Kersverse ereleden in de schijnwerpers

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 38 NR. 2 MEI 2014

Kersverse ereleden in de schijnwerpers

Lever Nieuws

4

In de Schijnwerpers: Solko Schalm en Peter Jansen

met Torsten Plösch adenoom

10

7

Lever Ingezonden: MLDS Award 2014

Lever Van Eigen Bodem

Lever proefschrift

21

12

9

5

Hoe gaat het eigenlijk

Casus Hepatocellulair

Lever De Eerste Keer

17

Lever Op Locatie

19

2014

congresagenda

Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten.

DLW 2014

■ 24 – 27 juni 2014

■ 18 - 22 oktober 2014

Dutch Liver Week

UEG Week 2014

(echocursus op dinsdag 24 juni)

Locatie: ACV Vienna, Oostenrijk

De Dutch Liver Week 2014 zal plaats-

Locatie: Mövenpick Hotel te Amsterdam

Website: www.ueg.eu/week

vinden van 24 tot 27 juni in Amsterdam.

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

■ 30 – 31 oktober 2014

Tel.: 023 - 551 3016

Dutch Liver Retreat

Fax: 023 - 551 3087

Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier

D

E-mail: [email protected]

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

basis geweest voor intensievere samen-

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

werking tijdens de komende DLW. De

■ 9 - 10 oktober 2014

Tel.: 023 - 551 3016

organisatiecommissie bestaat uit twee

Najaarsvergadering Nederlandse

Fax: 023 - 551 3087

Nederlandse (dr. Rob de Knegt (Erasmus

verenigingen voor Gastroenterologie en

E-mail: [email protected]

MC) en dr. Minneke Coenraad (LUMC))

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

e succesvolle deelname van diverse Vlaamse sprekers en deelnemers

aan de Dutch Liver Week 2013 is de

en twee Vlaamse MDL-artsen; prof.

Hepatologie Locatie: NH Koningshof te Veldhoven

■ 7 - 11 november 2014

dr. Wim Laleman (UZ Leuven) en prof.

Inlichtingen: Secretariaat NVGE,

AASLD The Liver Meeting

dr. Sven Francque (UZ Antwerpen). De

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Locatie: Boston, MA

week begint, zoals gebruikelijk, met een

Tel.: 023 - 551 3016

website: www.aasld.org

1-daagse echocursus waarin de beginselen van de abdominale echografie worden

Fax: 023 - 551 3087 E-mail: [email protected]

Lees verder op pagina 4.

Colofon

De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem Tel.: 023-5513016 Fax: 023 - 5513087

Dr. K.F.J. van de Graaf Mw. dr. E.M.M. Kuiper Prof. dr. H.J. Metselaar Prof. dr. R.J. Porte Mw. dr. J. Verheij Dr. S.C.D. van IJzendoorn

Redactie: Dr. L.C. Baak Mw. dr. M.J. Coenraad Dr. S.C.D. van IJzendoorn Mw. dr. S.W.C. van Mil Mw. M.J. van Gijtenbeek

Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Mw. dr. S.W.C. van Mil, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Dr. L.C. Baak Mw. dr. M.J. Coenraad

Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Dr. S.W.C. van Mil Postbus 657 2003 RR Haarlem Tel.: 023-5513016 fax: 023-5513087

Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar.

Omslagfoto: Prof. dr. S.W. Schalm en Prof. dr. P.L.M. Jansen. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, Abbvie, Roche, Janssen-Cilag B.V. en Norgine.

2

LEVER NR 2 MEI

LEVER

voorwoord

van de V O O R Z I T T E R

Geachte leden,

H

et jaar 2014 is goed begonnen voor de NVH. We hebben tijdens het voorjaarscongres in Veldhoven in aanwezigheid van onze ereleden en oprichters van de NVH in 1977, Prof. dr. Christiaan Hendrik Gips en dr. Karl-Hans Brandt, het 600e NVH-lid lid bij de vereniging mogen verwelkomen en zijn gegroeid naar inmiddels 612 leden. Kijkend naar de 3910 leden van de zeer succesvol werkende EASL (European Association for the Study of the Liver), wordt de indrukwekkende steun voor de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie en het idee van interdisciplinaire samenwerking en intellectuele kruisbestuiving van basalisten en clinici op het gebied van leverziekten in Nederland heel duidelijk. Tijdens het voorjaarscongres zijn twee nieuwe ereleden benoemd, prof. Peter Jansen (Amsterdam) en prof. Solko Schalm (Rotterdam), als erkenning van hun nationale en internationale reputatie in de hepatologie en hun enorme steun voor de belangen van de NVH. De nieuwe ereleden hebben in beknopte presentaties aandacht besteed aan de plaats van de NVH en het leveronderzoek binnen de Nederlandse biomedische wetenschappen en geneeskunde en de discipline Maag-Darm-Leverziekten in het bijzonder. Zij stelden dat de in 1977 geformuleerde doelen van de NVH onveranderd actueel zijn: “De vereniging heeft ten doel het bevorderen van de hepatologie in de ruimste zin van het woord. Zij tracht dit doel te bereiken door a) het houden van vergaderingen, doen houden van voordrachten en het organiseren van congressen;

Bestuur NVH, inclusief de in het afgelopen half jaar afgetreden bestuursleden Faber, Koek en Paulusma. Achterste rij: Edith Kuiper, Saskia van Mil, Herold Metselaar,

Het bestuur van de NVH dankt Klaas Nico Faber, Ger Koek en Coen Paulusma voor hun jarenlange inzet voor de NVH.

b) het bevorderen van scholing en nascholing op het gebied van de hepatologie; c) het bevorderen van de uitwisseling van ervaringen van individuele leden en tussen regionale groepen; d) het bevorderen van de samenwerking met verenigingen of instellingen in binnen- en buitenland die een geheel of gedeeltelijke gelijke doelstelling hebben”. Uitermate kritisch beoordeelden de laureaten vooral de negatieve ontwikkeling op het gebied van financiële ondersteuning van klinisch en basaal leveronderzoek door stichtingen en de overheid. Een kenmerkend voorbeeld hiervoor leverde de Nederlandse Maag Lever Darm Stichting (MLDS), die is ontstaan uit de vroegere Leverstichting. De MLDS heeft inmiddels de financiële steun aan leveronderzoek volledig gestaakt ten gunste van uitsluitend onderzoek naar colonkanker. Het NVH bestuur volgt deze ontwikkeling met grote zorg. Om deze voor het Nederlandse leveronderzoek fatale ontwikkeling te herstellen, is op 28 april jl. de Leverstichting Nederland (www.leverstichtingnederland.nl) heropgericht door prof. Peter Jansen, prof. Herold Metselaar, prof. Solko Schalm en prof. Gerard van Berge Henegouwen. Moge de Leverstichting Nederland succesvol zijn en nieuwe kansen bieden voor wetenschappers en clinici die leveronderzoek willen doen! Als wetenschappelijke vereniging biedt de NVH een platform voor o.a. maag-darm-leverartsen, internisten, kinderartsen, chirurgen, pathologen, farmaceuten, biologen, en biochemici in alle denkbare fasen van hun carrière. De toekomstige activiteiten van de NVH blijven gericht op intensivering van samenwerking met de zusterverenigingen op het gebied van de abdominale ziekten. Het interdisciplinair karakter dat de NVH sterk maakt moet hierbij worden bewaakt.

Sven van IJzendoorn, Coen Paulusma, Klaas Nico Faber, Stan van de Graaf. Voorste rij: Joanne Verheij, Ulrich Beuers, Minneke Coenraad,

Wij wensen u veel leesplezier met de nieuwe LEVER.

Bert Baak, Hans Brouwer en Ger Koek. Op de foto ontbreekt Robert Porte

Ulrich Beuers, voorzitter NVH

3

NIEUWS

eenmaal verplicht te worden gevolgd in het vervolgdeel van de

Vervolg van pagina 2.

LEVER

opleiding. Voor de cursus Klinische Hepatologie zijn nog plaatsen bijgebracht. Het programma bestaat uit een theoretische

beschikbaar. Voor informatie: [email protected],

introductie en oefening op gezonde vrijwilligers; daarna kan

tel.: 023-5513016.

het geleerde in de praktijk worden gebracht op computersimulatoren. Na de echocursus volgen drie dagen Klinische

Namens de organisatiecommissie,

Hepatologie waarin een goed overzicht gegeven zal worden over

Minneke Coenraad

de belangrijkste leveronderwerpen. Deze zullen worden gepresenteerd door Vlaamse en Nederlandse sprekers en zijn bedoeld voor MDL-artsen, internisten, kinderartsen, radiologen etc., al dan niet in opleiding. Wij hopen opnieuw vele collega’s te mogen verwelkomen als deelnemers aan de cursus. De DLW zal plaatsvinden in het Mövenpick Hotel Amsterdam, op loopafstand van het Centraal Station. Deze cursus dient door Nederlandse aios MDL

Uitreiking NVH Young Hepatologist Awards

I

eder jaar kiest het bestuur van de NVH uit alle inzendingen

Christiaan Slim publiceerde in PloS BIOLOGY (ref 2) zijn onder-

voor de LEVER rubriek “van eigen bodem” van het afgelo-

zoek naar galcanaliculaire-sinusoidale polariteit in hepatocyten.

pen jaar de winnaars van de NVH Young Hepatologist Awards

Deze polariteit is van cruciaal belang voor het scheiden van de

(YHA). De 2013 YHA zijn dit keer uitgereikt aan twee jonge

gal- en bloedstromen in de lever, en defecten hierin leiden tot

toppers: dr. Greg Hugenholtz (klinisch) en dr. Christiaan Slim

ernstige aandoeningen. Christiaan vroeg zich af hoe galcanalicu-

(basaal), beiden werkzaam in het UMC Groningen. Zij krijgen

laire-sinusoidale polariteit gewaarborgd blijft tijdens de celdeling

deze prijs voor hun uitmuntende werk en publicatie op het

(bijvoorbeeld tijdens leverontwikkeling of leverregeneratie). Met

gebied van hepatologie.

behulp van onder andere ´live cell imaging´ vonden Christiaan en zijn collega’s dat de galcanaliculaire domein van het celop-

Greg Hugenholtz publiceerde in Hepatologie (ref 1) zijn onderzoek

pervlak asymmetrisch overeft naar de beide dochtercellen. Zij

over de rol van hemostase, met name die van bloedplaatjes, in

legden vervolgens het moleculair mechanisme bloot dat hiervoor

leverziektes. In het bloedplasma van patiënten met acute lever-

verantwoordelijk is. De bevindingen bieden fundamenteel inzicht in

schade en acuut leverfalen werd gekeken naar Von Willebrandfac-

het proces van galcanaliculair netwerkvorming door hepatocyten

tor (VWF), een stollingsfactor die de hechting van bloedplaatjes

en de waarborging ervan tijdens de ontwikkeling van de lever of

bevordert. Tevens werd de hoeveelheid en de activiteit van het

tijdens leverregeneratie na leverschade.

