Behandeling Congenitale CMV infectie De CONCERT studie. Dr. A.C.T.M. Vossen

Behandeling Congenitale CMV infectie De CONCERT studie Dr. A.C.T.M. Vossen

Cytomegalovirus • Familie Herpesviridae • β-herpesvirus • Lineair dsDNA • Wereldwijd veelvoorkomende infectie • Primaire infectie: • Geen symptomen of zeer milde symptomen • Mononucleosis (pfeiffer-achtig)

• Latente infectie in leukocyten, endotheel, epitheel: • Reactivatie, symptomatisch bij immuungecompromitteerden • Reinfectie is ook mogelijk 2

Tuesday, March 19, 2013

Congenitale CMV infectie • De meest voorkomende intra-uteriene infectie wereldwijd • Foetale transmissiekansen: • Primaire infectie: 32% • Reinfectie/ reactivatie: 1.4% (Kenneson et al. Rev Med Vir 2007)

• Op bevolkingsniveau: • Groot belang van reïnfecties/reactivaties

3


Klinische gevolgen van congenitale CMV • 10-15 % zijn symptomatisch bij geboorte: • • • • • •

Hepatosplenomegalie Microcephalie Thrombocytopenie Petechien Icterus met geconjugeerde hyperbilirubinemia Lange termijn gevolgen: • Insulten • Chorioretinitis • Periventricular calcifications • Sensorineuraal hearing loss (SNHL) • Motorische ontwikkelingsstoornis • Mentale retardatie

• 85-90 % asymptomatisch bij geboorte>> 13.5 % krijgen alsnog symptomen: • Sensorineural hearing loss (SNHL) • Mental retardatie • Gestoorde visus Dollard SC, et al. Rev Med Virol. 2007 Sep-Oct;17(5):355-63 4


Geschatte ziektelast van congenitale CMV per jaar in NL Births NL annually n= 182 765

Congenital CMV-infected newborns (0.54%) n= 987

Symptomatic at birth (12.7%) n=125

Permanent sequelae (49%) n=61

Asymptomatic at birth (87.3%) n=862

Deaths (4%) n=5

Permanent sequelae (13.5%) n=116

Total NL newborns with congenital CMV-related permanent sequelae/ yr (18% of CMV-infected)

n=177 Dollard SC, et al. Rev Med Virol. 2007 Sep-Oct;17(5):355-63 5


Behandeling congenitale CMV • Waarom zou postnatale behandeling kunnen werken? • Wat is er bekend van behandeling van congenitale CMV? • CONCERT studie • Discussiepunten

6


>20 dB

De ontwikkeling van SNHL kan late-onset zijn en fluctueren

Congenital CMV infected children (N=388)

at birth at birth

at birth

at birth © Pass et al. Herpes 2005 citing Fowler et al. J Pediatr 1999

• Neonatale gehoorscreening (>2006) zal mogelijk de helft van de kinderen met SNHL ten gevolge van congenitale CMV missen 7


CMV DNA detection in perilymphatice fluid • Perilymphe afgenomen tijdens het plaatsen van een cochleair implantaat >> CMV DNA • Hielprikkaart van CI kinderen >> CMV DNA Reference

# CI recipients (age)

patients

# perilymph

# congenital CMV

CMV + perilymph/ congenital CMV

De Vries, 2013

76 (0-8 years)

Unselected

29

10

Di Nardo, 2009, 2011

4 (2-7 years)

Unselected

4

Bauer, 2005

6 (1-4 years)

Congenital CMV

15 (1-59 years)

Unselected

Sugiura 2003, 2004

Symptoms at birth*

Age at CMV+ perilymph

1/2 (50%)

Asymptomatic

21 months

1 congenital or postnatal

Unknown

Asymptomatic

15 months

6

6

4/6 (67%)

Asymptomatic (n=3), symptomatic (n=1)

12, 19, 48, and 54 months

8

3

2/3 (67%)

Symptomatic

2 and 3 years

* of patients with CMV-positive perilymph

• CONCLUSIE: Er is sprake van een doorgaande infectie

de Vries JJ, et al. J Clin Virol. 2013 Feb;56(2):113-7 8


Antivirale behandeling van cytomegalovirus infectie • ganciclovir (DHPG) Cymevene • valganciclovir Valcyte (orally)

• foscarnet (PFA) Foscavir • cidofovir (HPMPC) Vistide

Herpesvirus DNA polymerase: target of therapy

(Val)ganciclovir pharmacokinetiek 14.0

3 g oral ganciclovir

Concentration (µg/mL)

12.0

900 mg valganciclovir

10.0

450 mg valganciclovir 5 mg/kg iv ganciclovir

8.0 6.0 4.0 2.0 0.0

0

5

10

15 Time (h)

20

Pescovitz MD, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44:2811-15.

