přečetli jsme za vás Suplementace kalcia a vitaminu D má příznivý vliv na metabolický profil pacientek s gestačním diabetem Asemi Z, Karamali M, Esmaillzadeh A.: Effects of calcium-vitamin D co-supplementation on glycaemic control, inflammation and oxidative stress in gestational diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Diabetologia 2014;57(9):1798-806. Do této randomizované, placebem kontrolované íránské studie bylo zařazeno 56 pacientek (18–40 let, ve 24.–28. týdne těhotenství) s gestačním diabetem; 28 pacientkám bylo po dobu 6 týdnů podáváno kalcium (1000 mg/d) a vitamin D (50 000 IU – pouze 1. a 21. den ze zmíněných 6 týdnů), 28 pacientek obdrželo placebo. Studii dokončilo 51 pacientek (25 kalcium a vitamin D, 26 placebo). V porovnání s placebovou skupinou bylo u pacientek, které dostávaly kalcium a vitamin D, po 6 týdnech intervence pozorováno signifikantní snížení glykemie nalačno, snížení hodnot inzulinu a inzulinové rezistence (HOMA-IR) a zvýšení senzitivity k inzulinu (QUICKI). U suplementované skupiny byly kromě toho po 6 týdnech naměřeny významně nižší hodnoty LDLa celkového cholesterolu a vyšší hodnoty HDL-cholesterolu a glutathionu než u placebové skupiny. Markery zánětu (hs-CRP, NO) a antioxidační kapacita se mezi oběma skupinami nelišily. V diskusi shrnují autoři literaturu zabývající se rolí kalcia a vitaminu D v glukózovém a lipidovém metabolismu a oxidačním stresu. Stejná íránská skupina publikovala v roce 2015 dvě práce zabývající se vlivem suplementace kalcia a vitaminu D na výsledek těhotenství pacientek s gestačním diabetem.
LADA a autoimunitní diabetes s manifestací v dospělosti sdílí genetické riziko s diabetem 2. typu Andersen MK1, Sterner M, Forsén T, Käräjämäki A, Rolandsson O, Forsblom C, Groop PH, Lahti K, Nilsson PM, Groop L, Tuomi T.: Type 2 diabetes susceptibility gene variants predispose to adult-onset autoimmune diabetes. Diabetologia 2014;57(9):1859-68. Mette a kolegové se rozhodli potvrdit hypotézu, že LADA (latent autoimmune diabetes in adults) není pouze fenotypickým hybridem diabetu 1. a 2. typu, nýbrž že sdílí také genetické predispozice. Za tímto účelem bylo testováno 41 genů spojených s diabetem 2. typu (např. ZMIZ1, MTNR1B, TCF7L2 a HNF1A) u finských a švédských pacientů s LADA (911) a diabetem 1. typu (406), kteří onemocněli po 35. roce života, a u 4002 zdravých kontrolních osob nad 40 let věku. Jak u pacientů s LADA, tak pacientů s autoimunitním diabetem 1. typu s manifestací v dospělém věku byly prokázány genetické varianty spojené s rizikem vzniku diabetu 2. typu. Předchozí studie stejné skupiny prokázala u této kohorty pacientů s LADA rizikové varianty genů spojených s diabetem 1. typu. Tyto výsledky podporují hypotézu, že LADA je nejen fenotypický, nýbrž i genetický hybrid diabetu 1. a 2. typu lišící se od klasického diabetu 1. typu s manifestací v dětství. Protože tato studie zkoumala pouze kandidátní geny spojené s diabetem 2. typu, zůstává otázka, zda má LADA své „vlastní“ specifické genetické rizikové varianty, zatím nezodpovězena. Další genom-wide association studie by mohly přispět k identifikaci těchto genetických variant. Jiným problémem, který musí být objasněn, je biologický význam nalezených genetických variant, resp. jejich role v patofyziologii diabetu. DMEV • ROČNÍK 18 • 2015 • ČÍSLO 3
Vysokoenergetická snídaně a nízkokalorická večeře jsou spojeny s významným snížením celkové postprandiální hyperglykemie v průběhu celého dne Jakubowicz D1, Wainstein J, Ahrén B, Bar-Dayan Y, Landau Z, Rabinovitz HR, Froy O.: High-energy breakfast with low-energy dinner decreases overall daily hyperglycaemia in type 2 diabetic patients: a randomised clinical trial. Diabetologia 2015;58(5):912-9. V této randomizované cross-over klinické studii dostávalo 18 pacientů s diabetem 2. typu (30–70 let, trvání diabetu < 10 let) léčených metforminem a/nebo dietou po dobu 7 dnů buď „B dietu“, nebo „D dietu“. „B dieta“ byla složena ze snídaně s 2946 kJ, oběda s 2523 kJ a večeře s 858 kJ. „D dieta“ pak zahrnovala snídani s 858 kJ, oběd s 2523 kJ a večeři s 2946 kJ. Ve skupině, která dostávala „B dietu“ area under the curve (AUC) pro glukózu byla během dne o 20 % nižší, zatímco AUC pro inzulin, AUC pro C-peptid a AUC pro tGLP-1 byly o 20 % vyšší než u „D diety“. 180 minut po jídle se ukázala AUC pro glukózu být o 24 % nižší a AUC pro inzulin o 11 % vyšší ve skupině s „B dietou“. Tyto nálezy byly doprovázeny o 30 % vyšším tGLP-1 a o 11 % vyšším iGLP-1. Přestože obě diety byly izoenergetické, byla u „B diety“ po obědě naměřena nižší glykemie (o 21–25 %) a vyšší inzulin (o 23 %) než u „D diety“. Vyšší procento celkové energie konzumované při snídani vede k redukci postprandiální glykemie v průběhu celého dne. Výsledky této studie svědčí pro celodenní regulaci glykemické kontroly u pacientů s diabetem a naznačují, že tzv. fenomén druhého jídla může posílit inkretinový a inzulinotropní efekt a u pacientů s diabetem 2. typu lze dosáhnout významně nižších postprandiálních glykemií v průběhu celého dne.
