Opleiding in de schijnwerpers

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 38 NR. 3 SEPTEMBER 2014

Opleiding in de schijnwerpers 4 In de Schijnwerpers: Rob de Man 5 Lever De Eerste Keer 6 Hoe gaat het eigenlijk met Baukje Schotanus 7 Lever Ingezonden: Richtlijn intrahepatisch cholangiocarcinoom 10 Casus recidiverende levercyste 12 Lever Alert: Interferonvrije behandeling van hepatitis C 15 Lever uit de oude doos: Virale hepatitis als light motief in het professionele leven van Henk Reesink 17 Lever Op Locatie 19 Lever Van Eigen Bodem 20 Lever proefschrift 25

Lever Nieuws

2014

Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten.

■ 9 - 10 oktober 2014

■ 30 - 31 oktober 2014

■ 27 november 2014

Najaarsvergadering Nederlandse

Dutch Liver Retreat

12e Post AASLD Symposium

verenigingen voor Gastroenterologie en

Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier

Locatie: Jurriaanse Kwartier,

Hepatologie

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Congrescentrum De Doelen, Rotterdam

Locatie: NH Koningshof te Veldhoven

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Meer informatie en inschrijving:

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Tel.: 023 - 551 3016

www.erasmusmc.nl/mdl/postaasld

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Fax: 023 - 551 3087

Tel.: 010 – 703 5942

Tel.: 023 - 551 3016

E-mail: [email protected]

Email: [email protected]

■ 7 - 11 november 2014

■ 19 - 20 maart 2015

AASLD The Liver Meeting

Voorjaarsvergadering Nederlandse

■ 18 - 22 oktober 2014

Locatie: Boston, MA

Vereniging voor Gastroenterologie en

UEG Week 2014

website: www.aasld.org

Hepatologie

Fax: 023 - 551 3087 E-mail: [email protected]

Locatie: NH Koningshof te Veldhoven

Locatie: ACV Vienna, Oostenrijk

■ 27 november 2014

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

29th Erasmus Liver Day

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

■ 23 - 26 oktober 2014

Locatie: Jurriaanse Kwartier,

Tel.: 023 - 551 3016

The European Society of Gene and Cell

Congrescentrum De Doelen, Rotterdam

Fax: 023 - 551 3087

Therapy (ESGCT) congres

Meer informatie en inschrijving:

E-mail: [email protected]

Locatie: Den Haag

www.erasmusmc.nl/liverday

Website: www.esgct.eu

Tel.: 010 - 703 5942

Website: www.ueg.eu/week

Email: [email protected]

Colofon

De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem Tel.: 023-5513016 Fax: 023 - 5513087

Dr. K.F.J. van de Graaf Mw. dr. E.M.M. Kuiper Prof. dr. H.J. Metselaar Prof. dr. R.J. Porte Mw. dr. J. Verheij Dr. S.C.D. van IJzendoorn

Redactie: Dr. L.C. Baak Mw. dr. M.J. Coenraad Dr. S.C.D. van IJzendoorn Mw. dr. S.W.C. van Mil Mw. M.J. van Gijtenbeek

Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Mw. dr. S.W.C. van Mil, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Dr. L.C. Baak Mw. dr. M.J. Coenraad

Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Dr. S.W.C. van Mil Postbus 657 2003 RR Haarlem Tel.: 023-5513016 fax: 023-5513087

Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar.

Omslagfoto: Dr. R.A. de Man, MDL-arts, Erasmus MC Rotterdam. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, Abbvie, Roche, Janssen-Cilag B.V. en Norgine.

2

LEVER NR 3 SEPTEMBER

LEVER

congresagenda

voorwoord

van de secretaris

Geachte leden,

D

e zomer is bijna voorbij en voor u ligt alweer de derde LEVER van dit jaar. Na een heerlijke zomer­ vakantie is het voor mij weer even graven naar de laatste ontwikkelingen binnen de NVH! Als eerste wil ik u melden dat, naar aanleiding van de discus­ sies tijdens de voorjaarsvergadering met o.a. de ereleden, de internationale naam van de vereniging ‘Netherlands Associ­ ation for the Study of the Liver (NASL)’ wordt. De redenen hiervoor zijn omdat ‘Netherlands’ meer herkenbaar is. En om­ dat er aan ‘Dutch’ nogal wat negatieve bijklanken kleven, b.v. in de Engelse uitdrukkingen ‘double Dutch’, ‘Dutch courage’, ‘going Dutch’ etc., uitdrukkingen in de Engelse taal onstaan in de 17e eeuw, toen de Engelsen en de Nederlanders een heftige concurrentiestrijd op zee voerden en de Nederlanders daarom vaak in negatieve zin getypeerd werden door de Engelse zee­ vaarders. We hebben inmiddels de domeinnamen NASL.nl en NASL.eu gedeponeerd. Bestuurslid Sven van IJzendoorn is bezig om naast de Nederlandstalige ook een En­ gelstalige website te genereren, zodat de website ook internati­ onaal toegankelijk wordt.

Ook willen wij nog maar eens benadrukken dat we het als een taak van de NVH zien om informatie rondom hepatologische klinische studies te verspreiden. Hepatologische klinische stu­ dies kunnen worden aangemeld via de NVH website (zie www. hepatologie.org/indienen-onderzoek). We onderscheiden twee soorten klinische studies: 1. multicenter studies waarvoor een NVH-keurmerk kan worden aangevraagd (zie richtlijnen www.hepatologie.org/nvh-goedkeuring-onderzoek). Dit zijn studies waarin een duidelijke samenwerking tussen diverse centra kan worden aangetoond. De NVH wil graag aan dit soort studies ‘endorsement’ geven, omdat het samenwerking tussen verschillende lever centra wil bevorderen. 2. Ook singlecenter studies waarin wordt opgeroepen om specifieke patiënten te verwijzen, maar waarvoor geen NVH keurmerk wordt gegeven, zetten wij graag op de NVH website ter kennisgeving. Graag vragen we uw aandacht voor een nieuwe studie geïniti­ eerd door het Radboudumc in Nijmegen in patiënten met een grote symptomatische levercyste, waarnaar in de LEVER Casus (pagina 12) wordt verwezen.

Daarnaast zijn wij enorm blij dat het nationale programma Bewustwording, Identificatie en Behandeling chronische Hepatitis B en C (BIBHEP) per 1 juli van start is gegaan, met financiële ondersteuning van het Ministerie van VWS, het Innovatiefonds Zorgverzekeraars Nederland en ZonMW, met een looptijd van drie jaar. Het BIBHEP workshop programma streeft ernaar om in 2017 te kunnen zeggen dat ieder zieken­ huis in Nederland, in een gezamenlijke inspanning met de eerste lijn, bewust meewerkt aan het opsporen van chronische hepatitis B en C, zodat degenen met progressieve leverschade behandeling krijgen om zo het sterftepercentage terug te bren­ gen. De NVH ondersteunt dit project van harte en hoopt op uw medewerking en inzet.

Tenslotte willen we u graag wijzen op de komende meetings georganiseerd door de NVH. Op 9 en 10 oktober is er de na­ jaarsvergadering in Veldhoven met als hoogtepunt het klinisch symposium ‘Hepatitis C – nieuwe ontwikkelingen’. Op 30 en 31 oktober is er weer een Dutch Liver Retreat (DLR) georgani­ seerd in Spier, waar we het basale en translationele leveronder­ zoek in Nederland zullen bespreken. We hopen u van harte op tenminste een van deze twee mee­ tings te verwelkomen! Saskia van Mil, secretaris NVH

Naar aanleiding van het pleidooi van Prof. Peter Jansen tijdens de voorjaarsvergadering om een funding body op te zetten van waaruit Nederlands leveronderzoek kan worden gesub­ sidieerd, heeft het NVH bestuur met Prof. Jansen, Schalm en Van Berge Henegouwen dit onderwerp verder bediscussieerd. In het huidige klimaat is weinig of geen geld beschikbaar voor klinisch en basaal leveronderzoek en we menen dat dit moet veranderen. In de komende tijd zullen wij daarom samen met hen, de Leverstichting Nederland en de Nederlandse Lever­ patiënten Vereniging verder onderzoeken wat de mogelijk­ heden en haalbaarheid zijn om dit initiatief van de grond te krijgen.

3

in de schijnwerpers

NIEUWS

LEVER

LEVER

Terugblik op DLW 2014

Je kunt niet alles

Je zult moeten kiezen Een interview met Robert Auke de Man Door Coen Paulusma en Bert baak

I

n juni jl. vond de Dutch Liver Week

programma, de uitvoering en organisatie,

2014 plaats op een nieuwe locatie, te

catering en bereikbaarheid gemiddeld een

weten het Mövenpick Hotel te Amster-

Vlnr: Baro Keno Deressa, prof. dr. Sven

8 en hoger scoorden. Ook was er een

dam. Voor de derde maal georgani-

Francque, Sandra Coenen, Rob de Knegt,

avond ruimte voor ontspanning: Neder-

seerd in samenwerking met de Vlaamse

Minneke Coenraad

landse en Vlaamse aios maakten een rond-

Universiteiten. De echocursus op

vaart door de grachten van Amsterdam en

24 juni trok het hoogste aantal deel-

met oefenen op de echosimulatoren.

streken daarna voor een informeel diner

nemers tot nu toe: 36 deelnemers uit

De aansluitende cursus klinische hepa-

neer bij Jamie Oliver’s Fifteen aan het IJ.

Nederland en Vlaanderen. Er was veel

tologie trok gemiddeld 70 deelnemers

enthousiasme, de deelnemers en do-

per dag, waaronder 16 Vlamingen. De

Enkele reacties (zie inzet foto):

centen gingen nog tot in de avond door

evaluatie gaf te zien dat de inhoud van het

Sandra Coenen, 4e jaars AIOS, Rijnstate

Denk je aan Rotterdam dan denk je aan Rob de Man. Veel Rotterdamser krijg je ze niet. Hoe moet de nieuwe generatie MDL-artsen worden opgeleid in de leverziekten en wat vindt hij van het beleidsplan van de MDL? Een gedreven opleider aan het woord.

ziekenhuis: ‘Ik ben blij dat ik naar de DLW ben gegaan. Ik ben nog meer gemotiveerd geraakt. De DLW heeft mij doen beseffen

HCV symposium

dat ik de juiste keuze heb gemaakt, het was echt een hele leuke cursus’. Baro Keno Deressa, 5e jaars, hepato-gas-

Save the date!

Hepatitis C – nieuwe ontwikkelingen Voorzitters: R.A. de Man en J.G.P. Reijnders

9 oktober 2014

Tijd: 13.00 – 15.00 uur

Locatie: Brabantzaal, NH Koningshof, te Veldhoven Inschrijven via www.nvge.nl  najaarscongres 2014

troenteroloog in opleiding in Brussel: ‘De programma’s waren goed georganiseerd d.w.z het klinische aspect, pathofysiologische proces, dagelijkse klinische nuttigheden, genetica, histologische waardes en

13.00

Acute hepatitis C: epidemiologie en behandeling B.J.A. Rijnders, internist-infectioloog, Erasmus MC, Rotterdam

13.30

Chronische hepatitis C: lange termijn effecten van behandeling en risico op hepatocellulair carcinoom A.J.P. van der Meer, aios MDL, IJsselland Ziekenhuis, Capelle a/d IJssel

14.00

Chronische hepatitis C: Nieuwe middelen S.B. Willemse, MDL-arts, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

14.30

HCV 2014: Start u behandeling nu of wacht u tot morgen? Prof. dr. A.I.M. Hoepelman, internist-infectioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht

14.50

Einde symposium

Al met al kijken we terug op een zeer

15.00

Koffie en thee in de expositiehal

geslaagde DLW 2014!

beperkingen. Ik zou zeggen “a wonderful collective quality: locatie, programma’s, organisatie, verworven kennis en socialisatie”.

Namens de organisatiecommissie, Minneke Coenraad Marie José van Gijtenbeek

4

Rotterdam In ben geboren en getogen in Rotter­ dam. En vanaf 1992 werkzaam in het Erasmus MC, ook in Rotterdam. Onze MDL-afdeling heeft 5 FTE leverartsen en 10 MD-artsen. Er zijn ongeveer 18 aios in het Erasmus Mc. Ik ben nu alweer acht jaar opleider. Janneke van der Woude is plaatsvervanger. In de kliniek zijn er aparte diensten voor de L-bedden en de MD-bedden. Er zijn drie aios werkzaam op de L-afdeling, één op de transplantatie, één op zaal en één voor de consulten. Er is één aios bij ons vanwege het ‘Etalageproject’ voor de leverziekten. Een aios betekent op dit moment standaard 0.8 FTE.

LEVER NR 3 SEPTEMBER

Buitenland Ik heb nooit ergens anders gewerkt dan in Rotterdam. Eigenlijk is Rotterdam

zelf een beetje ‘buitenland’: je kunt elke keer wat anders doen. Het is een beetje onzin om voor je opleiding naar het buitenland te gaan, als het ook in het binnenland kan. Ik heb aios nooit negatief geadviseerd om naar het bui­ tenland te gaan voor een stage, indien de aanvraag goed gemotiveerd was. Het moet wel in het plaatje passen. Je moet je afvragen wat je er gaat halen. Het moet niet allemaal ‘in de lucht blijven hangen’. Als je me vraagt waar ik zelf wel naar toe zou willen, dan zou ik zeg­ gen: Parijs, Hôspital Universitaire, Paul Brousse. Dat is het summum. Alles is op de leverziekten toegeschreven.

De hepatologie en het beleidsplan MDL ‘Excelleren in de breedte’. In het beleidsplan wordt erg uitgegaan van de markt en het numerieke. Je kunt dan kiezen om meer mensen op te leiden met een lever- en voedingpro­ fiel, maar de markt is in beweging. Elk ziekenhuis kan zelf bepalen hoe de zorg wordt georganiseerd. Wordt de hepati­ tiszorg gedaan door HIV-dokters of juist niet, dat maakt dan wel uit. We moeten naar het palet kijken dat we in de opleiding willen aanbieden en mensen afleveren die zich geëquipeerd voelen. Niet teveel naar de markt kijken, want die is wel overspannen met veel nadruk op scopiewerk. Ik heb een missie voor de lever, niet alleen voor hepatitis. Dus het smalle segment van ‘hepatitiszorg’ is wat mij betreft afhankelijk van afspraken. Dat kunnen hele pragmatische keuzes zijn en elke vakgroep mag het zelf uitkiezen. Het concurrentiemodel gaat daarbij voorbij aan de lokale situatie. Vecht elkaar vooral de tent niet uit. De hepatologie is inclusief kennis van galwegpathologie en cholestase. Zelf

vind ik het overigens niet zo nodig om ERCP’s te doen. Ik vind dat ook niet erg, je kunt niet alles excellent doen. Wel trek je met ERCP’s een ander soort aios aan. Er zitten veel internistische kanten aan de hepatologie, zoals de immuunsup­ pressie en de water- en zouthuishou­ ding. Die kennis moet in de nieuwe op­ leiding beter in één continuüm gegeven worden. Dat zet ook de eerste twee jaar van de opleiding op scherp. Daarover wordt nu overleg gevoerd door NVMDL met de NIV. Overigens is de immuun­ suppressie van de lever en zijn compli­ caties niet veel anders dan die bij IBD. Verder is de IC-stage nu een vereiste. Het kan best dat perifere ziekenhuizen niet altijd alles kunnen coveren. De aios zal dus mobieler moeten worden. Uitgangspunt daarbij is dat in de MDLopleiding meer verplicht gesteld zal Lees verder op pagina 6.

5

Vervolg van pagina 5. Opleiding is continu maar de bijscho­ ling daarna wordt per dag uitgegeven, gebruik dat momentum. Laten we bouwen aan een nieuwe generatie. Dat mag ook parttime.

