on depression A clinical risk stratification tool for predicting treatment resistance in major depressive disorder

1

framıngham on depression The sertraline vs electrical current therapy for treating depression clinical study: results from a factorial, randomized, controlled trial JAMA Psychiatry, 2013 April 1;70(4):383–91

A clinical risk stratification tool for predicting treatment resistance in major depressive disorder Biological Psychiatry, 2013 February 1; Epub ahead of print

Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (canmat) and International Society for Bipolar Disorders (isbd) collaborative update of canmat guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2013 Bipolar Disorders, 2013 February; 15(1):1–44

Common genetic variation and antidepressant efficacy in major depressive disorder: a meta-analysis of three genome-wide pharmacogenetic studies The American Journal of Psychiatry, 2013 February 1; 170(2):207–17

Human biomarkers of rapid antidepressant effects Biological Psychiatry, 2013 January 29; Epub ahead of print

Cognitive function in first episode major depressive disorder: poor inhibition and semantic fluency performance Cognitive Neuropsychiatry, 2013 January 31; Epub ahead of print

Longitudinal relationship between depressive symptoms and work outcomes in clinically treated patients with long-term sickness absence related to major depressive disorder Journal of Affective Disorders, 2013 January 15; Epub ahead of print and more…

ISSUE 2, 2013

1

2 framıngham

CURRENT TITLES framıngham on atherosclerosis

framıngham on breast cancer framıngham on dermatology framıngham on diabetes framıngham on gastroenterology

ADVISORY BOARD William Pitchot, MD PhD Professor of Psychiatry, Department of Psychiatry, University of Liège, CHU du Sart Tilman, Liège, Belgium

framıngham on gastrointestinal framıngham on haematological malignancies

framıngham on hand surgery framıngham on hepatitis framıngham on HIV/AIDS

framıngham on melanoma framıngham on ophthalmology framıngham on pain framıngham on prostate cancer framıngham on renal cell carcinoma

framıngham on rheumatology framıngham on schizophrenia framıngham on systemic fungal infections

framıngham on thrombosis

DISCLAIMER The abstracts in this publication are prepared with care to reflect the views expressed by the author or authors of the original source material. These views are not necessarily those of the publisher. While every care is taken to avoid errors, these cannot always be avoided; readers are advised to independently validate any data and recommendations contained herein before acting on this information. The publisher disclaims any responsibility or liability for the accuracy of such information.

Consulting Editor Dick J. Veltman, MD PhD Professor of Neuro-imaging

Art Director Jan van Halm

framıngham on hypertension framıngham on lung cancer

Editor Andrea Dingemans

Medical Writers (this issue) Emma Beagley Milena Braga-Basaria Kathy Croom Gill Gummer Claire Lavin

cancers

framıngham on infectious diseases

framıngham

OUR PURPOSE The framıngham series of publications is designed to meet clinical specialists’ need for a reliable guide to the most important articles appearing in their field. Each issue presents an auth­ori­ tative selection from the recently published literature, with the emphasis on evidence-based medicine. Articles are recom­mended for inclusion by Framingham’s editorial office and an advisory board headed by key opinion leaders in the rel­evant clinical area. Framingham’s team of medi­­cal writers prepares original abstracts of these articles, in a structured format that presents the main points at a glance. Our aim is to convey the essence of each article in a concise but readable style. Issues are published every three to four months.

Layout and Printing Van den Berg, Zwijndrecht, the Netherlands Publishing Director Evelien Enter Publisher Waldemar H.G. Dobrowolski

Framingham bv Amalialaan 126 G 3743 KJ Baarn The Netherlands [email protected]

framıngham on depression is supported by an unrestricted educational grant from AstraZeneca Belgium & Luxembourg Brussels, Belgium

© 2013 Framingham bv

2

3 framıngham

THE SERTRALINE vs ELECTRICAL CURRENT THERAPY FOR TREATING DEPRESSION CLINICAL STUDY: RESULTS FROM A FACTORIAL, RANDOMIZED, CONTROLLED TRIAL JAMA Psychiatry, 2013 April 1;70(4):383–91 AUTHORS: Brunoni AR, Valiengo L, Baccaro A, Zanão TA, de Oliveira JF, Goulart A, Boggio PS, Lotufo PA, Benseñor IM, Fregni F CENTRE FOR CORRESPONDENCE: Centro de Pesquisas Clínicas, Hospital Universitário, São Paulo, Brazil

Background & aim: A recent metaanalysis suggests that transcranial direct current stimulation (tDCS) may be an effective antidepressant treatment. The aim of this study was to assess the safety and efficacy of tDCS versus treatment with sertraline hydrochloride, a selective serotonin reuptake inhibitor commonly used for depression, in patients with major depressive disorder (MDD). The effect of combining tDCS with sertraline was also explored. Study design: Double-blind, controlled, randomized study. Endpoints: The primary endpoint was

the Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) score at 6 weeks. Secondary endpoints included clinical response (>50% reduction of baseline MADRS score) and clinical remission (MADRS score ≤10) at 6 weeks, and safety. Method: The study included 120 antidepressant-free patients with moderate to severe, nonpsychotic, unipolar MDD. Participants were randomized on a 1:1:1:1 basis to receive sham tDCS and sertraline (sertraline only), sham tDCS and placebo (placebo), active tDCS and placebo (tDCS only) or active tDCS and sertraline (combined treatment) over a period of 6 weeks. The tDCS intervention consisted of 2-mA anodal left/cathodal right prefrontal stimulation given in twelve 30-minute sessions

(10 during the first 2 weeks, one in week 4 and one in week 6). Sertraline hydrochloride was given at 50 mg/day for six weeks. Analysis was on an intention-to-treat basis. Results: At study end, the group receiving combined treatment had a significantly better mean MADRS score than the groups receiving placebo/sham tDCS (mean difference 11.5 points, 95% confidence interval 6.03–17.10, p<0.001), tDCS only (mean difference 5.9 points, 95% CI 0.36–11.43, p=0.03) or sertraline only (mean difference 8.5 points, 95% CI 2.96–14.03, p=0.002). Treatment efficacy was similar between tDCS only and sertraline only (mean difference 2.6 points, 95% CI –2.90–8.13, p=0.35). Use of tDCS only or combined treatment (but not sertraline only) was significantly superior to placebo in terms of response and remissions rates. Adverse events were similar between interventions, except for scalp skin redness associated with tDCS (p=0.03). There were seven episodes of treatment-emergent mania or hypomania, five of which were associated with combined treatment. Conclusions: These findings confirm the clinical efficacy of tDCS in MDD, demonstrate that tDCS has antidepressant effects similar to those of sertraline, and show that the combination of tDCS and sertraline is more effective than either intervention alone.

http://archpsyc.jamanetwork.com/journal.aspx

3

4 framıngham

A CLINICAL RISK STRATIFICATION TOOL FOR PREDICTING TREATMENT RESISTANCE IN MAJOR DEPRESSIVE DISORDER Biological Psychiatry, 2013 February 1; Epub ahead of print AUTHORS: Perlis RH CENTRE: Center for Experimental Drugs and Diagnostics, Department of Psychiatry and Center for Human Genetic Research, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts, USA

Background & aim: Tools for quantifying risk are used in many areas of medicine to help with treatment planning, but are not yet commonly used in psychiatry. A tool capable of identifying patients with depression who are at high risk of treatment resistance could help inform treatment decisions, such as the optimal treatment setting or intensity of care. The aim of this study was to develop a clinical decision-making tool that uses readily available clinical data to help predict the risk of antidepressant treatment resistance in patients with major depressive disorder (MDD). Study design: Development of a risk stratification tool based on multivariate analysis of data from an antidepressant efficacy study. Endpoints: Tool performance measures. Method: Data were obtained from the multicentre Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) study, in which patients with MDD were treated with sequential interventions depending on their response; treatment was initiated with citalopram and after 12 weeks nonremitters were randomly assigned to a treatment switch or augmentation. The study cohort was divided into training, testing, and validation subsets. Multivariate models,

including a logistic regression model and three machine learning approaches (naive Bayes classifier, support vector machine, and random forest model), were developed to discriminate between patients who achieved remission and those who did not. The optimal model developed using the training and testing cohorts was examined in the validation cohort. Fifteen clinical and sociodemographic variables that were selfreported by patients were included in the models. Results: The logistic regression model provided similar discrimination to models using machine learning approaches, but maintained superior calibration across the datasets. The logistic regression model achieved an area under the receiver operating characteristic curve of at least 0.71 in the training, testing and validation datasets. This model showed similar discrimination in women and men, in primary and secondary care settings, and in severe and less severe depression. A simple web-based calculator was developed to enable clinicians to implement the tool easily. Conclusion: A clinical prediction tool incorporating patient-reported sociodemographic and clinical measures can estimate the risk of treatment resistance among patients with MDD.

