PENGANTAR FARMAKOKINETIKA oleh I M. A. GELGEL WIRASUTA
Review PrinsipPrinsip-prinsip Dasar Matematik yang mendasari Farmakokinetika
Exponensial • • • •
x+y) ax . ay = a (x+y) (ax)y = axy (x-y) ax/ay = a(x1/ax = a-x
Logaritma log ab = log a + log b log a/b = log a – log b log ax = x log a -log a/b = + log b/a
• • • •
z
Konsentrasi (mg/L)
Series3
100
10
1 0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5 3,0 Waktu (jam)
3,5
dx/dt = f(t) f(t) z
Pernyataan laju
∫f(t)dt z
Mengitung area dibawah kurva
Laju dan orde reaksi
Series2 1000
ln e-x = -x log 10-x = -x
Curve Fitting Series1
Diferensial - Integral
contoh z
10000
Review Prinsip-prinsip Dasar Matematik yang mendasari Farmakokinetika
Statisitka Penetepan hubungan linieritas Reduksi parameter farmakokinetik
reaksi orde nol
dC = −k dt
C = − kt + Co
t1/ 2 =
0,5 Co
k
reaksi orde kesatu
dC = −kC dt
C = Co e − kt
t1/ 2 = 0,693
k
1
Kontak / Penggunaan
Fase eksposisi
Bentuk farmaseutik hancur Zat aktif melarut
Pengantar menuju farmakokinetik
zat aktif tersedia untuk di absorpsi (ketersidaan farmeseutika)
Fase toksokinetik Absorpsi
Deposisi
Biotransformasi
Distribusi Eskresi zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik) terjadi interaksi tokson - reseptor dalam organ efektor
Fase toksodinamik Efek Farmakologis
Efek Toksik
Efek Klinis
Farmakokinetika z
Intensitas Efek Obat
mempelajari kinetika absorpsi suatu xenobiotika, distribusi, dan eliminasi (ekskresi dan biotransformasi).
jumlah obat aktif yang mencapai sistem sistemik
laju absorpsi dan faktor formulasi
Biofarmasetika Obat = Zat Aktif + Pembawa
pelepasan (liberasi)
Dispersi padatan zat aktif
pelarutan (disolusi)
Dispersi molekular zat aktif
penyerapan (absorpsi)
ASPEK TELAAH BIOFARMASETIKA
Darah
z
z
z
ilmu yang mempelajari hubungan antara sifat fisikokimia formulasi obat terhadap bioavailabilitas obat bioavailabilitas menyatakan kecepatan dan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik Ilmu yang mempelajari masuknya zat aktif obat ke dalam tubuh „Science of input“ (BANNET)
2
Farmakokinetik Klinik z z
Farmakokinetik Klinik
Aplikasi metode dasar farmakokinetik dalam pengobatan Farmakokinetik klinik melibatkan pendekatan multidisiplin untuk mengotimalkan strategi pengobatan berbasis individu (dosis individual) yang didasarkan pada tingkat penyakit pasien dan pertimbangan spesifik dari pasien.