Glukokortikoidy indukovaná inzulinová rezistence vede u osob s rizikem vzniku diabetu 2. typu ke sníženému inzulinotropnímu efektu inkretinových hormonů Eriksen M1, Jensen DH, Tribler S, Holst JJ, Madsbad S, Krarup T.: Reduction of inzulinotropic properties of GLP-1 and GIP after glucocorticoid-induced inzulin resistance. Diabetologia 2015;58(5):920-8. Devatenáct zdravých osob s normální glukózovou tolerancí, příbuzných 1. stupně pacientů s diabetem 2. typu, podstoupilo orální glukózový toleranční test a testy ustálené glykemie (clamp) 7 mmol/l a 15 mmol/l s konkomitantní infuzí GLP-1, GIP či NaCl. Pacientům byl během 8 dnů studie podáván dexamethason pro navození dysglykemického stavu. Kromě toho byla pacientům podána infuze argininu pro určení maximální sekretorické kapacity beta-buněk a byla měřena první a druhá fáze inzulinové sekrece. Klíčovým poznatkem byl nezměněný efekt inkretinových hormonů GLP-1 a GIP během měření inzulinové odpovědi první fáze, a naopak významně zhoršený potenciační efekt GLP-1 a GIP na inzulinovou odpověď druhé fáze. Maximální sekretorická funkce kapacita beta-buněk zůstala normální. Inzulinová rezistence indukovaná glukokortikoidy vede tedy u osob s vyšším rizikem diabetu 2. typu ke snížení inzulinotropního efektu inkretinových hormonů. Tyto poznatky naznačují, že snížená schopnost inkretinových hormonů stimulovat sekreci inzulinu, tedy hlavní příčina redukce inkretinového efektu u diabetiků 2. typu, je přítomna již ve velmi časných fázích před manifestací diabetu 2. typu.
151
přečetli jsme za vás Volnočasová fyzická aktivita, a zejména její intenzita mají vliv na vznik a progresi diabetické nefropatie Wadén J, Tikkanen HK, Forsblom C, Harjutsalo V, Thorn LM, Saraheimo M, Tolonen N, Rosengård-Bärlund M, Gordin D, Tikkanen HO, Groop PH; FinnDiane Study Group: Leisure-time physical activity and development and progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes: the FinnDiane Study. Diabetologia 2015; 58(5):929-36. Do této prospektivní finské studie bylo zařazeno 1424 pacientů s diabetem 1. typu (48,5 % muži, průměrný věk 37,0 ± 12,4 let, trvání diabetu 20,4 ± 12,3 let). Volnočasová fyzická aktivita byla posuzována pomocí validovaných dotazníků a renální funkce pomocí standardizovaných hodnot močové exkrece albuminu. Celkové množství volnočasové fyzické aktivity nemělo na renální funkce vliv. Naproti tomu intenzita fyzické aktivity (nízká, střední a vysoká) korelovala s kumulativní progresí nefropatie (24 %, 13,5 % a 13,1 %). Podobná korelace byla nalezena i pro de novo mikroalbuminurii. S progresí nefropatie byla rovněž spojena frekvence volnočasové fyzické aktivity (u skupiny s < 1 jednotkou fyzické aktivity/týden 24 %, u skupiny s 1–2 jednotkami/týden 14,7 % a u skupiny s více než 2 jednotkami/týden 12,6 %). Volnočasová fyzická aktivita, zejména s vyšší intenzitou, může pomoci s prevencí a progresí diabetické nefropatie u pacientů s diabetem 1. typu.