Curriculum vitae Naam Robert Auke de Man Geboortedatum 01-03-1957

De Man - de mens Ik ben gehuwd met Annemarijke Breimer en samen hebben we vier kin­ deren. Eén dochter doet geneeskunde. We hebben twee honden, borderterriërs, en die zijn heel goed trainbaar. We zijn met zijn allen op gehoorzaam­ heidstraining geweest. Ik kook wel eens en weet wel wat van wijn. Ik heb vroeger intensief geroeid, maar nu ben ik niet meer op het water te vinden.

Geboorteplaats Rotterdam 1975-1978 Studie Economie Erasmus Universiteit 1978-1985 Studie Geneeskunde Erasmus Universiteit 1985-1987 Promotieonderzoek Hepatologie Erasmus MC 1987-1992 Interne geneeskunde Erasmus MC 1992-1995

Opleiding tot MDL-arts Erasmus MC

1992-heden Stafarts Maag,Darm- en leverziekten Erasmus MC 2006-heden

Opleider MDL Erasmus MC

Proefschrift 1990 Antiviral combination therapy in chronic hepatitis B. Promotor Prof. dr. S.W. Schalm

De eerste keer Deze rubriek wordt geschreven door aios; gegrepen uit de dagelijkse hepatologie praktijk, een bijzondere patiënt, een zeldzame diagnose of een opvallend ziektebeloop. Hé Reijnders, ik zag je laatst in het Ikazia Ziekenhuis lopen in Rotterdam Zuid. Ja klopt, de afgelopen twee jaar heb ik daar gewerkt. Sinds een maand werk ik nu weer in het Erasmus MC. Alles goed verder? Laatste paar keer had ik Zoutendijk, ook een goede dokter. Gaf gewoon dezelfde pillen als jij. Zoutendijk zei ook dat ik absoluut niet met plastic planten mag werken. Is heel slecht voor de lever, zei hij.

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...? BASALIST

Laatste boodschap Ik zou de aios willen uitnodigen om mobiel te zijn. Ga halen wat je nodig hebt en ga het halen waar je het kunt krijgen. Wees ‘eager’ en gefocust.

LEVER

worden en er minder vrijblijvendheid zal zijn. De leverspecialisatie is als aandachtsge­ bied nog niet goed genoeg beschreven. Het zal duidelijk zijn dat dit alleen kan in plaatsen met grote volumina. Echo ‘for dummy’s’ zal een onderdeel wor­ den. Dat moet iedereen leren. In mijn ervaring liggen de radiologen daar­ over niet dwars. Verder een poli voor galwegproblematiek, hepatitis en voor levertumoren.

Ja, zei hij dat echt? Heb je nu nog werk? En veel koffie drinken zei Zoutendijk. Dat is goed voor de lever. Ik drink hier altijd 4-5 kopjes koffie. Waar is Zoutendijk gebleven? Is hij ook weg? Ja dr. Zoutendijk werkt nu in het Ikazia Ziekenhuis. Ik weet trouwens niet of deze automaatkoffie van het ziekenhuis nu zo geweldig is voor je gezondheid. Neem je verder je medicatie elke dag in? Lever is verder goed hè. Ik heb wel weer nieuwe medicijnen nodig. Is er nog een studie waar ik aan mee kan doen? Tien buizen bloed is voor mij geen probleem hoor.

De heer K. pakt het recept aan, geeft mij een hand, en verdwijnt door de deur. Zoals gewoonlijk vergeet hij een afspraak te maken. Over drie maanden komt hij wel weer opdagen. Mijn pen heeft hij me in de tussentijd ook weer ontfutseld.

Baukje Schotanus?

H

oe belandt een dierenarts in het fundamenteel onderzoek? Hoewel het niet heel gebrui­ kelijk is, is het voor mij een logische ontwikkeling geweest. Mijn fascinatie voor onderzoek ontstond tijdens een jaar Excellent Tracé, een extra-curri­ culair onderzoeksjaar voor studenten diergeneeskunde, tegenwoordig het Honours Program. Het enthousiasme en de passie van mijn begeleiders waren aanstekelijk en bezorgden mij een grote liefde voor onderzoek. Ik wist zeker dat ik ‘ergens in mijn carrière’ een promotie zou willen voltooien maar startte na het afronden van mijn studie diergeneeskunde eerst met de opleiding tot specialist interne geneeskunde voor gezelschapsdieren aan de universiteits­ kliniek in Utrecht, een lang gekoesterde ambitie. Aan het einde van mijn eerste jaar bood Professor Jan Rothuizen mij een promotieplek aan in de leveron­ derzoeksgroep. In de jaren voorafgaand was aangetoond dat de histologische en moleculaire mechanismen van lever­ ziekte en regeneratie in de hond en mens bijna identiek zijn. De volgende stap was om deze gelijkenis ook aan te tonen op het adulte leverstamcel vlak.

De heer K. geeft daarom de pen door aan Joep de Bruijne. Jurriën Reijnders, aios MDL Erasmus MC, Rotterdam

Ook iets meegemaakt maar niet de pen gekregen? Mail naar e.m.m.kuiper@ erasmusmc.nl

Nee, er lopen op dit moment geen stu­ dies. Hier is je recept.

LEVER NR 3 SEPTEMBER

dezelfde mechanismen in de mens worden aangetoond en moet een trans­ lationeel diermodel ingezet worden om inzicht in efficiëntie en veiligheid te krijgen en de risico’s van implementatie te verminderen. De hond lijkt hiervoor uitermate geschikt. Daarom heb ik gekeken naar het effect van de signale­ ringsroutes in de leverstamcellen van de mens en van de hond, zowel in (pri­ maire) celkweken als in leverweefsels. Van deze studies zetten we momenteel nog de laatste puntjes op de i. Een half jaar voor het einde van mijn promotie ging ik terug de kliniek in om mijn opleiding tot internist te vervolgen. Maar eenmaal in de kliniek werd snel duidelijk dat mijn hart inmiddels bij het onderzoek lag en niet meer bij het klinische werk. Het aanbod om binnen de onderzoeksgroep als postdoc verder te gaan nam ik graag aan en zo kwam ik full time in het onderzoek. De groep Clevers was er inmiddels in geslaagd ook leverstamcellen, naast bijvoorbeeld darm, maag en huid, in de vorm van organoïden langdurig en

Normale Lever

6

Zo’n moleculair stamcel-biologische promotie in een veterinair klinische setting paste uitstekend in mijn ambitie een klinisch-wetenschappelijke carrière op te bouwen. Tijdens mijn promotie heb ik aangetoond dat ook de lever­ stamcel respons in mens en hond identiek is, afhankelijk van het stadium en de aard van de leverziekte. Een bij uitstek interessante ziekte die we bij de hond karakteriseerden is lobulaire dissecterende hepatitis (LDH), een klinisch acuut ziektebeeld met histolo­ gisch een hoog stadium van fibrose en massaal geactiveerde stamcellen. Ge­ bruik makend van dit unieke beeld van LDH heb ik de moleculaire mechanis­ men die een rol spelen in de prolife­ ratie, differentiatie en migratie van de leverstamcellen vervolgens onderzocht. Mijn interesse ging voornamelijk uit naar de rol van Wnt en Notch, sig­ naleringsroutes die belangrijk zijn in de embryonale ontwikkeling van de lever, en in muizen ook van belang zijn gebleken in de activatie van de adulte leverstamcellen. Voordat fundamentele bevindingen uit deze experimentele muizenstudies naar de (humane) kli­ niek kunnen worden vertaald, moeten

LDH

Lees verder op pagina 9.

7

Vervolg van pagina 7.

let’s make every svr point count

genetisch stabiel te kweken. Organoïden vormen een robuust model voor onder andere fundamenteel en toxicologisch onderzoek, disease modeling en trans­ plantaties in humane (aanvankelijk) metabole leverziekten. Als postdoc was mijn speerpunt het tot stand brengen van honden organoïden kweken, en het versterken van de samenwerking met het Hubrecht Instituut (Clevers, Vries, Huch (inmiddels Gurdon Insitute, Cambridge) en het Wilhelmina Kinderziekenhuis (Nieuwenhuizen, Fuchs, Houwen). Binnen dit consortium wordt de hond ingezet als groot translationeel diermo­ del voor validatie en technische optima­ lisatie van organoïden transplantaties. Momenteel werken we met de hele levergroep in Utrecht toe naar de eerste transplantatie van leverorganoïden in de hond, waarbij we gebruik maken van de Beagleton met COMMD1 deletie. Deze hond ontwikkelt kopergerelateerde hepatitis en cirrhosis wanneer hij niet behandeld wordt met penicilamine, en is een belangrijk model voor Wilson’s disease.

en ben specifiek geïnteresseerd in de functie van fibrose tijdens regeneratie en de rol die de communicatie van pro­ genitor cellen met de omgevende cellen in de niche daarin speelt. Dit is ook de richting die ik wil doorzetten als ik na dit jaar weer terug ben in de levergroep in Utrecht. De sterke Regeneratieve

Geneeskunde community in Utrecht met de unieke mogelijkheid om klini­ sche potentie van nieuwe fundamentele bevindingen in de hond(-patiënt) te vertalen als voorbereiding op toepassing in de humane kliniek, zijn voor mij een belangrijke reden om weer terug te gaan naar die plek.

Biosketch Dr. Baukje Schotanus (1978) studeerde diergeneeskunde aan de Universiteit van Gent en de Universiteit van Utrecht. Ze behaalde haar Master of Veterinary Research in 2004 en studeerde af in 2005. Ze werkte een jaar als dierenarts aan de Universiteitskliniek voor Gezelschapsdieren. Van 2006 - 2011 deed ze haar promotie onderzoek naar de leverstamcellen in mens en hond bij de afdeling Geneeskunde voor Gezelschapsdieren van de Faculteit Diergeneeskunde in Utrecht. In november 2011 verdedigde ze Cum Laude haar proefschrift. Tijdens haar promotie verkreeg ze een NWO-AGIKO beurs voor onderzoek naar de moleculaire analyse van leverstam cel proliferatie. Na haar promotie werkte ze een jaar als postdoc bij de levergroep van het departement voor gezelschapsdieren aan de ontwikkeling van honden leverorganoïden ter voorbereiding op de transplantatie van deze cellen in de hond als translationeel diermodel. Met een toegekende Rubicon beurs voor de rol van leverstamcellen in de ontwikkeling van fibrose tijdens chronische lever ziekte werkt ze momenteel in de onderzoeksgroep van Professor Stuart Forbes aan het Centrum voor Regeneratieve Geneeskunde in Edinburgh. Per december 2014 zal ze haar werk in Utrecht voortzetten.

life beyond cure building it together

AbbVie is een jong bedrijf met een rijke historie. Wij combineren onze passie met geavanceerde wetenschap en wereldwijde mogelijkheden om nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen voor mensen met een complexe aandoening. Elke dag werken er wereldwijd zo’n 25.000 collega’s aan het verbeteren van de levenskwaliteit van deze mensen en hun omgeving. Hepatitis C is een nieuw therapeutisch gebied voor AbbVie en ook hier streven wij ernaar het leven van mensen significant te verbeteren. Dit doen wij graag samen met u! Spreekt u dit aan?

www.lifebeyondcure.com

Met mijn keuze om vol voor het (trans­ lationele) onderzoek te gaan, wilde ik ook mijn horizon verbreden en meer expertise opdoen binnen het fundamen­ tele onderzoek. Professor Stuart Forbes van het Scottish Centre for Regenerative Medicine in Edinburgh doet onderzoek naar lever stamcellen en regeneratie. Een samenwerking met zijn groep zou veel toegevoegde waarde voor onze groep in Utrecht hebben, gezien zijn expertise met muismodellen, humaan werk en klinische transplantatie studies. Onze wederzijdse interesse ligt ook in de actieve rol van de leverstamcellen in de ontwikkeling van fibrose. Door het verkrijgen van een NWO Rubicon beurs ben ik nu met mijn gezin in Edinburgh waar ik me onderdompel in het funda­ mentele leverstamcel en fibrose onder­ zoek. Het is een ontzettend leerzaam jaar voor mij als onderzoeker en een enorme verrijking voor ons als gezin. Ik onderzoek hoe de stamcellen bijdragen aan fibrose ontwikkeling tijdens ziekte,

Publicaties: H.S. Kruitwagen, B. Spee, C.S. Viebahn, H.B. Venema, L.C. Penning, G.C.M. Grinwis, R.P. Favier, T.S.G.A.M. van den Ingh, J. Rothuizen, B.A. Schotanus. The canine hepatic progenitor cell niche: Molecular characterisation in health and disease. The Veterinary Journal 2014; doi: 10.1016/j.tvjl.2014.05.024 B.A. Schotanus, L.C. Penning and B. Spee Potential of regenerative medicine techniques in canine hepatology. Veterinary Quarterly 2014;33(4):207–216 W.C. Hsieh, A.C. Mackinnon, W.Y. Lu, J. Jung, L. Boulter, N.C. Henderson, K.J Simpson, B.A. Schotanus, D. Wojtacha, T.G. Bird, C.N. Medine, D.C. Hay, T. Sethi, J.P. Iredale, S.J. Forbes. Galectin-3 regulates hepatic progenitor cell expansion during liver injury. Gut 2014; doi: 10.1136/gutjnl-2013-306290 B. Spee*, G. Carpino*, B.A. Schotanus, A. Katoonizadeh, S. van der Borght, E. Gaudio, T.A. Roskams. Characterization of the liver progenitor cell niche in liver diseases: potential involvement of Wnt and Notch signalling. Gut 2010;59(2):247-257 B.A. Schotanus, T.S.G.A.M. van den Ingh, L.C. Penning, J. Rothuizen, T. Roskams, B. Spee. Cross-species immunohistochemical investigation of the activation of the liver progenitor cell niche in different types of liver disease. Liver International 2009;29(8):1241-1252

9

INGEZONDEN

distaal (dCCA). De termen Klatskin en extrahepatisch worden ontmoe­ digd (A1).

Website www.hepatitisinfo.nl

LEVER

Vanaf september 2013 is de website www.hepatitisinfo.nl online te bezoeken. Op de website vindt u alle relevante informatie over virale hepatitis. De meerwaarde van de website is dan ook dat informatie over hepatitis betreffende preventie, bewustwording, case finding en behandeling gebundeld is en dat via deze website, de bezoeker snel terecht komt bij de informatie die gezocht wordt.

3. Moleculaire pathogenese: Signaal­ transductie paden, stimulatoren van carcinogenese, en potentiele doel­ witten van therapieën in iCCA zijn onder andere KRAS/MAPK, EGFR, IL-6/STAT, IDH 1/2, FGFR2 en MET signalering (C1).

D

e website is overzichtelijk ingericht. Op de homepage vindt u informatie over de website, contactgegevens, de agenda, links naar relevante andere websites en kunt u een vraag stellen. Via de tabs komt u bij brochures over hepatitis A, B en C, richtlijnen betreffende virale hepatitis, projecten voor preventie en opsporing virale hepatitis, de lopende klinische trials in Nederland en de centra die daaraan participeren, en de kennisbank. In de kennisbank kunt u door het aanvinken van enkele tref­ woorden, alle relevante informatie over dat onderwerp vinden. Tenslotte kunt u onder ‘deskundig­ heidsbevordering’ relevante rapporten en publicaties vinden op het gebied van virale hepatitis, en vindt u enkele pre­ sentaties in powerpoint die de profes­ sional kan gebruiken bij het geven van informatie of voorlichting over virale hepatitis. Professionals en het algemeen publiek kunnen via de website vragen stellen.