VWF-knippende enzyme ADAMTS13 bepaald, en de samenhang tussen VWF, ADAMTS13 en ziekteverloop onderzocht. Greg en

Beide publicaties zijn een uitstekend voorbeeld van de kwaliteit en

zijn collega’s vonden een sterk verhoogde hoeveelheid VWF dat

de diversiteit van het leveronderzoek in Nederland.

de hechting van bloedplaatjes bevorderde. Tevens werd een lage ADAMTS13 activiteit geassocieerd met progressief leverfalen in

Wil jij ook in aanmerking komen om de YHA van volgend

het patiënten cohort. De resultaten suggereren dat een verstoring

jaar te winnen, stuur dan je publicaties (auteurs, titel, tijd-

in de balans tussen VWF en ADAMTS13 bijdraagt aan microthrom-

schrift, en een samenvatting van maximaal 100 woorden)

busvorming door bloedplaatjes in de zieke lever.

naar de redactie van LEVER.

Referenties (1) Hugenholtz GC, Adelmeijer J, Meijers JC, Porte RJ, Stravitz NVH Young Hepatologist Award 2014

NVH Young Hepatologist Award 2014

toegekend aan

toegekend aan

C.L. Slim UMC Groningen

G.C. Hugenholtz UMC Groningen

voor het beste basaal hepatologisch wetenschappelijk artikel van 2013, getiteld:

voor het beste klinisch hepatologisch wetenschappelijk artikel van 2013, getiteld:

An unbalance between von Willebrand factor and ADAMTS13 in acute liver failure: Implications for hemostasis and clinical outcome. Hugenholtz GC, Adelmeijer J, Meijers JC, Porte RJ, Stravitz RT, Lisman T.

gepubliceerd: PLoS Biol. 2013 Dec;11(12):e1001739

gepubliceerd in: Hepatology. 2013 Aug;58(2):752-61.

Voorjaarscongres 2014

Voorjaarscongres 2014

_______________

________________ Dr. S.W.C. van Mil, secretaris

Veldhoven, maart 2014

_______________

________________

Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter

Dr. S.W.C. van Mil, secretaris

Veldhoven, maart 2014

4

ADAMTS13 in acute liver failure: Implications for hemostasis and

Par1b induces asymmetric inheritance of plasma membrane domains via LGN-dependent mitotic spindle orientation in proliferating hepatocytes. Christiaan L. Slim, Francisco Lázaro-Diéguez, Marjolein Bijlard, Mathilda J.M. Toussaint, Alain de Bruin, Quansheng Du, Anne Müsch, Sven C. D. van IJzendoorn.

Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter

RT, Lisman T. An unbalance between von Willebrand factor and clinical outcome. Hepatology. 2013, 2013 Aug;58(2):752-61. (2) Christiaan L. Slim, Francisco Lázaro-Diéguez, Marjolein Bijlard, Mathilda J.M. Toussaint, Alain de Bruin, Quansheng Du, Anne Müsch, Sven C. D. van IJzendoorn. Par1b induces asymmetric inheritance of plasma membrane domains via LGN-dependent mitotic spindle orientation in proliferating hepatocytes. PLoS BIOLOGY, Dec;11(12):e1001739.

LEVER NR 2 MEI

in de schijnwerpers

LEVER

Twee kersverse ereleden in de schijnwerpers

Door Coen Paulusma en Bert baak

O

p 21 maart 2014 werden in Veldhoven tijdens de voorjaarsvergadering van de NVH Peter Jansen en Solko Schalm tot erelid van voornoemde vereniging geïnstalleerd. Dit gebeurde tijdens een drukbezocht symposium met de titel ‘Cholestatische en virale leverziekteneen internationaal perspectief’. Beide emeritus-hoogleraren waren niets vermoedend in de zaal aanwezig om op invitatie een visionaire lezing te hou-

den, maar werden tot hun verrassing onthaald op een erelidmaatschap. Een nabeschouwing.

Verrassing Peter: ‘Het erelidmaatschap kwam volledig onverwacht. Het voelt als een waardering voor de afgelopen jaren. En kijk eens wie er erelid zijn: Karl Brandt en Chris Gips.’ Solko: ‘Everybody wants to be happy. En hoe word je happy? Als je dankbaar bent. Zeker als het erelidmaatschap een verrassing is met als toegevoegde waarde: het wordt niet vaak uitgereikt‘.

De laureaten beschouwen de prijs niet als een afsluiting. Beide zijn actief betrokken gebleven bij de praktijk. Jansen is ‘opnieuw begonnen’ in het AMC en Schalm is nog steeds zeer betrokken bij ‘LiverDoc’.

Lezingen In zijn lezing gaf Peter in vogelvlucht aan dat de Nederlandse Hepatologie veel heeft betekend voor de internationale wetenschap. Tegelijkertijd sprak hij de vrees uit dat de financiering van Lees verder op pagina 6.

5

Vervolg van pagina 5. leveronderzoek toenemend onder druk zal komen te staan. ‘Als ik van te voren geweten had dat ik net erelid van de NVH was geworden zou ik in mijn lezing wellicht wat milder zijn geweest. Toch vond ik dat ik kritisch mocht zijn op de MLDS (Maag-Lever-Darm Stichting). Er wordt bijna geen leveronderzoek meer ondersteund door de MLDS, terwijl er juist veel vóóronderzoek noodzakelijk is om vervolgens een ZonMw subsidie te kunnen verkrijgen. Het wordt mijns inziens tijd voor een échte ‘Leverstichting’. Hoe dat moet weet ik nog niet precies. Misschien moeten we aansluiting gaan vinden de Leverstichting Nederland. Focus van het te ondersteunen onderzoek zou kunnen zijn ‘gezondheidswinst’ ‘. Solko stond in zijn lezing stil bij de gezondheidswinst die te behalen valt wanneer virale hepatitis daadwerkelijk effectief behandeld wordt. Het is vele malen effectiever om een cirrosepatiënt voor zijn hepatitis te behandelen dan

een benigne poliep te verwijderen. De perceptie is echter anders, zoals bleek uit een enquête onder aios MDL. ‘Ik ben positief over de focus van de voordrachten binnen de NVH-vergaderingen. De vraag blijft echter hoe we die kennis bij de aios en ook bij de huisartsen krijgen. Kennis en vertaling daarvan, dat is een belangrijk punt. Daar is ook een taak weggelegd voor de NVH. De vraag is echter ‘hoe’. ’

en bij de lever te betrekken’. Nog een afsluitende opmerking? Peter: ‘Ja, laten we de NVH alsjeblieft niet de ‘Dutch Association of the Liver’ gaan noemen. Ik heb niet zoveel met het woord ‘Dutch’. Liever de NASL, met ‘Netherlands’. Daar ligt nog een schone zaak in het verschiet voor het huidige NVH-bestuur om het de nieuwe ereleden naar de zin te maken.

Toekomst Volgens beide ereleden moet de Nederlandse Hepatologie internationaler worden. Te denken valt aan studies in Benelux-verband. Nationaal kunnen we veel leren van de HOVON-studies bij de hemato-oncologische patiënten. Peter: ‘Maar dat kost wel veel energie’. Er is behoefte aan toegewijde mensen in het veld die de tijd nemen om iets op te bouwen. ‘Vroeger was er een betere verhouding tussen clinici en basalisten. Dat moet anders’, aldus Peter. Solko: ‘De kunst is om basale groepen te ontdekken

Solko Walle Schalm Geboren in Arnhem, 1940 Emeritus hoogleraar Klinische Hepatologie EMC Directeur LiverDoc LEVER 2005, 29e jrg, nr. 2: 8-11 Peter Jansen Geboren te ’s Hertogenbosch, 1946 Emeritus Hoogleraar Hepatologie AMC LEVER 2013, 37e jrg, nr. 3: 5-7

V.l.n.r., dr. H.R. van Buuren, prof. dr. S.W. Schalm, prof. dr. P.L.M. Jansen en prof. dr. U.H.W. Beuers

6

LEVER NR 2 MEI

BASALIST

Torsten Plösch

LEVER

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?

Epigenetic programming of hepatic metabolism PhD time When I came to Groningen in late 1998, I had a very limited knowledge about the liver and its role in cholesterol metabolism. In fact, I studied Biology in Oldenburg, Northern Germany, and focused there on neuropeptide hormones in invertebrates – in crabs. As you may know, these crabs do pretty well without a real liver, and also without cholesterol. So for me the PhD project was a real challenge. I initially came to Groningen to work on the transport of hydrophobic substrates by hepatocytes, guided by Folkert Kuipers, but also influenced by Roel Vonk, Peter Jansen and Michael Müller. The first half of my PhD time I investigated which transport protein would be responsible for excretion of the heme precursor protophorphyrin to bile. To be honest – together with Vincent Bloks I identified several proteins which were not at all involved in protoporphyrin excretion.

I then got the chance to move to another project, focusing on cholesterol. This brought me into contact with Bert Groen, then at the AMC, who learned me a lot about flipp- and floppases and membrane transport. At this time, the liver X receptor LXR was a hot topic (for me it still is), and so I studied its function in regulating ABCA1 and ABCG5/ G8 mediated cholesterol transport in various mouse knock-out models. Finally, I defended my thesis in 2004, with Folkert Kuipers as promoter and Bert Groen as co-promoter.

The DEKKER years During my late PhD time, the Barker hypothesis and the hunger winter studies were heavily discussed. How could something happening to the embryo early in the womb influence our physiology more than 50 years later? Colleagues in the UK had proposed that epigenetic programming could be involved in this – nutrition somehow could change DNA methylation or

histone marks, which would somehow influence the risk for chronic diseases. So I wrote an application for a Dr. Dekker postdoctoral grant to the Dutch Heart Foundation, proposing to characterize the epigenetics of lipid metabolism, of course in the liver. Surprisingly, I was funded (as the only recipient in that year) and could start a small team working on animal models of undernutrition and the consequences for the liver. Probably not to your surprise one of my favorite candidates was LXR, and we could proof (again with the help of Vincent Bloks) that the LXR promoter can be methylated by maternal nutrition which subsequently also changes expresLees verder op pagina 9.

Biographical sketch Torsten Plösch studied biology at the University of Oldenburg,

placental function as the inducing environmental factors, and

Germany. In 1998 he came to Groningen to perform his PhD

included NAFLD and type 2 diabetes as resulting diseases. In

project under supervision of Folkert Kuipers. Focus of this re-

2013 he started his own independent research group at the

search was the hepatic transport of hydrophobic substances,

Department of Obstetrics and Gynaecology of the UMCG, sup-

especially cholesterol. He received his PhD in 2004 from the

ported by a ZonMW TOP grant.

University of Groningen (“The ABC of cholesterol transport”).

Torsten is a board member of the UMCG research program

After completion of his thesis he obtained a Dr Dekker Post-

ROAHD (Reproductive Origins of Adult Health and Disease),

doctoral Fellowship of the Dutch Heart Foundation to work on

associate member of the European EPIGENESYS network

the mechanisms linking maternal undernutrition and unfavo-

(epigenetics and systems biology), board member of the Soci-

rable plasma lipid profiles in the offspring. He extended this

ety for the Developmental Origins of Health and Disease and

research to include also maternal overnutrition and adverse

editorial board member of their journal.