Mateřská inzulinová rezistence a glykemie v těhotenství je klíčem ke vztahu mezi obezitou matky a novorozence Shapiro AL, Schmiege SJ, Brinton JT, Glueck D, Crume TL, Friedman JE, Dabelea D.: Testing the fuel-mediated hypothesis: maternal insulin resistance and glucose mediate the association between maternal and neonatal adiposity, the Healthy Start study. Diabetologia 2015;58(5):937-41. Riziko nadměrného fetálního růstu a vyšší porodní váhy plodu u žen trpících před těhotenstvím či během těhotenství nadváhou a obezitou je známé. Shapiro a její kolegové testovali hypotézu, že metabolický fenotyp matky charakterizovaný vyšší inzulinovou rezistencí a zvýšenými hladinami cirkulujících živin (glukóza, triacylglycerol, neesterifikované mastné kyseliny) vede k nadměrnému vyživování plodu a následné neonatální obezitě. Hypotéza byla testována na 951 párech matka–potomek pomocí zajímavého robustního„multiple-mediator path modelu“. Autoři studie nalezli významný vliv BMI matky na neonatální obezitu (měřenou jako procento tukové tkáně). Hlavními zprostředkovateli tohoto efektu byla inzulinová rezistence a hladiny glykemie matky v pozdním těhotenství (21 % celkového efektu), a to nezávisle na BMI, zatímco u žádné z živin se významný efekt neprokázal. Tyto poznatky mohou přispět k dalšímu objasnění mechanismu vzniku obezity v časných stadiích života.
152
U hospitalizovaných pacientů s 1. i 2. typem diabetu, zejména pak u mladších pacientů, bylo prokázáno vyšší riziko demence Smolina K, Wotton CJ, Goldacre MJ.: Risk of dementia in patients hospitalised with type 1 and type 2 diabetes in England, 1998-2011: a retrospective national record linkage cohort study. Diabetologia 2015;58(5):942-50. Naprostá většina studií zabývajících se vztahem diabetu a demence zkoumala pacienty s diabetem 2. typu. Smolina a kolegové proto retrospektivně analyzovali data z národního registru pacientů (> 30 let) přijatých do nemocnice v letech 1988–2011. Autoři studie zkoumali u kohorty 343 062 pacientů s diabetem 1. typu a 1 855 141 pacientů s diabetem 2. typu a kontrolní skupinu. Celkové riziko (RR – risk ratio) pro demenci bylo 1,65 u pacientů s diabetem 1. typu a 1,37 u pacientů s diabetem 2. typu. Zejména u pacientů s diabetem 1. typu se překvapivě ukázala asociace mezi nižším věkem při přijetí a rizikem následné demence: RR pro demenci u pacientů s diabetem 1. typu mezi 30. a 39. rokem života bylo 7,10, u pacientů přijatých do nemocnice mezi 40. a 49. rokem života kleslo na 4,40 a dále se snižovalo se stoupajícím věkem při přijetí až na 1,16 u pacientů přijatých po 80. roce života. Podobný trend byl pozorován u pacientů s diabetem 2. typu. Dalším poznatkem studie byl výrazně vyšší výskyt vaskulární demence v porovnání s demencí Alzheimerova typu u pacientů s diabetem 1. typu.
Autoprotilátky proti ostrůvkům beta-buněk se mohou objevit již ve velmi časných fázích života Krischer JP, Lynch KF, Schatz DA, Ilonen J, Lernmark Å, Hagopian WA, Rewers MJ, She JX, Simell OG, Toppari J, Ziegler AG, Akolkar B, Bonifacio E; TEDDY Study Group. The 6 year incidence of diabetes-associated autoantibodies in genetically at-risk children: the TEDDY study. Diabetologia 2015 May;58(5):980-7. doi: 10.1007/s00125-0153514-y. Epub 2015 Feb 10. Dětem s rizikovými HLA DR genotypy (DR3/4, DR4/4, DR4/8 a DR3/3) byly prospektivně v prvních čtyřech letech života měřeny každý čtvrtrok a po čtvrtém roce života každý půlrok pankreatické ostrůvkové autoprotilátky. Protilátky byly detekovány u 549 z 8503 dětí (6,5 %). Nejmladším dětem, u kterých se protilátky objevily, byly 3 měsíce (0,1 %). Také protilátky v 6. měsíci života byly vzácné (0,2 %). Z 549 dětí mělo 43,7 % pouze ostrůvkové protilátky proti inzulinu (IAA), 37,7 % pouze protilátky proti glutamátdekarboxyláze (GADA), 13,8 % jak IAA, tak GADA; 1,6 % dětí mělo pouze protilátky proti specifickému ostrůvkovému antigenu (IA-2) a 3,1 % mělo jiné kombinace autoprotilátek. Incidence IAA protilátek kulminovala v 1. roce života a klesala v následujících 5 letech života, zatímco incidence GADA stoupala v prvních dvou letech života a poté zůstala relativně konstantní. Izolovaná přítomnost GADA byla častější než IAA pouze u dětí s HLA-DR3-3 genotypem, naopak u dětí s HLA-DR4/8 genotypem byly izolované GADA detekovány méně často než IAA. Studie nadále probíhá a následná vyšetření stejné kohorty by měla osvětlit možný vztah posloupnosti výskytu protilátek a rizika vzniku diabetu 1. typu.
