, 1986, 4. fejezet.

99

Gearhart JP, Linhard HR, Berkovitz GD, et al, Androgen receptor levels and and

5-alpha-rductase activities in preputial skin and chordee tissue of boys with isolated hypospadias. J Urol, 1988, 140:1243-1246. 100

Frang D, Magasi P, Pintér J, Tóth Cs, Urológia. 5. fejezet, Medicina, Budapest

1997. 101

Sweet RA,Schrott HG, Kurland R et al, Study of the incidence of hypospadiasis

in Rochester, Minnesota, 1940-1970, and a case-control comparison of possible etiologic factors. Mayo Clin Proc, 1974, 49:52-59.. 102

Avellan L, The incidence of hypospadias in Sweden. Scand J Plast Rec Surg,

1975, 9:129-138. 103

Dolk H, Rise in prevalence of hypospadias. Lancet, 1998, 351:770.

104

Bauer SB, Retik AB, Colodny AH, Genetic aspects of hypospadias. Urol Clin

North Am, 1981, 8:559-564. 105

Khuri FJ, Hardy BE, Churchill BM, Urologic aqnomalies associated with

hypospadias. Urol Clin North Am, 1981, 8:565-571. 106

Shelton TB, Noe HN, The role of excrectory urography in patients with

hypospadias. J Urol, 1985. 135:97-100. 107

Albers N, Ulrich C, Glüer S t al, Etiologic classification of severe hypospadias:

Implications for prognosis and management. J Ped, 1997,131:386-392.

58

108

Culp OS, McRoberts JW, Hypospadias. In Alken CE, Dix VW, Goodwin WE et

al, Encyclopedia of Urology, New York, Springer, 1968, pp11307-11344. 109

Thiersh C. Uber die entstehungwise and operative behandlung der epispadie.

Arch Heitkunde, 1869, 10:20-25. 110

Cantwell FV. Operative technique of epispadias by transplantation of urethra.

Ann Surg, 1895;22:689. 111

Mollard P, Mouriquand PDE, Felfela T. Application of the onlay island flap

urethroplasty to penile hypospadias with severe chordee. Br J Urol, 1991;68:317319. 112

Smith ED, The history of hypospadias. Ped Surg Int, 1997, 12:81-85.

113

Tuchmann-Duplessis H. Embryologie-Organogenese. Paris: Masson Editeur

1970:66-87. 114

Ransley PG, Duffy PG, Wollin M. Bladder extrophy closure and epispadias

repair. (könyvfejezet) Dudley H, Carter D, Russel RCG szerkesztők: Rob & Smith’s Operative Surgery. London: Butterworth 1988,620-632. 115

Elder JS, Duckett JW, Snyder HM. Onlay island flap int he repair of mid and

distal hypospadias without chordee. J Urol, 1987;138:376-379. 116

Hollowell JG, Keating MA, Snyder HM et al. Preservation of urethral plate in

hypospadiasis repair. Extended applications and further experience with the onlay island flap urethroplasty. J Urol, 1990;143:98-101. 117

Erol A, Baskin LS, Li YW et al, Anatomical studies of the urethral plate:why

preservation of the urethral plate is important in hypospadias repair. BJU Int, 2000, 85:728-734. 118

Mouriquand P.D.E, Persad R, Sharma S. Hypospadias repair: current principles

and procedures. Br J Urol, 1995; 76:9-22. 119

Mathieu P. Traitement en un temps de l’hypospadias balanique et

juxtabalanique. J Chir, 1932; 39:481-484. 120

Grazia E, Cigna RM, Comador M, Modified-Mathieu’s technique: A variation of

the classic procedure for hypospadias surgical repair. Eur J Ped Surg, 1997, 8:9899. 121

Rich MA, Keating MA, Snyder MS, Duckett JW, Hinging the urethral plate in

hypospadias meatoplasty. J Urol, 1989, 142:1551-1553.

59

122

Retik AB, Mandell J, Bauer SB, Atala A. Meatal based hypospadias repair with

theuse of a dorsal subcutaneous flap to prevent urethrocutaneous fistula. J Urol, 1994; 152:1229-1231. 123

Buson H, Smiley D, Reinberg Y, Gonzalez R. Distal hypospadias repair without

stents: is it better? J Urol, 1994; 151:1059. 124

Rabinowitz R. Outpatient catheterless modified Mathieu hypospadias repair.