7

NEW

TWICE-DAILY DOSING

The ONLY AVAILABLE PROTEASE INHIBITOR to offer a morning and evening dose for your chronic hepatitis C genotype 1 patients1

Morning Morning Dose Dose

Evening Evening Dose Dose

INCIVO, 6 tablets a day, can now also be dosed in 2 intakes of 3 tablets each, instead of 3 intakes of 2 tablets. See SmPC for more information.1

* Compared to INCIVO dosing every 8 hours. 1. INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.

Janssen-Cilag B.V. 8

LEVER NR 2 MEI

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/INC/1013/0005

MORE SIMPLICITY*1, MORE CONVENIENCE*1

Vervolg van pagina 7.

Selected publications: sion of Abcg5 and g8 in the fetal liver. In a paper currently in press we and colleagues in Barcelona and Paris could even show that this effect is present at least for two generations. Ultimately, the Dekker grant was prolonged and extended with a PhD student working on cholesterol metabolism in the placenta, the fetus and its epigenetic consequences. My epigenetic programming ideas were also included in a workpackage of the CTMM project PREDICCT (Marten Hofker), were we studied the influence of maternal overnutrition in mice. We expected to find the offspring at risk for type 2 diabetes. This was not the case, but interestingly, offspring from high-fat fed mothers developed NAFLD and even NASH when continued to feed this diet. Ultimately, one more piece of evidence that maternal nutrition can influence later health.

One step BACK in development As described above, my focus has shifted through the years from the adult liver more and more to the fetus and the placenta, while the biochemical interests

LEVER

INGEZONDEN

stayed with lipids and the regulation by epigenetics. A clear shift back in development – in the development of my model organisms. Consequently, in

1. Martínez D, Ribó S, Davidaud C, Bloks VW, Pentinat T, Cebrià J, Kalko S, Guitart M, Gómez-Foix AM, Ramón-Krauel M, Díaz R, Plösch T, Tost J, Jiménez-Chillarón

JC. In utero undernutrition programs expression of lipogenic genes in the second generation offspring through epigenetic mechanisms. Cell Metab (in press) 2. Pruis GM, Lendvai A, Bloks VW, Zwier MV, Baller JFW, de Bruin A, Groen AK, Plösch T. Maternal western diet primes non-alcoholic fatty liver disease susceptibility in adult offspring. Acta Physiologica 2014:210: 215-27. 3. Bonde Y, Plösch T, Kuipers F, Angelin B, Rudling M. Stimulation of Murine Biliary Cholesterol Secretion by Thyroid Hormone is Dependent on a Functional ABCG5/ G8 Complex. Hepatology 2012;56(5):1828-37. 4. van Straten EM, Bloks VW, Huijkman NC, Baller JF, van Meer H, Lütjohann D, Kuipers F, Plösch T. The Liver X-Receptor (LXR) gene promoter is hyper¬methylated in a mouse model of prenatal protein restriction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010;298:R275-R282. 5. Plösch T, Bloks VW, Terasawa Y, Berdy S, Siegler K, van der Sluijs F, Kema I, Groen AK, Shan B, Kuipers F, Schwarz M. Sitosterolemia in ABC-Transporter G5-deficient mice is aggravated on activation of the liver-X receptor. Gastro¬enterology 2004;126:290-300.

2012 I applied for a ZonMW TOP grant to characterize the epigenetic consequences of preeclampsia, both for the placenta and for the fetus. In parallel, my long-standing German collaborators applied for DFG grants to form a small consortium between Groningen, Cologne and Essen. Luckily we were funded and I took this opportunity to move to the Department of Obstetrics and Gynaecology of the UMCG. Here, working with Sicco Scherjon, I will complement

my animal work with translational human studies. In the research program ROAHD (Reproductive Origins of Health and Disease) we teamed up with other colleagues in the UMCG working on reproduction and fetal programming to enhance our research. Still LXR is part of my life, as it’s also active in the placenta. And the liver of course will remain part of my projects, both for the offspring as well as for the maternal liver during pregnancy.

Maag Lever Darm Stichting opent inschrijving MLDS Award 2014 De Maag Lever Darm Stichting is een fondsenwervende

De MLDS Award wordt uitgereikt aan die wetenschappelijke

instelling die door het subsidiëren van wetenschappelijk

publicatie die volgens de jury de meeste impact heeft voor de

onderzoek probeert voor het publiek zichtbare verbete-

MDL-patiënt. De jury bestaat uit drie hoogleraren uit het MDL-

ringen te bewerkstelligen op maag-, darm- en levergebied

onderzoeksveld en een vertegenwoordiger van MDL-patiënten.

wat betreft preventie, diagnostiek en therapie. Met het uitreiken van de MLDS Award brengt de Maag Lever Darm

De deadline voor het indienen van een aanvraag is maandag

Stichting belangrijke resultaten van wetenschappelijk

15 september om 12.00 uur.

onderzoek onder de aandacht. Meer informatie over deze subsidieronde, de subsidievoorwaarden en het aanmeldformulier zijn te vinden op de website (http://www.mlds.nl/wetenschappelijk-onderzoek/subsidiewijzer/mlds-award/)

9

casus

casus

LEVER

Irreversibele elektroporatie van een centraal leveradenoom bij een patiënte met een kinderwens Hepatocellulair adenoom (HCA) is een relatief zeldzame, benigne levertumor die vooral voorkomt bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Hoewel de etiologie grotendeels onbekend is, lijken langdurig gebruik van orale anticonceptiva en zwangerschap van invloed (1). Vanwege het onvoorspelbare gedrag van een adenoom tijdens de zwangerschap wordt aan vrouwen met een groot of hormoongevoelig adenoom, terecht of onterecht, vaak geadviseerd om niet zwanger te worden of om tevoren invasieve behandeling van het adenoom te ondergaan (2).

W

e beschrijven de casus van een 28-jarige patiënte met een kinderwens, met een bij toeval gevonden centraal gelegen leveradenoom van 5 cm, welke niet kleiner was geworden na het stoppen van orale anticonceptiva. Vanwege de centrale lokalisatie rondom de portale triade werd de tumor niet-resectabel geacht. Ook radiofrequente ablatie werd vanwege de kans op thermische schade aan de galwegen als te risicovol beschouwd. Nadat twee transarteriële embolisaties niet tot een afname van tumorvolume hadden geleid, werd de vrouw zwangerschap afgeraden. Vanwege de uitgesproken kinderwens wendde zij zich vervolgens tot het VUmc om de mogelijkheid van irreversibele elektroporatie (IRE), een nieuwe beeldgestuurde tumorablatietechniek te exploreren. Tijdens multidisciplinair overleg werden de risico’s van deze experimentele behandeling zorgvuldig afgewogen tegen het risico van een zwangerschap met een onbehandeld adenoom. Nadat deze (deels onbekende) risico’s uitvoerig met de patiënte waren besproken, verkoos zij ten slotte een behandeling met IRE en gaf informed consent. Bij IRE worden onder algehele anesthesie 2-6 elektroden CT- of echogeleid in de tumor geplaatst met een onderlinge afstand van 2cm en een actieve tiplengte van 2cm. Vervolgens worden per elektrodenpaar 70 korte (90µs) pulsen van 1500V/ cm toegediend. Om hartritmestoornissen en spierspasmen te voorkomen worden de pulsen gesynchroniseerd met het hartritme en bij volledige spierverslapping gegeven.

10

Nadat de patiënte onder narcose was gebracht werden CTgeleid 3 elektroden in het centrale deel van de tumor geplaatst, waarna ablatie plaatsvond volgens protocol. Om het oppervlakkige gedeelte van de tumor te behandelen, werden de naalden vervolgens 2cm teruggetrokken, waarna opnieuw voor ieder elektrodenpaar 70 pulsen gegeven werden. De procedure verliep ongecompliceerd. Laboratoriumonderzoek de volgende dag toonde verhoogde transaminasen (AST 350, ALT 304), zonder tekenen van cholestase. Patiënte werd dezelfde dag ontslagen en verder herstel verliep ongecompliceerd. MRI na 2 weken toonde oedeem in het behandelde gebied met een significante afname van tumorvolume, met een patente arteria hepatica, vena portae en centrale galwegen (Fig C)en na 8 weken waren tumorvolume en oedeem verder afgenomen, waarna het advies tegen zwangerschap na multidisciplinair overleg werd ingetrokken (Fig D). Een aantal weken later was patiënte zwanger. Een MRI bij de huidige zwangerschapsduur van 5 maanden toont geen groei in het behandelde gebied en de zwangerschap verloopt tot nu toe ongecompliceerd.

Bespreking: Er is al geruime tijd discussie over het beleid bij vrouwen met een leveradenoom met een kinderwens. Dit komt met name vanwege het invasieve karakter van lokale behandeling, het discutabele advies om niet zwanger te worden en het niet geheel duidelijk omschreven risico van zo’n zwangerschap. Tijdens de zwangerschap is er kans op groei van het adenoom, wat met name in het laatste trimester kan leiden tot een ruptuur van de tumor, die potentieel levensbedreigend is voor zowel de moeder als het kind. Ook in de postpartumperiode is er door de plotselinge oestrogeenafname een aanzienlijk risico op bloeding (3). Om deze reden wordt aan vrouwen met een groot (>5cm) of hormoongevoelig leveradenoom vaak chirurgische resectie, radiofrequente ablatie (RFA) of trans-arteriële

LEVER NR 2 MEI

embolisatie geadviseerd voorafgaand aan de zwangerschap (4). In onze casus waren resectie en thermische ablatie vanwege de centrale lokalisatie van het adenoom te risicovol. Embolisatie was niet succesvol omdat de tumor gevoed werd door meerdere grote vaten. Irreversibele elektroporatie is een nieuwe, beeldgestuurde tumorablatietechniek die gebaseerd is op elektrische destructie van cellen. Door de toediening van meerdere hoog-voltage elektrische pulsen aan tumorweefsel ontstaan er gaten in de celmembraan, waardoor cellen hun homeostatische eigenschappen verliezen en doodgaan (5). Het voordeel boven andere lokale ablatieve technieken zoals thermische ablatie is dat IRE selectief de cellen vernietigt, terwijl de extracellulaire matrixstructuur intact blijft. Het anatomisch raamwerk waar kwetsbare structuren zoals galwegen en bloedvaten hun vorm en stevigheid aan ontlenen, blijft hierdoor gespaard tijdens IRE. Hierdoor kunnen tumoren die vlakbij deze kwetsbare structuren liggen veilig geableerd worden. Bovendien is er geen ‘heat-sink effect’, omdat IRE niet op warmte berust.