http://www.sciencedirect.com/science/journal/00063223

4

5 framıngham

CANADIAN NETWORK FOR MOOD AND ANXIETY TREATMENTS (CANMAT) AND INTERNATIONAL SOCIETY FOR BIPOLAR DISORDERS (ISBD) COLLABORATIVE UPDATE OF CANMAT GUIDELINES FOR THE MANAGEMENT OF PATIENTS WITH BIPOLAR DISORDER: UPDATE 2013 Bipolar Disorders, 2013 February; 15(1):1–44 AUTHORS: Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Beaulieu S, Alda M, O’Donovan C, Macqueen G, McIntyre RS, Sharma V, Ravindran A, Young LT, Milev R, Bond DJ, Frey BN, Goldstein BI, Lafer B, Birmaher B, Ha K, Nolen WA, Berk M CENTRE FOR CORRESPONDENCE: Department of Psychiatry, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada

Background & aim: In 2005, the Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments published guidelines regarding the management of patients with bipolar disorder (BD). These were updated in 2007, 2009 and most recently in 2013. The latest update, formulated in collaboration with the International Society for Bipolar Disorders, includes data published between 2009 and early 2012. The authors’ aim is to ensure that the guidelines remain up to date and provide a useful, evidence-based resource for the practicing clinician. Article type: Evidence-based guideline

update. Findings: The main revisions or additions

introduced in the February 2013 guidelines are as follows. Acute mania: The availability of clinical trial data justify a number of additions to the previously published list of first-line treatments for acute mania. Monotherapy with asenapine, paliperidone extended release (ER) and divalproex ER, and asenapine as adjunctive therapy, have been added as first-line options. Following the publication of strong evidence of efficacy, haloperidol has been upgraded to a secondline monotherapy in this patient group. Bipolar I depression: There are no changes to the list of recommended first-line options for patients with bipolar I depression. Lurasidone monotherapy and two combination therapies (lithium/divalproex

plus lamotrigine or lurasidone) are now considered second-line therapies. As a result of negative study findings, ziprasidone alone or as adjunctive therapy, and adjunctive levetiracetam are no longer recommended for the treatment of bipolar depression. Maintenance therapy for BD: No changes have been made to the first-line options for the maintenance pharmacotherapy of patients with BD. Paliperidone ER has been added to the list of second-line therapies. Bipolar II depression: Based on the finding that quetiapine XR 300 mg/day significantly improved depression scores after 8 weeks of therapy compared with placebo, this drug is now considered a first-line therapy option in patients with bipolar II depression. Maintenance therapy for bipolar II disorder: New data support the addition of quetiapine monotherapy to the list of firstline therapies for the maintenance treatment of patients with bipolar II disorder. Adjunctive quetiapine and lamotrigine have been added to the list of second-line therapies. Conclusion: The authors stress that these evidence-based guidelines are limited by the data available, and that clinicians should choose treatments based on a careful risk–benefit analysis for each patient. When a first-line treatment is unsuccessful, the authors advise clinicians to try alternative first-line treatments before proceeding to second-line options.

http://www.blackwell-synergy.com/loi/bdi

5

6 framıngham

COMMON GENETIC VARIATION AND ANTIDEPRESSANT EFFICACY IN MAJOR DEPRESSIVE DISORDER: A META-ANALYSIS OF THREE GENOME-WIDE PHARMACOGENETIC STUDIES The American Journal of Psychiatry, 2013 February 1; 170(2):207–17 AUTHORS: GENDEP Investigators, MARS Investigators, STAR*D Investigators CENTRE FOR CORRESPONDENCE: King’s College London, London, UK

Background & aim: The response to antidepressant treatment can vary widely among individuals, and it is possible that genetic variations could account for some of this variability. Studies performed to date may have had insufficient power to detect relevant genetic effects. This metaanalysis was performed using data from three genome-wide pharmacogenetic studies of antidepressant efficacy in patients with major depressive disorder (MDD), with the aim of identifying single-nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with anti­ depressant response. Study design: Meta-analysis. Endpoints: Percentage improvement

in the clinician-rated depression scale and rate of remission at 12 weeks (primary endpoints); percentage change in depression severity and rate of early partial response at 2 weeks. Method: The analysis included data from 2256 patients of Northern European descent with unipolar MDD of at least moderate severity who were treated with antidepressants and were included in the Genome-Based Therapeutic Drugs for Depression (GENDEP) project, the Munich Antidepressant Response Signature (MARS) project, or the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D)

study. A total of 1.2 million SNPs were tested. The effects of genotype on antidepressant treatment outcome were evaluated using regression analysis. The main analysis included all patients, while a second analysis considered 1354 patients who received selective serotonin receptor inhibitor (SSRI) treatment with citalopram or escitalopram. A polygenic risk score based on GENDEP and MARS was generated and tested in the STAR*D cohort, to look for the joint effect of multiple weak associations. Results: No single variant met the threshold for genome-wide significance for either the 12-week or 2-week outcomes based on the total study population. A polygenic risk score derived from GENDEP and MARS accounted for 0.5–1.2% of the variance in outcomes in STAR*D. No SNPs were associated with 12-week outcomes in the SSRI subgroup at the genome-wide level. However, SNPs in an intergenic region on chromosome 5 were associated with an early response to SSRI treatment (within 2 weeks), including one SNP with a genomewide level of significance (rs12054895). Conclusion: This meta-analysis did not identify any reliable genetic predictors of antidepressant treatment outcome, but it suggests that antidepressant response is probably moderated by numerous modest genetic effects.

http://ajp.psychiatryonline.org

6

7 framıngham

HUMAN BIOMARKERS OF RAPID ANTIDEPRESSANT EFFECTS Biological Psychiatry, 2013 January 29; Epub ahead of print AUTHORS: Zarate CA Jr, Mathews DC, Furey ML CENTRES: Experimental Therapeutics and Pathophysiology Branch, Intramural Research Program, National Institute of Mental Health, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Bethesda, Maryland, USA

Background & aim: Patients with mood disorders, such as major depressive disorder (MDD) or bipolar disorder, who are treated with traditional antidepressants may have to wait ≥6 weeks to experience an adequate treatment response. Patients who do not respond to an initial medication may have to undergo lengthy and multiple trials of different antidepressants before experiencing symptom relief. Improvements in current therapeutic modalities for depression, to facilitate more rapid, successful treatment of affected patients, are therefore urgently required. The aim of this article was to describe current research aimed at identifying biomarkers that could serve as surrogate indicators of rapid response to antidepressant treatments. Article type: Descriptive review. Findings: Antidepressant treatment

modalities known to have a rapid onset of effect (within 72 hours) include sleep deprivation and intravenous ketamine or scopolamine. Sleep deprivation has been recognized as a fast-acting, nonpharmacological therapy for depressed patients since the early 1970s. Ketamine has been shown to have significant and rapid antidepressant effects in patients with treatment-resistant mood disorders, while scopolamine has demonstrated rapid antidepressant effects in patients with MDD and bipolar disorder. Various genetic, functional neuroimaging

and sleep architecture studies have identified several potential biomarkers of individual response to therapy with each of these agents. Studies of the glutaminergic system, neurotrophic factors and clinical predic­tors of antidepressant response (which may indirectly represent biological markers) are also being used in the search for viable biological markers. Will the predictive ability of identified biomarkers of treatment response be generalizable across antidepressants? Of interest is the finding that anterior cingulate cortex function, which has been shown to be abnormal in mood disorders, has been identified as a biomarker for response to each of the antidepressant therapies mentioned above, and has also been associated with response to other treatments. The authors suggest that incorporating interventions with a rapid onset of action, such as sleep deprivation and intravenous ketamine or scopolamine, into the development of biomarkers for treatment response could facilitate the rapid identification and testing of surrogate clinical and biological endpoints that predict treatment outcomes in patients with mood disorders. Conclusion: The identification of biomarkers of a rapid response to antidepressant treatments may lead to the development of therapies that provide fast relief of symptoms of depression in patients with mood disorders.

http://www.sciencedirect.com/science/journal/00063223

7

8 framıngham

COGNITIVE FUNCTION IN FIRST EPISODE MAJOR DEPRESSIVE DISORDER: POOR INHIBITION AND SEMANTIC FLUENCY PERFORMANCE Cognitive Neuropsychiatry, 2013 January 31; Epub ahead of print AUTHORS: Schmid M, Hammar A CENTRES: Department of Biological and Medical Psychology; Division of Psychiatry; and Moodnet Research Group, Haukeland University Hospital, University of Bergen, Bergen, Norway