J.Urol, 1987; 138:1074-1076. 125

Hakim S, Merguerian PAR, Rabinowitz R, Sortliffe LD, McKenna PH. Outcome

analysis of the modified Mathieu hypospadias repair: Comparison of stented and unstented repairs. J Urol, 1996; 156:836-838. 126

Sariyüce O, Roth DR, Gonzales ET, Distal hypospadias repair with meatal-

based flaps on an outpatient basis. Int Urol Nephrol, 1997, 29:241-244. 127

Uygur MC, Erol D, Germiyanoglu C. Lessons from 197 Mathieu hypospadias

repairs performed at a single institution. Pediatr Surg Int, 1998; 14:192-194. 128

Minevich E, Pecha BR, Wacksman J, Sheldon CA. Mathieu hypospadias repair:

experience in 202 patients. J Urol, 1999; 162:2141-2143. 129

Hayashi Y, Sasaki S, Koyima Y et al, Primary and salvage urethroplasty using

mathieu meatal-based flip-flap technique for distal hypospadias. Int J Urol, 2001, 1:10-16. 130

Nonomoura K, Anderson PA, Imanaka K, Asano Y. Measurement of blood flow

in parameatal foreskin flap for urethroplasty in hypospadias repair. Eur Urol, 1992; 21:155-159. 131

Ghali AMA, Hypospadias repair by skin flaps: a comparison of onlay preputial

island flaps with either Mathieu’s meatal-based or Duckett’s tubularized preputial flaps. BJU Int, 1999, 83:1032-1038. 132

Oswald J, Körner I, Riccabona M, Comparison of the perimeatal-based flap

(Mathieu) and the tubularized incised-plate urethroplasty (Snodgrass) in primary distal hypospadias. BJU Int, 2000, 85:725-727. 133

Snodgrass W. Tubularized, incised plate urethroplasty for distal hypospadias. J

Urol, 1994; 151:464-465. 134

Snodgrass W, Tubularized incised plate hypospadias repair: indications,

technique and complications. Urology, 1999. 54:1178-1180.

60

135

Retik AB, Keating MA, Mandell J, Complications of hypospadias repair. Urol Clin

North Am, 1988, 15:223-236. 136

Dubois R, Pelizzo G, Nasser H, Valmalle AF, Dodat H: Urethral fistula after

surgical treatment of hypospadias. Prog Urol, 1998;8:1029-1036. 137

Chen SC, Yang SSD, Hsieh et al, Tubularized incised plate urethroplasty for

proximal hypospadias. BJU Int, 2000, 86:1050-1053. 138

Luo CC, Lin JN, Repair of hypospadias complications using tubularized incised

plate urethroplasty. J Ped Surg, 1999. 34:1665-1667. 139

Ali Tarek, Porkoláb Z, Hypospadiasis újabb műtéttechnikai megoldása

(Snodgrass). Magyar Urológia, 1999, 3:259-262. 140

Snodgrass W, Koyle M, Manzoni G et al, Tubularized incised plate hypospadias

repair for proximal hypospadias. J Urol, 1998, 159:2129-2131. 141

Ross JH, Kay R, Use of de-epithelized local skin flap in hypospadias repairs

accomplished by tubularization of the incised urethral plate. Urology, 1997, 50:110112. 142

Mollard P, Mouriquand PDE, Basset T, Le traitment de l’hypospade. Chir

Pediatr, 1987, 28:197-203. 143

Redman JF: Results of undiverted simple closure of 51 urethrocutaneous

fistulae in boys. Urology, 1993, 41:369-371. 144

Dubois R, Pelizzo G, Nasser H, Valmalle AF, Dodat H: Urethral fistula after

surgical treatment of hypospadias. Prog Urol, 1998, 8:1029-1036. 145

Latifoglu O, Yavuzer R, Unal S, Cavusoglu T, Atabay K: Surgical treatment of

urethral fistulae following hypospadias repair. Ann Plast Surg, 2000, 44:381-387. 146

Chtourou M, Attyaoui F, Ben Younes A, Horchani A: Repair of urethrocutaneous

fistula with double skin flap, a report of 32 cases. Prog Urol, 2000, 10:261-265. 147

Elbakry A: Management of urethrocutaneous fistula after hypospadias repair: 10

years’experience. BJU Int, 2001, 88:591-595. 148

Webster GD, Brown MW, Koefoot RJ et al, Suboptimal results in full thickness

skin graft urethroplasty using an extrapenile skin donor site. J Urol, 1984, 131:1082-1083. 149

King LR: Bladder mucosal grafts for severe hypospadias: a successful

technique. J Urol, 1994; 152:2338-2341.

61

150

Keating MA, Cartwright PC, Duckett JW, Bladder mucosa in urethral

reconstruction. J Urol, 1990, 144:827-834. 151

Baskin LS, Duckett JW, Buccal mucosa grafts in hypospadias surgery. Br J Urol,

1995, 76(suppl):23-30. 152

Hensle TW, Kearney MC, Bingham JB: Buccal mucosa grafts for hypospadias

surgery: long-term results. J Urol, 2002, 168:1734-1737. 153

Kane CJ, Tarman GJ, Summerton DJ, Buchmann CE, Ward JF, O’Reilly KJ,

Ruiz H,Thrasher JB, Zorn B, Smith C, Morey AF: Multi-institutional experience with buccal mucosa onlay urethroplasty for bulbar urethral reconstruction. J Urol, 2002, 167:1314-1317. 154

Nahas BW, Nahas WB: The use of buccal mucosa patch graft in the

management of a large urethrocutaneous fistula. Br J Urol, 1994, 74:679-681. 155

Clemmensen O, Krogh J, Petri M, The histologic spectrum of prepuces from

patients with phimosis. Am J Dermatopathol, 1988, 10:104-108. 156

Fung MA, Leboit PE, Light microscopic criteria for the diagnosis of early vulvar

lichen sclerosus. Am J Surg Pathol, 1998, 22:473-478. 157

Hewitt J, Histologic criteria for lichen sclerosus of the vulva. J Reprod Med,

1986, 31:781-787. 158

Frühwald, Penis carcinoma nach balanitis xerotica obliterans (Stühmer).

