Neonatale follow-up na congenitale CMV infectie Dr. Alexandra Casaer Congres MIC-NIC Brugge 18 oktober 2014
Cytomegalovirus = CMV
Seroconversie bij zwangere vrouw
Toekomstige moeder seronegatief: preventieve hygiënische maatregelen
CMV-infectie: definities • Primaire infectie = infectie bij voorheen seronegatieve persoon • Recurrente of niet-primaire infectie = reactivatie van een latent virus of reinfectie met een andere stam • Congenitale infectie = het gevolg van transplacentaire transmissie van CMV
Primaire CMV infectie: seroconversie (CMV IgG negatief naar IgG positief) en CMV IgM positief en lage IgG aviditeit
Prenatale diagnose van congenitale CMV infectie I. Amniocentesis: PCR in amnionvocht, cultuur en virale load I. Beeldvorming: echo en NMR foetus
Valkuilen bij prenatale diagnose van congenitale CMV
I. Bij amniocentesis: sensitiviteit hoger na 21 weken zwangerschap én 6 weken na acute infectie bij moeder II. Bij beeldvorming: normale bevindingen sluiten een symptomatische congenitale CMV niet uit en kunnen ook lange termijn neurologische morbiditeit niet uitsluiten
Congenitale CMV-infectie Belangrijkste niet genetische oorzaak van Gehoorverlies in ontwikkelde landen
Zwangere vrouwen Immuun (bv. 35%)
Niet-immuun (65%)
Congenitale infectie 0,15-1%
Primaire infectie 1-4%
Baby : symptomatisch 0-1%
Transmissie 40%
Baby : symptomatisch 10-15% Sequelae 90%
0,5- 1.5 % van levendgeboren babies congenitale CMVinfectie
From S. Stagno and R. J. Whitley
Normale ontwikkeling 10% Baby : asymptomatisch 85-90% Sequelae 5-15%
Normale ontwikkeling 10 85-95%
Casus: Ilena • Ongeplande tienerzwangerschap • PPROM (?) op 24 of 33 weken PML, longrijping, tocolytica en antibioticatherapie op 33 weken PML • Contracties en toename van infectieuze parameters bij moeder op 34 weken 2 dagen PML
Casus: Ilena • Vaginale partus op PML 34w2d • Biometrie bij geboorte: gewicht 1980 gr (P25-P50) lengte 44,5 cm (P25-P50) hoofdomtrek 29 cm (P3-P10)
Casus: Ilena • Apgar na 1min: 7, na 5min: 10 • Intubatie en kunstmatige ventilatie • Opgezette buik: hepato- en splenomegalie • Petechiën over hele lichaam
Symptomatische congenitale CMV
Beeldvorming bij Ilena • Echo schedel: subependymale pseudocysten bilateraal, ventrikulomegalie, striatale vasculopathie in de basale kernen (“candle stick sign”) • CT hersenen: calcificatie van subcorticale witte stof rechts
Congenitale CMV-infectie
Ilena: Microbiologische bevestiging van congenitale cytomegalovirusinfectie • Urinestaal dag 2: CMV positief: PCR toont 6.799.009 kopieën/ml • CMV antistoffen IgM: negatief • CMV antistoffen IgG: >250 AU/ml
Ilena: aanvullende onderzoeken • Ophtalmologisch: geen CMV-retinitis • Gehoor: BERA moeilijk reproduceerbaar op PML 34 weken, te volgen • Hematologisch: anemie, neutropenie en trombocytopenie (cfr purpura) • Biochemisch: CMV-hepatitis met cholestase
Ilena: behandeling • Op dag 10 gestart na herhaalde oudergesprekken: ganciclovir (Cymevene°) intraveneus via diepe katheter 2 maal 12 mg (6 mg/kg) per dag waakinfuus: gluc 5% 1,5 ml/u gedurende 6 weken
CMV werkgroep • Neonatologen: Alexandra Casaer (Brugge), Filip Cools (Brussel), Veerle Cossey en Gunnar Naulaers (Leuven), Kris De Coen en Koenraad Smets (Gent), Sabrina Laroche en Ludo Mahieu (Edegem), Christine Van Mol (Wilrijk), Hilde Van de Broek (Wilrijk)
• Kinderartsen: Peter Aerssens (Hasselt), Els Deloof (Leuven), Philippe Jeannin (Gent), Noël Logghe (Roeselare), Lieve Standaert en Katrien Keppens (Brugge)
• NKO-artsen: Christian Desloovere (Leuven), An Boudewyns en Frank Declau (Edegem), Ingeborg Dhooge (Gent), Isabelle Schatteman (Wilrijk), Rudolph Kuhweide (Brugge)
Literature search (in 2006) on ganciclovir therapy for congenital CMV infection • 1 RCT (42 patients) • 1 phase II study with two 6-weeks-regimens (14 and 28 babies) • 1 study comparing 2 regimens: 5 mg/kg/12 h for 2 wks (6 children) versus 7.5 mg/kg/12 h for 2 wks followed by 10 mg/kg 3x/wk for 3 months (6 children) • 3 descriptive uncontrolled studies (20 children) • 13 case reports (16 children)
J Pediatr 2003, 143:1625
Symptomatic CMV disease with ≥ 1 CNS manifestation: (1) (2) (3) (4) (5)
microcephaly; intracranial calcifications; abnormal cerebrospinal fluid (CSF) for age; chorioretinitis; and/or hearing deficits.