Background & aim: Patients who experience recurrent episodes of major depressive disorder (MDD) have been shown to exhibit impaired performance in several cognitive domains, including various aspects of executive functions, memory, attention and processing speed. However, whether these cognitive impairments develop during recurrent episodes or are present in patients experiencing an MDD episode for the first time remains to be determined. The aim of this study was to compare patients diagnosed with a first episode of MDD and healthy controls in terms of their performance on a number of tests of cognitive function. Study design: Case–control study. Endpoints: Performance on cognitive

tests. Significant differences in cognitive test results between new MDD patients* and controls Patient group Control group Statistics (n=30) (n=30) Test

Unit Mean±SD Mean±SD F

Colour–Word Interference Test Colour naming Word reading Inhibition Inhibition/switching Contrast score inhibition Contrast score inhib./switching

STC STC STC STC STC STC

30.93±3.89 22.63±3.11 51.53±9.91 60.70±9.87 24.75±8.47 33.92±9.11

27.27±3.50 19.70±2.76 43.87±6.43 52.38±8.87 20.38±5.85 28.88±7.66

14.74 <0.001 14.93 <0.001 12.64 <0.001 11.84 0.001 5.40 0.024 5.37 0.024

Verbal Fluency Test Category fluency

NWP

48.13±8.33

53.76±8.73

6.53

0.013

Trail Making Test Visual scanning

STC

19.13±4.30

16.53±4.08

5.77

0.02

Method: Patients (n=30, 16 men) with a first episode of MDD (Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale score ≥20) and 30 healthy controls matched with respect to age, gender and years of education (mean age of all participants ~26 years) underwent four standardized tests designed to measure the cognitive functions of inhibition, verbal fluency (phonemic and semantic), problem solving and planning, and mental flexibility. Results: Patients with a first episode of MDD performed significantly worse than controls on executive function tests measuring inhibition of an automatic response and semantic fluency. Patients also exhibited slower mental processing speed on some measures, but reduced processing speed alone did not account for the poor performance in inhibition and semantic fluency tests. There were no differences between patients and controls with regard to other executive function tests assessing mental flexibility, phonemic fluency, planning and problem solving.

p

Conclusion: Compared with healthy controls, patients experiencing a first episode of MDD were found to exhibit impairments in the cognitive functions of inhibition and semantic fluency.

*Patients experiencing a first episode of major depressive disorder (MDD); SD = standard deviation; STC = seconds to complete; NWP = number of words produced within 60 seconds

http://www.informaworld.com/smpp/title~content=t713659088

8

9 framıngham

POTENTIAL OF PRETREATMENT NEURAL ACTIVITY IN THE VISUAL CORTEX DURING EMOTIONAL PROCESSING TO PREDICT TREATMENT RESPONSE TO SCOPOLAMINE IN MAJOR DEPRESSIVE DISORDER JAMA Psychiatry, 2013 March 1; 70(3):280–90 AUTHORS: Furey ML, Drevets WC, Hoffman EM, Frankel E, Speer AM, Zarate CA CENTRES: Experimental Therapeutics and Pathophysiology Branch and Laboratory of Brain and Cognition, National Institute of Mental Health, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland; Laureate Institute for Brain Research and Department of Psychiatry, College of Medicine, University of Oklahoma, Tulsa; and Department of Psychology, University of Maryland, College Park, Maryland, USA

Background & aim: Identifying biomarkers that may predict treatment response or resistance is of vital importance for improving the outcomes of major depressive disorder (MDD). Scopolamine is a rapidly acting antidepressant that acts on cholinergic muscarinic receptors. Working memory (WM) is linked to the cholinergic neurotransmitter system and has been shown to predict response to certain antidepressants. This study evaluated whether neural activity during a WM task predicts response to scopolamine administration. Study design: Double-blind, placebocontrolled, crossover study. Endpoint: Percentage change in Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) score from initial assessment. Correlations between response to scopolamine* and baseline BOLD response** to the encoding component of a working memory task when attending to emotion

% of change in BOLD response

Right hemisphere

Left hemisphere

0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 –0.05 –0.10 –0.15 –0.20 0

20

40

60

80

% of change in MADRS score

100

0

20

40

60

80

100

% of change in MADRS score

*Response to antidepressant treatment with scopolamine was measured by change from baseline in Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) score. **Blood oxygen level–dependent (BOLD) response in the bilateral middle occipital cortex.

Method: Fifteen patients with major depressive disorder (MDD) suffering a depressive episode and 21 healthy controls were enrolled. Participants were rando­ mized to receive three 15-minute intravenous infusions of placebo or 4.0 µg/kg of scopolamine, 3–5 days apart, and were then crossed over to the alternate treatment. A placebo infusion was given at study start (session 1) to establish baseline values. Functional magnetic resonance imaging was performed at session 1, 2 and 5 to assess the blood oxygen level–dependent (BOLD) signal in the bilateral middle occipital cortex during a WM face-identity and faceemotion task. Results: Overall, patients with MDD showed significantly reduced symptoms of depression at study end compared with baseline (p<0.001). Clinical response (change in MADRS score of ≥50%) was achieved in 11 of the 15 patients with MDD and in three of the five patients with comorbid anxiety disorder. The magnitude of treatment response was significantly negatively correlated with change in baseline BOLD response during the WM emotion encoding and test components, but not the WM identity task. Conclusion: Treatment with scopo­ lamine significantly improved symptoms of depression. Change in BOLD signal response to emotional stimuli correlated with response to scopolamine.

http://archpsyc.jamanetwork.com/journal.aspx

9

10 framıngham

LONGITUDINAL RELATIONSHIP BETWEEN DEPRESSIVE SYMPTOMS AND WORK OUTCOMES IN CLINICALLY TREATED PATIENTS WITH LONG-TERM SICKNESS ABSENCE RELATED TO MAJOR DEPRESSIVE DISORDER Journal of Affective Disorders, 2013 January 15; Epub ahead of print AUTHORS: Hees HL, Koeter MW, Schene AH CENTRE: Program for Mood Disorders, Department of Psychiatry, Academic Medical Center, University of Amsterdam, the Netherlands

Background & aim: Major depressive disorder (MDD) adversely affects work outcomes, which account for an estimated 80–85% of the total costs associated with MDD. Recent studies have suggested that work-focused interventions can improve adverse work-related outcomes. The aim of this study was to investigate the temporal and directional relationship between depressive symptoms and absenteeism, work productivity and work limitations in patients with long-term sickness absence related to MDD. Study design: Longitudinal study. Endpoint: Relationship between depressive symptoms and work outcomes. Method: A total of 117 patients with long-term sickness absence from work due to MDD who had participated in a study investigating treatment as usual with or without occupational therapy were followed longitudinally to assess work absenteeism and productivity. The Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD) was used to determine depression severity. Work absenteeism and productivity were assessed by self-report, and work limitations were measured using the Output, Time management and Mental/Interpersonal subscales of the Work Limitation Questionnaire (WLQ) at baseline and at 6, 12 and 18 months. Autoregressive models were used to investigate the direction of the relationship

(the association between earlier depressive symptoms and later work outcomes, and the association between earlier work outcomes and later depressive symptoms). Results: Changes in HRSD scores were significantly related to changes in all work outcomes for each subject (p<0.001). A worsening of depressive symptoms was associated with decreased work productivity and an increase in work limitations and absenteeism, while increased work productivity and a decrease in work limitations and absenteeism was associated with improvement in depression symptoms. The correlations were stronger for work productivity and limitations than absenteeism. Improvements in HRSD at the earlier time point were associated with improvements in all work outcomes at the later assessment. Earlier improvements in WLQ Time management and Mental/Interpersonal work limitations, but not absenteeism, productivity or WLQ Output, predicted improvements in HRSD at the later time point. Conclusion: These findings confirm that improving depressive symptoms leads to better qualitative and quantitative work outcomes. In addition, they suggest that interventions that improve qualitative functioning in the workplace (that is, better time management and cognitive/interpersonal performance) may help to improve depressive symptoms.

http://www.sciencedirect.com/science/journal/01650327

10

11 framıngham

Using Standardized fMRI Protocols to Identify Patterns of Prefrontal Circuit Dysregulation that are Common and Specific to Cognitive and Emotional Tasks in Major Depressive Disorder: First Wave Results from the iSPOT-D Study Neuropsychopharmacology, 2013 April;38(5):863–71 AUTHORS: Korgaonkar MS, Grieve SM, Etkin A, Koslow SH, Williams LM CENTRE FOR CORRESPONDENCE: The Brain Dynamics Center, University of Sydney Medical School and Westmead Millennium Institute, Sydney, New South Wales, Australia