z
Therapeutic drug monitoring “TDM” – – –
–
Diperlukan pada pengobatan menggunakan obat dengan indeks terapi sempit Dalam hal ini diperlukan kontrol konsentrasi obat dalam plasma pada periode waktu tertentu TDM di rumah sakit dilakukan oleh clinical pharmacokinetic service yang bertujuan untuk mendapatkan pengobatan yang aman. TDM biasanya dilakukan seperti pada: Aminoglikosida, antikonvulsan, dan obat chemotheraphy
Kontak / Penggunaan
Fase eksposisi
Interaksi tokson-reseptor dalam organ efektor Bentuk farmaseutik hancur
Zat aktif melarut→ mengakibatkan perubahan Umumnya Interaksi reversibel fungsional, efek akan hilang apabila tokson tereliminasi dari zat aktif tersedia untuk di absorpsi (ketersidaan farmeseutika) tempat kerjanya
Toksikokinetik – toksikologi klinik
Fase toksokinetik
Interaksi ireversibel → contoh luka kimia Absorpsi
Deposisi
Biotransformasi
z
Distribusi Eskresi
z
zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik)
Fase toksodinamik Efek Klinis
Pemanfaatan prinsip dasar farmakokinetik dalam bidang toksikologi forensik, –
Merekonstruksi profil konsentrsi toksikan guna menjawab pertanyaan; z z
–
Efek toksikan yang muncul pada saat kejadian Perhitungan time intake dapat digunakan oleh penyidik dalam penentuan Tempat Kejadian Perkara
Diperlukan pemahaman z z
Biotrasformasi toksikan Metabolit kinetik
–
Pada kasus keracunan umumnya dosis jauh diatas konsentrasi aman, hal ini dapat menggangu sistem metabolise tubuh yang berakibat pada penyimpangan data/parameter farmakokinetik jika dibandingkan pada kasus normal
Efek Toksik
Toksokinetik – Tosikologi Forensik z
–
terjadi interaksi tokson - reseptor dalam organ efektor
Efek Farmakologis
Toksikokinetik adalah aplikasi prinsip dasar farmakokinetik untuk melakukan disain, mengontrol, dan menginterpretasikan hasil-hasil studi evaluasi keamanan obat, serta digunakan dalam validasi/ekstrapolasi dosis aman dari percobaan pada binatang Toksikologi klinik melakukan telaah efek samping obat dan toksikan bagi tubuh.
Penetapan konsentrasi obat z z
Sampling spesimen biologik Konsentrasi obat dalam –
darah, plasma atau serum
–
Jaringan Urin atau Feses Cairan Saliva Jaringan untuk keperluan forensik
z
– – –
profil konsentrasi plasma vs waktu
3
Dasar-dasar Farmakokinetik vs Pemodelan Farmakokinetik
Dasar-dasar Farmakokinetik vs
Pemodelan Farmakokinetik z
z
Farmakokinetik melakukan studi kuantitatif terhadap semua proses kinetik (absorpsi, distribusi, metabolisme dan eliminasi “ADME” ) Proses distribusi obat di dalam tubuh adalah sangat kompleks dan umumnya antara proses ADME terjadi secara simultan
konsentrasi-plasma (µg/ml)
Pemodel Farmakokinetik 45
z
Model farmakokinetik adalah hipotesis yang menggunakan ekspresi matematik untuk menggambarkan secara singkat dan jelas hubungan kuantitatif semua proses yang terjadi
Pemodel Farmakokinetik
40 35
Sistem cairan pengisi kembali secara otomatis untuk menjaga volume yang tetap
30 25 20
z
Konsentrasi obat dalam bak setelah pemberian suatu dosis ditentukan oleh dua parameter: –
15
–
10 5 Cairan dan obat keluar
0 0
200
400
volume cairan bak laju eliminasi obat persatuan waktu.
600
w a k tu (m i n )
Pemodel Farmakokinetik z
z
Perlu disadari bahwa model didasarkan atas suatu hipotesa dan penyederhanaan anggapan, yang menggambarkan sistem biologi dalam istilah matematik, maka dalam pemanfaatannya untuk keperluan tertentu diperlukan suatu pemahaman yang lebih dalam.