Infants ≤1 month of age, Ganciclovir: 12 mg/kg/day IV for 6 weeks ≥32 weeks' gestation, and weighing ≥1200 g at birth 22
• 1991-1999, 18 deelnemende centra uit USA en Canada • 100 patiënten • 21/25 (84%) behandelde: gehoor verbeterd of gelijk op 6 maanden versus 10/17 (59%) niet behandelde • 0/25 (0%) behandelde achteruitgang van gehoor op 6 maanden versus 7/17 (41%) niet behandelde • 43 patiënten hadden een begin-BERA en een BERA na 1 jaar: 5/24 (21%) behandelde achteruitgang gehoor versus 13/19 (68%) niet behandelde
Beter gehoor Normaal gebleven Stabiel verlies Slechter
FU 6 mnd
FU 1 jaar
ganciclovir geen R/
ganciclovir
geen R/
22 %
17 %
25 %
0%
47 %
22 %
23 %
22 %
31 %
19 %
31 %
17 %
0% p < .01
41 %
21% p < .01
68 %
Discussie • Al de gerapporteerde kinderen waren “symptomatisch” • Syptomatische congenitale CMV: ganciclovir beschermend voor gehoorverlies • Asymptomatische congenitale CMV: – 5 % neurosensorieel gehoorverlies bij geboorte – 7.2 % neurosensorieel gehoorverlies in de eerste 6 levensjaren
Eur J Pediatr (2006) 165:885890
Kandidaten voor behandeling (1) minstens 2 tekenen van veralgemeende infectie
• • • • •
SGA (< P5). Petechiën. Hepato(spleno)megalie. Thrombocyten < 75.000/mm3. ALT (=SGPT) > 100 U/L.
Kandidaten voor behandeling (2) tekenen van centraal zenuwstelsel aantasting
• Klinisch: microcefalie, convulsies. • Lumbaal vocht: eiwit > 200 mg/dL; WBC > 20/microL; CMV-PCR +. • Beeldvorming: verkalkingen, multipele periventriculaire opklaringen(subependymale pseudocysten), corticale atrofie, ventriculomegalie, hyperechogeniciteit in CTG, cPVL, vermishypoplasie, intraventriculaire adhesies, abnormaal gyratiepatroon, signaalhyperintensiteit van de witte stof.
• Neurosensorieel: gehoorsverlies 40-100 dB, chorioretinitis.
Bij bewezen maternale seroconversie of vermoeden congenitale infectie • Urine voor CMV na 24 uur en voor dag 14. • Zo positief: – Bloedname: bloedbeeld, transaminasen, bilirubine, CMV-IgM en IgG, CMV-PCR. – Centrale beeldvorming: echografie, CT scan, NMR. – Oogfundus. – BERA (of AABR). – LP: enkel indien kliniek en/of hematologie afwijkend en centrale beeldvorming + audiologie + ofthalmologie normaal.
NMR hersenen vervangt lumbaalpunctie • NMR hersenen voor dag 28 • Bij tekenen van centrale aantasting: aanbieden van behandeling • Behandeling: valganciclovir PO (sinds 7/ 2011, Vlaamse CMV-werkgroep)
Behandeling • • • •
Start binnen 1ste 28 levensdagen. Ganciclovir IV/valganciclovir PO gedurende 6 weken. Acute toxiciteit: neutropenie, leverfunctiestoornissen, nierfunctiestoornissen. • Latere toxiciteit: fertiliteitsproblemen, carcinogeniciteit.
Valganciclovir, Valcyte° • Per os, siroop • 16 mg/kg/dosis om de 12 uur, gedurende 6 weken • Bijwerkingen: neutropenie, anemie, diarree, (trombocytopenie,TA-stijging, bili-stijging, nierfunctiestoornissen, koorts, braken) • Zelfde spiegels als IV-behandeling • Zelfde protectief effect voor gehoor op 2 jaar
Valganciclovir, Valcyte° • Siroop wordt enkel gemaakt in ziekenhuisapotheek en onder strikte voorwaarden • Praktisch: eerste week van behandeling op neonatolgie-afdeling, met klinische en labomonitoring • 5 volgende weken: verdere behandeling thuis met nauwgezette follow-up door kinderarts met bloednamen 2 maal per week en wekelijkse dosisaanpassing volgens gewicht
! neutropenie = belangrijkste nevenwerking
Opvolging
Vlaams register voor congenitale CMV
Belang opvolging alle congenitale CMV-patiënten • Audiologisch: eerste controle na 2-3 maanden, daarna flowchart van NKO • Ophtalmologisch: oogfundus jaarlijks • Psychomotorisch: 4 maanden, 1 jaar, 18 maanden, 30 maanden, 4 1/2 jaar en 6 jaar
Vlaams register voor patiënten met congenitale cytomagalovirusinfectie www.cmvreg.be • Diagnostiek • Behandeling • Opvolging
Deelnemende Vlaamse centra voor congenitale CMV, partim pasgeborene • • • •
Universitair Ziekenhuis Gent Universitair Ziekenhuis Antwerpen Algemeen Ziekenhuis St. Jan Brugge Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit Brussel • Universitaire Ziekenhuizen Leuven • St. Augustinus Ziekenhuis Wilrijk • Paola Kinderziekenhuis Wilrijk
Oliver S, J Clin Virol. 2009;46:S22
Denver II
Oliver S, J Clin Virol. 2009;46:S22