Background & aim: People with major depressive disorder (MDD) exhibit disturbed emotional and cognitive functions. Examining prefrontal circuitry associated with emotional and cognitive dysfunction may identify a target area of analysis for predicting treatment outcomes. The aim of this study was to identify the common versus specific prefrontal circuits engaged by emotional and cognitive tasks performed by outpatients with MDD compared to healthy controls. Study design: Case–control comparative functional neuroimaging study. Endpoints: Performance on cognitive

tasks (oddball, continuous performance, Go–NoGo) and emotion tasks (unmasked conscious and masked non-conscious emotion processing). Method: The study included 30 patients with MDD not on antidepressants who underwent baseline functional magnetic resonance imaging (fMRI) in the International Study to Predict Optimized Treatment in Depression (iSPOT-D) study, as well as 30 healthy volunteers matched to the patients for sociodemographic characteristics. Patients and controls performed activation tasks assessing cognitive and emotional processes while five regions of interest (ROIs) were analysed using fMRI. Results: Patients and controls performed cognitive tasks with ≥97% accuracy, but

MDD patients made more errors with the oddball task than controls (p=0.045) and were significantly slower than controls on each cognitive task. Reaction times for the MDD group did not correlate significantly with severity of depressive symptoms as measured on the Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD17), but the number of errors on the continuous performance task did correlate with HRSD17 (r=0.478, p=0.007). MDD patients showed significant functional differences in prefrontal ROIs across cognitive and emotion processing tasks compared with controls: hyperactivation in the anterior cingulate cortex (ACC) during working memory updating (continuous performance task) and response inhibition (Go–NoGo task); hypoactivation in the right dorsolateral prefrontal cortex (dLPFC) during working memory updating and conscious processing of negative emotion; and hypoactivation in the dorsal ACC during conscious processing of positive emotion. In the MDD group, greater activation in the dorsomedial prefrontal cortex during working memory correlated significantly with less activation in the dLPFC during conscious processing of negative emotion (r= –0.502, p=0.005). Conclusion: This study identified a distinctive biosignature of prefrontal circuitry dysfunction associated with MDD. These findings may provide a reference for identifying biomarkers that predict treatment outcomes in MDD.

www.nature.com/npp

11

12 framıngham

AGE-DEPENDENT SYMPTOMATOLOGY OF DEPRESSION IN HOSPITALIZED PATIENTS AND ITS IMPLICATIONS FOR DSM-5 Journal of Affective Disorders, 2013 January 16; Epub ahead of print AUTHORS: Wilkowska-Chmielewska J, Szelenberger W, Wojnar M CENTRES: Department of Psychiatry, Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland

Background & aim: The influence of patient age on the clinical presentation of major depressive disorder (MDD) is unclear. If age does influence the symptoms and course of depression, it should be considered for inclusion in the next revision of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-5. The aim of the study was to investigate whether the symptomatology and course of a depressive episode requiring hospitalization is influenced by the patient’s current age and/or age at MDD onset. Study design: Retrospective study. Endpoint: Association of patient age (current and at MDD onset) with symptoms and course of a depressive episode. Method: The medical records of 326 inpatients with MDD who had collectively experienced 520 depressive episodes resulting in hospitalization were reviewed. Patients were divided into groups according to age at index hospitalization: <45 years (group A, n=130), 45–64 years (group B, n=241) and ≥65 years (group C, n=149). A subgroup of 113 patients was classified by age category at first lifetime depressive episode: A1 (n=33), B2 (n=52) and C3 (n=28), respectively. Associations of age category with depressive symptoms were examined retrospectively using multivariate analysis.

Results: Typical symptoms of depression varied across age groups. Symptoms more frequently seen in the youngest age group (<45 years) included passive suicide ideation (odds ratio A:B 2.8; OR A:C 4.1), active suicide ideation (OR A:B 2.1; OR A:C 2.5), suicide attempt (OR A:B 2.7; OR A:C 4.6), anhedonia (OR A:C 1.7) and persistent depressive symptoms. Anxiety was most common in patients aged 45–64 years (OR A:B 0.3; OR B:C 1.9). Elderly patients (≥65 years) were more likely to show hypochondria and somatic complaints (A:B 0.4; B:C 0.4; A:C 0.2), insomnia, decreased appetite, weight loss and memory impairment. Patients with the earliest lifetime onset of MDD were more likely to experience passive suicidal thoughts (OR A1:C1 7.5), active suicidal thoughts (OR A1:B1 3.06) and suicide attempt (OR A1:B1 6.5), whereas impaired activity and somatic complaints were more frequent in the latestonset group compared with early-onset patients. Conclusions: Among patients with MDD, the symptoms and course of a depressive episode appear to be significantly influenced by the patient’s current age and age of MDD onset. These findings should be considered for inclusion in DSM-5.