Tumoren nabij grote vaten kunnen hierdoor ook effectief geableerd worden (6). IRE wordt momenteel vooral in studieverband gebruikt voor de ablatie van centraal gelegen primaire en secundaire levertumoren die vanwege hun ligging nabij kwetsbaar weefsel niet in aanmerking komen voor resectie of thermische ablatie, en voor locally advanced pancreascarcinoom. In het VUmc lopen momenteel verschillende studies. Hoewel de langetermijnresultaten nog onbekend zijn, lijkt de techniek veilig en tot goede lokale tumorcontrole te leiden (7). Deze casus illustreert dat IRE vanwege het minimaal-invasieve karakter ook voor niet-oncologische doeleinden geschikt kan zijn. Drs. H.J. Scheffer, afdeling radiologie, VUmc Drs. M.C.A.M. Melenhorst, afdeling radiologie, VUmc Dr. M.R. Meijerink, afdeling radiologie, VUmc Dr. R.A. de Vries, afdeling MDL, VUmc Lees verder op pagina 12.

Beeldvorming voor, tijdens en na IRE. (A) coronale MRI pre-IRE toont de tumor vlakbij de bifurcatie van de portale triade (B) CT-fluoroscopie tijdens IRE met twee elektroden in situ (C) MRI 2 weken post-IRE met evidente tumorafname en enig oedeem (D) MRI 8 weken post-IRE met verdere tumorregressie.

11

Vervolg van pagina 11.

1. Terkivatan T, de Wilt JHW, de Man RA, Ijzermans JNM. Management of hepatocellular adenoma during pregnancy. Liver.

adenoma: a plea for an individualized approach. Int J Hepatol. 2012 Jan;2012:725735.

2000;20(8):186–7. 5. Davalos R V., Mir LM, Rubinsky B. Tissue Ablation with Irreversible 2. Bröker MEE, van Aalten SM, Ijzermans JNM, Dwarkasing RS,

Electroporation. Ann Biomed Eng. 2005 Feb;33(2):223–31.

Steegers EAP, de Man RA. Leveradenomen en zwangerschap. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A5102.

6. Lee EW, Thai S, Kee ST. Irreversible electroporation: a novel image-guided cancer therapy. Gut Liver. 2010 Sep;4 Suppl

3. Noels JE, van Aalten SM, van der Windt DJ, Kok NFM, de Man RA,

1(September):S99–S104.

Terkivatan T, et al. Management of hepatocellular adenoma during pregnancy. J Hepatol. 2011 Mar;54(3):553–8.

7. Scheffer HJ, Nielsen K, van Tilborg AAJM, Vieveen JM, van den Tol MP, Meijerink MR. Irreversibele elektroporatie: een nieuwe

4. Bröker MEE, IJzermans JNM, van Aalten SM, de Man RA, Terkivatan T. The management of pregnancy in women with hepatocellular

vorm van beeldgestuurde tumorablatie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A7176.

VAN EIGEN BODEM

van eigen bodem

In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan NVH leden zijn toegekend. Voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse vereniging voor hepatologie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Samenvattingen zijn maximaal 100 woorden. Tijdens de voorjaarsvergadering zijn uit alle inzendingen in deze rubriek weer de basale en klinische NVH Young Hepatologist verkozen, respectievelijk Christiaan Slim en Greg Hugenholtz. U vindt een beschrijving van hun onderzoek elders in dit magazine. Christiaan en

LEVER

Greg, hartelijk gefeliciteerd met deze erkenning van jullie onderzoek! Oproep: Blijf dus samenvattingen van gepubliceerde artikelen inzenden om in aanmerking te komen voor deze Young Hepatologist Awards! Sven van IJzendoorn

Injury to peribiliary glands and vascular plexus before liver transplantation predicts formation of non-anastomotic biliary strictures Op den Dries S, Westerkamp AC, Karimian N, Gouw AS, Bruinsma BG, Markmann JF, Lisman T, Yeh H, Uygun K, Martins PN*, Porte RJ*. J Hepatol. 2014 Feb 19. For many years, it was assumed that non-anastomotic strictures are caused by injury to the luminal bile duct epithelium after reperfusion.However, in this study we observed >50%

12

loss of the luminal biliary epithelium in >90% of the grafts prior to reperfusion. Interestingly, injury to the peribiliary glands (recently identified as a niche for cholangiocyte progenitor cells) and injury to the peribiliary vascular plexus before transplantation was strongly associated with the occurrence of biliary strictures after transplantation. These findings suggest that insufficient regeneration due to loss of peribiliary glands or impaired blood supply could explain the development of biliary strictures.

LEVER NR 2 MEI

FXR-dependent reduction of hepatic steatosis in a bile salt deficient mouse model Cindy Kunne, Alexandra Acco, Suzanne Duijst, Dirk R. deWaart, Coen C. Paulusma, Ingrid Gaemers, Ronald P.J. Oude Elferink Door activatie van de nucleaire receptor FXR reguleren galzouten niet alleen hun eigen synthese maar ook het lipiden metabolisme. In deze studie hebben we gekeken naar het effect van FXR activatie in een muismodel met een verlaagde galzoutsynthese (deficientie Cyp450 in de lever) en spontane steatose. Door aan het dieet van deze muizen dan wel galzouten dan wel een specifieke FXR agonist toe te voegen, vermindert de steatose significant. Daarmee tonen we aan dat deze reductie van hepatisch vet FXR afhankelijk is en dat de steatose in deze dieren wordt veroorzaakt door de verminderde galzoutpool.

Targeted Recombinant Fusion Proteins of IFNg and Mimetic IFNg with PDGFbR Bicyclic Peptide Inhibits Liver Fibrogenesis In Vivo Bansal R, Prakash J, De Ruiter M, Poelstra K. PLOS ONE 2014; 9: e89878. Hepatic stellate cells (HSCs) plays key role in liver fibrosis. Therefore, inactivation of HSCs would be highly promising. Interferon-gamma (IFNγ) is potent anti-fibrotic cytokine, but exhibit severe adverse effects. We therefore investigated the potential of HSC-targeting of IFNγ and its signaling peptide (mimIFNγ) in liver fibrosis. We prepared DNA constructs expressing BiPPB (PDGFβR-specific bicyclic peptide targeting HSCs)-IFNγ, BiPPB-mimIFNγ fusion proteins in E.coli and analyzed for PDGFβR-specific binding, in-vitro and in-vivo efficacy. HSC-targeted IFNγ and mimIFNγ showed PDGFβRspecific binding and significantly reduced fibrotic parameters in-vitro. In-vivo, targeted proteins activated intrahepatic IFNγ-signaling and significantly ameliorated liver fibrogenesis in mice without inducing adverse effects.

Interferon gamma peptidomimetic targeted to hepatic stellate cells ameliorates acute and chronic liver fibrosis in vivo Bansal R, Prakash J, De Ruiter M, Poelstra K. J Control Release 2014; 179: 18-24. Pharmacological inhibition of key pathogenic cells (hepatic stellate cells, HSCs) might lead to an effective therapy for liver fibrosis. IFNγ, a potent antifibrotic cytokine failed in clinical

trials due to the poor efficacy and multiple adverse effects. To resolve these drawbacks, we chemically synthesized a chimeric molecule containing IFNγ signaling peptide (mimγ) coupled via PEG to PDGFβR-binding peptide (BiPPB) targeting HSCs. IFNγ peptidomimetic (mimγ-BiPPB) was extensively investigated for its anti-fibrotic and adverse effects in-vivo. Treatment with mimγ-BiPPB markedly inhibited early and established hepatic fibrosis and no off-target effects were found with mimγ-BiPPB thereby representing highly innovative therapeutic approach against liver fibrosis.

Long-term follow-up of hepatitis C infection in a large cohort of patients with inherited bleeding disorders Fransen van de Putte DE, Makris M, Fischer K, Yee TT, Kirk L, van Erpecum KJ, Patch D, Posthouwer D, Mauser-Bunschoten EP. J Hepatol. 2014 Jan;60(1):39-45. Patients with inherited bleeding disorders are an interesting group to study the long-term course of chronic hepatitis C virus (HCV) infection, because of their uniform mode of infection and reliable follow-up. Our aim was to assess the longterm occurrence of adverse liver-related events in these patients. The conclusion of this study are that after over 30 years of HCV infection, ESLD occurred in a significant proportion of patients with inherited bleeding disorders. HCC appears to be an increasing problem. There is a significant potential for both conventional and new antiviral treatment regimens to try and limit ESLD occurrence in the future.

Genetic variation in TNFA predicts protection from severe bacterial infections in patients with end-stage liver disease awaiting liver transplantation Renata Senkerikova & Emmeloes de Mare-Bredemeijer, Sona Frankova, Dave Roelen, Thijmen Visseren, Pavel Trunecka, Julius Spicak, Herold Metselaar, Milan Jirsa, Jaap Kwekkeboom, Jan Sperl. J Hepatol. 2013 Dec 18. doi: 10.1016/j.jhep.2013.12.011. Augmented susceptibility to infections increases mortality in patients with end-stage liver disease (ESLD). We aimed to determine the contribution of selected genetic variants involved in inflammatory signaling downstream of the Toll-like receptor 4 (TLR4) to severe bacterial infections (SBIs) in patients with ESLD. We retrospectively assessed the incidence of SBIs in adult ESLD patients enlisted for orthotopic liver transplantation (OLT), from two independent cohorts. Interestingly,

Lees verder op pagina 15.

13

Robuuste bescherming tegen recidiverende episodes van hepatische encefalopathie 1

Dagelijkse behandeling met XIFAXAN® 550 geeft in vergelijking met de huidige standaardtherapie* de volgende significante voordelen: 58% relatieve risicoreductie op doorbraakepisodes van HE (p<0,001) 1



50% relatieve risicoreductie op ziekenhuisopnames door HE (p=0,01) 1 verbetert de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met recidiverende HE (P=0,0093) 2

NI E U

W



* In de hoofdstudie 1 werd gelijktijdig lactulose gebruikt door 91% van de patiënten. Zie elders in deze uitgave voor referenties en verkorte SPC.

Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A. XIFAXAN is een handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.

Vervolg van pagina 13. we found that the TNFA c._238A allele is a strong predictor of protection from SBIs, and a genetic marker associated with significantly improved pre-transplant survival in patients with SBIs.

Hepatitis Virus Hijacks Shuttle: Exosome-Like Vehicles Provide Protection Against Neutralizing Antibodies Ramakrishnaiah V and van der Laan LJW. Hepatology. 2013 Nov 22. In dit stuk bespreken we recente publicaties over hoe hepatitis virussen, met name hepatitis A virus (HAV), gebruikmaken van extracellulaire vesicles voor hun transmissie. Extracellulaire vesicles zijn kleine blaasje die uitgescheden en opgenomen kunnen worden en als zodanig een rol spellen bij de uitwisseling van signalen tussen cellen. Wij hebben nu aangetoond dat exosome-blaasjes betrokken zijn bij de transmissie van het hepatitis C virus. Ook voor HAV kunnen exosomen er voor zorgen dat het virus minder gevoelig is voor neutralisetrende antistoffen.