Deze vragen zullen beantwoord worden door de webbeheerders. Achter de webbeheerders staat een redactieraad met daarin vertegenwoordiging van de NVH, de NIV en de MLDS. De informatie die te vinden is op de website is vooral gericht op professio­ nals in de gezondheidszorg. Dit neemt echter niet weg dat er ook voor patiën­ ten, betrokkenen en andere geïnteres­ seerden informatie te vinden is op de website www.hepatitisinfo.nl. Met het oprichten van deze website is de lacune die gevallen is in de informa­ tievoorziening over virale hepatitis als

gevolg van de sluiting van het Nationaal Hepatitis Centrum deels weer opgevuld. De informatie die te vinden is op de web­ site is echter nooit compleet. We vragen daarom ook van u om ons op de hoogte te brengen en houden van onderwer­ pen die op de website geplaatst kunnen worden. De houders van deze website zijn lid van de European Association for Study of Liver Diseases (EASL) en namens de Nederlandse Leverpatiëntenvereniging lid van de European Liver Patients’ Associa­ tion (ELPA).

Richtlijn voor de diagnose en behandeling van het intrahepatisch cholangiocarcinoom

O

nlangs verscheen de richtlijn voor de diagnose en behande­ ling van het intrahepatische cholangiocarcinoom (iCCA) van de Internationale Liver Cancer Association (ILCA; J Hepatol 2014; 60:1268-1289). De wereldwijde incidentie van iCCA stijgt. Het iCCA wordt toenemend als aparte CCA entiteit gezien. Deze richt­

10

2. Risicofactoren: iCCA kent in de Wes­ terse wereld dezelfde risicofactoren als HCC, waaronder cirrose, chronische virale hepatitis, overmatig alcohol ge­ bruik, diabetes, en overgewicht (A1).

lijn heeft twee doelstellingen: (i) aanbe­ velingen voor de klinische praktijk, (ii) suggesties voor klinische trials en basaal onderzoek. De auteurs hebben het GRADE (Grading of Recommendations Assessment Development and Evalua­ tion) systeem gebruikt om de kwaliteit van de bewijsvoering en de sterkte van de aanbeveling aan te duiden (kwaliteit

van de bewijsvoering hoog (A), mid­ delmatig (B) of laag (C); sterkte van de aanbeveling sterk (1) of zwak (2). De aanbevelingen voor nieuw onderzoek zijn in onze beknopte samenvatting buiten beschouwing gelaten. 1. Classificatie: Er wordt aangeraden CCA te sub-classificeren in intrahe­ patisch (iCCA), perihilair (pCCA) of

LEVER NR 3 SEPTEMBER

4. Diagnostiek: Histopathologische be­ vestiging is vereist voor een definitieve diagnose van iCCA (A1). Patholo­ gische diagnose van iCCA is geba­ seerd op de WHO classificatie voor galwegkanker. Het onderscheiden van gemetastaseerd adenocarcinoom van primair iCCA kan aanvullende klinische, radiologische en endosco­ pische onderzoeken vereisen (B1). Immunokleuringen om markers van hepatocellulair carcinoom (bijv. GP3, HSP70, glutamine synthetase) of voorloper cellen (bijv. K19, EpCAM) aan te tonen worden aanbevolen om iCCA te onderscheiden van gecombi­ neerd hepatocellulair-cholangiocar­ cinoom met een ander beleid (B1). In non-cirrotische patiënten is een vermoedelijke radiologische diagnose voldoende om een chirurgische resec­ tie uit te voeren (B1). De PET-scan is niet accuraat voor de vroegtijdige diagnose van iCCA en zijn rol in stagering blijft omstreden (B2). Sero­ logische tumormarkers zoals CA19-9 zijn niet sensitief en predictief voor de diagnose van iCCA, maar kunnen een prognostische waarde hebben (B1). Om te bepalen of de tumor resectabel is of dat er sprake is van intra- en extrahepatische metastases of veneuze en arteriële invasie, kan het beste gebruik gemaakt worden van beeldvormend onderzoek (CT en/of MRI) (A1). 5. Stagering: De 7e editie van het AJCC/ UICCA stageringsschema voor gerese­

ceerd iCCA is momenteel de stage­ ringsmethode van voorkeur. (B1) 6. Chirurgische behandeling: Chirurgi­ sche resectie is de behandeling van keuze voor iCCA (B1). De beste kandidaten voor resectie zijn patiën­ ten met een solitaire intrahepatische tumor zonder bewijs voor uitzaaiing. Patiënten die een intrahepatische metastase, vasculaire invasie of een evidente lymfklier metastase vertonen, zouden niet in aanmerking moe­ ten komen voor resectie (B1). Er is geen indicatie voor het routinematig uitvoeren voor stageringslaparoscopie (C2). Lymfadenectomie van regionale klieren wordt geadviseerd gezien zijn prognostische waarde (B2). Ernstig leverfalen in cirrotische patiënten sluit een chirurgische resectie uit (A1). Er is geen vastgestelde adjuvante therapie na resectie (B1). 7. Levertransplantatie: Levertransplanta­ tie wordt niet aangeraden voor iCCA of gecombineerd HCC-iCCA, omdat de resultaten veel minder goed zijn dan van andere indicaties. Lever­ transplantatie zou alleen aangeboden moeten worden in centra die klinische onderzoeksprotocollen hanteren met een begeleidende adjuvante of neoad­ juvante chemotherapie (B2). 8. Loco-regionale therapie: Er zijn geen bewezen locoregionale behandelingen

van inoperabel iCCA (B1). Externalbeam radiotherapie (EBRT) wordt niet aangeraden als standaardthera­ pie voor patiënten met inoperabel iCCA (B2). Transarteriële chemoembolisatie (TACE) en transarteriële radio-embolisatie (TARE) laten een anti-tumor effect zien met accepta­ bele toxiciteit, maar behoeven verder onderzoek voor patiënten met een in­ operabel iCCA. Transarteriële chemoinfusie (TACI) wordt niet aangeraden voor inoperabel iCCA (C2). Radiofre­ quente ablatie (RFA) kan overwogen worden voor kleine, solitaire laesies kleiner dan 3cm indien chirurgie geen optie is, maar aanvullend wetenschap­ pelijk bewijs hiervoor is nodig (C2). 9. Systemische therapie: De combina­ tie cisplatine/gemcitabine wordt in de klinische praktijk gebruikt voor inoperabel iCCA. Toch zijn de ge­ publiceerde data te beperkt om deze behandeling als standaardbehandeling te betitelen (B2). Er is geen bewijs dat 2e lijns chemotherapie in het geval van ziekteprogressie onder cisplatine/ gemcitabine de overleving verbetert (B2). Gerandomiseerde, gecontroleer­ de therapeutische studies alleen voor patiënten met iCCA zijn noodzakelijk. Drs. L.M. Hubers en prof. dr. U. Beuers. Afdeling Maag-, Darm- en Leverziek­ ten, Academisch Medisch Centrum te Amsterdam

Figuur 1: Beoogd algoritme voor de behandeling van iCCA .

11

casus

casus

LEVER

De recidiverende levercyste na invasieve behandeling: tijd voor combinatietherapie? Een 53-jarige patiënte ontwikkelde in de loop van een aantal maanden klachten van druk in de bovenbuik en een snelle verzadiging gedurende de maaltijd. Daarnaast was ze kortademig en klaagde over een afgenomen conditie. De voorgeschiedenis van patiënte vermeldde hypertensie en multipele levercysten. Bij lichamelijk onderzoek was er sprake van hepatomegalie waarbij de lever tot circa 3 cm onder de ribbenboog palpabel was. Laboratoriumonderzoek was niet afwijkend. Echografisch onderzoek toonde een lever met de bekende multipele levercysten. Opvallend was een duidelijk grotere, dominante levercyste craniaal in de rechter leverkwab met een maximale diameter van 18 cm.

Figuur 1. Coronale CT doorsnede toont een dominante levercyste voorafgaand aan de behandeling met aspiratie-sclerotherapie. Er is sprake van verschuiving van de linker leverkwab voorbij de mediaan tot tegen de maag, een hoogstand van het rechter diafragma en verplaatsing van de rechter nier naar caudomediaal.

Titus Wijnands, PhD student Radboudumc

E

r werd besloten tot een expectatief beleid. Na enkele maanden werd middels een follow-up CT scan verdere toename van de cystediameter tot 20 cm gezien. Door de druk van de levercyste reikte de linker leverkwab voorbij de mediaan tot tegen de maag. Daarnaast was er sprake van een hoogstand van het rechter diafragma en een verplaatsing van de rechter nier naar caudomediaal (Figuur 1). Wegens de aanhoudende klachten en groei van deze forse levercyste werd patiënte verwezen naar ons centrum voor behandeling. In overleg met de interventieradiologie werd besloten de symptomatische levercyste te behandelen middels aspiratiesclerotherapie. Na drainage van 2,5 liter cystevocht werd de levercyste tien minuten gespoeld met ethanol (96%; 50 ml).

Bespreking Er wordt geschat dat circa 2.5-11% van de bevolking één of meerdere levercysten heeft.(1) Door een constante vochtpro­ ductie in de cyste kan deze dermate in volume toenemen dat er klachten ontstaan. Indien er sprake is van een grote sympto­ matische levercyste (> 5 cm), kan aspiratie-sclerotherapie als behandeling worden ingezet.(2)

therapie met pasireotide te verminderen om zo de effectiviteit van deze behandeling te vergroten. Graag vragen wij uw aandacht voor dit onderzoek. Gezien het lage aantal van patiënten met een grote, symptomatische levercyste roepen wij u op om mogelijke kandidaten naar ons door te verwijzen voor eventuele deelname aan onze trial. Voor nadere informatie verwijzen wij u naar onze oproep geplaatst op de NVH website: www.nvh.nl/klinische-studies Drs. Titus F.M. Wijnands, afdeling MDL, Radboudumc, Nijmegen Prof. dr. Leo J. Schultze Kool, afdeling Radiologie, Radboudumc, Nijmegen Prof. dr. Joost P.H. Drenth, afdeling MDL, Radboudumc, Nijmegen

Referenties 1. Larssen TB, Rorvik J, Hoff SR, Horn A, Rosendahl K. The occurrence of asymptomatic and symptomatic simple hepatic cysts. A prospective, hospital-based study. Clinical radiology. 2005;60(9):1026-9. Epub 2005/08/30.

Deze behandeling is ongecompliceerd verlopen en patiënte kon de volgende dag worden ontslagen uit ons ziekenhuis. Een maand na behandeling zagen wij patiënte opnieuw. De klachten van druk in de bovenbuik en dyspnoe waren duide­ lijk afgenomen. De conditie van patiënte was langzaam ver­ beterd, echter de klacht van vroege verzadiging persisteerde. Echografisch zagen wij dat de levercyste zich opnieuw gevuld had tot een doorsnede van 16 cm. Gedurende de daaropvol­ gende maanden zagen we geen verdere afname van de lever­ cyste. In overleg met patiënte werd besloten vooralsnog geen volgende behandeling uit te voeren. Echter, bij recidiverende of toenemende klachten zal een tweede aspiratie-sclerothera­ pie met patiënte besproken worden.

Aspiratie-sclerotherapie is een veilige en minimaal invasieve behandeling waarbij de levercyste door de interventieradio­ loog echogeleid percutaan wordt gedraineerd. Na uitsluiting van eventuele lekkage met behulp van contrast (galwegen of peritoneale holte), wordt de levercyste gespoeld met een scle­ rosant. Als sclerosant wordt ethanol (96%) het meest frequent toegepast. Middels deze sclerotherapie wordt het vochtprodu­ cerende cyste epitheel gedestrueerd wat leidt tot afname van de levercyste diameter.(3, 4) Ondanks goede resultaten lijkt het volumereducerende effect van aspiratie-sclerotherapie te worden beperkt door reaccu­ mulatie van vocht in de cyste direct na de behandeling.(3) Met name bij grotere levercysten lijkt een enkele interventie vaak niet afdoende. Dit leidt in veel gevallen tot een tweede of derde behandeling alvorens voldoende reductie is bereikt.

2. Drenth JP, Chrispijn M, Nagorney DM, Kamath PS, Torres VE. Medical and surgical treatment options for polycystic liver disease. Hepatology. 2010;52(6):2223-30. Epub 2010/11/26. 3. Larssen TB, Rosendahl K, Horn A, Jensen DK, Rorvik J. Singlesession alcohol sclerotherapy in symptomatic benign hepatic cysts performed with a time of exposure to alcohol of 10 min: initial results. European radiology. 2003;13(12):2627-32. Epub 2003/09/05. 4. Benzimra J, Ronot M, Fuks D, Abdel-Rehim M, Sibert A, Farges O, et al. Hepatic cysts treated with percutaneous ethanol sclerotherapy: time to extend the indications to haemorrhagic cysts and polycystic liver disease. Eur Radiol. 2014. Epub 2014/02/25. 5. Masyuk TV, Masyuk AI, Torres VE, Harris PC, Larusso NF. Octreotide inhibits hepatic cystogenesis in a rodent model of polycystic liver disease by reducing cholangiocyte adenosine 3’,5’-cyclic

Graag zouden we de effectiviteit van aspiratie-sclerotherapie willen verbeteren door deze te combineren met een soma­ tostatine-analoog. Basaal onderzoek heeft aangetoond dat somatostatine-analogen de cystevocht productie kunnen afremmen.(5) In daaropvolgende klinische studies werd het remmende effect van lanreotide en octreotide op het levervo­ lume aangetoond bij patiënten met polycysteuze lever­ziekte.(6) Recent is een derde somatostatine-analoog, pasireoti­ de (SOM230), geïntroduceerd. Pasireotide is een langwerkend somatostatine-analoog met een hogere affiniteit voor somato­ statine receptoren dan de eerder beschreven analogen.(7, 8) Wij willen middels een gerandomiseerd, dubbelblind en placebo-gecontroleerde trial (SCLEROCYST, clinicaltrials.gov: NCT02048319) het gecombineerde reducerende effect van pasireotide en aspiratie-sclerotherapie op de levercyste bestu­ deren. Ons doel is om de vochtproductie na aspiratie-sclero­

12

LEVER NR 3 SEPTEMBER

monophosphate. Gastroenterology. 2007;132(3):1104-16. Epub 2007/03/27. 6. Gevers TJ, Inthout J, Caroli A, Ruggenenti P, Hogan MC, Torres VE, et al. Young women with polycystic liver disease respond best to somatostatin analogues: a pooled analysis of individual patient data. Gastroenterology. 2013;145(2):357-65 e1-2. Epub 2013/05/15. 7. Masyuk TV, Radtke BN, Stroope AJ, Banales JM, Gradilone SA, Huang B, et al. Pasireotide is more effective than octreotide in reducing hepatorenal cystogenesis in rodents with polycystic kidney and liver diseases. Hepatology. 2013;58(1):409-21. Epub 2012/11/23. 8. Schmid HA. Pasireotide (SOM230): development, mechanism of action and potential applications. Molecular and cellular endocrinology. 2008;286(1-2):69-74. Epub 2007/11/06.

13

Dagelijkse behandeling met XIFAXAN® 550 geeft in vergelijking met de huidige standaardtherapie* de volgende significante voordelen: 58% relatieve risicoreductie op doorbraakepisodes van HE (p<0,001) 1



50% relatieve risicoreductie op ziekenhuisopnames door HE (p=0,01) 1 verbetert de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met recidiverende HE (P=0,0093) 2

NI E U

W



* In de hoofdstudie 1 werd gelijktijdig lactulose gebruikt door 91% van de patiënten. Zie elders in deze uitgave voor referenties en verkorte SPC.

Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A. XIFAXAN is een handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.