http://www.sciencedirect.com/science/journal/01650327

12

13 framıngham Nominated signatory approval number : LB 3238-04-2013 revision date: 05/2013 ESSENTIELE GEGEVENS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL SEROQUEL XR 50 mg, tabletten met verlengde afgifte SEROQUEL XR 150 mg, tabletten met verlengde afgifte SEROQUEL XR 200 mg, tabletten met verlengde afgifte SEROQUEL XR 300 mg, tabletten met verlengde afgifte SEROQUEL XR 400 mg, tabletten met verlengde afgifte 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING SEROQUEL XR 50 mg bevat 50 mg quetiapine (als quetiapinefumaraat) Hulpstof: 119 mg lactose (watervrij) per tablet SEROQUEL XR 150 mg bevat 150 mg quetiapine (als quetiapinefumaraat) Hulpstof: 71 mg lactose (watervrij) per tablet SEROQUEL XR 200 mg bevat 200 mg quetiapine (als quetiapinefumaraat) Hulpstof: 50 mg lactose (watervrij) per tablet SEROQUEL XR 300 mg bevat 300 mg quetiapine (als quetiapinefumaraat)Hulpstof: 47 mg lactose (watervrij) per tablet SEROQUEL XR 400 mg bevat 400 mg quetiapine (als quetiapinefumaraat) Hulpstof: 15 mg lactose (watervrij) per tablet Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek ‘Lijst van hulpstoffen’ van de SKP. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet met verlengde afgifte. SEROQUEL XR 50 mg tabletten zijn perzikkleurig met aan één kant “XR 50”. SEROQUEL XR 150 mg tabletten zijn wit met aan één kant “XR 150”. SEROQUEL XR 200 mg tabletten zijn geel met aan één kant “XR 200”. SEROQUEL XR 300 mg tabletten zijn licht geel met aan één kant “XR 300”. SEROQUEL XR 400 mg tabletten zijn wit met aan één kant “XR 400”. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties SEROQUEL XR is geïndiceerd voor: behandeling van schizofrenie, waaronder: voorkomen van een recidief bij stabiele schizofrene patiënten die een onderhoudsbehandeling met SEROQUEL XR krijgen. behandeling van bipolaire stoornis: Voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij bipolaire stoornis. Voor de behandeling van ernstige depressieve episodes bij bipolaire stoornis. Ter voorkoming van een recidief bij patiënten met bipolaire stoornis, bij patiënten die voor een manische of depressieve episode reageerden op behandeling met quetiapine. Add-on behandeling van ernstige depressieve episodes bij patiënten met unipolaire depressie (Major Depressive Disorder; MDD) die een suboptimale respons hebben gehad op monotherapie van een antidepressivum (zie rubriek ‘Farmacodynamische eigenschappen’ van de SKP). Voorafgaand aan het initiëren van een behandeling moeten clinici het veiligheidsprofiel van SEROQUEL XR in overweging nemen (zie rubriek ‘Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik’). 4.2 Dosering en wijze van toediening Voor iedere indicatie is er een ander doseringsschema. Het moet daarom gegarandeerd worden dat patiënten duidelijke informatie ontvangen over de juiste dosering voor hun situatie. SEROQUEL XR dient eenmaal daags te worden ingenomen zonder voedsel. De tabletten dienen in hun geheel te worden ingenomen en niet gedeeld, gekauwd of fijngemalen te worden. Volwassenen: Voor de behandeling van schizofrenie en matige tot ernstige manische episodes bij bipolaire stoornis SEROQUEL XR dient ten minste 1 uur voor een maaltijd te worden ingenomen. De dagelijkse dosis bij aanvang van de therapie is 300 mg op dag 1 en 600 mg op dag 2. De aanbevolen dagelijkse dosering is 600 mg, indien klinisch noodzakelijk dan kan de dosis echter verhoogd worden tot 800 mg per dag. De dosis dient te worden getitreerd tot het gewoonlijk werkzame dosisbereik van 400 tot 800 mg/dag, afhankelijk van de klinische respons en de verdraagbaarheid bij de individuele patiënt. Voor onderhoudsbehandeling bij schizofrenie is het niet nodig om de dosering aan te passen. Voor de behandeling van depressieve episodes bij bipolaire stoornis SEROQUEL XR dient ingenomen te worden voor het slapen gaan. De totale dagelijkse dosering voor de eerste vier dagen van de behandeling is 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) en 300 mg (dag 4). De aanbevolen dagelijkse dosering is 300 mg. In klinische studies is geen bijkomend voordeel waargenomen in de 600 mg-groep in vergelijking tot de 300 mg-groep (zie rubriek ‘Farmacodynamische eigenschappen’ van de SKP). Individuele patiënten kunnen baat hebben bij een dosis van 600 mg. Doseringen die hoger zijn dan 300 mg, dienen te worden geïnitieerd door artsen met ervaring in de behandeling van bipolaire stoornis. In het geval dat er bij een individuele patiënt wordt gevreesd voor problemen met de verdraagbaarheid, hebben klinische studies uitgewezen dat dosisverlaging tot minimaal 200 mg in overweging kan worden genomen. Ter voorkoming van een recidief bij patiënten met een bipolaire stoornis Ter voorkoming van een recidief van manische, gemengde of depressieve episodes in het kader van bipolaire stoornis, dienen patiënten die reageerden op SEROQUEL XR voor een acute behandeling van bipolaire stoornis door te gaan met dezelfde dosis SEROQUEL XR die bij het slapengaan werd toegediend. De dosis SEROQUEL XR kan, binnen een doseringsbereik van 300 mg tot 800 mg/dag, worden aangepast afhankelijk van de klinische respons en de verdraagbaarheid in de individuele patiënt. Het is belangrijk dat de laagst mogelijke effectieve dosering wordt gebruikt voor onderhoudsbehandeling.Voor add-on behandeling van ernstige depressieve episodes bij MDD SEROQUEL XR dient ingenomen te worden voor het slapen gaan. De dagelijkse dosering bij de start van de behandeling is 50 mg op dag 1 en 2, en 150 mg op dag 3 en 4. Een antidepressief effect is gezien bij 150 en 300 mg/dag in kortetermijnstudies als add-on behandeling (met amitriptyline, bupropion, citalopram, duloxetine, escitalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline en venlafaxine - zie rubriek ‘Farmacodynamische eigenschappen’ van de SKP) en bij 50 mg/dag in kortetermijn monotherapiestudies. Er is een verhoogd risico op bijwerkingen bij hogere doseringen. Clinici dienen daarom te garanderen dat de laagste effectieve dosis als behandeling wordt gebruikt, startend met 50 mg/dag. De noodzaak om de dosis te verhogen van 150 naar 300 mg/dag dient gebaseerd te zijn op een evaluatie van de individuele patiënt. Overgang van SEROQUEL tablet met directe afgifte naar SEROQUEL XR Om het doseren makkelijker te maken, kunnen patiënten die momenteel behandeld worden met een tweemaal daagse dosering van SEROQUEL tabletten met directe afgifte overgaan op SEROQUEL XR tabletten door een gelijke totale dagdosering eenmaal daags te nemen. Individuele dosisaanpassingen kunnen nodig zijn. Ouderen: Evenals andere antipsychotica en antidepressiva dient SEROQUEL XR aan ouderen met voorzichtigheid te worden toegediend, met name gedurende de initiële doseringsperiode. Het kan nodig zijn de dosistitratie langzamer te laten verlopen dan bij jongere patiënten, terwijl tevens de therapeutische dagdosis lager kan zijn. Bij ouderen was de gemiddelde plasmaklaring van quetiapine 30 tot 50% lager dan bij jongere patiënten. Bij oudere patiënten dient gestart te worden met 50 mg/dag. De dosering kan naar een werkzame dosis worden opgehoogd in stappen van 50 mg/dag, afhankelijk van de klinische respons en de verdraagbaarheid bij de individuele patiënt. Bij oudere patiënten met ernstige depressieve episodes bij MDD dient de dosering te beginnen met 50 mg/dag op dag 1-3, en toe te nemen tot 100 mg/dag op dag 4 en tot 150 mg/dag op dag 8. De laagste effectieve dosis dient gebruikt te worden, startend met 50 mg/dag. Als het noodzakelijk is de dosering te verhogen tot 300 mg/dag op basis van een evaluatie van een individuele patiënt, dan dient dat niet voor dag 22 van de behandeling te gebeuren. De werkzaamheid en veiligheid zijn nog niet vastgesteld bij patiënten ouder dan 65 jaar met depressieve episodes in het kader van bipolaire stoornis. Kinderen en adolescenten: SEROQUEL XR wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar, omdat er onvoldoende gegevens zijn om het gebruik bij deze patiënten te ondersteunen. Het beschikbare bewijs uit placebogecontroleerde klinische studies met SEROQUEL wordt beschreven in de rubrieken ‘Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik’, ‘Bijwerkingen’, ‘Farmacodynamische eigenschappen’ en ‘Farmacokinetische eigenschappen’ van de SKP. Gestoorde nierfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een gestoorde nierfunctie. Gestoorde leverfunctie: Quetiapine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever. SEROQUEL XR moet daarom met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met een gestoorde leverfunctie, met name gedurende de initiële doseringsperiode. Bij patiënten met een gestoorde leverfunctie dient te worden gestart met 50 mg/dag. De dosis dient dagelijks te worden verhoogd in stappen van 50 mg/dag tot een werkzame dosis, afhankelijk van de klinische respons en de verdraagbaarheid bij de individuele patiënt. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of één van de hulpstoffen van dit product. Gelijktijdige toediening van cytochroom P450 3A4 remmers, zoals HIV-proteaseremmers, azol-antischimmelmiddelen, erytromycine, claritromycine en nefazodon, zijn gecontra-indiceerd (zie rubriek ‘Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie’ van de SKP). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Omdat SEROQUEL XR is geïndiceerd voor de behandeling van schizofrenie, bipolaire stoornis en als add-on behandeling bij ernstige depressieve episodes bij patiënten met MDD, dient het veiligheidsprofiel in overweging te worden genomen, rekening houdend met de individuele diagnose van de patiënt en de toe te dienen dosis.Lange termijn werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met MDD is niet vastgesteld bij add-on therapie, maar lange termijn werkzaamheid en veiligheid zijn vastgesteld bij volwassen patiënten bij monotherapie (zie rubriek ‘Farmacodynamische eigenschappen’ van de SKP). Kinderen en adolescenten (10 tot 17 jaar): Quetiapine wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar, omdat er onvoldoende gegevens zijn om het gebruik bij deze patiënten te ondersteunen. Klinische studies met SEROQUEL hebben aangetoond dat in aanvulling op het bekende veiligheidsprofiel zoals vastgesteld voor volwassenen (zie rubriek ‘Bijwerkingen’), bepaalde bijwerkingen met een hogere frequentie optreden bij kinderen en adolescenten in vergelijking tot volwassenen (verhoogde eetlust, verhogingen van serum prolactine en extrapiramidale symptomen) en er is één bijwerking geconstateerd die niet eerder in studies met volwassenen was gezien (verhoogde bloeddruk). Veranderingen in schildklierfunctietesten zijn ook waargenomen bij kinderen en adolescenten.Daarnaast zijn de lange termijn veiligheidsimplicaties bij behandeling met quetiapine op de groei en rijping niet onderzocht na 26 weken. Lange termijn implicaties voor cognitieve en gedragsontwikkeling zijn onbekend. In placebogecontroleerde klinische studies met kinderen en adolescente patiënten behandeld met quetiapine, werd quetiapine geassocieerd met een verhoogde incidentie van extrapiramidale symptomen (EPS) in vergelijking tot placebo bij patiënten behandeld voor schizofrenie en bipolaire manie (zie rubriek ‘Bijwerkingen’). Suïcide/suïcidale gedachten of verergering van de aandoening: Depressie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidale gedachten, zelfverwonding en suïcide (aan suïcide gerelateerde voorvallen). Dit risico blijft bestaan tot een significante remissie optreedt. Omdat het mogelijk is dat gedurende de eerste paar weken of langer geen verbetering optreedt, moeten patiënten zeer goed gevolgd worden tot een dergelijke verbetering wel optreedt. Algemene klinische ervaring wijst erop dat het risico op suïcide in de vroege stadia van het herstel kan toenemen. Bovendien dienen artsen rekening te houden met het mogelijke risico op suïcide gerelateerde gebeurtenissen na het abrupt stoppen van de quetiapinebehandeling als gevolg van de bekende risicofactoren voor de ziekte die behandeld wordt. Andere psychiatrische condities waarvoor quetiapine wordt voor-