Exosome-mediated transmission of hepatitis C virus between human hepatoma Huh7.5 cells Vedashree Ramakrishnaiah, Christine Thumann, Isabel Fofana, Francois Habersetzer, Qiuwei Pan, Petra E. de Ruiter, Rob Willemsen, Jeroen A. A. Demmers, Victor Stalin Raj, Guido Jenster, Jaap Kwekkeboom, Hugo W. Tilanus, Bart L. Haagmans, Thomas F. Baumert, and Luc J. W. van der Laan. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Aug 6;110(32):13109-13. Exosomen worden uitgescheiden door de meeste celtypen, en zijn betrokken bij het uitwisselen van eiwitten, mRNA en microRNAs. De rol van exosomen bij de overdracht van infecties is echter minder duidelijk. Ook de rol van exosomen bij de verspreiding van HCV tussen hepatocyten was onbekend. Met behulp van RT-PCR, massa spectrometrie en transmissie electronen microscopie hebben wij aangetoond dat gezuiverde exosomen van een met HCV geïnfecteerde humane hepatoma cellijn het volledige virale RNA, viraal eiwit en virus partikels kunnen bevatten. Exosomen van met HCV geïnfecteerde cellen waren in staat om een productieve infectie over te dragen aan ongeïnfecteerde cellen. De via exosomen overgedragen infectie was deels ongevoelig voor neutraliseerde IgGs en kan dus mogelijk bijdragen aan het ontlopen van het immuunsysteem door HCV.

Calcineurin Inhibitors Stimulate and Mycophenolic Acid Inhibits Replication of Hepatitis E Virus Wang Y, Zhou X, Debing Y, Chen K, Van der Laan LJ, Neyts J, Janssen HL, Metselaar HJ, Peppelenbosch MP, Pan Q. Gastroenterology. 2014 Feb 26. Some recipients of organ transplants develop chronic hepatitis, due to infection with the hepatitis E virus (HEV). Although chronic HEV infection is generally associated with immunosuppressive therapies, little is known about how different immunosuppressants affect HEV infection. This study demonstrated that cyclosporine A, by targeting cyclophilins A and B, can promote HEV infection. On the other hand, the immunosuppressant mycophenolic acid can inhibit HEV replication. These findings should be considered when physicians select immunosuppressive therapies for organ recipients who are infected with HEV.

Whole-exome sequencing reveals LRP5 mutations and canonical Wnt signaling associated with hepatic cystogenesis. Cnossen WR, Te Morsche RH, Hoischen A, Gilissen C, Chrispijn M, Venselaar H, Mehdi S, Bergmann C, Veltman JA, Drenth JP. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Apr 8;111(14):5343-8. Polycystic livers are seen in the rare inherited disorder isolated polycystic liver disease (PCLD) and are recognized as the most common extrarenal manifestation in autosomal dominant polycystic kidney disease. Hepatic cystogenesis is characterized by progressive proliferation of cholangiocytes, ultimately causing hepatomegaly. Genetically, polycystic liver disease is a heterogeneous disorder with incomplete penetrance and caused by mutations in PRKCSH, SEC63, PKD1, or PKD2. Genome-wide SNP typing and Sanger sequencing revealed no pathogenic variants in hitherto genes in an extended PCLD family. In this study, germ-line LRP5 missense mutations are associated with hepatic cystogenesis. The findings presented in this study link the pathophysiology of PCLD to deregulation of the canonical wingless signaling pathway.

Polycystic liver disease: an overview of pathogenesis, clinical manifestations and management Cnossen, WR, Drenth JPH. J. Orphanet Journal of Rare Diseases. In Press.

Lees verder op pagina 17.

15

Ursofalk 500 mg ®

Elke dag opnieuw zoeken we naar nog betere oplossingen in de strijd tegen darm- en leverziekten. In de wetenschap dat zelfs de kleinste stap vooruit al een wereld van verschil kan maken. Vanaf heden zijn er nu ook Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten in 100 stuks verpakking verkrijgbaar. Ursofalk® 500 mg, met als actief bestanddeel ursodeoxycholzuur, is geïndiceerd

voor onder andere Primaire Biliaire Cirrose (PBC)1. Dankzij de 500 mg filmomhulde tabletten hoeven patiënten minder tabletten in te nemen. Hiermee kan een positieve bijdrage worden geleverd aan een verbeterde therapietrouw.4 Met de introductie van de 500 mg tablet heeft Ursofalk® nu de meeste ursodeoxycholzuur www.drfalkpharma.nl toedieningsvormen.1-3

Ursofalk 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose Het resultaat van steeds beter willen worden 65-2013-NL

®

Productinformatie zie elders in dit blad

Vervolg van pagina 15. Polycystic liver disease (PLD) is characterized by numerous cysts spread throughout the liver parenchyma. Small cystic bile duct malformations originating from the peripheral biliary tree are Von Meyenburg complexes. Symptomatic PLD occurs mainly in the context of isolated polycystic liver disease (PCLD) and autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). In advanced stages, PCLD and ADPKD patients have massive hepatomegaly and severe complications. Ultrasonography is the first instrument to assess hepatorenal cystogenesis. Screening may be assisted by genetic counseling and molecular diagnosis. Management is based on phenotype and quality of life. The primary aim is to halt cyst growth and ameliorate symptoms.

Grant: Daniel den Hoed Centennial Award Grant 2014 Toegekend aan: Dr. Qiuwei Pan Afdeling: Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus University Medical Center Rotterdam Titel: Identify the stem of hepatocellular carcinoma Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is a type of very aggressive but most common primary liver tumor. It causes

662,000 deaths worldwide per year. This project aims to investigate whether stem cells in the liver can give rise to HCC by using lineage tracing technique in mouse model. In addition, the existence of cancer stem cells in HCC and its relation to treatment response and patient outcome will be investigated. Fulfilling these aims will provide new knowledge of the molecular and cellular insight of this cancer, as well as pave the way for potential novel therapeutic development.

Grant: EASL Registry Research Grant Programme 2014 Toegekend aan: H.M.A. D’Agnolo, arts-onderzoeker, Prof. J.P.H. Drenth, MDL-arts Afdeling: Department of Gastroenterology and Hepatology, Radboud University Medical Center Titel: Registry for Polycystic Liver Disease (PLD) Abstract: This study of PLD epidemiology involves a representative cross-section of subjects recruited to better understand the progression of PLD (signs, symptoms and outcomes) and its association with total liver volume over time to optimize selection of patients for treatment with effective therapies.

De eerste keer Deze rubriek wordt geschreven door AIOS; gegrepen uit de dagelijkse hepatologie praktijk, een bijzondere patiënt, een zeldzame diagnose of een opvallend ziektebeloop.

Staying Positive … Het is Oudjaarsavond, half 7. Ik heb op de valreep mijn laatste brieven gedicteerd; per januari zal ik mijn opleiding voortzetten in een nieuw ziekenhuis. Klaar voor een feestje kan ik het niet laten nog even langs te lopen en dag te zeggen tegen mevrouw X. Zij werd een half jaar eerder opgenomen met een bovenste tractus digestivus bloeding en een cholangiosepsis. In het verleden onderging zij twee keer een levertransplantatie. Er bleek sprake te zijn van een mycotisch pseudo aneurysma van de arteria hepatica met doorbraak

bloeding naar de hepaticojejunostomie. Stenten van het pseudoaneurysma mislukte en de arteria hepatica moest gecoiled worden. Er ontstond o.a. necrose van de linker lever waarna ze een hemihepatectomie onderging. Patiënte overleefde de operatie, maar haar galwegen niet. Inmiddels heeft ze meerdere operaties achter de rug en is ze veranderd in een speldenkussen met vijf gal- en abces drains. Het optimisme van mevrouw X is indrukwekkend. Ondanks alles is ze vrijwel altijd vrolijk en positief. Al wachtende op een nieuwe lever creëert ze breiend het ene kunststuk na het andere. Haar immer positieve houding is een inspiratie voor iedereen. Ik zeg haar gedag en vertel dat ik in het nieuwe jaar in een ander ziekenhuis ga werken. Ik beloof haar nog een keer

langs te komen wanneer ze een nieuwe lever heeft. We weten allebei dat het een ingewikkelde procedure wordt met grote risico’s, maar ook dat het haar enige kans is. Drie maanden later ben ik weer terug in mijn oude ziekenhuis voor onderwijs. Mevrouw X. heeft eindelijk die nacht een levertransplantatie ondergaan. Helaas functioneert de lever niet……. Wilmar de Graaf, aios MDL Erasmus MC, Rotterdam Voor de volgende uitgave geef ik “de pen” door aan Jurriën Reijnders Ook iets meegemaakt maar niet de pen gekregen? Mail naar e.m.m.kuiper@ erasmusmc.nl

17

Pegasys introduceert bij chronische HBV

Patient Guided Therapy

oftewel ‘Behandelen met voorkennis’

Pegasys® is geïndiceerd bij chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Voor meer productinformatie zie elders in deze uitgave. FOR INJECTION

www.liver-gi.nl/peg-ifn

EEN NIEUWE BENADERING BIJ HBV

op locatie

LEVER

Hepatologie in Delft

D

elft ligt in de medische delta van Nederland. Zij wordt omgeven door de academische centra in Rotterdam, Leiden, Amsterdam en Utrecht. En in de stad zelf staat de Technische Universiteit waar veel medische innovaties worden ontwikkeld. Dat schept mogelijkheden en biedt uitdagingen op het gebied van samenwerking. En dat is een speerpunt van het Reinier de Graaf Gasthuis in Delft. In het Reinier de Graaf Gasthuis wordt de hepatologie in volle breedte beoefend. De MDL-groep bestaat uit 8 specialisten waaronder 2 hepatologen. Beiden zijn opgeleid in het Erasmus MC. Hans Brouwer heeft daar ruim 10 jaar gewerkt

als hepatoloog, inmiddels is hij opleider MDL in Delft. Hij is bestuurslid van de NVH en van de commissie hepatologie van de NVMDL en is betrokken bij de landelijke auto-immuun hepatitis onderzoeksgroep en de oprichting van een Nederlands samenwerkingsverband op gebied van NASH. Bart Veldt is net als Hans gepromoveerd op virale hepatitis C en heeft naast zijn werk in Delft een deel-aanstelling in Rotterdam waarbij hij promovendi begeleidt op gebied van virale hepatitis. Dat heeft recent geleid tot een mooie publicatie in de JAMA. Op dit moment worden er in Delft 4 aios MDL opgeleid; 3 daarvan zijn door promotie of huidig onderzoek betrokken bij de hepatologie. In de kliniek vinden met enige regel-

maat opnames plaats van patiënten met alcoholische hepatitis en op het ogenblik is co-assistent Els Wieten bezig te kijken naar de uitkomst van de behandeling en naar factoren die de prognose van deze patiënten bepalen. Het Reinier de Graaf Gasthuis is een gecertificeerd hepatitis centrum waar patiënten met chronische hepatitis B en C behandeld worden. Daarbij is een goede keten van zorg uiterst belangrijk. We verheugen ons daarom in een voortreffelijke ondersteuning door onze hepatitis verpleegkundigen, waarbij Marja Dekker als verpleegkundig specialist ook zelfstandig patiënten begeleidt. Tevens Lees verder op pagina 21.