ALERT

LEVER

Robuuste bescherming tegen recidiverende episodes van hepatische encefalopathie 1

alert

Interferonvrije behandeling van hepatitis C

H

et tijdperk van behandeling van hepatitis C zonder Peginterferon (Peg) is definitief begonnen. Jaren­ lang moesten patiënten met chronische hepatitis C zware behandelingen doorstaan met op interferon gebaseerde therapie met matig resultaat. Zodra de registratie en vergoe­ ding geregeld is kunnen we de meeste patiënten zeer binnen­ kort met een veel kortere behandeling met direct antivirale middelen (DAA´s) met relatief weinig bijwerkingen meestal definitief virusvrij krijgen (SVR12, oftewel geen aantoonbaar HCV-RNA in bloed 12 weken na behandeling). De behan­ deling bestaat uit verschillende combinaties van een Prote­ aseremmer (…Previr), een NS5Aremmer (…..Asvir), een NS5Bremmer (….Buvir) en eventueel Ribavirin (RBV). In de VALENCE trial werden 419 patiënten (21% cirrose, 58% eerder behandeld met Peg-RBV) met genotype 2 of 3 behan­ deld met de NS5Bremmer Sofosbuvir (SOF) en RBV. Bij geno­ type 2 werd SVR12 bereikt bij 68/73=93% (95% Betrouwbaar­ heids Interval 85-98) met 12 weken SOF/RBV. Bij genotype 3 werd SVR12 bereikt bij 213/250= 85% (80-89) met 24 weken SOF/RBV, 91% zonder en 68% met cirrose. In de ION-1 trial, een fase 3 open-label trial, werden niet eer­ der behandelde (naïeve) chronische HCV genotype patiënten gerandomiseerd naar behandeling met een combinatietablet met Ledipasvir (LDV) een NS5Aremmer) en Sofosbuvir 12 of 24 weken, met of zonder ribavirin (dus 4 armen). Van de 865 patiënten had 16% cirrose, was 12% negroïde, en had 67% genotype 1a. SVR12 werd bereikt na 12 weken SOF/ LDV bij 99%(95% betrouwbaarheids interval [CI], 96-100); 97%(94-99) na 12 weken LDV/SOF/RBV; 98%(95-99) na 24 weken SOF/LDV en 99% (97-100) na 24 weken LDV/SOF/ RBV. In de ION-2 trial (open-label fase 3) werden HCV genotype 1 patiënten behandeld die eerder met Peginterferon (IFN)/ RBV met of zonder een proteaseremmer (telaprevir of boce­ previr) niet definitief virusvrij werden gerandomiseerd naar herbehandeling met LDV/SOF 12 of 24 weken, met of zonder RBV (4 armen). Van de 440 patiënten had 20% cirrose, en 79% genotype 1a. Ook hier hoge SVR12 percentages: voor 12 weken LDV/SOF 95% (87-97); na 12 weken LDV/SOF/RBV 96% (91-99); na 24 weken LDV/SOF en LDV/SOF/RBV beide 99% (95-100). In de ION-3 trial (open-label fase 3) werden 647 naïeve geno­ type 1 patiënten zonder cirrose gerandomiseerd naar 8 weken LDV/SOF, 8 weken LDV/SOF/RBV of 12 weken LDV/SOF. De SVR12 was 95%(90-97), 93%(89-96) en 95%(92-98) respec­ tievelijk. Het 8 weken schema met LDV/SOF was statistisch niet-inferieur. Bijwerkingen traden vaker op in de groep met ribavirin. In de SAPPHIRE-I studie werden de proteaseremmer ABT-

450 met ritonavir-boosting (ABT-450-r), NS5A remmer ombitasvir (=ABT-267) en de nonnucleoside NS5B polyme­ raseremmer dasabuvir (=ABT-333) en RBV gecombineerd bij 631 naïeve genotype 1 patiënten zonder cirrose in een dubbel­ blinde, gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie met 3:1 randomisatie. De ABT-450/r en ombitasvir werd in 1 tablet 1x daags gecombineerd, dasabuvir werd 2x daags gedurende 12 weken gegeven. SVR12 werd vergeleken met historische SVR12 met Peg/RBV/telaprevir; bijwerkingen werden met de placebogroep vergeleken. SVR12 werd bereikt in 96.2% (94.597.9), (95.3% bij genotype 1a en 98.0% bij genotype 1b, hoger dan in historische controle patiënten. Slechts 0.2% en 1.5% werd weer HCV RNA positief tijdens resp. na behandeling. In de SAPPHIRE-II studie werden 394 patiënten met chro­ nische HCV genotype 1 die eerder geen SVR hadden herbe­ handeld met dezelfde studieopzet als in SAPPHIRE-I. SVR12 werd bereikt in 286/297 patiënten, dus 96.3% (95% betrouw­ baarheidsinterval, 94.2- 98.4), superieur aan historische controles. Percentages SVR12 waren 95.3% na eerdere relapse, 100% na eerdere partiële respons, en 95.2% na eerdere nulrespons. Jeuk trad vaker (bij 13.8%) op dan bij placebo (5.2%) (p=0.03). In de TURQOISE studie werd dezelfde 3-drug combinatie als in de SAPPHIRE studies gedurende 12 of 24 weken bij patiënten met HCV genotype 1 en cirrose toegepast met een­ zelfde studie- opzet. Na 12 weken behandeling werd SVR12 bereikt bij 191/208 patiënten, dus 91.8% (97.5% CI 87.696.1), na 24 weken behandeling was dit 165/172 patiënten, dus 95.5%(92.6-99.3). Deze percentages waren superieur aan historische SVR12 met Peg/RBV/telaprevir. Vermoeidheid, hoofdpijn, slapeloosheid, misselijkheid, jeuk en diarree waren de meest voorkomende bijwerkingen. Ane­ mie trad vooral op als RBV bijgegeven werd. Zeer weinig men­ sen stopten de behandeling. Meer studies, ook in bijzondere patiëntgroepen als met HIV coinfectie, na levertransplantatie of met nierinsufficiëntie geven soortgelijke resultaten en zijn deels nog in volle gang met deze en andere combinaties van DAA’s tegen HCV. Een nieuw tijdperk is aangebroken. Prof. dr. Bart van Hoek, MDL-arts, LUMC, Leiden

Referenties: Zeuzem S et al. New Engl J Med 2014; 370: 1993-2001. (VALENCE) Afdhal et al. New Engl J Med 2014; 370: 1889-98-10. (ION-1) Afdhal et al. New Engl J Med 2014; 370: 1483-93. (ION-2) Kowdley KV et all. New Engl J Med 2014; 370: 1879-88.(iON3) Feld JJ et al. New Engl J Med 2014; 370: 1594-1603. (Sapphire-I) Zeuzem S et al. New Engl J Med 2014; 370; 1604-14. (Sapphire II) Poordad F et al. New Engl J Med 2014: 370: 1973-82. (Turquoise II)

15

Ursofalk 500 mg

Virale hepatitis als light motief in het professionele leven van Henk Reesink

LEVER

uit de oude doos

®

Ursofal ® k 500 m g Table t

t.o.v. U rsofalk® 250

In de rubriek ‘Lever uit de oude doos’ blikken we terug in de tijd en laten bijzondere personen, gebeurtenissen en ontwikkelingen uit de hepatologische wereld de revue passeren. Dit kan zowel op nationaal en internationaal niveau zijn. Dit keer een persoonlijke verhaal van Henk Reesink over zijn ervaringen in de hepatitis-research’

mg cap sules

W

at was er bekend over virale hepatitis begin 70er jaren? HBsAg was als marker voor het hepatitis B virus (HBV) door de latere Nobelprijs winnaar Baruch Blumberg en Alfred Prince ontdekt, maar betrouwbare en gevoelige tests ontbraken om HBV aan te tonen en van de klinische ziekte was alleen bekend dat het een langere incubatietijd had dan ‘infectieuze hepatitis’ (veroorzaakt door het naderhand ontdekte hepatitis A virus (HAV) door Robert Purcell van de NIH), zoals uit de studies van Saul Krugman bij geretardeerde kinderen

✔ UDCA is eerste keuze bij de behandeling van ✔ Hogere dosering dan capsules, dus minder eenheden patiënten met Primaire Biliaire Cirrose (PBC).1 per dag.3 ✔ Bevat het actieve bestanddeel ursodeoxycholzuur. ✔ Ook beschikbaar in 250 mg capsule en 50 mg/ml ✔ 45,3% van de patiënten geeft de voorkeur aan tabletten.2 suspensie.

Ursofalk 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose Het resultaat van steeds beter willen worden www.drfalkpharma.nl Productinformatie zie elders in dit blad

3

63-2014-NL

®

in de Willebrook State School (New York) in de jaren 60 was gebleken. Als een van mijn eerste onderzoeksprojec­ ten ontwikkelde ik begin jaren 70 een zogenaamde passieve hemagglutinatie inhibitie test om HBsAg aan te tonen in bloed van donors, met als doel ont­ vangers van bloed te vrijwaren tegen HBV infectie. Omdat inmiddels ook antistoffen tegen HBsAg aangetoond konden worden, was het mogelijk om van donorplasma met een hoge titer aan anti-HBs antistoffen een specifiek immunoglobuline preparaat tegen HBV (HBIG) te ontwikkelen. HBIG werd als eerste getest bij pasgeborenen van HB­ sAg positieve moeders die drager waren van HBV. Na de geboorte werden de kinderen van deze moeders behandeld met HBIG injecties, waarbij bleek dat de infectie kon worden voorkomen, terwijl het grootste deel van onbehan­ delde kinderen chronisch geïnfecteerd werden met HBV. (1) Eind jaren 70 werd door het CLB een plasma vaccin tegen hepatitis B ontwikkeld, waarbij ik verantwoordelijk was voor de klinische validatie van dat vaccin en de resultaten hiervan vormden een onderdeel van mijn proefschrift in 1980. Uit dubbel­ blind, placebo gecontroleerde studies bleek dit vaccin bij risicogroepen (ho­ moseksuele mannen, nierdialyse patiën­ ten en pasgeborenen van HBV positieve moeders) een uitstekende bescherming te bieden. (2,3,4). Ondanks het screenen van al het donorbloed op HBV, bleek in de jaren 80 met name in de VS een deel van de ontvangers van bloed toch nog een chronische vorm van hepati­ tis te ontwikkelen, die niet door HBV of HAV infectie werd veroorzaakt en derhalve non-A/non-B (NANB) hepa­ titis werd genoemd en naar men toen aannam door een of meerdere virussen werd veroorzaakt.

Vele pogingen om een test te ontwik­ kelen om NANB agens aan te tonen faalden en het lukte pas eind jaren 80 de groep van Michael Houghton van de Fa. Chiron in de VS een prototype test te ontwikkelen om NANB agens aan te tonen. In de jaren 80 was in samenwer­ king met de GGD Amsterdam, AMC en CLB/ Bloedbank Amsterdam net een groot epidemiologisch onderzoek verricht bij openhartchirurgie patiënten om vast te stellen of NANB hepatitis ook door donorbloed in Nederland kon worden overgedragen. De studie was juist afgerond en een panel van klinische NANB patiënten uit deze studie werd met bijpassende contro­ les onder code naar Chiron gestuurd, waarbij bleek dat voor de eerste keer aangetoond kon worden dat praktisch alle NANB patiënten reactief waren in deze experimentele test en alle contro­ les negatief (5). Naderhand bleek dat ook de NANB veroorzakende donors juist geïdentificeerd konden worden met deze test (6). NANB werd omgedoopt tot hepatitis C virus (HCV) en bleek verantwoordelijk voor praktisch alle gevallen van klinische NANB hepatitis. Kort na deze ontdekking konden er in het CLB ook voor de eerste keer PCR tests ontwikkeld worden om HCV-RNA aan te tonen en werden er door de far­ maceutische industrie ELISA anti-HCV Lees verder op pagina 19.

Het Hepatitis C virus

17

In het AMC werden vervolgens alle patiënten met onbegrepen chronische leverfunctiestoornissen getest op HCV. Een effectieve therapie bestond in die tijd nog niet en chronische hepatitis C patiënten werden weinig succes­ vol (aanvankelijk in studieverband)

Tabletten Telaprevir van 375 mg

Zuidlaren (8,9). Zoals bekend komen er in 2014 en volgende jaren verschillende combinaties van DAA’s beschikbaar waarmee, zonder interferon, praktisch alle patiënten binnen een periode van 3 maanden genezen kunnen worden van hun HCV infectie. Terugblikkend voel ik mij bevoor­ recht dat ik mijn onderzoek naar virale hepatitis in een periode heb kunnen doen, waarin praktisch al deze virussen ontdekt werden, besmetting via bloed kan worden voorkomen en patiënten met hepatitis C thans kunnen worden genezen. Ik hoop dat in de toekomst ook patiënten met een chronische HBV infectie genezen kunnen worden en de research binnen het AMC is hier dan ook vooral op gericht. Dr. H.W. Reesink, internist Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, AMC Amsterdam

Over Dr. H. Reesink: Na zijn artsexamen in 1969 heeft hij zich gespecialiseerd in bloed-

nistration of hepatitis-B vaccine and hepatitis-B immunoglobulin.

transfusie geneeskunde in het toenmalige Centraal Laboratorium voor

Double-blind randomised placebo-controlled study. Wong VC, Ip

de Bloedtransfusiedienst (CLB, rechtsopvolger Sanquin) in Amster-

HM, Reesink HW, Lelie PN, Reerink-Brongers EE, Yeung CY, Ma HK.

dam. In 1973 werd hij medisch directeur van de bloedbank in Amsterdam en heeft deze taak, met een onderbreking van 4 jaar in verband

Lancet. 1984 28;1(8383):921-6. 5. Anti-hepatitis C antibodies and non-A, non-B post-transfusion

opleiding tot internist, tot 1999 vervuld. Vanaf 1983 tot 2005 was hij

hepatitis in The Netherlands. van der Poel CL, Reesink HW, Lelie

tevens als internist verbonden aan het Prinsengrachtziekenhuis dat

PN, Leentvaar-Kuypers Choo QL,Kuo G, Houghton M. Lancet.

in de jaren 90 fuseerde met het OLVG in Amsterdam. Ook is hij sinds 1983 middels een kleine deeltijd aanstelling werkzaam bij het AMC,

1989;2(8658):297-8 der Poel CL, Reesink HW, Schaasberg W, Leentvaar-Kuypers A,

werkzaam, met als aandachtsgebied virale hepatitis.

Bakker E, Exel-Oehlers PJ, Lelie PN.Lancet. 1990;335(8689):55860.

1. Prevention of chronic HBsAg carrier state in infants of HBsAg-

950: a phase Ib, placebo-controlled, randomized study. Reesink HW, Zeuzem S, Weegink CJ, Forestier N, van Vliet A, van de We-

Reerink-Brongers EE, Lafeber-Schut BJ, Kalshoven-Benschop J,

tering de Rooij J, McNair L, Purdy S, Kauffman R, Alam J, Jansen

2. Efficacy of a heat inactivated hepatitis B vaccine in male ho-

PL.Gastroenterology. 2006;131(4):997-1002. 8. Rapid HCV-RNA decline with once daily TMC435: a phase I study

mosexuals: outcome of a placebo controlled double blind trial.

in healthy volunteers and hepatitis C patients. Reesink HW,

Coutinho RA, Lelie N, Albrecht-Van Lent P, Reerink-Brongers EE,

Fanning GC, Farha KA, Weegink C, Van Vliet A, Van ‘t Klooster

Stoutjesdijk L, Dees P, Nivard J, Huisman J, Reesink HW.Br Med J .