13

14 framıngham geschreven, kunnen ook geassocieerd worden met een toegenomen risico op aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen. Bovendien kunnen deze condities comorbide zijn met ernstige depressieve episodes. Dezelfde voorzorgsmaatregelen die in acht worden genomen bij de behandeling van patiënten met ernstige depressieve episodes moeten daarom in acht worden genomen bij de behandeling van patiënten met andere psychiatrische stoornissen. Van patiënten met een voorgeschiedenis van aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen, of patiënten die voorafgaand aan het begin van de behandeling een significante mate van suïcidale ideeën vertonen, is bekend dat ze een groter risico lopen op het ontwikkelen van suïcidale gedachten of suïcidepogingen en moeten tijdens de behandeling zeer goed gevolgd worden. Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken met antidepressiva bij volwassen patiënten met psychiatrische stoornissen toonde een toegenomen risico op suïcidaal gedrag bij het gebruik van antidepressiva aan, vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar oud. Patiënten, in het bijzonder hoog-risico patiënten, dienen nauwkeurig gevolgd te worden tijdens behandeling met deze geneesmiddelen, in het bijzonder in het begin van de behandeling en na dosisaanpassingen. Patiënten (en zorgverleners van patiënten) moeten op de hoogte worden gebracht van de noodzaak om te letten op elke klinische verergering, suïcidaal gedrag of suïcidale gedachten en ongewone gedragsveranderingen en van de noodzaak om onmiddellijk medisch advies in te winnen als deze symptomen zich voordoen. In kortere termijn placebogecontroleerde klinische studies bij patiënten met ernstige depressieve episodes bij bipolaire stoornis werd een verhoogd risico op suïcide gerelateerde voorvallen waargenomen bij jongvolwassenen (jonger dan 25 jaar) die werden behandeld met quetiapine in vergelijking tot degenen die werden behandeld met placebo (respectievelijk 3,0% versus 0%). In klinische studies bij patiënten met MDD is een incidentie van suïcide gerelateerde gebeurtenissen waargenomen bij jongvolwassenen (jonger dan 25 jaar) van 2,1% (3/144) voor quetiapine en 1,3% (1/75) voor placebo. Extrapiramidale symptomen: In placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij volwassenen was quetiapine geassocieerd met een verhoogde incidentie van extrapiramidale symptomen (EPS) ten opzichte van placebo bij patiënten die behandeld werden voor depressieve episodes bij bipolaire stoornis en unipolaire depressie (zie rubriek ‘Bijwerkingen’ en ‘Farmacodynamische eigenschappen’ van de SKP). Het gebruik van quetiapine is geassocieerd met de ontwikkeling van acathisie, gekenmerkt door een subjectief onplezierige of beangstigende rusteloosheid en drang om veel te bewegen, gecombineerd met de onmogelijkheid om stil te zitten of te staan. Het is het meest waarschijnlijk dat dit in de eerste weken van de behandeling plaatsvindt. Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen, kan ophogen van de dosis schadelijk zijn. Tardieve dyskinesie: Indien symptomen of tekenen van tardieve dyskinesie optreden, dient een reductie van de dosis of het stopzetten van de therapie met quetiapine te worden overwogen. De symptomen van tardieve dyskinesie kunnen verergeren of zelfs ontstaan nadat de behandeling is gestopt (zie rubriek ‘Bijwerkingen’). Slaperigheid en duizeligheid: Behandeling met quetiapine is geassocieerd met slaperigheid en gerelateerde symptomen, zoals sedatie (zie rubriek ‘Bijwerkingen’). In klinische studies naar de behandeling van patiënten met bipolaire depressie en unipolaire depressie, begon dit doorgaans binnen de eerste 3 dagen van de behandeling en was de intensiteit voornamelijk mild tot matig. Patiënten met bipolaire depressie en patiënten met ernstige depressieve episodes bij MDD die ernstige slaperigheid ervaren, kunnen vaker contact nodig hebben gedurende een minimale periode van 2 weken vanaf het begin van de slaperigheid of tot de symptomen verbeteren en het stoppen van de behandeling kan worden overwogen. Behandeling met quetiapine is geassocieerd met orthostatische hypotensie en gerelateerde duizeligheid (zie rubriek ‘Bijwerkingen’), die zoals bij slaperigheid meestal beginnen tijdens de initiële dosistitratieperiode. Dit kan het ontstaan van verwondingen door een ongeval (zoals vallen) verhogen, met name bij oudere patiënten. Daarom dienen patiënten geadviseerd te worden voorzichtig te zijn totdat ze bekend zijn met de potentiële effecten van de medicatie. Cardiovasculair: Quetiapine dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met cardiovasculaire ziekten, cerebrovasculaire ziekten, of andere voor hypotensie predisponerende factoren. Quetiapine kan orthostatische hypotensie induceren, met name tijdens de initiële dosistitratie en daarom dient dosisreductie of een meer graduele titratie te worden overwogen, indien dit optreedt. Een langzamer titratieschema moet overwogen worden bij patiënten met onderliggende cardiovasculaire ziekte. Convulsies: Er was geen verschil in de incidentie van convulsies in gecontroleerd klinisch onderzoek tussen patiënten behandeld met quetiapine of placebo. Er zijn geen data beschikbaar over de incidentie van convulsies bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies. Zoals bij andere antipsychotica wordt voorzichtigheid aangeraden bij de behandeling van patiënten die reeds convulsies hebben doorgemaakt (zie rubriek ‘Bijwerkingen’). Maligne neurolepticasyndroom: Het maligne neurolepticasyndroom is geassocieerd met behandeling met antipsychotica, inclusief quetiapine (zie rubriek ‘Bijwerkingen’). Klinisch waarneembare verschijnselen omvatten hyperthermie, veranderde geestestoestand, musculaire rigiditeit, autonome onbestendigheid en toegenomen creatine-fosfokinase. In zo’n geval dient de therapie met quetiapine te worden gestaakt en dient een passende medische behandeling te worden gegeven. Ernstige neutropenie: In klinische studies met quetiapine is soms ernstige neutropenie (neutrofielen-aantal <0,5 x 109/l) gemeld. De meeste gevallen van ernstige neutropenie zijn opgetreden binnen een aantal maanden na de start van de therapie met quetiapine. Er was geen aanwijsbare relatie met de dosis. Post-marketing gegevens laten zien dat de leukopenie en/of neutropenie verdwijnt na staken van de therapie met quetiapine. Mogelijke risicofactoren voor neutropenie zijn een pre-existerende lage telling van witte bloedcellen en een voorgeschiedenis van door geneesmiddelen geïnduceerde neutropenie. Er moet gestopt worden met quetiapine bij patiënten met een neutrofielen-aantal <1,0 x 109/l. Patiënten moeten geobserveerd worden op signalen en symptomen van infectie en het neutrofielen-aantal moet gevolgd worden (totdat dit boven 1,5 x 109/l is) (zie rubriek ‘Farmacodynamische eigenschappen’ van de SKP). Interacties: Zie ook rubriek ‘Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie’ van de SKP. Gelijktijdig gebruik van quetiapine met een sterke inductor van leverenzymen zoals carbamazepine of fenytoïne verlaagt de plasmaconcentratie van quetiapine aanzienlijk, hetgeen de werkzaamheid van de behandeling met quetiapine zou kunnen beïnvloeden. Bij patiënten die een leverenzym inductor krijgen, dient de behandeling met quetiapine alleen gestart te worden indien de arts van oordeel is dat de voordelen van quetiapine opwegen tegen de risico’s van het staken van de leverenzym inductor. Het is belangrijk dat elke verandering van de inductor geleidelijk plaatsvindt en, indien nodig, vervangen wordt door een niet-inductor (bijvoorbeeld natriumvalproaat). Gewicht: Gewichtstoename is gemeld bij patiënten die behandeld werden met quetiapine en dit dient gevolgd en behandeld te worden voor zover klinisch relevant en in lijn met gebruikte antipsychotische richtlijnen (zie rubrieken ‘Bijwerkingen’ en ‘Farmacodynamische eigenschappen’ van de SKP). Hyperglykemie: Hyperglykemie en/of ontwikkeling of exacerbatie van diabetes die occasioneel geassocieerd zijn met ketoacidose of coma, inclusief enkele fatale gevallen zijn zelden gerapporteerd (zie rubriek ‘Bijwerkingen’). In sommige gevallen is een eerdere toename in lichaamsgewicht gemeld, hetgeen een voorspellende factor kan zijn. Nauwlettende klinische opvolging, in lijn met de gebruikte antipsychotische richtlijnen, is raadzaam. Patiënten die behandeld worden met een antipsychoticum, inclusief quetiapine, dienen geobserveerd te worden op klachten en verschijnselen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte) en patiënten met diabetes mellitus of met risicofactoren voor diabetes mellitus dienen regelmatig gecontroleerd te worden op het slechter worden van de glucosecontrole. Het gewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd. Lipiden: Verhogingen van triglyceriden, LDL- en totaal cholesterol, en verlagingen van HDL-cholesterol zijn in klinische studies met quetiapine waargenomen (zie rubriek ‘Bijwerkingen’). Lipidenveranderingen dienen op klinisch passende wijze behandeld te worden. Metabool risico: Vanwege de aantoonbare veranderingen in gewicht, bloedglucose (zie hyperglykemie) en lipiden waargenomen in klinische studies, kunnen patiënten (inclusief degene met normale baseline waarden) een verslechtering van hun metabole risicoprofiel ervaren, dat op een klinisch verantwoorde wijze behandeld dient te worden (zie ook rubriek ‘Bijwerkingen’). QT-verlenging: Quetiapine werd niet in verband gebracht met een aanhoudende verlenging van absolute QT intervallen in klinisch onderzoek en bij gebruik volgens de SKP tekst. In post-marketing werd QT-verlenging gemeld bij quetiapine binnen de therapeutische doses (zie rubriek ‘Bijwerkingen’) en bij overdosering (zie rubriek ‘Overdosering’ van de SKP). Zoals bij andere antipsychotica is voorzichtigheid geboden wanneer quetiapine voorgeschreven wordt bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen of QT-verlenging in de familie anamnese. Tevens is voorzichtigheid geboden wanneer quetiapine wordt voorgeschreven bij zowel geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengen, als bij andere neuroleptica, in het bijzonder bij ouderen, bij patiënten met congenitaal lang QT-syndroom, congestief hartfalen, hypertrofie van het hart, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie (zie rubriek ’Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie’ van de SKP). Staken van de therapie: Acute ontwenningsverschijnselen, zoals slapeloosheid, misselijkheid, hoofdpijn, diarree, braken, duizeligheid en prikkelbaarheid zijn beschreven na abrupt staken van quetiapine. Het wordt geadviseerd om geleidelijk te stoppen over een periode van ten minste 1 tot 2 weken (zie rubriek ‘Bijwerkingen’). Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose: Quetiapine is niet goedgekeurd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde psychose. Een bijna 3-voudig verhoogd risico op cerebrovasculaire bijwerkingen werd gezien in gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek met enkele atypische antipsychotica in een demente populatie. Het mechanisme achter dit verhoogde risico is niet bekend. Een verhoogd risico kan niet worden uitgesloten voor andere antipsychotica of andere patiëntenpopulaties. Quetiapine dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met risicofactoren voor een beroerte. In een meta-analyse van atypische antipsychotische geneesmiddelen is gemeld dat oudere patiënten met dementie-gerelateerde psychose een verhoogd risico hebben op overlijden vergeleken met placebo. Echter in twee 10-weken-durende placebogecontroleerde quetiapine studies bij dezelfde patiëntenpopulatie (n=710; gemiddelde leeftijd 83 jaar; range 56-99 jaar) was de incidentie van mortaliteit bij de met quetiapine behandelde patiënten 5,5% versus 3,2% in de placebo groep. De patiënten in deze onderzoeken stierven aan een verscheidenheid van oorzaken die consistent waren met de verwachtingen voor deze populatie. Deze data stellen geen oorzakelijk verband vast tussen de behandeling met quetiapine en overlijden bij oudere patiënten met dementie. Dysfagie: Dysfagie is gemeld bij quetiapine (zie rubriek ’Bijwerkingen’). Quetiapine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op aspiratiepneumonie. Veneuze trombo-embolie: Er zijn bij gebruik van antipsychotica gevallen van veneuze trombo-embolie gemeld. Aangezien patiënten onder behandeling met antipsychotica zich vaak presenteren met verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie, dienen alle mogelijke risicofactoren hiervoor voorafgaand aan en tijdens de behandeling met quetiapine onderkend te worden en voorzorgsmaatregelen getroffen te worden. Pancreatitis: Pancreatitis is gemeld in klinische studies en bij post marketing gebruik. Bij de post marketing meldingen hadden veel patiënten factoren waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met pancreatitis zoals verhoogde triglyceriden (zie rubriek ‘Bijzondere