V.l.n.r.: Lydi van Driel, aios MDL; Rolf Vreede, medisch microbioloog; Jildou Hoekstra, aios MDL; Robert Roomer, aios MDL; Diana Wiebes, hepatitis verpleegkundige; Hans Brouwer, MDL-arts; Marja Dekker, verpleegkundig specialist; Frank Smedts, patholoog anatoom; Bart Veldt, MDL-arts.

19

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie voor gebruik in Nederland Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle-vermoedelijke bijwerkingen te voor melden via www.lareb.nl. INCIVO® (telaprevir) Verkorte Productinformatie gebruik in Nederland Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. tablet bevat 375 mgDaardoor telaprevir.kan Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang,inwaarop aan één kant ‘T375’ Dit geneesmiddel is onderworpen aan Elke aanvullende monitoring. snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren de gezondheidszorg wordt staat. Indicaties: in combinatiebijwerkingen met peginterferon alfa via en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde verzochtINCIVO, alle vermoedelijke te melden www.lareb.nl. ® leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld met interferon of niet lang, gepegyleerd) als monotherapie telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele,werden capsulevormige tabletalfavan(gepegyleerd ongeveer 20 mm waarop aan één kant ‘T375’of Samenstelling: INCIVO filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg in combinatie metINCIVO, ribavirine, waarondermet patiënten met eenalfa recidief, partiëleisresponders patiënten zonder respons (null responders). Dosering wijze van toediening: 1125 mg (drie staat. Indicaties: in combinatie peginterferon en ribavirine, geïndiceerdenvoor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitisenC bij volwassen patiënten INCIVO, met gecompenseerde filmomhulde(waaronder tabletten van 375 mg) daags (b.i.d.) oraal(therapienaïef), met voedsel teof worden ingenomen. Als alternatief kaninterferon 750 mg alfa (twee(gepegyleerd tabletten vanof 375 mg) iedere 8 als uurmonotherapie (q8h) oraal metof leverziekte cirrose) (1) diedient nooittweemaal eerder behandeld werden (2) die eerder behandeld werden met niet gepegyleerd) ingenomen worden. De totale dagelijkse 6 tabletten INCIVO moet worden zonder toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a INCIVO, ofwel -2b. Aanbevolen invoedsel combinatie met ribavirine, waaronder patiëntendosis metiseen recidief, (2.250 mg). partiële responders en patiënten respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: 1125 mg (drie wordt dat patiënten het hepatitis virus oraal (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling Behandelduur: INCIVO filmomhulde tablettenmetvanribonucleïnezuur 375 mg) dient van tweemaal daags C(b.i.d.) met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mgstoppen. (twee tabletten van 375 De mg)behandeling iedere 8 uurmet (q8h) oraalmoet met worden gestart in combinatie peginterferon alfa enis 6ribavirine gedurendeINCIVO 12 weken aangehouden. Patiënten zonder cirrose en dieofwel therapienaïef zijn ofalfa-2a een recidief hadden op een voedsel ingenomen worden. Demet totale dagelijkse dosis tablettenen(2.250 mg). moet worden worden toegediend in combinatie met ribavirine peginterferon ofwel -2b. Aanbevolen eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet behandelingsduur van 24 weken. alle anderealfapatiënten wordteneen additionele van 36 weken met zonder alleen peginterferon alfa en ribavirine eenoptotale worden gestart in combinatie met Voor peginterferon en ribavirine gedurende 12 behandelingsperiode weken worden aangehouden. Patiënten cirrose die therapienaïef zijn of aanbevolen, een recidief voor hadden een behandelingsduur vanen48bijweken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid het werkzame bestanddeel één behandeld van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening metalfawerkzame stoffen voortotale hun eerdere behandeling, wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4voor en 12, moeten additioneel nogof12voor weken worden met alleen peginterferon en ribavirine, voordieeen klaring sterk afhankelijk van CYP3A en waarvan verhoogdewordt plasmaconcentraties geassocieerd zijn metvan ernstige en/of met levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn aanbevolen, onder anderevoor de werkzame behandelingsduur van 24zijnweken. Voor alle andere patiënten een additionele behandelingsperiode 36 weken alleen peginterferon alfa en ribavirine een totale stoffen alfuzosine, van amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, voor cisapride, pimozide,bestanddeel moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, lovastatine, behandelingsduur 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid het werkzame of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met methylergonovine), werkzame stoffen die voor hun simvastatine, atorvastatine, sildenafil indienplasmaconcentraties gebruikt voor de behandeling vanzijnpulmonale arteriële quetiapine en oraal toegediend midazolam triazolam. klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3Aofentadalafil waarvan(alleen verhoogde geassocieerd met ernstige en/of hypertensie), levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere deof werkzame Gelijktijdige toediening met klasse-Iaof -III-antiaritmica, behalve intraveneus toediening van INCIVO met werkzame stoffenergotamine, die CYP3Amethylergonovine), sterk induceren, bijvoorbeeld stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride,lidocaïne. pimozide,Gelijktijdige moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, lovastatine, rifampicine, sint-janskruid carbamazepine, fenytoïne en dus leiden tot lagere blootstellingquetiapine en verliesenvanoraal werkzaamheid INCIVO. Raadpleeg de simvastatine, atorvastatine,(Hypericum sildenafil perforatum), of tadalafil (alleen indien gebruikt voorendefenobarbital behandeling van kunnen pulmonale arteriële hypertensie), toegediendvan midazolam of triazolam. SPC van peginterferon van ribavirine voor een lijst metbehalve de contra-indicaties van deze Gelijktijdige producten, aangezien in combinatie met peginterferon en ribavirine gebruikt moet worden. Gelijktijdige toedieningalfa metenklasse-Iaof -III-antiaritmica, intraveneus lidocaïne. toedieningINCIVO van INCIVO met werkzame stoffen diealfaCYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Erfenytoïne zijn ernstige, mogelijk en levensbedreigende bij van de werkzaamheid INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, en fenobarbital dus kunnen leidenentotfatale lagerehuidreacties blootstellinggemeld en verlies van INCIVO. Raadpleeg de epidermale necrolyse (TEN), fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen gerapporteerd bij patiënten met progressieve en systemische symptomen SPC van peginterferon alfa eninclusief van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezienzijnINCIVO in combinatie met peginterferon alfa en rash ribavirine gebruikt moet worden. die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- engemeld fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Erhuidreactie zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische Drug Rash with Eosinophilia Systemic (DRESS). In dena klinische INCIVOFatale had minder danzijn0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). placebogecontroleerde epidermale necrolyse (TEN), and inclusief fataleSymptoms afloop, is waargenomen het in depraktijk handelmet brengen. gevallen gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en Insystemische symptomen fase-2en fase-3-studies werd ernstige (voornamelijk met jeukgeïdentificeerd en die meer danwas. 50%Invan het lichaamsoppervlak beslaat) bij 4,8%had van0,4% de patiënten die behandeld werden die INCIVO-combinatiebehandeling blevenrash krijgen nadat eeneczemateus, ernstige huidreactie placebogecontroleerde fase-2en gemeld fase-3-studies van de patiënten vermoedelijk met deRash INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld methad peginterferon en van ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen de patiënten volledig Drug with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijkwerden met INCIVO minder danalfa 0,1% de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). Indatplacebogecontroleerde geïnformeerd zijn over hetwerd risicoernstige op ernstige rash en dat zeeczemateus, hun voorschrijvend moeten zodra ze eenbeslaat) nieuwegemeld rash krijgen als de eenpatiënten bestaande verergert. Alle fase-2en fase-3-studies rash (voornamelijk met jeukarts en dieonmiddellijk meer dan 50% vanraadplegen het lichaamsoppervlak bij 4,8%ofvan dierash behandeld werden gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden progressie de rash iswerden verdwenen. In het geval van huidreactie, moetdienen stopzetting met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% vanopdegenen die tot behandeld met peginterferon alfaeen enernstige ribavirine. Voorschrijvers ervoorvanteandere zorgengeneesmiddelen dat de patiëntenwaarvan volledig bekend is dat zijn zij geassocieerd ernstige overwogen worden.arts Anemie: In placebogecontroleerde incidentie en derash ernstverergert. van anemie geïnformeerd over het risicozijnopmet ernstige rashhuidreacties en dat ze hun voorschrijvend onmiddellijk moeten raadplegenfase-2zodra en ze fase-3-studies een nieuwe rashnamen krijgendeoftotale als een bestaande Alle toe bij devan INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking behandeling met alleen peginterferon alfa envanribavirine. Voorhuidreactie, de behandeling van anemievan dient mengeneesmiddelen de SPC van ribavirine te gevallen rash moeten regelmatig gecontroleerd wordenmetopeen progressie tot de rash is verdwenen. In het geval een ernstige moet stopzetting andere waarvan raadplegen richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine stopgezet voor de behandeling anemie, moetnamen ook dedebehandeling met INCIVO definitief bekend is datvoor zij de geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie:wordt In placebogecontroleerde fase-2- envan fase-3-studies totale incidentie en de ernst van worden anemie stopgezet. Als de behandeling met INCIVO inwordt stopgezetmet vooreenanemie, kunnenmet patiënten alfavan en ribavirine. Hemoglobine dientvanvoorribavirine en tijdens toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling vergelijking behandeling alleen verdergaan peginterferonmetalfadeenbehandeling ribavirine. met Voorpeginterferon de behandeling anemie dient men de SPC te de INCIVO-combinatiebehandeling tijdstippen gecontroleerdmet te worden. dosisstopgezet van INCIVOvoor magdeniet worden verlaagd en de moet behandeling INCIVO mag worden hervatworden indien raadplegen voor de richtlijnen overopderegelmatige dosisverlaging. Als de behandeling ribavirineDewordt behandeling van anemie, ook de met behandeling metniet INCIVO definitief stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en voor vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen tijdens demet zwangerschap bij en vrouwen die zwanger kunnen geen stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet anemie, kunnen patiënten verdergaanvoor metgebruik de behandeling peginterferonenalfa ribavirine. Hemoglobine dientworden voor enentijdens anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien behandelingZwangerschap met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals niet wordtaanbevolen aanbevolenvoor in de SPC van ribavirine. Hormonale en anticonceptiva kunnen worden voortgezet, zijn stopgezet. en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt gebruik tijdens de zwangerschap bij vrouwen die zwanger kunnen wordenmaar en geen wellicht niet betrouwbaar tijdens vrouwelijke gebruik vanpatiënten INCIVO endie gedurende twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: INCIVO moet wordenmoeten vermeden bij patiënten anticonceptie toepassen. Zowel zwangermaximaal kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiëntenGebruik en hunvanvrouwelijke partners tijdens en na de met congenitale of met eenanticonceptiemethoden familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging dood.van Algemeen: INCIVO mag nietanticonceptiva als monotherapie worden toegediend en mag behandeling metQT-verlenging, INCIVO twee effectieve gebruiken, zoals wordt aanbevolenof plotse in de SPC ribavirine. Hormonale kunnen worden voortgezet, maaralleen zijn worden voorgeschreven combinatie alfamaximaal als ribavirine. SPC vannapeginterferon alfaINCIVO. en van Cardiovasculair: ribavirine moetenGebruik daaromvanworden de bij behandeling wellicht niet betrouwbaarintijdens gebruikmetvanzowel INCIVOpeginterferon en gedurende twee De maanden het stoppen met INCIVOgeraadpleegd moet wordenvoordat vermeden patiënten met INCIVO wordtQT-verlenging, gestart. Interacties: is een voorgeschiedenis sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming sterker zijn tijdens eerste twee weken van behandeling) en remt P-gpalleen ook met congenitale of metINCIVO een familiale van congenitale QT-verlenging of plotse dood.kan Algemeen: INCIVO magdeniet als monotherapie worden toegediend en mag aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling geneesmiddelen CYP3AInteracties: en/of P-gpINCIVO remmen, de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. vansterker INCIVOzijn kantijdens de systemische blootstelling aanbehandeling) geneesmiddelen die substraat met INCIVO wordtdie gestart. is eenkansterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z.Toediening remming kan de eerste twee weken van en remt P-gp ook zijn van CYP3A of P-gp toediening verhogen, wat therapeutisch effect en bijwerkingen van P-gp die middelen of verlengen. Telaprevir remt deverlagen. organischGelijktijdige anion-transporterende polypeptiden aanzienlijk. Gelijktijdige van het INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of induceren,kankanverhogen de plasmaconcentraties van telaprevir toediening van INCIVO en OATP1B1 en OATP2B1. Op basis deremmen, resultatenkan vandeklinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen telaprevirblootstelling niet worden aan uitgesloten. Voor een overzicht van geneesmiddelen die CYP3A en/ofvan P-gp plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan dedoor systemische geneesmiddelen die substraat interacties en doseringsaanbevelingen andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO combinatieTelaprevir met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat met het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan (ingenomen verhogen ofinverlengen. remt de organisch anion-transporterende polypeptiden pruritus, nausea, diarree, (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale uitgesloten. pruritus, rectale OATP1B1rash, en OATP2B1. Op basisbraken, van dehemorroïden, resultaten vanproctalgie. klinischeVaak geneesmiddelinteractiestudies, kan inductielymfopenie, van metabole enzymen door telaprevir niet worden Voorhemorragie, een overzichtanale van fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, jicht, retinopathie, proctitis, creatinine in bloed verhoogd, pre-renale azotemie metlymfopenie, of zonderhyperurikemie, acuut renaal dysgeusie, falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN,rectale erythema multiforme. pruritus, rash, nausea, diarree,DRESS, braken,urticaria, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, syncope, anale pruritus, hemorragie, anale Farmacotherapeutische Direct werkende middelen.hypothyreoïdie, ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International Turnhoutseweg B2340 fissuur, eczeem, gezwollencategorie: gezicht, exfoliatieve uitslag, antivirale orale candidiasis, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal.NV,Soms (≥1/1000 tot30,<1/100): Beerse,retinopathie, België. Uitgebreide zie voor volledige www.janssennederland.nl. Datum: jicht, proctitis,productinformatie: DRESS, urticaria, creatinine in bloedSPCverhoogd, pre-renale azotemie met 18/12/2013 of zonder acuut renaal falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Telefoon: 0800-242 42 42 •volledige E-mail: [email protected] Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor SPC www.janssennederland.nl. Datum: 18/12/2013 • Website: www.janssennederland.nl