G, Lenz O, Aharchi F, Mariën K, Van Remoortere P, de Kock H,

1983;286(6374):1305-8

Broeckaert F, Meyvisch P, Van Beirendonck E, Simmen K, Verloes

3. Efficacy of heat-inactivated hepatitis B vaccine in haemodialysis patients and staff. Double-blind placebo-controlled trial. Desmyter

R.Gastroenterology. 2010;138(3):913-21 9. Treatment of HCV infection by targeting microRNA. Janssen HL,

J, Colaert J, De Groote G, Reynders M, Reerink-Brongers EE, Lelie

Reesink HW, Lawitz EJ, Zeuzem S, Rodriguez-Torres M, Patel K,

PN, Dees PJ, Reesink HW. Lancet. 1983;2(8363):1323-8.

van der Meer AJ, Patick AK, Chen A, Zhou Y, Persson R, King

4. Prevention of the HBsAg carrier state in newborn infants of mothers who are chronic carriers of HBsAg and HBeAg by admi-

18

7. Rapid decline of viral RNA in hepatitis C patients treated with VX-

positive mothers by hepatitis B immunoglobulin. Reesink HW, Brummelhuis HG. Lancet. 1979;2(8140):436-8.

Leveronderzoek vanuit chirurgisch perspectief:

De Maastrichtse AH Erlebnis

D

e vakgroep Algemene Heel­ kunde (AH) omvat een kli­ nische afdeling, gehuisvest in het Academisch Ziekenhuis Maastricht, en een onderzoeksafdeling binnen de Faculty of Health, Medicine and Life Sciences van de Universiteit Maastricht. Een nauwe samenwerking tussen clinici en basale wetenschappers binnen de verschillende chirurgische specialisaties vormt de basis van de lange traditie in translationeel onderzoek van de vakgroep. Zowel de zorg voor pati­ ënten met leveraandoeningen als het hepatologisch onderzoek vindt primair plaats binnen het cluster HepatoPancreato-Biliaire (HPB) Chirurgie, onder de supervisie van HPB chirurgen Kees Dejong (kliniek) en Steven Olde Damink (research). Met ongeveer 130 leverresecties, 60 pancreasoperaties en een variëteit aan andere ingrepen op HPB gebied, is Maastricht één van de grootste HPB eenheden in Nederland. Het streven is dat alle patiënten in we­ tenschappelijk onderzoek participeren, hetzij in outcomes research, hetzij in translationeel onderzoek.

onderzoekers in diverse stadia van hun wetenschappelijke loopbaan. Het darm-leveronderzoek binnen de vakgroep AH richt zich o.a. op de rol van galzouten (PIs: Peter Jansen, Steven Olde Damink, Frank Schaap) en inter­ mediair aminozuur metabolisme (PIs: Kees Dejong, Marcel van de Poll, Steven Olde Damink) in darm- en leverho­ meostase. Daarnaast is er aandacht voor de rol van het microbioom, kort-keten vetzuren en het complement systeem in NAFLD en de septische patiënt (PIs: Sander Rensen, Kees Dejong), en de rol van de Paneth cel in darmbarrière integriteit (PIs: Kaatje Lenaerts, Kees Dejong). Naast dierexperimenteel onderzoek maken de onderzoekers gebruik van chirurgische modellen (bijv. humaan darm ischemie/reperfusie model) en materialen die tijdens chirur­ gische ingrepen verkregen worden (bijv. bloedafname op meerdere plaatsen in de toe- en afvoer naar de darm en lever om de uitwisseling van metabolieten tussen organen te bestuderen). Het

klinisch leveronderzoek richt zich op het voorkomen van leverfalen, de rol van pre-operatieve beeldvorming in het verbeteren van de veiligheid van lever­ resecties, de invloed van sarcopenie en cachexie op het chirurgische trauma, en de optimalisatie van het peri-operatieve herstel (ERAS, Enhanced Recovery After Surgery; PIs: Kees Dejong, Steven Olde Damink, Ronald van Dam). De lever-georiënteerde promovendi onderzoeken de volgende thema’s: de gevolgen van verstoorde galzoutsigna­ lering voor darm- en leverfunctie in patiënten met een onderbreking van de enterohepatische kringloop (Kiran Koelfat); de rol van galzout(toxiciteit) in small-for-size syndroom en post-re­ sectioneel leverfalen (Kim van Mierlo); de gevolgen van sinusoidaal obstructie syndroom in leverchirurgie en colorec­ tale metastase biologie (Junfang Zhao); de rol van microbiota en kort-keten vetzuren in interorgaan metabolisme in Lees verder op pagina 20.

6. Infectivity of blood seropositive for hepatitis C virus antibodies. van

afdeling Maag, Darm en Leverziekten. Sinds 2005 is hij daar full time

Referenties

op locatie

tests ontwikkeld, waarmee sinds 1992 al het donorbloed effectief gescreend kon worden en in de kliniek HCV infectie kon worden vastgesteld bij patiënten.

behandeld met interferon, en later met Peg-interferon. In 2003 kwam ik in contact met het biotechnologie bedrijf Vertex uit de VS die een experimentele HCV protease­ remmer VX-950 (het latere Telaprevir) ontwikkeld had. In 2004/05 werden de eerste fase 1 onderzoeken gedaan in Nederland en Duitsland, waarbij bleek dat VX-950 als monotherapie bin­ nen enkele dagen 4 log daling liet zien van HCV-RNA en gecombineerd met Peg-IFN zelfs 5,5 log. De eerste pre­ sentatie van mij hierover in 2005 op de DDW in Chicago sloeg in als een bom en leidde tot de verdere ontwikkeling van zogenaamde ‘direct acting antivi­ ral’(DAA) medicijnen die ingrijpen op de replicatie van HCV in de levercel (7). Nadien werden nog vele andere nieuwe medicijnen tegen HCV infectie in fase 1, 2 en 3 studies onderzocht in het AMC, in samenwerking met onder anderen het EMC en PRA-International in

LEVER

Vervolg van pagina 17.

BD, Kauppinen S, Levin AA, Hodges MR. N Engl J Med. 2013 May;368(18):1685-94.

LEVER NR 3 SEPTEMBER

Het hepatologisch onderzoek wordt uit­ gevoerd door de wetenschappelijke staf­ leden, PhD studenten en studenten die vanuit het geneeskundig of biomedisch curriculum een wetenschappelijke stage lopen. De groep wordt aangevuld door hoogleraar Peter Jansen die ondanks (of dankzij?) zijn emeritaat, wetenschap­ pelijk nog zeer actief is én het hoge Noorden, het vlakke Midden en het heuvelachtige Zuiden van hepatologisch Nederland met elkaar verbindt. Naast de gangbare onderzoeksfaciliteiten beschikt de vakgroep over een modern analy­ tisch laboratorium (PIs: Hans van Eijk, Frank Schaap) voor massaspectrome­ trische beeldvorming en bepalingen ten behoeve van eigen onderzoek en dat van derden. Kenmerkend voor de vakgroep is de dynamische mix van enthousiaste

Staand, v.l.n.r.: Victor van Woerden, Livia Smits, Kim van Mierlo, Kiran Koelfat, Frank Schaap, Evelien Neis, Peter Jansen, Junfang Zhao. Zittend, v.l.n.r.: Hans van Eijk, Sander Rensen, Ronald van Dam, Kees Dejong, Steven Olde Damink, David van Dijk, Marcel van de Poll. Niet op de foto: Kaatje Lenaerts, Martijn Arts, Liliane Mpabanzi, Marielle Coolsen, en Edgar Wong-Lun-Hing.

19

Vervolg van pagina 19. de normale en septische patiënt (Evelien Neis); de karakterisering van tumor heterogeniteit van cholangiocarcino­ men middels MALDI imaging (Martijn Arts); de modulatie van nierammoniak excretie tijdens hyperammonemie (Liliane Mpabanzi); de rol van ERAS programma’s in de HPB chirurgie (Ma­ rielle Coolsen, Edgar Wong-Lun-Hing,

Victor van Woerden); en tenslotte de rol van sarcopenie en kankercachexie in de HPB patiënt (David van Dijk). Het Maastrichtse leverteam gelooft sterk in multidisciplinaire samenwerking en internationalisering. Tegen die achter­ grond wordt gewerkt aan nog inten­ sievere samenwerking met de MaagDarm- Leverziekten (Ger Koek), waarbij het plan is een gezamenlijke klinische verpleegafdeling te creëren. Deze initi­

atieven en de samenwerking met het HPB team in Aken in het kader van het Euregionaal HPB Centrum AkenMaastricht, scheppen enorme kansen voor het uitbouwen van het hepatolo­ gisch onderzoek in het uiterste zuiden van Nederland. Op naar een volgende AH Erlebnis! Frank Schaap, Steven Olde Damink, Kees Dejong

van eigen bodem

VAN EIGEN BODEM

In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH-leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan NVH-leden zijn toegekend. Voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Samenvattingen zijn maximaal 100 woorden. Indieners van artikelen dingen mee naar de NVH young hepatologist award!

LEVER

Sven van IJzendoorn

Characterization and treatment of persistent hepatocellular secretory failure van Dijk R, Kremer AE, Smit W, van den Elzen B, van Gulik T, Gouma D, Lameris JS, Bikker H, Enemuo V, Stokkers PC, Feist M, Bosma P, Jansen PL, Beuers U. Liver Int. 2014 Jun 6. Hepatocellulair secretiefalen geïnduceerd door drugs, toxines of transiente biliaire obstructie kan soms maanden na verwij­ deren van het uitlokkend agens bestaan en letaal eindigen zon­ der levertransplantatie. We hebben 13 patiënten met ernstig persisterend hepatocellulair secretiefalen (PHSF; serum bili­ rubin 264-755 μmol/L) gekarakteriseerd en behandeld met de ‘pregnane X receptor’ (PXR) agonist, rifampicin (300 mg/d). 10/13 patiënten hadden een normale γGT en 3/6 patiënten met normale γGT waren bij genetisch screening positief voor ATP8B1 of ABCB11 mutaties. Serum bilirubin daalde na 1–10 weken behandeling < 33 μmol/L in alle patiënten met PHSF. Rifampicin induceerde in vitro expressie van biotransformatie fase 1-3 enzymes/carriers. Pruritus in cholestasis: Facts and fiction Beuers U, Kremer AE, Bolier R, Oude Elferink RP. Hepatology. 2014 Jul;60(1):399-407. Jeuk is een vaak voorkomend symptoom bij patiënten met cholestatische leverziekten. Recente bevindingen tonen dat ly­ sophosphatidzuur (LPA), een potente neuronale activator, en autotaxine (ATX; ectonucleotide pyrophosphatase/phospho­ diesterase 2), het enzyme dat LPA vormt, belangrijke elemen­ ten van de lang gezochte pruritogene signaalketen presenteren bij cholestatische patiënten met jeuk. Serum ATX correleert met jeuk activiteit en reageert op therapeutische interventies.

20

In deze review vatten we de actuele kennis samen over signal transmissie gerelateerd aan jeuk en over pruritogen candida­ ten bij cholestase. We discussiëren ook evidence-gebaseerde en experimentele therapeutische benaderingen voor cholestati­ sche patiënten met jeukklachten. Rapamycin and Everolimus Facilitate Hepatitis E Virus Replication: Revealing a Basal Defense Mechanism of PI3KPKB-mTOR Pathway Zhou X, Wang Y, Metselaar HJ, Janssen HL, Peppelenbosch MP, Pan Q. J Hepatol. 2014 May 22. Humans are frequently exposed to hepatitis E virus (HEV). Nevertheless, the disease mainly affects pregnant women and immunocompromised individuals, including organ transplant recipients. This study demonstrated that mTOR inhibitors including rapamycin and everolimus that are used as immu­ nosuppressants for organ recipients can facilitate HEV repli­ cation. Targeting a series of up- and down-stream elements of mTOR signaling further revealed an effective basal defense mechanism of PI3K-PKB-mTOR pathway against HEV. This discovery has shed new light on HEV-host interaction and bears significant implications in managing immunosuppres­ sion in HEV-infected organ transplantation recipients. Chronic hepatitis E in solid-organ transplantation: the key implications of immunosuppressants Wang Y, Metselaar HJ, Peppelenbosch MP, Pan Q. Curr Opin Infect Dis. 2014 Jun 23. Solid-organ recipients infected with hepatitis E virus (HEV) bear an extremely high risk of developing chronic hepatitis.

LEVER NR 3 SEPTEMBER

Immunosuppressive medication universally used to prevent organ rejection appears to be a main risk factor for developing chronic infection. This article overviewed and emphasized the current clinical and experimental evidence regarding the key implications of immunosuppressants in chronic hepatitis E. On the basis of the current evidence, it remains impossible to define an optimal immunosuppressive protocol for these HEV-infected patients. However, the realization of this clinical issue and the initiation of translational research using cell culture models of HEV have been represented as milestones in this field. New canine models of copper toxicosis: diagnosis, treatment and genetics Fieten H, Penning LC, Leegwater PA, Rothuizen J. Ann N Y Acad Sci. 2014 May; 1314:42-8 In the Bedlington terrier, copper toxicosis is caused by an autosomal recessive mutation in the COMMD1 gene. Recently a complex hereditary form of copper associated hepatitis was recognized in the Labrador retriever. In this breed, an inter­ play between genetic susceptibility and exposure to copper, leads to clinical copper toxicosis. Genes involved in copper metabolism are highly conserved over species, thus newly identified gene mutations in the dog may help unravel the ge­ netic complexity of different human forms of copper toxicosis. Furthermore, increasing knowledge with respect to diagnosis and treatment strategies will benefit both dogs and humans. Genome-wide association study identifies variants associated with autoimmune hepatitis type 1 de Boer YS, van Gerven NM, Zwiers A, Verwer BJ, van Hoek B, van Erpecum KJ, Beuers U, van Buuren HR, Drenth JP, den Ouden JW, Verdonk RC,Koek GH, Brouwer JT, Guichelaar MM, Vrolijk JM, Kraal G, Mulder CJ, van Nieuwkerk CM, Fischer J, Berg T, Stickel F, Sarrazin C,Schramm C, Lohse AW, WeilerNormann C, Lerch MM, Nauck M, Völzke H, Homuth G, Bloemena E, Verspaget HW, Kumar V, Zhernakova A, Wijmenga C, Franke L, Bouma G; Dutch Autoimmune Hepatitis Study Group, The LifeLines Cohort Study, and The Study of Health in Pomerania. Gastroenterology. 2014 Aug;147(2):443-452.e5. De etiologie van auto-immuun hepatitis (AIH) is grotendeels onbekend. In deze ‘genome-wide association study’ in een gecombineerd Nederlands en Duits cohort van 1.100 AIH patienten en 17.539 controles vinden we een sterke associatie tussen AIH en genen die coderen voor human leukocyte anti­ gen (HLA)-DR3 en -DR4. Daarnaast vinden we dat variaties in de genen SH2B3 en CARD10 waarschijnlijk ook een rol te spelen bij het ontstaan van AIH. Deze bevindingen wijzen op een complexe immunogenetische basis voor AIH en verto­ nen overlap met primaire scleroserende cholangitis (PSC) en primaire biliare cirrose (PBC). Viral Hepatitis C Therapy: Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Considerations Clara T.M.M. de Kanter, Joost P.H. Drenth, Joop E. Arends, Henk W. Reesink, Marc van der Valk, Robert J. de Knegt, David M. Burger. Clin Pharmacokinet (2014) 53:409–427

Chronic Hepatitis C is a global health problem. To prevent or reduce complications, the hepatitis C virus (HCV) infection needs to be eradicated. There have been several developments in treating these patients since the discovery of the virus. On January 1, 2014, the drugs that are approved for treatment of chronic HCV infection are peginterferon alfa, ribavirin, boceprevir, telaprevir, simeprevir and sofosbuvir. We provide a review on the clinical pharmacokinetics and pharmacodyna­ mics of these agents and will briefly discuss chronic hepatitis C treatment in special patient populations, such as patients with liver cirrhosis, renal insufficiency, children or HCV/HIV co-infection. APOE*3Leiden.CETP transgenic mice as model for pharmaceutical treatment of the metabolic syndrome A.M. van den Hoek, J.W.A. van der Hoorn, A.C. Maas, R.M. van den Hoogen, A. van Nieuwkoop, S. Droog, E.H. Offerman, E.J. Pieterman, L.M. Havekes, H.M.G. Princen. Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; 16; 537-544 We investigated the dietary conditions to induce the features of the metabolic syndrome including non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in APOE*3Leiden.CETP (E3L.CETP) mice and whether the response to antidiabetic and hypolipidemic drugs is similar as in humans. Obese, IR and dyslipidemic E3L.CETP mice were treated with antidiabetic drugs rosiglita­ zone and liraglutide, or with hypolipidemic drugs atorvastatin, fenofibrate or niacin. Rosiglitazone and liraglutide decreased glucose and insulin levels or IR. Liraglutide also decreased bw. Atorvastatin, fenofibrate and niacin improved the dyslipide­ mia and fenofibrate and niacin increased HDL-cholesterol. In addition, hepatic triglycerides were decreased by rosiglitazone and liraglutide, and hepatic cholesterol esters by rosiglitazone and atorvastatin. We conclude that the E3L.CETP mouse is a promising novel translational model to investigate the effects of drugs that affect IR, diabetic dyslipidemia and NAFLD. Strong vaccine-induced CD8 T-cell responses have cytolytic function in a chimpanzee clearing HCV infection Babs E. Verstrepen, Ernst J. Verschoor, Zahra C. Fagrouch, Petra Mooij, Natasja G. de Groot, Ronald E. Bontrop, Willy M. Bogers, Jonathan L. Heeney and Gerrit Koopman. PLoS One. 2014 Apr 16;9(4):e95103 A single correlate of effective vaccine protection against chro­ nic HCV infection has not yet been defined. In this study, we analyzed T-cell responses in four chimpanzees, immunized with core-E1-E2-NS3 and subsequently infected with HCV1b. Viral clearance was observed in one animal, while the other three became chronically infected. In the animal that cleared infection, NS3-specific CD8 T-cell responses were observed to be more potent in terms of frequency and polyfunctionality. Unique to this animal was the presence of killing-competent CD8 T-cells, specific for NS31258-1272, being presented by the chimpanzee MHC class I molecule Patr-A*03:01. In ad­ dition, the epitope was recognized with high affinity by the T-cells. In the animals that became persistently infected, the Lees verder op pagina 23.