DMEV • ROČNÍK 18 • 2015 • ČÍSLO 3
přečetli jsme za vás Po bariatrickochirurgickém zákroku dochází ke snížení intestinální inzulinové rezistence Mäkinen J, Hannukainen JC, Karmi A, Immonen HM, Soinio M, Nelimarkka L, Savisto N, Helmiö M, Ovaska J, Salminen P, Iozzo P, Nuutila P.: Obesity-associated intestinal inzulin resistance is ameliorated after bariatric surgery. Diabetologia 2015 May;58(5):1055-62. doi: 10.1007/s00125015-3501-3. Epub 2015 Jan 29. Bariatrickochirurgické zákroky vedou ke snížení inzulinové rezistence, avšak účinky na metabolismus gastrointestinálního traktu nejsou dobře prozkoumány. Cílem této finské studie bylo zhodnotit efekty bariatrického zákroku na intestinální glukózový metabolismus. U 21 morbidně obézních pacientů a u 10 zdravých osob byl pomocí pozitronové tomografie (18F-fluoro-2-deoxy-glukózová PET) měřeno vychytávání glukózy střevem a kosterním svalem během lačnění a během hyperinzulinemie. Jako anatomická reference byla použita magnetická rezonance. Obézní pacienti byli sledováni před operací a 6 měsíců po zákroku. Na rozdíl od zdravých osob neměl u obézních pacientů bez diabetu inzulin žádný efekt na intestinální vychytávání glukózy, což svědčí pro intestinální inzulinovou rezistenci přítomnou již v časných fázích morbidní obezity. Postoperativně došlo ke zvýšení jejunálního vychytávání glukózy paralelně se zvýšením vychytávání glukózy kosterním svalem. Hodnoty postoperativního vychytávání glukózy střevem korelovaly s celkovou inzulinovou senzitivitou. Tyto výsledky naznačují, že intestinální inzulinová rezistence, resp. senzitivita může nezávisle na glykemii reflektovat celkový metabolický stav a zprostředkovávat inzulinovou rezistenci spojenou s obezitou.
Zvýšené riziko diabetu u terapie statiny je spojeno s porušením inzulinové senzitivity a inzulinové sekrece Cederberg H, Stančáková A, Yaluri N, Modi S, Kuusisto J, Laakso M.: Increased risk of diabetes with statin treatment is associated with impaired inzulin sensitivity and inzulin secretion: a 6 year follow-up study of the METSIM cohort. Diabetologia 2015;58(5):1109-17. U některých statinů bylo pozorováno zvýšené riziko diabetu 2. typu. Patofyziologický mechanismus, který k tomuto efektu vede, není dobře objasněn. Cederberg a její kolegové zkoumali tento vztah ve skupině 8749 osob mezi 45 a 73 lety věku, kteří iniciálně netrpěli diabetem. V průběhu studie vyvinulo 625 osob diabetes mellitus 2. typu. Pacienti léčení statiny měli o 46 % zvýšené riziko vzniku diabetu. U simvastatinu a atorvastatinu bylo riziko závislé na dávce. U pacientů léčených statiny byla v porovnání s pacienty bez statinů pozorována významně zvýšená glykemie po 2 hodinách v orálním glukózovém tolerančním testu, snížená inzulinová senzitivita (o 24 %) a sekrece inzulinu (o 12 %). U simvastatinu a atorvastatinu bylo snížení inzulinové senzitivity a sekrece opět závislé na dávce statinu. Autoři ze svých výsledků vyvozují, že diabetes u pacientů léčených statiny vzniká na podkladě snížené inzulinové senzitivity a sekrece.
DMEV • ROČNÍK 18 • 2015 • ČÍSLO 3
Spánková deprivace vede u zdravých mužů ke zvýšení nenasycených volných mastných kyselin Broussard JL1, Chapotot F, Abraham V, Day A, Delebecque F, Whitmore HR, Tasali E. Sleep restriction increases free fatty acids in healthy men. Diabetologia 2015;58(4):791-8. Spánková deprivace je spojena s inzulinovou rezistencí a rizikem vzniku diabetu 2. typu, avšak mechanismus této asociace není jasný. Broussard a jeho kolegové zkoumali hypotézu, že jedním z pojítek je stimulace hormonů lipolýzy a vzestup volných nenasycených mastných kyselin po opakované restrikci spánku. Devatenáct zdravých mladých mužů strávilo v kontrolovaných podmínkách čtyři konsekutivní noci. Účastníci studie spali buď 8,5 hodiny (normální spánek), či 4,5 hodiny (spánková restrikce). Po spánkové restrikci byly naměřeny vyšší hodnoty volných nenasycených mastných kyselin během nočních a časných ranních hodin než po noci normálního spánku. Zvýšení volných nenasycených mastných kyselin bylo spojeno s prodlouženou noční sekrecí růstového hormonu a s vyššími hladinami noradrenalinu v časných ranních hodinách. V souladu s těmito výsledky byla po spánkové deprivaci zvýšena inzulinová rezistence a pokles inzulinové senzitivity koreloval s nočními hladinami volných nenasycených mastných kyselin. Tyto výsledky přináší další z možných mechanismů, kterými nedostatek spánku, tedy velmi častý jev v naší moderní společnosti, může negativně ovlivňovat metabolismus mastných kyselin a přispívat tím k inzulinové rezistenci a zvýšenému riziku vzniku diabetu 2. typu. Zda by optimalizace doby spánku mohla mít terapeutický účinek u pacientů s diabetem, musí být osvětleno v budoucích studiích.