PHNL/INC/0114/0001 PHNL/INC/0114/0001

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl Janssen-Cilag B.V. Janssen-Cilag B.V.

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys® Samenstelling: Pegasys ® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder en bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief volwassen patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Voor volwassenen is deze combinatie geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (03/2013, v1) Voor meer informatie: zie www.rochevirology.nl

FOR INJECTION

EEN NIEUWE BENADERING BIJ HBV

20

W NI E U

65-2013-NL

JAN 0892 bijsluiter 88x116_DEF.indd 1 30/01/14 09:50 Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten. Verkorte SPC XIFAXAN® 550 mg Filmomhulde Tabletten en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg30/01/14 09:50 JAN 0892 bijsluiterKwalitatieve 88x116_DEF.indd 1 Naam van hetbijsluiter_83x119mm.indd geneesmiddel XIFAXAN® 550 mg1 filmomhulde tabletten. Registratiehouder Norgine Pegasys HBV 28-03-14 15:48 ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen 2014-03-28 bij BV, Hogehilweg 7, Amsterdam. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Elke filmomhulde tablet patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij bevat 550 mg rifaximine. Farmacotherapeutische groep Intestinale, anti-infectiemiddelen-antibiotica. chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. Therapeutische indicaties XIFAXAN® is geïndiceerd voor onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing de vermindering van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie bij patiënten ≥ (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van 18 jaar. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor rifaximine, rifamycine-derivaten of voor de hulpstoffen cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie van XIFAXAN®, Gevallen van darmobstructie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel Clostridium difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij het gebruik van bijna alle antibacteriële met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling middelen, inclusief rifaximine. De kans dat een rifaximine behandeling gepaard gaat met CDAD en van PBC: stadia I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½ filmomhulde tabletten (12 – 16 mg ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van pseudomembraneuze colitis (PMC) kan niet worden uitgesloten. Vanwege het gebrek aan gegevens en de de behandeling dienen Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de kans op ernstige verstoring van de darmflora met onbekende gevolgen, wordt gelijktijdige toediening van dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen. rifaximine met andere rifamycines niet aanbevolen. Patiënten dienen te worden ingelicht dat, ondanks de De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; verwaarloosbare absorptie van het geneesmiddel (minder dan 1%), rifaximine net zoals alle rifamycinegeconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te derivaten een roodachtige verkleuring van de urine kan veroorzaken. Verminderde leverfunctie: met worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet ® voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis en bij patiënten Ursofalk ). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen met MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score > 25. Vanwege de effecten op de darmflora zou ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten de werkzaamheid van oestrogeen bevattende orale anticonceptiva kunnen afnemen na inname van gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag, overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2 rifaximine. Echter, dergelijke interacties zijn niet vaak gemeld. Het wordt aanbevolen om aanvullende ® tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan 500 mg zijn Ursofalk capsules van 250 mg beschikbaar. anticonceptiemaatregelen te nemen, in het bijzonder wanneer het oestrogeengehalte van orale Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van anticonceptiva lager is dan 50 mg. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: ClostridiaPBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose infectie, urineweginfectie, candidiasis. Zelden: Pneumonie, cellulitis, bovenste luchtweg-infecties, rhinitis. tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie. Niet bekend: Trombocytopenie. Voedings- en Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); stofwisselingsstoornissen: Soms: Anorexie, hyperkaliëmie. Zelden: Dehydratie. Psychische stoornissen: veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; Vaak: Depressie. Soms: Verwarde toestand, angst, hypersomnie, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen: overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde Vaak: Duizeligheid, hoofdpijn. Soms: Evenwichts-stoornissen, amnesie, convulsie, aandachtsstoornissen, tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling hypo-esthesie, geheugen vermindering. Niet bekend: Anafylactische reacties, angio-oedeem, dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, overgevoeligheid. Bloedvataandoeningen: Soms: Opvliegers. Zelden: Hypertensie, hypotensie. Niet bekend: maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij Presyncope, syncope. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Dyspneu. patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het Soms: Pleurale effusie. Zelden: Chronische obstructieve longziekte. Maagdarmstelsel-aandoeningen: oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling Vaak: Bovenbuik-pijn, abdominale distensie, diarree, misselijkheid, braken, ascites. Soms: Abdominale worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone pijn, oesofagusspataderen-bloeding, droge mond, maagongemak. Zelden: Constipatie. Lever- en controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, galaandoeningen: Niet bekend: Abnormale leverfunctietests. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® Huiduitslag, pruritus. Niet bekend: Dermatitis, eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt Vaak: Spierspasmen, artralgie. Soms: Myalgie. Zelden: Rugpijn. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Dysurie, pollakisurie. Zelden: Proteïnurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Vaak: Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten Oedeem perifeer. Soms: Oedeem, pyrexie. Zelden: Asthenie. Onderzoeken: Niet bekend: Abnormale INRin een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk waarden (International Normalised Ratios). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Soms: Val. Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516. Zelden: Kneuzing, procedurepijn. Kanalisatie UR. Prijs Voor prijzen zie Z-index. Datum 28 januari 2013. Volledige SPC is op aanvraag verkrijgbaar. Referentie: 1. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405. 2. SPC Ursofalk® 250 mg capsules RVG 08384. 1. Bass, N.M., et al. N Engl J Med, 2010; 362(12):1071-81. ® 3. SPC Ursofalk 50 mg/ml suspensie RVG 101647. 2. Sanyal, A., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2011; 34(8):853-61. SCORE Communication • XIF1027 4. Kane S, et al. American Journal of Medicine 2003; 114: 39-43.

LEVER NR 2 MEI

Vervolg van pagina 19.

PROEFSCHRIFT

is er een goede samenwerking met de afdelingen pathologie en medische microbiologie, die op hun beurt weer een korte lijn hebben met het regionale leverpanel resp. de virologie laboratoria in Rotterdam. Waar mogelijk wordt ook samengewerkt om patiënten in trial-verband te behandelen. In de recent uitgevoerde VIRID-studie heeft het Reinier de Graaf

Verder nemen wij deel aan landelijke studies op het gebied van AIH en PBC. Poliklinisch worden ook regelmatig patiënten gediagnosticeerd met nonalcoholic fatty liver disease. In een retrospectieve studie van alle Delftse patiënten die vanwege NAFLD een leverbiopt hebben ondergaan wordt onderzocht

wat de beste voorspellers zijn voor de aanwezigheid van steatohepatitis. De Hepatologie heeft ook een duidelijk raakvlak met biliaire aandoeningen en Lydi van Driel is bezig om de waarde van endo-echografie bij de diagnostiek van galwegaandoeningen in de klinische praktijk van een STZ ziekenhuis te beschrijven. Kortom we hebben een bloeiende sectie hepatologie in Delft!

proefschriften Samenvatting proefschrift Andrea B. Schreuder

‘Diagnosis and treatment of unconjugated hyperbilirubinemia: experimental and clinical aspects’ Promotiedatum: 12 februari 2014 Rijksuniversiteit Groningen Promotor:

LEVER

Gasthuis veel patiënten geïncludeerd. Meerdere hepatitis B patiënten nemen deel aan de peg-add-on studie.