21

Vervolg van pagina 21. same peptide induced cytokine production by the T-cells but no cytolytic activity could be detected. In conclusion, in the animal that was able to clear HCV infection, vaccine-induced killing-competent T-cells could be detected whereas no cy­ tolytic activity could be observed in the animals that became persistently infected.

Pegasys introduceert bij chronische HBV

IgG4-Associated Cholangitis: A Comprehensive Review Hubers LM, Maillette de Buy Wenniger LJ, Doorenspleet ME, Klarenbeek PL, Verheij J, Rauws EA, Van Gulik TM, Oude Elferink RP, Van de Graaf KF, De Vries N, Beuers U. Clinical Reviews in Allergy & Immunology (24 juni 2014). IgG4-geassocieerde cholangitis (IAC) is een van de meest voorkomende manifestaties van IgG4-gerelateerde ziekte. Een typische IAC patiënt is een man van gevorderde leeftijd die zich presenteert met geelzucht, afvallen en afwijkingen op beeldvorming verdacht voor maligniteit of primaire sclero­ serende cholangitis. Helaas ontbreken goede diagnostische testen. Bovendien is ons inzicht in het ontstaansmechanisme beperkt. In deze review worden naast de klinische dilemma’s ook de belangrijkste vragen besproken die het onderzoeksveld tracht te beantwoorden: 1. Wat is de rol van IgG4 in IAC? 2. Tegen welke moleculaire doelwitten is de immuunreactie gericht? 3. Is IAC een B-cel en/of T-cel gemedieerde ziekte?

Patient Guided Therapy

oftewel ‘Behandelen met voorkennis’

HBsAg loss in patients treated with peginterferon alfa-2a and adefovir is associated with SLC16A9 gene variation and lower plasma carnitine levels Jansen L, de Niet A, Stelma F, van Iperen EP, van Dort KA, PlatSinnige MJ, Takkenberg RB, Chin DJ, Zwinderman AH, Lopatin U, Kootstra NA, Reesink HW. J Hepatol. 2014 May 10. Host genetic factors may play an important role in peginterfe­ ron-treated hepatitis B patients, but no genome-wide studies on this subject have been published. In a genome-wide screen of polymorphisms in 84 hepatitis B patients treated with peginterferon and adefovir, we identified a polymorphism, rs12356193 located in the SLC16A9 gene, which was genomewide significantly associated with HBsAg loss. Interestingly, SLC16A9 is a carnitine efflux transporter, and patients with HBsAg loss had significantly lower baseline carnitine levels in plasma. In addition, we showed that carnitine limits HBVspecific T-cell proliferation in vitro. These associations may provide new tools to select those patients who may gain the most benefit of treatment.

still the backbone of antiviral therapy for chronic hepatitis C virus infection in many countries. Pegylated interferon may cause induction or aggravation of thrombocytopenia, leading to dose reductions, early discontinuation and eventually worse clinical outcome. We assessed associations between interferon-induced thrombocytopenia and bleeding compli­ cations, interferon dose reductions, early treatment disconti­ nuation, as well as SVR and long-term clinical outcome. Even in thrombocytopenic patients with chronic HCV infection and advanced hepatic fibrosis, on-treatment bleedings are generally mild. SVR was associated with a marked reduction in cirrhosis-related morbidity and mortality, especially in patients with baseline thrombocytopenia. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide (SLC10A1) deficiency: conjugated hypercholanemia without a clear clinical phenotype Vaz FM, Paulusma CC, Huidekoper H, de Ru M, Lim C, Koster J, Ho-Mok K, Bootsma AH, Groen AK, Schaap FG, Oude Elferink R, Waterham HR, Wanders RJ. Hepatology. 2014 May 28. The sodium taurocholate cotransporting polypeptide SLC10A or NTCP, fulfills a key role in the hepatic uptake of conjugated bile salts. We describe for the first time a patient that suffers from a conjugated hypercholanemia caused by a mutation in NTCP. Total bile salts in plasma were extremely elevated (up to 1500 μM) without clinical signs of cholestatic jaundice, pruritis or liver dysfunction. Our data indicate that mutant NTCP is not expressed at the plasma membrane, and suggest that the mutation severely affects protein folding. This study shows that NTCP is the main import system for conjugated bile salts.

Andrew K. Burroughs Fellowship Stipendium voor Tom gevers (Radboudumc) Tom Gevers, arts-onderzoeker van de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten in het Radboudumc, heeft de Andrew K. Burroughs Fellowship Stipendium toegewezen. Dit fellowship is hem toegekend door de EASL (Europese Vereniging voor onderzoek naar Leverziekten).

Pegasys® is geïndiceerd bij chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Voor meer productinformatie zie elders in deze uitgave. FOR INJECTION

www.liver-gi.nl/peg-ifn

EEN NIEUWE BENADERING BIJ HBV

Effect of thrombocytopenia on treatment tolerability and outcome in patients with chronic HCV infection and advanced hepatic fibrosis Raoel Maan, Adriaan J. van der Meer, Bettina E. Hansen, Jordan J. Feld, Heiner Wedemeyer, Jean-François Dufour, Hooman F. Zangneh, Frank Lammert, Michael P. Manns, Stefan Zeuzem, Harry L.A. Janssen, Robert J. de Knegt, Bart J. Veldt. J Hepatol. 2014 Apr 26. Although effective new treatment strategies with direct acting antivirals (DAAs) are underway, interferon-based treatment is

Doel van het Andrew K. Burroughs Fellowship is om de mobiliteit van leveronderzoekers te verbeteren. Andrew K. Burroughs was een prominent hepatoloog uit London die generaties hepatologen heeft opgeleid en belangrijk onderzoek op het gebied van leverziekten heeft verricht. Tom Gevers zal deze award aanwenden voor een verblijf in de Mayo Clinics, Rochester, Minnesota USA voor een onderzoek naar de kwaliteit van leven bij patiënten met lever en niercysten.

23

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl Janssen-Cilag B.V. Janssen-Cilag B.V.

JAN 0892 bijsluiter 88x116_DEF.indd 1 ®

30/01/14 09:50 Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten. Verkorte SPC XIFAXAN® 550 mg Filmomhulde Tabletten en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg30/01/14 09:50 JAN 0892 bijsluiterKwalitatieve 88x116_DEF.indd 1 Naam van het geneesmiddel XIFAXAN® 550 mg filmomhulde tabletten. Registratiehouder Norgine ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij Bijsluiter Pegasys_83x119_v1.indd 14-07-14 12:04 BV, Hogehilweg 7, Amsterdam. Kwalitatieve1 en kwantitatieve samenstelling Elke filmomhulde tablet patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede ROC14-1033 van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij bevat 550 mg rifaximine. Farmacotherapeutische groep Intestinale, anti-infectiemiddelen-antibiotica. chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch ® Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. Therapeutische indicaties XIFAXAN is geïndiceerd voor onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing de vermindering van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie bij patiënten ≥ (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van 18 jaar. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor rifaximine, rifamycine-derivaten of voor de hulpstoffen cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met van XIFAXAN®, Gevallen van darmobstructie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat Clostridium difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij het gebruik van bijna alle antibacteriële vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling van PBC: stadia I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½ filmomhulde tabletten (12 – 16 mg middelen, inclusief rifaximine. De kans dat een rifaximine behandeling gepaard gaat met CDAD en ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling dienen Ursofalk 500 mg pseudomembraneuze colitis (PMC) kan niet worden uitgesloten. Vanwege het gebrek aan gegevens en de filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan kans op ernstige verstoring van de darmflora met onbekende gevolgen, wordt gelijktijdige toediening van de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel rifaximine met andere rifamycines niet aanbevolen. Patiënten dienen te worden ingelicht dat, ondanks de met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de verwaarloosbare absorptie van het geneesmiddel (minder dan 1%), rifaximine net zoals alle rifamycinehelft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht derivaten een roodachtige verkleuring van de urine kan veroorzaken. Verminderde leverfunctie: met per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet Ursofalk®). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis en bij patiënten serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de met MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score > 25. Vanwege de effecten op de darmflora zou behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag, de werkzaamheid van oestrogeen bevattende orale anticonceptiva kunnen afnemen na inname van overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2 tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan ® rifaximine. Echter, dergelijke interacties zijn niet vaak gemeld. Het wordt aanbevolen om aanvullende 500 mg zijn Ursofalk capsules van 250 mg beschikbaar. Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) anticonceptiemaatregelen te nemen, in het bijzonder wanneer het oestrogeengehalte van orale ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden anticonceptiva lager is dan 50 mg. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: Clostridia<1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van infectie, urineweginfectie, candidiasis. Zelden: Pneumonie, cellulitis, bovenste luchtweg-infecties, rhinitis. PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie. Niet bekend: Trombocytopenie. Voedings- en urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte stofwisselingsstoornissen: Soms: Anorexie, hyperkaliëmie. Zelden: Dehydratie. Psychische stoornissen: galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Vaak: Depressie. Soms: Verwarde toestand, angst, hypersomnie, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen: Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt. Vaak: Duizeligheid, hoofdpijn. Soms: Evenwichts-stoornissen, amnesie, convulsie, aandachtsstoornissen, Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende hypo-esthesie, geheugen vermindering. Niet bekend: Anafylactische reacties, angio-oedeem, patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële overgevoeligheid. Bloedvataandoeningen: Soms: Opvliegers. Zelden: Hypertensie, hypotensie. Niet bekend: verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van Presyncope, syncope. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Dyspneu. galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig Soms: Pleurale effusie. Zelden: Chronische obstructieve longziekte. Maagdarmstelsel-aandoeningen: eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en Vaak: Bovenbuik-pijn, abdominale distensie, diarree, misselijkheid, braken, ascites. Soms: Abdominale occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden pijn, oesofagusspataderen-bloeding, droge mond, maagongemak. Zelden: Constipatie. Lever- en gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galaandoeningen: Niet bekend: Abnormale leverfunctietests. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Huiduitslag, pruritus. Niet bekend: Dermatitis, eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling Vaak: Spierspasmen, artralgie. Soms: Myalgie. Zelden: Rugpijn. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: worden gestaakt. Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 Dysurie, pollakisurie. Zelden: Proteïnurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Vaak: filmomhulde tabletten in een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Oedeem perifeer. Soms: Oedeem, pyrexie. Zelden: Asthenie. Onderzoeken: Niet bekend: Abnormale INRPharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516. waarden (International Normalised Ratios). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Soms: Val. Zelden: Kneuzing, procedurepijn. Kanalisatie UR. Prijs Voor prijzen zie Z-index. Datum 28 januari 2013. Referentie: Volledige SPC is op aanvraag verkrijgbaar. 1. EASL, J Hepatology 2009; 51: 237-267. 2. Hopf C. et al., Clin Pharm Drug Dev. 2013; 2: 231-236. 3. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405.

24

Samenvatting proefschrift Marjolein H. Tiesbosch

‘Antioxidant adaptations in liver fibrogenesis’ Promotiedatum: 16 april 2014 Rijksuniversiteit Groningen Promotor: Prof. dr. A.J. Moshage Prof. dr. K.N. Faber

Leverfibrose is een ernstige manifes­ tatie van veel, zo niet alle, chronische leverziekten. Leverfibrose kan verder evolueren tot levercirrhose en leverkan­ ker. Beide aandoeningen kennen een hoge morbiditeit en mortaliteit en zijn slecht te behandelen. Hoofdstuk 1 van dit proefschrift beschrijft het ontstaan van lever fibrose: na schade van de lever ontstaat er een ontstekingsreactie met hierbij littekenvorming. Het litteken­ weefsel wordt vooral geproduceerd door de stellaatcellen en myofibroblasten. Opmerkelijk hierin is, dat in dezelfde omstandigheden hepatocyten doodgaan, terwijl myofibroblasten geactiveerd worden en delen. Mogelijk dat hiervoor een aanpassing van de anti-oxidantsys­ temen van de cellen een rol spelen. In dit proefschrift hebben we dit concept

W

om te onderzoeken of stellaatcellen dan teruggaan naar een rustend fenotype. Dit lijkt inderdaad het geval te zijn. In hoofdstuk 5 hebben we de rol van caffeine in leverfibrose onderzocht. Het toedienen van caffeine of een metaboliet van caffeine 1,7-dimetyhlxanthine aan stellaatcellen leidt tot minder activatie van de stellaatcellen. Bovendien zorgen deze stoffen voor minder ontsteking door macrofagen. In hoofdstuk 6 wor­ den de resultaten die in dit proefschrift zijn beschreven beschouwd en in de context van de literatuur geplaatst.

‘Pharmacotherapeutic options in sarcoidosis: how can we improve them? Promotiedatum: 26 juni 2014 Universiteit Maastricht Promotor: Prof. dr. M. Drent Co-promotor: Dr. T.L.Th. A. Jansen

LEVER NR 3 SEPTEMBER

onderzocht. In hoofdstuk 2 wordt de rol van het enzym heme oxygenase-1 (HO1) onderzocht. HO-1 is een belangrijk anti-oxidant enzym. Als we de expressie van dit enzym kunstmatig verhogen, zorgt dit er voor dat de leverspecifieke macrofagen, de Kupffercellen, een ontstekingsfenotype ontwikkelen. We veronderstellen dat dit mechanisme bijdraagt aan minder fibrose, doordat macrofagen met dit fenotype min­ der aanzetten tot littekenvorming. In hoofdstuk 3 worden de antioxidant systemen van stellaatcellen onderzocht en met name of en hoe deze veranderen tijdens activatie van stellaatcellen We beschrijven een verhoging van bepaalde antioxidanten (glutathione en glutathio­ ne peroxidase-1 (GPx1) en een verlaging van andere anti-oxidanten zoals de enzymen catalase en MnSOD. De geac­ tiveerde cellen zijn minder gevoelig voor waterstofperoxide-geïnduceerde necrose (celdood), maar zijn nog wel steeds ge­ voelig voor apoptose (geprogrammeerde celdood). In hoofdstuk 4 hebben we de expressie van MnSOD kunstmatig ge­ ïnduceerd in geactiveerde stellaatcellen

Samenvatting proefschrift Anne J.P. Cremers

SCORE Communication • XIF1027

NI E U

63-2014-NL

1. Bass, N.M., et al. N Engl J Med, 2010; 362(12):1071-81. 2. Sanyal, A., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2011; 34(8):853-61.