Glykemická kontrola a kontrola hypertenze v časném těhotenství nejsou u diabetiček 1. typu optimální. Preeklampsie a předčasné porody jsou u těchto pacientek i nadále časté Klemetti MM1, Laivuori H, Tikkanen M, Nuutila M, Hiilesmaa V, Teramo K.: Obstetric and perinatal outcome in type 1 diabetes patients with diabetic nephropathy during 1988-2011. Diabetologia 2015 Apr;58(4):678-86. doi: 10.1007/s00125-0143488-1. Epub 2015 Jan 10. Cílem této finské studie bylo posoudit případné změny v kontrole glykemie a hypertenze, renálních funkcí a porodnických a perinatálních parametrů u rodiček s diabetickou nefropatií v období od roku 1988 do roku 2011. Studie analyzovala jednočetná těhotenství u 108 pacientek s diabetem 1. typu komplikovaným nefropatií. Autoři rozdělili celé období do dvou úseků, 1988–1999 a 2000–2011. Medián HbA1c před těhotenstvím a v prvním trimestru byl u obou skupin vysoký (před těhotenstvím 8,2 % vs. 8,6 % a v prvním trimestru 8,3 % vs. 8,4 %), avšak poklesl u obou skupin během druhého trimestru (6,7 % vs. 6,9 %). Přestože došlo k výraznému zvýšení užívání antihypertenziv před těhotenstvím (34 % vs. 65 %) a ve druhém a třetím trimestru (25 % vs. 47 % a 36 % vs. 60 %), nebyl nalezen žádný rozdíl mezi renálními funkcemi u obou skupin a také procento pacientek s preeklampsií (52 % vs. 42 %) a předčasný porod před 32. a 37. týdnem těhotenství (14 % vs. 21 % a 71 % vs. 77 %) zůstaly vysoké. Došlo k poklesu počtu elektivních císařských řezů (71 % vs. 45 %) a k nárůstu počtu akutních císařských řezů (29 % vs. 48 %). Procento novorozenců přijatých na jednotku
153
přečetli jsme za vás intenzivní péče stouplo z 29 % na 49 %. Autoři podtrhují nutnost optimální glykemické kontroly a velmi intenzivní kontroly krevního tlaku u pacientek s diabetickou nefropatií, a to již před těhotenstvím.
Pákistánští pacienti s diabetem 2. typu mají v porovnání s pacienty evropského původu s diabetem 2. typu zvýšené riziko kardiovaskulárního onemocnění, zatímco u čínských pacientů s diabetem 2. typu je toto riziko nižší Malik MO, Govan L, Petrie JR, Ghouri N, Leese G, Fischbacher C, Colhoun H, Philip S, Wild S, McCrimmon R, Sattar N, Lindsay RS; Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group.: Ethnicity and risk of cardiovascular disease (CVD): 4.8 year follow-up of patients with type 2 diabetes living in Scotland. Diabetologia 2015;58(4):716-25. Malik a kolegové hodnotili potenciální vliv etnicity na kardiovaskulární riziko u velké skotské kohorty pacientů s diabetem 2. typu. Autoři identifikovali 121 535 pacientů s dokumentovanou etnicitou, u kterých nebyla původně přítomna diagnóza žádné kardiovaskulární choroby (evropský původ: 114,461; mnohočetná etnicita: 2,554; indický původ: 797; jiní Asiaté: 319; Pákistánci: 2,250; Číňané: 387; africko-karibský původ: 301 a další: 466), a sledovali u těchto pacientů eventuální vznik fatálního či nefatálního kardiovaskulárního onemocnění (průměrná doba sledování ± SD: 4,8 ± 2,3 roky). Během následného sledování vyvinulo 16 265 pacientů kardiovaskulární onemocnění (ischemickou chorobu srdeční či cerebrovaskulární onemocnění). Již na začátku studie byli pákistánští pacienti mladší, resp. se u nich objevil diabetes 2. typu v mladším věku, měli vyšší hodnoty HbA1c a delší trvání diabetu, ale naopak nižší krevní tlak, BMI, kreatinin a nižší poměr kuřáků k nekuřákům než pacienti evropského původu. Hazard ratio pro kardiovaskulární onemocnění přizpůsobené věku a pohlaví bylo 1,31 u pákistánských pacientů a 0,66 u čínských pacientů v porovnání s pacienty evropského původu. Po další adjustaci na trvání diabetu, běžné kardiovaskulární rizikové faktory a další rizikové faktory se hazard ratio u skupiny pákistánských pacientů dále zvýšilo (1,47) a u čínských pacientů ještě kleslo (0,58). Pákistánský původ je tedy u pacientů s diabetem 2. typu nezávislým rizikovým faktorem pro kardiovaskulární onemocnění. Pákistánští pacienti onemocní diabetem výrazně dříve a mají horší metabolickou kontrolu než pacienti evropského původu, a to i přes srovnatelné hodnoty krevního tlaku, cholesterol a prevalenci kouření. Velký důraz by měl tedy být kladen na preventivní programy zabraňující vzniku diabetu či oddalující jeho nástup.