Prof. dr. H.J. Verkade Co-promotor: Dr. C.V. Hulzebos

Bilirubin is a yellow breakdown product of haem with contradictory properties. In low concentrations (unconjugated) bilirubin is an antioxidant, but in high concentrations it is very toxic for our braincells. Accumulation of (unconjugated) bilirubin in our body can lead to permanent brain damage. Unconjugated hyperbilirubinemia (the accumulation of bilirubin in the blood) is mainly seen in patients with Crigler Najjar disease and in preterm neonates. The standard treatment of unconjugated hyperbilirubinemia is phototherapy: the radiation of the skin with blue light. Although phototherapy is relatively safe, it is not always effective. Patients with Crigler Najjar disease have a life-long (inherited) form of unconjugated hyperbilirubinemia, and need up to 16 hours a day of treatment with phototherapy. Unfortunately, about 25% of these patients develops brain

damage despite this intensive treatment regimen. Also in newborns there is still a change of developing brain damage when bilirubin levels are extremely high. In this thesis we have examined new diagnostic and therapeutic options to prevent brain damage. We show that the combination therapy of phototherapy and albumin can prevent the accumulation of bilirubin in the brain of Gunn rats, an animal model for unconjugated hyperbilirubinemia. Next, in our animal model we have shown that an exchange transfusion, a final “rescue treatment” when bilirubin levels are extremely high and fail to respond to phototherapy, is the most effective treatment to establish a rapid decrease in plasma bilirubin levels. As a follow-up treatment, again the combination of phototherapy and albumin is the most effective option in maintaining this hypobilirubinemic effect. With functional diagnostic tests (so called “Brainstem Auditory Evoked Potentials”) we demonstrated in Gunn rat pups that albumin administration can prevent hearing loss. Also, we were able to develop a successful preventive strategy: enteral treatment with polyethylene glycol and ursodeoxycholic

acid prevented the hyperbilirubinemic peak in Gunn rat pups shortly after birth. Finally, in a patient study with premature neonates we showed that there is little added advantage by using the bilirubin/albumin ratio compared to total serum bilirubin alone for estimating free bilirubin. The new strategies may ultimately serve as an alternative or additional option for routine treatment, and may prevent bilirubin-induced brain damage in hyperbilirubinemic patients. Accordingly, we think that our results can be used as a starting point for the development of clinical trials in Crigler Najjar patients and in neonates with severe unconjugated hyperbilirubinemia.

21

HCV1/NL/14-02/PM/1072/Lever

SOVALDI® verandert de behandeling van Chronische Hepatitis C op ingrijpende wijze en biedt meer mensen kans op genezing

Meer productinformatie elders in deze uitgave.

Samenvatting proefschrift Atta ur Rehman

‘ABC transporters as therapeutic targets for liver fibrosis’ toxicity in hepatocytes and, thus, may be a potential drug to treat liver fibrosis. Moreover, we show that the antioxidant compound glutathione (also transported by Mrp1) and antioxidant enzymes, including glutathione peroxidase and catalase, have complementary roles in protecting HSC against oxidative stress.

Promotiedatum: 6 januari 2014 Universiteit Groningen Promotor: Prof. dr. K.N. Faber Prof. dr. A.J. Moshage

Liver fibrosis is the excessive healing response to chronic liver injury characterized by the loss of hepatocytes and expansion of fibroblasts that produce excessive extracellular matrix and may progress to cirrhosis and liver failure. There is no drug treatment for liver fibrosis/cirrhosis yet and liver transplantation is the only lifesaving treatment. Due to scarcity of liver donors, the development of antifibrotic drug therapy is of high importance. Hepatic stellate cells (HSC) and portal myofibroblasts (PMF) are the main players in fibrosis and therefore potential targets for development of antifibrotic drugs. ABC transporters are substrate transporters for both endogenous (lipids, bile acids, leukotrienes) and exogenous (drugs) compounds. In this thesis, we studied the role of Mrp1 (ABCC1) and PMP70 (ABCD3) in HSC and PMF in vitro and in vivo. We show that inhibition of Mrp1, the transporter of leukotriene C4, prevents the activation of HSC and its absence in mice attenuates liver fibrosis in mice. We show that Reversan is a selective inhibitor of Mrp1 and does not cause

In conclusion, Mrp1 and Pmp70 promote liver fibrosis and are therefore potential drug targets for the treatment of liver fibrosis. ◄

Finally, we found that the peroxisomal membrane protein (PMP70) is required for the generation of the typical cytoskeleton in HSC and PMF made of alphasmooth muscle actin. PMP70 shows a non-typical localization in HSC/PMF, residing in tubular structures instead of peroxisomes. These PMP70-containing tubules lay parallel to the a-SMA fibers, indicating a functional relationship between the two.

Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus.

VERKORTE PRODUCT INFORMATIE SOVALDI® H

Voordat u dit geneesmiddel voorschrijft, dient u de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) te raadplegen. SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg sofosbuvir FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP: Direct werkend antiviraal middel. INDICATIES EN DOSERING: Sovaldi is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Therapie met Sovaldi moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC. De aanbevolen dosering is één tablet van 400 mg, oraal ingenomen, eenmaal daags met voedsel. Zie verder SPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Solvadi. Ouderen: Geen aanpassing van de dosering nodig. Patiënten met nierfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig bij lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis. De veiligheid en de juiste dosis van Sovaldi zijn niet vastgesteld bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of een terminale nieraandoening. Patiënten met leverfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig voor patiënten met een lichte, matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. Patiënten die wachten op een levertransplantatie: De duur van toediening van Sovaldi bij patiënten die wachten op een levertransplantatie moet worden bepaald op basis van een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico’s voor de individuele patiënt. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Sovaldi bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van < 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. CONTRAINDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van hulpstoffen. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN BIJZONDERE VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Sovaldi wordt niet aanbevolen als monotherapie en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C infectie. Als de andere geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt, definitief worden gestaakt, moet Sovaldi ook worden gestaakt. Raadpleeg vóór het starten van een therapie met Sovaldi de Samenvatting van de productkenmerken van gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen. Eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: De optimale behandelingsduur voor deze patiëntengroep is niet vastgesteld in een fase 3-onderzoek bij eerder behandelde patiënten. Het dient overwogen te worden om deze patiënten te behandelen en de duur van de behandeling met sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine na 12 weken eventueel te verlengen tot maximaal 24 weken; vooral voor die subgroepen die één of meer aspecten vertonen die in het verleden geassocieerd waren met lagere responspercentages op interferongebaseerde behandelingen. Behandeling van patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6: Er is slechts een zeer beperkte hoeveelheid klinische gegevens die het gebruik van Sovaldi bij patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6 ondersteunen. Interferonvrije behandeling voor infectie met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: Het optimale regime en de optimale behandelingsduur zijn niet vastgesteld in fase 3-onderzoeken voor interferonvrije regimes met Sovaldi voor patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6. Dergelijke regimes dienen alleen te worden gebruikt voor patiënten die intolerant zijn of niet in aanmerking komen voor behandeling met interferon en die dringend een behandeling nodig hebben. Gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale middelen tegen HCV: Sovaldi mag alleen gelijktijdig met andere direct werkende antivirale geneesmiddelen worden toegediend indien op basis van de beschikbare gegevens het voordeel geacht wordt op te wegen tegen de risico’s. Er zijn geen gegevens beschikbaar die gelijktijdige toediening van Sovaldi en telaprevir of boceprevir ondersteunen. Een dergelijke gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen. Zwangerschap en gelijktijdig gebruik met ribavirine: Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moeten vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na de behandeling. Gebruik met krachtige P gp inductoren: Geneesmiddelen die krachtige inductoren van P glycoproteïne (P gp) in de darm zijn (bijv. rifampicine, St. Janskruid [Hypericum perforatum], carbamazepine en fenytoïne), kunnen leiden tot een significante daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Sovaldi. Dergelijke geneesmiddelen dienen niet samen met Sovaldi te worden gebruikt. Nierfunctiestoornis: De veiligheid van Sovaldi is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) of ESRD die hemodialyse vereist. Bovendien is de juiste dosis niet vastgesteld. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min. Gelijktijdige infectie met HCV/HBV (hepatitis B virus): Er zijn geen gegevens over het gebruik van Sovaldi bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV. INTERACTIES MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE: Voor een compleet overzicht en informatie over geneesmiddeleninteracties van Sovaldi met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie de Samenvatting van de Productkenmerken. VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Het heeft de voorkeur het gebruik van Sovaldi te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine. BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN: Sovaldi heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt van vermoeidheid en concentratiestoornis, duizeligheid en wazig zien tijdens behandeling met sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine. BIJWERKINGEN: Sovaldi is voornamelijk onderzocht in combinatie met ribavirine, met of zonder peginterferon alfa. In deze context zijn er geen specifieke geneesmiddelbijwerkingen van sofosbuvir vastgesteld. De meest voorkomende geneesmiddelbijwerkingen die optreden bij patiënten die een behandeling met sofosbuvir en ribavirine of met sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa krijgen, waren vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid en slapeloosheid. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir en ribavirine: verlaagd hemoglobine, slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, verhoogd bilirubine in het bloed, vermoeidheid, prikkelbaarheid. Vaak voorkomende bijwerkingen: nasofaryngitis, anemie, depressie, concentratiestoornis, dyspneu, inspanningsdyspneu, hoesten, abdominale klachten, obstipatie, dyspepsie, alopecia, droge huid, jeuk, artralgie, rugpijn, spierspasmen, myalgie, pyrexie, asthenie. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa: anemie, neutropenie, verlaagde lymfocytentelling, verlaagde trombocytentelling, verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, dyspneu, hoesten, diarree, misselijkheid, braken, verhoogd bilirubine in het bloed, huiduitslag, jeuk, artralgie, myalgie, koude rillingen, vermoeidheid, influenza achtige ziekte, prikkelbaarheid, pijn, pyrexie. Vaak voorkomende bijwerkingen: gewichtsverlies, depressie, angst, agitatie, migraine, geheugenstoornis, concentratiestoornis, wazig zien, inspanningsdyspneu, obstipatie, droge mond, gastro oesofageale reflux, haaruitval, droge huid, rugpijn, spierspasmen, pijn op de borst, asthenie. Verpakking: fles à 28 tabletten. Prijs: Vergoedingsdossier ligt ter evaluatie bij het CVZ . Bewaren/opslag: 2 jaar. Wettelijke categorie: UR. NUMMER VAN DE VERGUNNING: EU/1/13/894/001-002. Datum revisie: februari 2014. Meer informatie, inclusief de volledige productinformatie is verkrijgbaar bij: Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98. H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl Of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020-718-3650 Fax: 020-718-3651 e-mail: [email protected]

2014-05-02 Sovaldi bijsluiter 83x119 mm.indd 1

02-05-14 14:52

23

WHAT IF YOU CURE YOUR HCV PATIENTS? How can we help them with a new start beyond cure? Let’s build it together. Share your dreams, thoughts and ideas on www.lifebeyondcure.com

life beyond cure bu building it together

AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp, Telephone: + 31 88 32 22 843, Fax: + 31 88 32 22 999