PROEFSCHRIFT

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys® Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder die positief zijn voor HCV-RNA in het serum en in combinatie met andere geneesmiddelen bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte. Monotherapie bij hepatitis C moet alleen worden overwogen als er een contra-indicatie is voor andere geneesmiddelen. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa-interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en hivCHC-patiënten met cirrose en een child-pughscore ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa-interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfainterferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART-therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met hiv-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspneu, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Bezoek onze website www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Neem voor het melden van bijwerkingen en/of voor medische informatie contact op met Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA Woerden, 0348-43817. Datum: 04/2014, v2.

LEVER

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie voor gebruik in Nederland Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle-vermoedelijke bijwerkingen te voor melden via www.lareb.nl. INCIVO® (telaprevir) Verkorte Productinformatie gebruik in Nederland Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. tablet bevat 375 mgDaardoor telaprevir.kan Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang,inwaarop aan één kant ‘T375’ Dit geneesmiddel is onderworpen aan Elke aanvullende monitoring. snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren de gezondheidszorg wordt staat. Indicaties: in combinatiebijwerkingen met peginterferon alfa via en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde verzochtINCIVO, alle vermoedelijke te melden www.lareb.nl. ® leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld met interferon of niet lang, gepegyleerd) als monotherapie telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele,werden capsulevormige tabletalfavan(gepegyleerd ongeveer 20 mm waarop aan één kant ‘T375’of Samenstelling: INCIVO filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg in combinatie metINCIVO, ribavirine, waarondermet patiënten met eenalfa recidief, partiëleisresponders patiënten zonder respons (null responders). Dosering wijze van toediening: 1125 mg (drie staat. Indicaties: in combinatie peginterferon en ribavirine, geïndiceerdenvoor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitisenC bij volwassen patiënten INCIVO, met gecompenseerde filmomhulde(waaronder tabletten van 375 mg) daags (b.i.d.) oraal(therapienaïef), met voedsel teof worden ingenomen. Als alternatief kaninterferon 750 mg alfa (twee(gepegyleerd tabletten vanof 375 mg) iedere 8 als uurmonotherapie (q8h) oraal metof leverziekte cirrose) (1) diedient nooittweemaal eerder behandeld werden (2) die eerder behandeld werden met niet gepegyleerd) ingenomen worden. De totale dagelijkse 6 tabletten INCIVO moet worden zonder toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a INCIVO, ofwel -2b. Aanbevolen invoedsel combinatie met ribavirine, waaronder patiëntendosis metiseen recidief, (2.250 mg). partiële responders en patiënten respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: 1125 mg (drie wordt dat patiënten het hepatitis virus oraal (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling Behandelduur: INCIVO filmomhulde tablettenmetvanribonucleïnezuur 375 mg) dient van tweemaal daags C(b.i.d.) met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mgstoppen. (twee tabletten van 375 De mg)behandeling iedere 8 uurmet (q8h) oraalmoet met worden gestart in combinatie peginterferon alfa enis 6ribavirine gedurendeINCIVO 12 weken aangehouden. Patiënten zonder cirrose en dieofwel therapienaïef zijn ofalfa-2a een recidief hadden op een voedsel ingenomen worden. Demet totale dagelijkse dosis tablettenen(2.250 mg). moet worden worden toegediend in combinatie met ribavirine peginterferon ofwel -2b. Aanbevolen eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet behandelingsduur van 24 weken. alle anderealfapatiënten wordteneen additionele van 36 weken met zonder alleen peginterferon alfa en ribavirine eenoptotale worden gestart in combinatie met Voor peginterferon en ribavirine gedurende 12 behandelingsperiode weken worden aangehouden. Patiënten cirrose die therapienaïef zijn of aanbevolen, een recidief voor hadden een behandelingsduur vanen48bijweken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid het werkzame bestanddeel één behandeld van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening metalfawerkzame stoffen voortotale hun eerdere behandeling, wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4voor en 12, moeten additioneel nogof12voor weken worden met alleen peginterferon en ribavirine, voordieeen klaring sterk afhankelijk van CYP3A en waarvan verhoogdewordt plasmaconcentraties geassocieerd zijn metvan ernstige en/of met levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn aanbevolen, onder anderevoor de werkzame behandelingsduur van 24zijnweken. Voor alle andere patiënten een additionele behandelingsperiode 36 weken alleen peginterferon alfa en ribavirine een totale stoffen alfuzosine, van amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, voor cisapride, pimozide,bestanddeel moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, lovastatine, behandelingsduur 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid het werkzame of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met methylergonovine), werkzame stoffen die voor hun simvastatine, atorvastatine, sildenafil indienplasmaconcentraties gebruikt voor de behandeling vanzijnpulmonale arteriële quetiapine en oraal toegediend midazolam triazolam. klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3Aofentadalafil waarvan(alleen verhoogde geassocieerd met ernstige en/of hypertensie), levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere deof werkzame Gelijktijdige toediening met klasse-Iaof -III-antiaritmica, behalve intraveneus toediening van INCIVO met werkzame stoffenergotamine, die CYP3Amethylergonovine), sterk induceren, bijvoorbeeld stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride,lidocaïne. pimozide,Gelijktijdige moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, lovastatine, rifampicine, sint-janskruid carbamazepine, fenytoïne en dus leiden tot lagere blootstellingquetiapine en verliesenvanoraal werkzaamheid INCIVO. Raadpleeg de simvastatine, atorvastatine,(Hypericum sildenafil perforatum), of tadalafil (alleen indien gebruikt voorendefenobarbital behandeling van kunnen pulmonale arteriële hypertensie), toegediendvan midazolam of triazolam. SPC van peginterferon van ribavirine voor een lijst metbehalve de contra-indicaties van deze Gelijktijdige producten, aangezien in combinatie met peginterferon en ribavirine gebruikt moet worden. Gelijktijdige toedieningalfa metenklasse-Iaof -III-antiaritmica, intraveneus lidocaïne. toedieningINCIVO van INCIVO met werkzame stoffen diealfaCYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Erfenytoïne zijn ernstige, mogelijk en levensbedreigende bij van de werkzaamheid INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, en fenobarbital dus kunnen leidenentotfatale lagerehuidreacties blootstellinggemeld en verlies van INCIVO. Raadpleeg de epidermale necrolyse (TEN), fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen gerapporteerd bij patiënten met progressieve en systemische symptomen SPC van peginterferon alfa eninclusief van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezienzijnINCIVO in combinatie met peginterferon alfa en rash ribavirine gebruikt moet worden. die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- engemeld fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Erhuidreactie zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische Drug Rash with Eosinophilia Systemic (DRESS). In dena klinische INCIVOFatale had minder danzijn0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). placebogecontroleerde epidermale necrolyse (TEN), and inclusief fataleSymptoms afloop, is waargenomen het in depraktijk handelmet brengen. gevallen gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en Insystemische symptomen fase-2en fase-3-studies werd ernstige (voornamelijk met jeukgeïdentificeerd en die meer danwas. 50%Invan het lichaamsoppervlak beslaat) bij 4,8%had van0,4% de patiënten die behandeld werden die INCIVO-combinatiebehandeling blevenrash krijgen nadat eeneczemateus, ernstige huidreactie placebogecontroleerde fase-2en gemeld fase-3-studies van de patiënten vermoedelijk met deRash INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld methad peginterferon en van ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen de patiënten volledig Drug with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijkwerden met INCIVO minder danalfa 0,1% de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). Indatplacebogecontroleerde geïnformeerd zijn over hetwerd risicoernstige op ernstige rash en dat zeeczemateus, hun voorschrijvend moeten zodra ze eenbeslaat) nieuwegemeld rash krijgen als de eenpatiënten bestaande verergert. Alle fase-2en fase-3-studies rash (voornamelijk met jeukarts en dieonmiddellijk meer dan 50% vanraadplegen het lichaamsoppervlak bij 4,8%ofvan dierash behandeld werden gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden progressie de rash iswerden verdwenen. In het geval van huidreactie, moetdienen stopzetting met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% vanopdegenen die tot behandeld met peginterferon alfaeen enernstige ribavirine. Voorschrijvers ervoorvanteandere zorgengeneesmiddelen dat de patiëntenwaarvan volledig bekend is dat zijn zij geassocieerd ernstige overwogen worden.arts Anemie: In placebogecontroleerde incidentie en derash ernstverergert. van anemie geïnformeerd over het risicozijnopmet ernstige rashhuidreacties en dat ze hun voorschrijvend onmiddellijk moeten raadplegenfase-2zodra en ze fase-3-studies een nieuwe rashnamen krijgendeoftotale als een bestaande Alle toe bij devan INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking behandeling met alleen peginterferon alfa envanribavirine. Voorhuidreactie, de behandeling van anemievan dient mengeneesmiddelen de SPC van ribavirine te gevallen rash moeten regelmatig gecontroleerd wordenmetopeen progressie tot de rash is verdwenen. In het geval een ernstige moet stopzetting andere waarvan raadplegen richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine stopgezet voor de behandeling anemie, moetnamen ook dedebehandeling met INCIVO definitief bekend is datvoor zij de geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie:wordt In placebogecontroleerde fase-2- envan fase-3-studies totale incidentie en de ernst van worden anemie stopgezet. Als de behandeling met INCIVO inwordt stopgezetmet vooreenanemie, kunnenmet patiënten alfavan en ribavirine. Hemoglobine dientvanvoorribavirine en tijdens toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling vergelijking behandeling alleen verdergaan peginterferonmetalfadeenbehandeling ribavirine. met Voorpeginterferon de behandeling anemie dient men de SPC te de INCIVO-combinatiebehandeling tijdstippen gecontroleerdmet te worden. dosisstopgezet van INCIVOvoor magdeniet worden verlaagd en de moet behandeling INCIVO mag worden hervatworden indien raadplegen voor de richtlijnen overopderegelmatige dosisverlaging. Als de behandeling ribavirineDewordt behandeling van anemie, ook de met behandeling metniet INCIVO definitief stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en voor vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen tijdens demet zwangerschap bij en vrouwen die zwanger kunnen geen stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet anemie, kunnen patiënten verdergaanvoor metgebruik de behandeling peginterferonenalfa ribavirine. Hemoglobine dientworden voor enentijdens anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien behandelingZwangerschap met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals niet wordtaanbevolen aanbevolenvoor in de SPC van ribavirine. Hormonale en anticonceptiva kunnen worden voortgezet, zijn stopgezet. en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt gebruik tijdens de zwangerschap bij vrouwen die zwanger kunnen wordenmaar en geen wellicht niet betrouwbaar tijdens vrouwelijke gebruik vanpatiënten INCIVO endie gedurende twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: INCIVO moet wordenmoeten vermeden bij patiënten anticonceptie toepassen. Zowel zwangermaximaal kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiëntenGebruik en hunvanvrouwelijke partners tijdens en na de met congenitale of met eenanticonceptiemethoden familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging dood.van Algemeen: INCIVO mag nietanticonceptiva als monotherapie worden toegediend en mag behandeling metQT-verlenging, INCIVO twee effectieve gebruiken, zoals wordt aanbevolenof plotse in de SPC ribavirine. Hormonale kunnen worden voortgezet, maaralleen zijn worden voorgeschreven combinatie alfamaximaal als ribavirine. SPC vannapeginterferon alfaINCIVO. en van Cardiovasculair: ribavirine moetenGebruik daaromvanworden de bij behandeling wellicht niet betrouwbaarintijdens gebruikmetvanzowel INCIVOpeginterferon en gedurende twee De maanden het stoppen met INCIVOgeraadpleegd moet wordenvoordat vermeden patiënten met INCIVO wordtQT-verlenging, gestart. Interacties: is een voorgeschiedenis sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming sterker zijn tijdens eerste twee weken van behandeling) en remt P-gpalleen ook met congenitale of metINCIVO een familiale van congenitale QT-verlenging of plotse dood.kan Algemeen: INCIVO magdeniet als monotherapie worden toegediend en mag aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling geneesmiddelen CYP3AInteracties: en/of P-gpINCIVO remmen, de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. vansterker INCIVOzijn kantijdens de systemische blootstelling aanbehandeling) geneesmiddelen die substraat met INCIVO wordtdie gestart. is eenkansterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z.Toediening remming kan de eerste twee weken van en remt P-gp ook zijn van CYP3A of P-gp toediening verhogen, wat therapeutisch effect en bijwerkingen van P-gp die middelen of verlengen. Telaprevir remt deverlagen. organischGelijktijdige anion-transporterende polypeptiden aanzienlijk. Gelijktijdige van het INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of induceren,kankanverhogen de plasmaconcentraties van telaprevir toediening van INCIVO en OATP1B1 en OATP2B1. Op basis deremmen, resultatenkan vandeklinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen telaprevirblootstelling niet worden aan uitgesloten. Voor een overzicht van geneesmiddelen die CYP3A en/ofvan P-gp plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan dedoor systemische geneesmiddelen die substraat interacties en doseringsaanbevelingen andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO combinatieTelaprevir met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat met het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan (ingenomen verhogen ofinverlengen. remt de organisch anion-transporterende polypeptiden pruritus, nausea, diarree, (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale uitgesloten. pruritus, rectale OATP1B1rash, en OATP2B1. Op basisbraken, van dehemorroïden, resultaten vanproctalgie. klinischeVaak geneesmiddelinteractiestudies, kan inductielymfopenie, van metabole enzymen door telaprevir niet worden Voorhemorragie, een overzichtanale van fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, jicht, retinopathie, proctitis, creatinine in bloed verhoogd, pre-renale azotemie metlymfopenie, of zonderhyperurikemie, acuut renaal dysgeusie, falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN,rectale erythema multiforme. pruritus, rash, nausea, diarree,DRESS, braken,urticaria, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, syncope, anale pruritus, hemorragie, anale Farmacotherapeutische Direct werkende middelen.hypothyreoïdie, ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International Turnhoutseweg B2340 fissuur, eczeem, gezwollencategorie: gezicht, exfoliatieve uitslag, antivirale orale candidiasis, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal.NV,Soms (≥1/1000 tot30,<1/100): Beerse,retinopathie, België. Uitgebreide zie voor volledige www.janssennederland.nl. Datum: jicht, proctitis,productinformatie: DRESS, urticaria, creatinine in bloedSPCverhoogd, pre-renale azotemie met 18/12/2013 of zonder acuut renaal falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Telefoon: 0800-242 42 42 •volledige E-mail: [email protected] Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor SPC www.janssennederland.nl. Datum: 18/12/2013 • Website: www.janssennederland.nl

PHNL/INC/0114/0001 PHNL/INC/0114/0001

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

proefschriften

Sarcoïdose is een granulomateuze mul­ tisysteemaandoening, waarbij patiënten zich kunnen presenteren met een grote variëteit in klinische verschijnselen en in het ziektebeloop. In geval van een slechte prognose is een tijdige start van de juiste behandeling noodzakelijk om complicaties te voorkomen en de ziektelast zoveel mogelijk te verlichten. Ondanks de beschikbaarheid van een verscheidenheid aan immunosuppres­

sieve therapeutische opties, is er een gebrek aan gestandaardiseerde behan­ delstrategieën bij sarcoïdose. Het doel van de studies die in het proefschrift worden beschreven, is het bijdragen aan het optimaliseren van farmacotherapie voor sarcoïdosepatiënten. Een deel van het proefschrift behandelt de beteke­ nis van afwijkende levertesten en het Lees verder op pagina 27.