Dysfunkce mitochondriálního dýchacího řetězce vede k progresivní dysfunkci beta-buňky pankreatu, která není ovlivnitelná GLP-1 agonisty Kim YK, Joung KH, Ryu MJ, Kim SJ, Kim H, Chung HK, Lee MH, Lee SE, Choi MJ, Chang JY, Hong HJ, Kim KS, Lee SH, Kweon GR, Kim H, Lee CH, Kim HJ, Shong M.: Disruption of CR6-interacting factor-1 (CRIF1) in mouse islet beta cells leads to mitochondrial diabetes with progressive beta cell failure. Diabetologia 2015;58(4):771-80. Přestože porucha oxidační fosforylace je považována za příčinu dysfunkce beta-buňky pankreatu u inzulinové
154
rezistence a mitochondriálního diabetu, mechanismus, kterým porucha oxidační fosforylace k této dysfunkci vede, není známý. Tento mechanismus byl studován na myším modelu s knockoutovaným CR6-interacting faktorem-1 (CRIF1), což je mitochondriální protein nezbytný pro syntézu a řazení oxidačního řetězce na vnitřní mitochondriální membráně. U zvířat, která neexprimovala CRIF6 (CRIF1 beta-/- model), byla zjištěna porušená glukózová tolerance a defektivní inzulinová sekrece již ve 4. týdnu života. V 11 týdnech života mitochondrie těchto zvířat vykazovaly charakteristické ultrastrukturální abnormality a zvířata trpěla těžkou glukózovou intolerancí. Kromě toho došlo u knockoutovaných myší v porovnání s wild type zvířaty ke zmenšení pankreatických ostrůvků a obsahu inzulinu o zhruba 50 %. Terapie exenatidem, tedy agonistou glucagon-like-peptidu (GLP-1), nevedla k zachování funkce beta-buňky. CRIF1 beta-/- murinní model by v budoucnosti mohl přispět k detailnějšímu objasnění selhání beta-buňky způsobenému mitochondriální dysfunkcí. Inhibitor dipeptidyldipeptidázy-4 linagliptin signifikantně snižuje HbA1c u pacientů s diabetem 2. typu u všech variant genu TCF7L2, odpověď na linagliptin se však u jednotlivých variant liší Zimdahl H, Ittrich C, Graefe-Mody U, Boehm BO, Mark M, Woerle HJ, Dugi KA.: Influence of TCF7L2 gene variants on the therapeutic response to the dipeptidylpeptidase-4 inhibitor linagliptin. Diabetologia 2014 Sep;57(9):1869-75. doi: 10.1007/s00125014-3276-y. Epub 2014 Jun 7. Nosiči varianty tzv. transcription factor 7-like 2 genu (TCF7L2) mají zvýšené riziko diabetu 2. typu. Toto metabolické genetické riziko se pojí se sníženou reaktivitou pankreatických ostrůvkových buněk na inkretiny, což by mohlo vést k tomu, že farmakologické intervence zacílené na amplifikaci endogenního inkretinového efektu by u těchto osob mohly být ovlivněny. Zimdahl a jeho kolegové studovali vliv rizikových alel genu TCF7L2 na odpověď na léčbu inhibitorem dipeptidyldipeptidázy-4 linagliptinem u 961 pacientů s diabetem 2. typu. Varianty genu TCF7L2 byly zkoumány ve vztahu k hodnotám HbA1c v průběhu 24 týdnů. Linagliptin vedl k významnému snížení HbA1c u všech 3 genotypů (neriziková varianta CC o –9,0 mmol/mol, heterozygotní varianta CT –8,4 mmol/mol a homozygotní riziková varianta TT –6,2 mmol/mol). Mezi CC a CT pacienty nebyl zjištěn významný rozdíl v odpovědi na léčbu, avšak HbA1c bylo významně sníženo u TT skupiny v porovnání s CC pacienty (~0,26 % [~2,8 mmol/mol], p = 0,0182). Geny susceptibility k diabetu 2. typu by tedy mohly významně přispívat k interindividuální variabilitě týkající se odpovědi na léčbu.
Potomci matek s diabetem 1. typu mají v adolescenci zvýšené metabolické riziko a vyšší frekvenci prediabetu než kontrolní populace Vlachová Z, Bytoft B, Knorr S, Clausen TD, Jensen RB, Mathiesen ER, Højlund K, Ovesen P, Beck-Nielsen H, Gravholt CH, Damm P, Jensen DM.: Increased metabolic risk in adolescent offspring of mothers with type 1 diabetes: the EPICOM study. Diabetologia 2015 Jul;58(7):1454-63. doi: 10.1007/s00125-0153589-5. Epub 2015 Apr 30. Během let 1993–1999 byla v Dánsku prospektivně monitorována těhotenství matek s diabetem 1. typu. V této dánské studii byl vyšetřen metabolický a antropometricDMEV • ROČNÍK 18 • 2015 • ČÍSLO 3
přečetli jsme za vás ký profil 278 potomků některých těchto matek s diabetem 1. typu (průměrný věk 16,7 let, rozmezí 13,0–19,8 let) a 303 potomků zdravých matek (průměrný věk 16,8 let, rozmezí 13,5–20,4 let). Děti matek s diabetem měly v porovnání s kontrolní skupinou po adjustaci na normální vývoj v pubertě a mateřské BMI vyšší BMI. Kromě toho byla u dětí diabetických matek zjištěna vyšší prevalence jednotlivých komponent metabolického syndromu a prediabetu (vysoká glukóza nalačno a/nebo narušená glukózová tolerance) se sníženou inzulinovou senzitivitou a relativním deficitem inzulinové sekrece v porovnání s kontrolní skupinou. Autoři nenašli vztah mezi mateřskými hodnotami HbA1c naměřenými v těhotenství a s těmito metabolickými výstupy.