14

15 framıngham waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik’), galstenen en alcohol gebruik, echter niet alle gevallen werden veroorzaakt door risicofactoren. Aanvullende informatie: Gegevens van quetiapine in combinatie met divalproex of lithium bij acute, matige tot ernstige manische episodes, zijn beperkt; de combinatietherapie werd echter goed verdragen (zie rubrieken ‘Bijwerkingen’ en ‘Farmacodynamische eigenschappen’ van de SKP). De gegevens toonden een additief effect aan in week 3. Lactose: SEROQUEL XR tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Bijwerkingen De meest gemelde bijwerkingen van quetiapine zijn slaperigheid, duizeligheid, droge mond, lichte asthenie, obstipatie, tachycardie, orthostatische hypotensie en dyspepsie.Evenals met andere antipsychotica zijn gewichtstoename, syncope, maligne neuroleptica syndroom, leukopenie, neutropenie en perifeer oedeem in verband gebracht met quetiapine. De incidenties van bijwerkingen die in verband zijn gebracht met de behandeling met SEROQUEL, zijn in onderstaande tabel weergegeven volgens de indeling aanbevolen door de ‘Raad voor Internationale Organisaties van de Medische Wetenschappen’ (CIOMS III Working Group 1995). De frequenties van de bijwerkingen zijn als volgt gerangschikt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000). Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer vaak: verlaagd hemoglobine23 Vaak: leukopenie1,29, verlaagd aantal neutrofielen, eosinofielen verhoogd28 Soms: trombocytopenie, anemie, vermindering van het aantal bloedplaatjes14 Zelden: agranulocytose27 Onbekend: neutropenie1 Immuunsysteemaandoeningen Soms: overgevoeligheid (inclusief allergische huidreacties) Zeer zelden: anafylactische reactie6 Endocriene aandoeningen Vaak: hyperprolactinemie16, afname van totaal T425, afname van vrij T425, afname van totaal T325, verhoging van TSH25 Soms: afname van vrij T325, hypothyreoïdie22 Zeer zelden: abnormale antidiuretische hormoon-secretie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: stijging in serumtriglyceridespiegels11,31, stijging in totaal cholesterol (voornamelijk LDL cholesterol)12,31, verlaging van HDL cholesterol18,31, gewichtstoename9,31 Vaak: verhoogde eetlust, gestegen glucosegehalte in het bloed tot hyperglycemische waarden7,31 Soms: hyponatriëmie20, diabetes mellitus1,5,6 Zelden: metabool syndroom30 Psychische stoornissen Vaak: abnormale dromen en nachtmerries, suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag21 Zelden: Somnambulisme en gerelateerde reacties zoals praten in de slaap en de slaap gerelateerde eetstoornis Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: duizeligheid4,17, slaperigheid2,17, hoofdpijn Vaak: syncope4,17, extrapiramidale symptomen1,21, dysartrie Soms: convulsie1, restless legs syndroom, tardieve dyskinesie1,6 Hartaandoeningen Vaak: tachycardie4, palpitaties24 Soms: QT-verlenging1,13,19 Oogaandoeningen Vaak: troebel zicht Bloedvataandoeningen Vaak: orthostatische hypotensie4,17 Zelden: veneuze trombo-embolie1 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: rhinitis, dyspneu24 Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: droge mond Vaak: constipatie, dyspepsie, braken26 Soms: dysfagie8 Zelden: pancreatitis1 Lever- en galaandoeningen Vaak: stijging van serumtransaminases (ALT, ASAT)3, stijging van gamma-GT spiegels3 Zelden: geelzucht6, hepatitis Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden: angioedeem6, Steven-Johnson-syndroom6 Niet bekend: Toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden: rhabdomyolyse Zwangerschap, perinatale periode en puerperium Niet bekend: Neonataal ontwenningssyndroom32 Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Soms: sexuele disfunctie Zelden: priapisme, gallactorroe, opzwellen van de borst, verstoorde menstruatie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: ontwenningsverschijnselen (bij stopzetten)1,10 Vaak: lichte asthenie, perifeer oedeem, prikkelbaarheid, pyrexie Zelden: maligne neurolepticasyndroom1, hypothermie Onderzoeken Zelden: toegenomen creatine fosfokinase in het bloed15 1 Zie rubriek ‘Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik’. 2 Slaperigheid kan ook voorkomen, meestal gedurende de eerste twee behandelingsweken, maar verdwijnt in het algemeen bij voortzetting van de therapie met quetiapine. 3 Asymptomatische verhogingen (verschuiving van normaal naar >3 x ULN op enig moment) van serumtransaminase (ALT, AST) of gamma-GT-waarden zijn waargenomen bij enkele patiënten die quetiapine kregen toegediend. Deze verhogingen waren gewoonlijk reversibel bij voortzetten van behandeling met quetiapine. 4 Zoals met andere antipsychotica met α1-adrenerge blokkerende activiteit kan quetiapine vaak orthostatische hypotensie induceren, geassocieerd met duizeligheid, tachycardie en, in sommige patiënten, syncope, met name tijdens de initiële dosistitratie (zie rubriek ‘Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik’). 5 Exacerbatie van latente diabetes is in zeer zeldzame gevallen gemeld. 6 De berekening van de frequentie van deze bijwerkingen zijn alleen betrokken uit postmarketing gegevens van quetiapine. 7 Nuchter bloedglucose ³ 126 mg/dl (³ 7 mmol/l) of een niet nuchter bloedglucose ³ 200 mg/dl (³ 11,1 mmol/l) bij ten minste 1 bepaling. 8 Een toename in het optreden van dysfagie bij quetiapine ten opzichte van placebo werd alleen waargenomen in de klinische studies naar bipolaire depressie. 9 Gebaseerd op > 7% toename in lichaamsgewicht ten opzichte van de uitgangswaarde. Komt voornamelijk voor in de eerste weken van de behandeling bij volwassenen. 10De volgende ontwenningsverschijnselen zijn het meest frequent waargenomen bij acute placebogecontroleerde, monotherapie klinische studies, waarin ontwenningsverschijnselen geëvalueerd werden: slapeloosheid, misselijkheid, hoofdpijn, diarree, braken, duizeligheid en prikkelbaarheid. De incidentie van deze verschijnselen was significant afgenomen 1 week na beëindiging van de therapie. 11 Triglyceriden ³ 200 mg/dl (³ 2,258 mmol/l) (patiënten ³ 18 jaar) of ³ 150 mg/dl (³ 1,694 mmol/l) (patiënten < 18 jaar) bij ten minste 1 bepaling. 