Zentralblatt fur haut-und Geschlechtskrankheiten, 1935, 50:98. 159

Grütz O, Beitrage klinik der balanitis xerotica obliterans (Stühmer). Derm Woch,

1937, 105:1206-1212. 160

Bart RS, Kopf AW, Squamous cell carcinoma arising in balanitis xerotica

obliterans. J Derm Surg Oncol, 1978, 4:556-558. 161

Weingand DA, Lichen sclerosus et atrophicus, multiple dysplastic keratoses and

squamous cell carcinoma of the glans penis. J Derm Surg Oncol, 1980, 6:45-50. 162

Bingham JS, Carcinoma of the penis developing in lichen sclerosus et

atrophicus. Br J Ven Dis, 1978, 54:350-351. 163

Campus GV, Alia F, Bosincu L. Squamous cell carcinoma and lichen sclerosus

et atrophicus of the prepuce. Plastic Rec Surg, 1992, 89:735-737. 164

Dore B, Irani J, Aubert J. Carcinoma of the penis in lichen sclerosus et

atrophicus. A case report. Eur Urol, 1990, 18:153-155.

62

165

Giannakopoulos X, Basioukas K, Dimou S, Agnantis N, Squamous cell

carcinoma of the penis arising from balanitis xerotica obliterans. Int Urol Nephrol, 1996, 28:223-227. 166

Pride HB, Miller OF, Tyler WB, Penile squamous cell carcinoma arising from

balanitis xerotica obliterans. J Am Acad Dermatol, 1993, 29:469-473. 167

Nasca MR, Innocenzi D, Micali G, Penile cancer among patients with genital

lichen sclerosus. J Am Acad Derm, 1999, 41:911-914. 168

Powell J, Robson A, Cranston D, Wojnarowska F, Turner R. High incidence of

lichen sclerosus in patients with squamous cell carcinoma of the penis. Br J Derm, 2001, 145:85-89. 169

Laymon CW, Lichen sclerosus et atrophicus and related disorders. Arch Derm

and Syph, 1951, 64:620-627. 170

Catteral RD, Oates JK, Treatment of balanitis xerotica obliterans with

hydrocortisone injections. Br J Ven Dis, 1962, 38:75-77. 171

Staff WG, Urethral involvement in balanitis xerotica obliterans. Br J Urol, 1970,

42:234-239. 172

Heschorn S, Colapinto V, Balanitis xerotica obliterans involving anterior urethra.

Urology, 1979, 14:592-596. 173

Staff WG, Urethral involvement in balanitis xerotica obliterans. Br J Urol, 1970,

42:755-760. 174

Garat JM, Chechile G, Algaba F, Santaularia JM. Balanitis xerotica obliterans in

children. J Urol, 1986, 136:436-437. 175

Marren, D., Dean, D., Charnock, M., and Wojnarowska, F.: The basement

membrane zone in lichen sclerosus: an immunhistochemical study. Br. J. Dermatol., 1997, 136:505. 176

Oikarinen, A., Sandberg, M., Hurskainen, T., Kinnunen, T., and Kallikoinen, M.:

Collagen biosynthesis in lichen sclerosus et atrophicus studied by biochemical and in situ hybridization techniques. Acta Derm. Venereol. Suppl., 1991, 162:3. 177

Hinchliffe, S. A., Ciftci. A. O., Khine, M. M., Rickwood, A. M., Ashwood, J.,

Mcgill, F., Clapham, E. M., and van Velzen, D.: Composition of the inflammatory infiltrate in pediatric penile lichen sclerosus et atrophicus (balanitis xerotica obliterans): a prospective, comparative immunophenotyping study. Pediatr. Pathol. 1994, 14:223.

63

178

Daróczy J, Török É, Electronmicroscopy of lichen sclerosus et atrophicus. Trans

St Johns Hosp Dermatol Soc, 1974, 60:183-187. 179

MCarli P, Moretti S, Spallanzani A, Berti E, Cattaneo A. Fibrogenic cytokines in

vulvar lichen sclerosus. J Reprod Med, 1997, 42:161-165. 180

Yerkes EB, Adams MC, Miller DA, Brock JW: Coronal cuff: a problem site for

buccal mucosal grafts. J Urol, 1999, 162:1442-1444.

64