CRP není u pacientů s diabetem 2. typu léčených atorvastatinem prediktorem kardiovaskulárních onemocnění Soedamah-Muthu SS, Livingstone SJ, Charlton-Menys V, Betteridge DJ, Hitman GA, Neil HA, Bao W, DeMicco DA, Preston GM, Fuller JH, Stehouwer CD, Schalkwijk CG, Durrington PN, Colhoun HM; CARDS Investigators.: Effect of atorvastatin on C-reactive protein and benefits for cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes: analyses from the Collaborative Atorvastatin Diabetes Trial. Diabetologia 2015;58(7):1494-502. Soedamah-Muthu a její kolegové hledali odpověď na otázku, zda terapie atorvastatinem (10 mg/den) snižuje u pacientů s diabetem 2. typu CRP a zda riziko následného kardiovaskulárního onemocnění koreluje s hodnotami CRP a LDL-cholesterolu. CRP bylo měřeno na počátku studie a rok po randomizaci 2322 pacientů s diabetem 2. typu (40–75 let, 69 % muži). Po jednom roce se u skupiny pacientů léčených atorvastatinem ukázal pokles CRP o 9,8 %, zatímco u placebové skupiny vzestup o 18,5 %. Reakce CRP na atorvastatin byla však vysoce variabilní, takže u 45 % pacientů užívajících atorvastatin nedošlo k žádnému snížení CRP. LDL-cholesterol klesl u pacientů léčených atorvastatinem o 42 % a odpověď byla méně variabilní. Iniciální CRP, CRP po jednom roce ani změna CRP nebyly spojeny s rizikem následných kardiovaskulárních onemocnění (následné sledování 3,8 roku). Naproti tomu iniciální LDL-cholesterol a LDL-cholesterol během léčby se ukázal jako významný prediktor kardiovaskulárních onemocnění. Atorvastatin nevedl k významné redukci výskytu kardiovaskulárních onemocnění. Efektivita atorvastatinu tedy nesouvisí se snížením CRP. Tato data tak nesvědčí pro využití CRP jako indikátoru efektivity statinové terapie na kardiovaskulární riziko pacientů s diabetem 2. typu.
Dieta bohatá na polyfenoly zlepšuje u jedinců s vysokým metabolickým rizikem glukózový metabolismus Bozzetto L, Annuzzi G, Pacini G, Costabile G, Vetrani C, Vitale M, Griffo E, Giacco A, De Natale C, Cocozza S, Della Pepa G, Tura A, Riccardi G, Rivellese AA.: Polyphenol-rich diets improve glucose metabolism in people at high cardiometabolic risk: a controlled randomised intervention trial. Diabetologia 2015 Jul;58(7):1551-60. doi: 10.1007/s00125-0153592-x. Epub 2015 Apr 24
na metabolismus glukózy a riziko diabetu. Bozetto a jeho kolegové studovali, jak dieta bohatá na polyfenoly a/nebo LCn3 ovlivňuje glukózový metabolismus osob s vysokým kardiometabolickým rizikem (velký obvod pasu a minimálně jedna komponenta metabolického syndromu). Celkem 86 jedinců bylo randomizováno do skupin s izokalorickou dietou: 1. kontrolní dieta, chudá na polyfenoly i LCn3; 2. dieta bohatá na LCn3; 3. dieta bohatá na polyfenoly a 4. dieta bohatá jak na LCn3, tak na polyfenoly. Před asi týdenním dietním režimem a po něm podstoupili pacienti 3hodinový OGTT a test s jídlem s podobným složením, jako byla jim přidělená dieta, po kterém byla hodnocena glykemie, inzulin, GLP-1, marker inzulinové senzitivity a funkce beta-buňek. Dieta bohatá na polyfenoly vedla během OGTT k významnému snížení plochy pod křivkou pro celkovou glukózu a ke zvýšení sekrece inzulinu, zatímco dieta bohatá na LCn3 signifikantně snižovala funkci beta-buněk. Polyfenoly navíc zlepšovaly inzulinovou senzitivitu po glukózové zátěži. Během testovacího jídla LCn3 významně snižovaly plochu pod křivkou pro postprandiální celkové GLP-1. Dieta bohatá na polyfenoly tedy redukuje glykemickou odpověď, pravděpodobně zvýšením produkce inzulinu a inzulinové senzitivity. Význam a důsledky snížení inzulinové sekrece a postprandiálního GLP-1 pozorované u diety bohaté na LCn3 vyžadují další objasnění.