Berbagai pendekatan dari farmakokinetik z
model kompertemen –
–
–
tubuh dapat dinyatakan sebagai suatu susunan, atau sistem dari ruang-ruang berhubungan secara timbal-balik satu dengan yang lainnya kompartimen bukan suatu daerah fisiologik atau anatomik yang nyata, tetapi sebagai suatu jaringan atau kelompok jaringan yang mempunyai aliran darah dan afinitas obat yang sama masing-masing kompartemen dianggap obat terdistribusi secara merata,tercampur secara cepat dan homogen
4
Berbagai pendekatan dari farmakokinetik
Berbagai pendekatan dari farmakokinetik
k
1
MODEL 1. Model kompartemen satu-terbuka, injeksi iv ka
z
ke
1
k12
1
merupakan model farmakokinetik yang didasarkan atas data anatomik dan fisiologik yang diketahui konsentrasi xenobiotika di jaringan diperkirakan melalui z ukuran jaringan organ, z aliran darah melalui
–
2
k21
ke
Model fisiologik ”model aliran“ –
MODEL 2. Model kompartemen satu-terbuka,dengan absorpsi orde kesatu
MODEL 3. Model kompartemen dua-terbuka,injeksi iv ka
k12
1
–
2
k21
ke
–
MODEL 4. Model kompartemen dua-terbuka, dengan absorpsi orde kesatu
Berbagai pendekatan dari farmakokinetik
pendekan laju aliran darah melalui organ atau jaringan, percobaan ditentukan perbandingan konsentrasi antara jaringan dan darah.
Berbagai pendekatan dari farmakokinetik z
darah VbCb
Model-indenpenden farmakokinetik –
Qo
pemodelan yang tidak bergantung pada suatu struktur pasti, sehingga model ini juga disebut dengan analisis non-kompartemen
Oragan/jaringan VoCo Unit dasar model fisiologik. Qo = laju aliran darah melalui organ/jaringan, V = volume organ, subkrip b = darah, o = organ/jaringan
Kompartemen-satu terbuka Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus,
Div
Kompartemen-satu terbuka z
k
Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus, 60
dAb = −kAb dt o b
Ab = A e
− kt
Cp =
Ab
log C
z
Vd
Vd = D
log Co
50 40
s lop = -k/2,3
30
C po
20
C p = C po e − kt
10 0 0
10
20
30
waktu (t)
5
z
Pemberian obat secara oral, ka
z
Kompartemen-satu terbuka
k
Laju perubahan xenobiotika dalam tubuh, dAb/dt, bergantung pada jalu absorpsi dan eliminasi xenobiotika
Kompartemen-dua terbuka konsentrasi-plasma
40
Cp
m aks
t
m aks
35 30 25 20 15 10 5 0
dAb = F k a AGI − kAb dt
dAb dAGI dAe = − dt dt dt
0
100 200 300 400 500 600 700
w a k tu (m i n )
Kompartemen-dua terbuka
1000
Div
K sentral Vc Cp
0
15
30
k21
C p = Ae −at + Be − bt
45 w a k tu
Kompartemen-dua terbuka
model independen-farmakokinetik
1000
100
K perifer Vj Cj
k12
k10
100
10
konsentrasi (µg/ml)
45
konsentrasi-plasma (µg/ml)
Kompartemen-satu terbuka
Pla s m a
Skema dasar model non-kompartemen, disadur dari Wagner, 1993 10
1
sources
Ja r in g a n p e r if e r
central measurement pool
0 ,1 0
30
60
w a k tu (m i n )
Hubungan antara konsentrasi xenobiotika dalam kompartemen perifer dan sentral ”plasma”
Endogenous Exogenous
sinks
Recirculation or Exchanges
Eliminations Degradation, etc
6
Manfaat model farmakokinetik
model independen-farmakokinetik Skema dasar model n-kompartemen terbuka, (Wagner, 1993)
z
3 2
z
n
z
input
1
[C ](t ) = I (t ) * fd (t ) n
fd (t ) = ∑ α i e
− λi t
input
[C ](t ) = D
z
iv
n
∑α i e i =1
z
− λi t
z z
memperkirakan kadar obat dalam plasma, jaringan, dan urin pada berbagai pengaturan dosis, menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara individu, memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan /atau metabolitmetabolit, menghitung konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik atau toksikologik, menilai perbedaan laju atau tingkat ketersediaan farmasetika dan hayati antar formulasi, menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang mempengaruhi absorpsi, distribusi, atau eliminasi obat, menjelaskan interaksi obat.
i =1
7