25

Vervolg van pagina 25. management van lever-sarcoïdose. In de praktijk is het instellen van het juiste beleid moeilijk aangezien beschik­ bare studies beperkt zijn en richtlijnen ontbreken. Aangezien leversarcoïdose een snel progressieve ziekte kan zijn met het optreden van complicaties zoals levercirrose, is optimalisatie van belang. Bij een aanzienlijk deel van onze sarcoïdosepatiënten (24%) bleken levertestafwijkingen aanwezig te zijn, bij de meerderheid waarschijnlijk ten gevolge van leversarcoïdose. Matige en ernstige levertestafwijkingen bleken geassocieerd te zijn met vergevorderde histopathologische afwijkingen bij leverbiopsie. De verkregen informatie middels een leverbiopt kan worden gebruikt bij de implementatie van een adequate farmacotherapeutische stra­ tegie. Aanbevelingen hiervoor worden eveneens in dit proefschrift gepresen­ teerd. Verder worden internationale aanbevelingen voor het gebruik van methotrexaat (MTX) en anti-tumor necrose factor-alfa (TNF-α) middelen beschreven, gebaseerd op bevindingen van de literatuur gecombineerd met de expert opinion van sarcoïdose-experts wereldwijd. Er is een app ontwikkeld (‘MTX in sarcoidosis’) om de clinicus te ondersteunen bij de behandeling van sarcoïdosepatiënten met MTX.

SOVALDI® verandert de behandeling van Chronische Hepatitis C op ingrijpende wijze en biedt meer mensen kans op genezing

HCV1/NL/14-02/PM/1072/Lever

Tot slot wordt een aanzet gegeven tot ‘personalized medicine’ bij sarco­ ïdose op basis van farmacogenetica. De bevinding dat sarcoïdosepatiënten

zonder de TNF-α -308A variant allel (GG-genotype) een driemaal grotere waarschijnlijkheid van respons op antiTNF-α middelen hebben in vergelijking met TNF-α -308A variant allel dra­ gers (GA- of AA-genotype), toont een mogelijke rol aan voor TNF-α G-308A polymorfisme genotypering bij het op maat instellen en monitoren van antiTNF-α therapie. Bovendien kan deze kennis worden ingezet bij de beslis­

sing om de reeds gestarte therapie te continueren of juist te stoppen. Dit kan bijdragen aan kostenbeheersing. Verder onderzoek is wenselijk naar methodes om responders op anti-TNF-α therapie te identificeren en naar de mogelijke rol die genotypering hierbij zou kunnen spelen. De verwachting is dat in de toe­ komst farmacotherapie steeds meer op maat afgestemd zal worden op basis van persoonlijke kenmerken.◄

Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorge­ stuurd kunnen worden naar de promovendus.

VERKORTE PRODUCT INFORMATIE SOVALDI® H

Voordat u dit geneesmiddel voorschrijft, dient u de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) te raadplegen. SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg sofosbuvir FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP: Direct werkend antiviraal middel. INDICATIES EN DOSERING: Sovaldi is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Therapie met Sovaldi moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC. De aanbevolen dosering is één tablet van 400 mg, oraal ingenomen, eenmaal daags met voedsel. Zie verder SPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Solvadi. Ouderen: Geen aanpassing van de dosering nodig. Patiënten met nierfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig bij lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis. De veiligheid en de juiste dosis van Sovaldi zijn niet vastgesteld bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of een terminale nieraandoening. Patiënten met leverfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig voor patiënten met een lichte, matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. Patiënten die wachten op een levertransplantatie: De duur van toediening van Sovaldi bij patiënten die wachten op een levertransplantatie moet worden bepaald op basis van een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico’s voor de individuele patiënt. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Sovaldi bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van < 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. CONTRAINDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van hulpstoffen. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN BIJZONDERE VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Sovaldi wordt niet aanbevolen als monotherapie en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C infectie. Als de andere geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt, definitief worden gestaakt, moet Sovaldi ook worden gestaakt. Raadpleeg vóór het starten van een therapie met Sovaldi de Samenvatting van de productkenmerken van gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen. Eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: De optimale behandelingsduur voor deze patiëntengroep is niet vastgesteld in een fase 3-onderzoek bij eerder behandelde patiënten. Het dient overwogen te worden om deze patiënten te behandelen en de duur van de behandeling met sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine na 12 weken eventueel te verlengen tot maximaal 24 weken; vooral voor die subgroepen die één of meer aspecten vertonen die in het verleden geassocieerd waren met lagere responspercentages op interferongebaseerde behandelingen. Behandeling van patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6: Er is slechts een zeer beperkte hoeveelheid klinische gegevens die het gebruik van Sovaldi bij patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6 ondersteunen. Interferonvrije behandeling voor infectie met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: Het optimale regime en de optimale behandelingsduur zijn niet vastgesteld in fase 3-onderzoeken voor interferonvrije regimes met Sovaldi voor patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6. Dergelijke regimes dienen alleen te worden gebruikt voor patiënten die intolerant zijn of niet in aanmerking komen voor behandeling met interferon en die dringend een behandeling nodig hebben. Gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale middelen tegen HCV: Sovaldi mag alleen gelijktijdig met andere direct werkende antivirale geneesmiddelen worden toegediend indien op basis van de beschikbare gegevens het voordeel geacht wordt op te wegen tegen de risico’s. Er zijn geen gegevens beschikbaar die gelijktijdige toediening van Sovaldi en telaprevir of boceprevir ondersteunen. Een dergelijke gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen. Zwangerschap en gelijktijdig gebruik met ribavirine: Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moeten vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na de behandeling. Gebruik met krachtige P gp inductoren: Geneesmiddelen die krachtige inductoren van P glycoproteïne (P gp) in de darm zijn (bijv. rifampicine, St. Janskruid [Hypericum perforatum], carbamazepine en fenytoïne), kunnen leiden tot een significante daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Sovaldi. Dergelijke geneesmiddelen dienen niet samen met Sovaldi te worden gebruikt. Nierfunctiestoornis: De veiligheid van Sovaldi is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) of ESRD die hemodialyse vereist. Bovendien is de juiste dosis niet vastgesteld. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min. Gelijktijdige infectie met HCV/HBV (hepatitis B virus): Er zijn geen gegevens over het gebruik van Sovaldi bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV. INTERACTIES MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE: Voor een compleet overzicht en informatie over geneesmiddeleninteracties van Sovaldi met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie de Samenvatting van de Productkenmerken. VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Het heeft de voorkeur het gebruik van Sovaldi te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine. BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN: Sovaldi heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt van vermoeidheid en concentratiestoornis, duizeligheid en wazig zien tijdens behandeling met sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine. BIJWERKINGEN: Sovaldi is voornamelijk onderzocht in combinatie met ribavirine, met of zonder peginterferon alfa. In deze context zijn er geen specifieke geneesmiddelbijwerkingen van sofosbuvir vastgesteld. De meest voorkomende geneesmiddelbijwerkingen die optreden bij patiënten die een behandeling met sofosbuvir en ribavirine of met sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa krijgen, waren vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid en slapeloosheid. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir en ribavirine: verlaagd hemoglobine, slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, verhoogd bilirubine in het bloed, vermoeidheid, prikkelbaarheid. Vaak voorkomende bijwerkingen: nasofaryngitis, anemie, depressie, concentratiestoornis, dyspneu, inspanningsdyspneu, hoesten, abdominale klachten, obstipatie, dyspepsie, alopecia, droge huid, jeuk, artralgie, rugpijn, spierspasmen, myalgie, pyrexie, asthenie. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa: anemie, neutropenie, verlaagde lymfocytentelling, verlaagde trombocytentelling, verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, dyspneu, hoesten, diarree, misselijkheid, braken, verhoogd bilirubine in het bloed, huiduitslag, jeuk, artralgie, myalgie, koude rillingen, vermoeidheid, influenza achtige ziekte, prikkelbaarheid, pijn, pyrexie. Vaak voorkomende bijwerkingen: gewichtsverlies, depressie, angst, agitatie, migraine, geheugenstoornis, concentratiestoornis, wazig zien, inspanningsdyspneu, obstipatie, droge mond, gastro oesofageale reflux, haaruitval, droge huid, rugpijn, spierspasmen, pijn op de borst, asthenie. Verpakking: fles à 28 tabletten. Prijs: Vergoedingsdossier ligt ter evaluatie bij het CVZ . Bewaren/opslag: 2 jaar. Wettelijke categorie: UR. NUMMER VAN DE VERGUNNING: EU/1/13/894/001-002. Datum revisie: februari 2014. Meer informatie, inclusief de volledige productinformatie is verkrijgbaar bij: Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98. H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl Of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020-718-3650 Fax: 020-718-3651 e-mail: [email protected]

Meer productinformatie elders in deze uitgave.

2014-05-02 Sovaldi bijsluiter 83x119 mm.indd 1

02-05-14 14:52

27

Olysio® onthult de weg naar genezing

Eerste baanbrekende 12 weken IFN-vrije* en ribavirine-onafhankelijke† DAA combinatietherapie voor patiënten met HCV genotype 1 of 41 Krachtige werkzaamheid waardoor hoge SVR percentages worden bereikt bij patiënten

die moeilijk te genezen zijn (zowel met IFN-vrije therapie als met triple-therapie).1-5

Bewezen werkzaamheid bij een brede groep patiënten met HCV G1, G4 en co-infectie met HIV, ongeacht de ernst van de ziekte of eerdere behandeling1-5 Eenvoudige, éénmaal daagse dosering met gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel1-5

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl. Samenstelling: Simeprevir ® harde capsules. Elke capsule bevat simeprevirnatrium overeenkomend met 150 mg simeprevir. Hulpstof met bekend effect: Elke capsule bevat 78,4 mg lactose (als monohydraat). Farmaceutische vorm: Witte gelatinecapsule van ongeveer 22 mm lang, met de opdruk ‘TMC435 150’ in zwarte inkt. Indicaties: OLYSIO is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van OLYSIO is één capsule van 150 mg eenmaal daags gedurende 12 weken, in te nemen met voedsel. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend. OLYSIO moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Wanneer combinatietherapie van OLYSIO met peginterferon alfa en ribavirine overwogen wordt bij HCV genotype 1a-patiënten, dient voordat wordt begonnen met de behandeling te worden getest op het NS3 Q80K-polymorfisme. Behandelduur: (1) Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4, inclusief patiënten met cirrose, moeten gedurende 12 weken OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine toegediend krijgen, gevold door nog eens 12 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 24 weken). (2) Patiënten die eerder non-responder waren met HCV genotype 1 of 4 moeten gedurende 12 weken OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine toegediend krijgen, gevolgd door nog eens 36 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 48 weken). (3) Patiënten met HCV genotype 1 of 4 ongeacht eerdere behandeling 12 weken: OLYSIO in combinatie met sofosbuvir gedurende 12 weken, al dan niet in combinatie met ribavirine (totale behandelduur 12 weken). OLYSIO in combinatie met sofosbuvir dient alleen te worden gebruikt bij patiënten die behandeling met interferon niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen en dringend behandeling nodig hebben. Patiënten met een gecombineerde infectie met HCV en hiv-1 dienen, ongeacht eerdere behandeling voor HCV, op dezelfde manier te worden behandeld als patiënten met

Janssen-Cilag B.V.

alleen een HCV-infectie, met uitzondering van patiënten met een co-infectie met cirrose, die na het voltooien van 12 weken behandeling met OLYSIO, peginterferon alfa en ribavirine nog 36 weken behandeling dienen te krijgen met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 48 weken). Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Algemeen: De werkzaamheid van OLYSIO is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 2, 3, 5 of 6; derhalve dient OLYSIO bij deze patiënten niet te worden gebruikt. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Als permanent met de andere geneesmiddelen die in combinatie met OLYSIO worden gebruikt voor de behandeling van CHC wordt gestopt, moet ook de behandeling met OLYSIO worden beëindigd. Raadpleeg de SPC van de gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen voordat behandeling met OLYSIO wordt begonnen. Waarschuwingen en voorzorgen voor deze geneesmiddelen zijn ook van toepassing op het gebruik ervan in combinatiebehandeling met OLYSIO. Zwangerschap en anticonceptie: Alleen als het voordeel opweegt tegen het risico mag OLYSIO worden gebruik tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen. Fotosensitiviteit: Fotosensitiviteitsreacties zijn waargenomen met OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over het risico op fotosensitiviteitsreacties en over het belang van het toepassen van de juiste maatregelen ter bescherming tegen de zon tijdens behandeling met OLYSIO. Rash: Rash is waargenomen bij OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten met lichte tot matige rash dienen te worden gemonitord op eventuele progressie van rash, zoals het ontstaan van afwijkingen op de slijmvliezen of systemische symptomen. In het geval van ernstige rash dienen OLYSIO en andere tegelijk toegediende geneesmiddelen voor de behandeling van CHC te worden gestopt en dienen de patiënten te worden gemonitord tot de symptomen zijn verdwenen. Interacties: Gelijktijdige toediening van OLYSIO met stoffen die het cytochroom P450 3A (CYP3A4) matig of sterk induceren of remmen wordt niet aanbevolen, aangezien dit kan leiden tot significant lagere respectievelijk hogere blootstelling aan simeprevir. Opname van simeprevir in de lever wordt gemedieerd door OATP1B1. Stoffen die OATP1B1 remmen, zoals eltrombopag of gemfibrozil, kunnen leiden tot lichte verhogingen

van de plasmaconcentraties van simeprevir. Simeprevir remt de activiteit van CYP1A2 en de activiteit in de darm van CYP3A4 in lichte mate, terwijl het geen invloed heeft op de activiteit van CYP3A4 in de lever. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die primair worden gemetaboliseerd door CYP3A4 kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Simeprevir heeft geen invloed op CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 in vivo. Simeprevir remt de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die substraat zijn voor de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op OLYSIO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥1/10): dyspneu, nausea, rash, pruritus. VAAK (≥1/100 tot <1/10 constipatie, bloedbilirubine verhoogd, fotosensitiviteitsreactie. In studie HPC2002, waarin simeprevir in combinatie met sofosbuvir met of zonder ribavirine werd beoordeeld, werden geen nieuwe bevindingen op het gebied van veiligheid vastgesteld, anders dan die die met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine waren gezien; de meest (> 10%) gemelde bijwerkingen tijdens de 12 weken behandeling met simeprevir in combinatie met sofosbuvir waren vermoeidheid (25%), hoofdpijn (21%), nausea (17%), insomnia (14%) en pruritus (11%). Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 14/05/2014 Referenties: 1. Olysio® SmPC. • 2. Manns M et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S01406736(14)60538-9. • 3. Jacobson IM et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60494-3. • 4. Forns X et al. Gastroenterology 2014;146(7):1669-1679. • 5. Zeuzem S et al, Gastroenterology 2014;146(2):430-41. • 6. Lee SS et al, Antivir Therap 2008;13(suppl 1):9-16. † Op basis van klinische beoordeling van elke patiënt afzonderlijk www.janssennederland.nl, E-mail: [email protected], Telefoon: 0800-242 42 42.

©Janssen-Cilag B.V. - PHNL/NO/0614/0007

* Olysio met sofosbuvir dient alleen te worden gebruikt bij patiënten die behandeling met interferon niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen en die dringend behandeling nodig hebben.