Prepubertální glukózový metabolismus koreluje s kardiovaskulárním rizikem a markery aterosklerózy v dospělosti Yajnik CS1, Katre PA, Joshi SM, Kumaran K, Bhat DS, Lubree HG, Memane N, Kinare AS, Pandit AN, Bhave SA, Bavdekar A, Fall CH.: Higher glucose, inzulin and inzulin resistance (HOMA-IR) in childhood predict adverse cardiovascular risk in early adulthood: the Pune Children‘s Study. Diabetologia 2015;58(7):1626-36. V této studii bylo vyšetřeno 357 mladých dospělých (21 let), kteří ve věku svých 8 let podstoupili v rámci tzv. Pune children’s Study detailní metabolické vyšetření. Vyšetření v 21. roce života zahrnovalo OGTT, antropometrické vyšetření, stanovení lipidů a krevního tlaku, změření tloušťky cévní stěny karotid (intima-media-thickness) a rychlost arteriální pulzové vlny. Vyšší hodnoty plazmatické glukózy nalačno, inzulinu a inzulinové rezistence v 8. roce života byly prediktory vyšší glykemie, inzulinu, inzulinové rezistence, krevního tlaku, lipidů a tloušťky cévní stěny karotid ve 21. roce života, a to nezávisle na nadváze v 8. roce života. Vyšší nárůst parametrů glukózy a inzulinu mezi 8. a 21. rokem života byl spojen s více kardiovaskulárními rizikovými faktory včetně rychlosti pulzové arteriální vlny, tedy indikátoru aterosklerózy. Jedinci, jejichž inzulinová rezistence, resp. HOMA-IR, přetrvala v nejvyšších 25 %, měli rizikovější kardiovaskulární profil v porovnání s těmi, jejichž HOMA-IR zůstal v nejnižších 25 %. Časná intervence s cílem zlepšit glukózo-inzulinový metabolismus již v dětství tedy může snížit kardiovaskulární riziko v dospělosti.
Dieta bohatá na polyfenoly a omega-3 nenasycené mastné kyseliny s dlouhým řetězcem (LCn3) je spojena s nižším kardiovaskulárním rizikem. Snížené riziko by mohlo být zprostředkováno mimo jiné vlivem polyfenolů a LCn3 DMEV • ROČNÍK 18 • 2015 • ČÍSLO 3
155
přečetli jsme za vás Infiltrace pankreatu tukovou tkání nevede ke zhoršení funkce beta-buněk Begovatz P, Koliaki C, Weber K, Strassburger K, Nowotny B, Nowotny P, Müssig K, Bunke J, Pacini G, Szendrödi J, Roden M.: Pancreatic adipose tissue infiltration, parenchymal steatosis and beta cell function in humans. Diabetologia 2015;58(7):1646-55. Cílem této studie byla důkladná analýza interlobulární, intralobulární a parenchymální tukové tkáně pankreatu a efekt každé z nich na funkci pankreatických beta-buněk. Do studie bylo zařazeno 56 jedinců s normální glukózovou tolerancí, 28 účastníků s vysokou glukózou nalačno, 14 osob s porušenou glukózovou tolerancí a 14 pacientů s diabetem 2. typu. Účastníci studie podstoupili OGTT, neinvazivní vyšetření magnetickou rezonancí (celotělové MR a MR pankreatu) a spektroskopické vyšetření (1H-MRS s několika
technikami pro stanovení pankreatické a jaterní tukové tkáně). Porovnání spektroskopických technik ukázalo nehomogenní distribuci inter- a intralobulární pankreatické tukové tkáně, která narůstala se snižující se glukózovou tolerancí. Dále se ukázalo, že u všech účastníků se vyskytují v pankreatickém parenchymu oblasti, kde se tuková tkáň vůbec neakumuluje, tedy že steatóza pankreatu není uniformní. Celková a intralobulární pankreatická tuková tkáň byly pozitivně asociovány s věkem, avšak asociace s glukózou nalačno či 2 hodiny po glukózové zátěži, s BMI nebo viscerální tukovou tkání nalezena nebyla. Kromě toho se neprokázala ani asociace mezi totální a intralobulární pankreatickou tukovou tkání a inzulinovou sekrecí či funkcí beta-buňky u žádné ze skupin vyšetřovaných osob. Pankreas se tedy nezdá být dalším z orgánů, u kterých dochází v důsledku hromadění ektopické parenchymatózní tukové tkáně k poruše endokrinních funkcí.
Postgraduální školení v obezitologii se bude konat ve dnech 23.–27. 11. 2015 v Endokrinologickém ústavu v Praze. Kontakt: Centrum pro diagnostiku a léčbu obezity, Endokrinologický ústav, Národní 8, 116 94 Praha 1, tel.: 224 905 350, fax: 224 905 105 Přihlášky a bližší informace u paní Věry Raisové, na adrese
[email protected] nebo tel.: 224 905 463. Školení je akreditováno ČLK a je podpořeno Českou technologickou platformou pro potraviny. Zodpovědní pořadatelé: prof. MUDr. Marie Kunešová, CSc., doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc.
156
DMEV • ROČNÍK 18 • 2015 • ČÍSLO 3