12 Cholesterol ³ 240 mg/dl (³ 6,2064 mmol/l) (patiënten ³ 18 jaar) of ³ 200 mg/dl (³ 5,172 mmol/l) (patiënten < 18 jaar) bij ten minste 1 bepaling. Een verhoging in LDL-cholesterol van ³ 30 mg/dl (³ 0,769 mmol/l) is zeer vaak waargenomen. De gemiddelde verandering bij patiënten met deze verhoging was 41,7 mg/dl (³ 1,07 mmol/l). 13 Zie tekst hieronder. 14 Bloedplaatjes £ 100 x 109/l bij ten minste 1 bepaling. 15 Gebaseerd op bijwerkingenrapportages vanuit klinisch onderzoek van bloed creatine fosfokinase verhoging niet geassocieerd met maligne neurolepticasyndroom. 16 Prolactinespiegels (patiënten > 18 jaar): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) bij mannen; > 30μg/l (³ 1304,34 pmol/l) bij vrouwen op elk tijdstip. 17 Kan leiden tot vallen. 18 HDL-cholesterol: mannen < 40 mg/dl (1,025 mmol/l); vrouwen < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) op elk tijdstip. 19 Incidentie van patiënten met een QTc-verschuiving van < 450 ms tot ³ 450 ms met een toename van ≥30 ms. In placebogecontroleerde onderzoeken met quetiapine was de gemiddelde verandering en de incidentie van patiënten met een verschuiving naar een klinisch significant niveau vergelijkbaar voor quetiapine en placebo. 20 Verschuiving van > 132 mmol/l naar ≤ 132 mmol/l bij tenminste een bepaling. 21 Gevallen van suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag zijn gemeld tijdens quetiapine therapie of kort na het stoppen van de behandeling (zie rubrieken ‘Bijzonder waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik’ en ‘Farmacodynamische eigenschappen’ van de SKP). 22 Zie rubriek ‘Farmacodynamische eigenschappen’ van de SKP. 23 Verlaagd hemoglobinegehalte tot ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) bij mannen, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) bij vrouwen op ten minste één geval opgetreden bij 11% van quetiapine patiënten in alle studies met open-label extensies. Voor deze patiënten was de gemiddelde maximale afname van hemoglobine op elk gewenst moment -1,5 g/dl. 24Deze rapporten kwamen vaak voor in de setting van tachycardie, duizeligheid, orthostatische hypotensie en/of onderliggende cardiale/respiratoire aandoeningen. 25Gebaseerd op verschuivingen van normale uitgangswaarden naar potentieel klinisch belangrijke waarde op enig moment na de uitgangswaarde in alle studies. Verschuivingen in totaal T4, vrij T4, totaal T3 en vrij T3 zijn gedefinieerd als <0,8 x LLN (pmol/l) en verschuiving in TSH is >5 mIU/l op enig moment. 26Gebaseerd op de verhoogde mate van braken bij oudere patiënten (>65 jaar). 27Verschuiving in neutrofielen van ≥1,5 x 109/l als uitgangswaarde naar <0,5 x 109/l op enig moment tijdens de behandeling. 28 Gebaseerd op verschuivingen van normale uitgangswaarden naar potentieel klinisch belangrijke waarde op enig moment na de uitgangswaarde in alle studies. Verschuivingen in eosinofielen zijn gedefinieerd als >1x 109 cellen/l op enig moment. 29 Gebaseerd op verschuivingen van normale uitgangswaarden naar potentieel klinisch belangrijke waarde op enig moment na de uitgangswaarde in alle studies. Verschuivingen in WBC’s zijn gedefinieerd als ≤3x109 cellen/l op enig moment. 30 Gebaseerd op meldingen van bijwerkingen van metabool syndroom in alle klinische studies met quetiapine. 31 In sommige patiënten werd een verslechtering waargenomen van meer dan een van de metabole factoren gewicht, bloed glucose en lipiden in klinische studies (zie rubriek ‘Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik’). 32 Zie rubriek ‘Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding’ van de SKP. Gevallen van QT-verlenging, ventriculaire aritmie, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartstilstand en torsade de pointes zijn gerapporteerd bij het gebruik van neuroleptica en worden beschouwd als klasse-effect. Kinderen en adolescenten (10 tot 17 jaar) Bij kinderen en adolescenten dient rekening te worden gehouden met dezelfde bijwerkingen zoals hierboven beschreven voor volwassen. De volgende tabel geeft een overzicht van de bijwerkingen die in een hogere frequentie voorkomen bij kinderen en adolescente patiënten (10-17 jaar) dan in de volwassen populatie of bijwerkingen die niet geïdentificeerd zijn voor de volwassen populatie. De frequenties van de bijwerkingen zijn als volgt gerangschikt: zeer vaak (³ 1/10), vaak (³ 1/100, <1/10), soms (³ 1/1.000, <1/100), zelden (³ 1/10.000, <1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000). Voedings- en stofwisselingsstoornissen eer vaak: verhoogde eetlust Onderzoeken Zeer vaak: verhogingen van prolactine1, verhogingen van bloeddruk2 Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: extrapiramidale symptomen3 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: prikkelbaarheid4 Prolactinespiegels (patiënten < 18 jaar): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) bij mannen; > 26μg/l (>1130,428 pmol/l) bij vrouwen op elk tijdstip. Minder dan 1% van de patiënten had een verhoging van de prolactinespiegel > 100 μg/l. Gebaseerd op verschuivingen boven de klinisch significante drempels (overgenomen van de National Institute of Health criteria) of verhogingen > 20 mmHg voor systolische of > 10 mmHg voor diastolische bloeddruk in twee acute (3-6 weken) placebogecontroleerde onderzoeken bij kinderen en adolescenten. Zie rubriek ‘Farmacodynamische eigenschappen’ van de SKP. NB: De frequentie komt overeen met de geobserveerde frequentie bij volwassenen, maar de prikkelbaarheid bij kinderen en adolescenten kan geassocieerd zijn met een ander klinisch beeld dan bij volwassenen. 5. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN NV AstraZeneca SA Egide Van Ophemstraat 110 B-1180 Brussel België Tel. +32 (0)2/370 48 11 6. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SEROQUEL XR 50 mg: BE314221 SEROQUEL XR 150 mg: BE331947 SEROQUEL XR 200 mg: BE314246 SEROQUEL XR 300 mg: BE314264 SEROQUEL XR 400 mg: BE314282. 7. AFLEVERINGSWIJZE Geneesmiddel op medisch voorschrift 8. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST A. Datum van herziening van de tekst: 12-2012. B. Datum van goedkeuring van de tekst: 01-2013.

15

16 1

AZ-Seroquel Pavé 12x12 (SH 5104).indd 1

127-02-2012

22/12/11 15:30

16 1