Studies naar effectiviteit van GCV op vermindering gehoorverlies

Case reports niet opgenomen

12


Behandeling met GANCICLOVIR Kimberlin et al. 2003 • Multi-center randomized, controlled trial • Ss: 100 symptomatic neonates • 6 weken i.v. ganciclovir (6mg/kg q12h) • Outcome: BSER • 42 Ss used in analysis

13


Inclusie criteria • Neonates with symptomatic (clinically apparent disease in the newborn period) congenital CMV disease • AND • involving the CNS such as (1) microcephaly; (2) intracranial calcifications (3) abnormal cerebrospinal fluid (CSF) for age (4) chorioretinitis (5) hearing deficits

14


Kimberlin: de groep behandelde kinderen Characteristic

Evaluable (n = 25)

Median age (d)

8

Prematurity (≤37 wk)

10/25 (40%)

Abnormal CT (calcifications)

21/24 (88%)

Abnormal CSF indices

9/21 (43%)

ALT≥100 IU/L

5/23 (22%)

Platelet count≤100,000/mm3 Abnormal bilirubin

10/24 (42%) 3/24 (13%)

Splenomegaly

15 (60%)

Hepatomegaly

16 (64%)

ANC Grade 3–4

4/24 (17%)

Baseline BSER (best ear) Normal Mild Moderate Severe Unknown

15/25 (60%) 5/25 (20%) 0/25 (0%) 5/25 (20%) 0

15


Postnatale therapie: symptomatische pasgeborenen (CNS) • RCT by Kimberlin et al 2003 (J Pediatr): i.v. GCV 6 wks

(N=24)

(N=19)

GCV prevents hearing deterioration with an efficacy of 69% (21% > 68%) 16


The Leiden CONCERT study CONgenital Cmv: Efficacy of antiviral treatment in a Randomized controlled Trial Fleurtje A.J. Schornagel Dr. A.C.T.M Vossen Prof. Dr. H.M. Oudesluys-Murphy

Leiden CONCERT studie: CONgenital Cmv: Efficacy of antiviral treatment in a Randomized controlled Trial • Doelstelling: Effect van vroege behandeling van kinderen met SNHL en congenitale CMV op (progressie van) gehoorverlies (1 jaar) • Gerandomiseerd, gecontroleerd (NL) • Inclusie criteria: Congenitale CMV infectie + Gehoorverlies (> 20 dB) • Exclusie criteria: Symptomatische CMV infectie • Primaire uitkomst: Mate van gehoorverlies (1 jaar) • Secundaire uitkomst: Ontwikkeling (psychomotorisch en taalkundig), virale load 18

Leiden CONCERT studie - Flowchart First hearing screening (OAE) Pass for both ears

Refer

Second hearing screening Deel(OAE) 2 Refer

Third hearing screening (AABR) Pass for both ears

Refer

Regular care

Pass for both ears

Refer to Audiogical Center

No informed consent for CMV diagnostics

Informed consent for CMV diagnostics CMV result: -

19

CMV result: +

Extra care for trial

Deel 1

Region coordinator: - Calls AC for appointment for first visit - Explains trial to parents - Folder and informed consent form are handed over to parents

Leiden CONCERT studie - Flowchart

Deel 2

Deel 1

20

Leiden CONCERT studie - Flowchart First hearing screening (OAE) Pass for both ears

Refer

Second hearing screening (OAE) Refer

Third hearing screening (AABR) Pass for both ears

Refer

Regular care

Pass for both ears

Deel 2

Refer to Audiogical Center

No informed consent for CMV diagnostics

Informed consent for CMV diagnostics CMV result: -

Extra care for trial

Region coordinator: - Calls AC for appointment for first visit - Explains trial to parents - Folder and informed consent form are handed over to parents

CMV result: +

Deel 1

1,5 – 2 jaar inclusie: 25 kinderen ValGCV, 25 controles 21

Leiden CONCERT studie – Tussenstand 12 maart 2013 • Ontvangen toestemmingsformulieren:

127

• DBS getest:

121

• DBS CMV DNA positief:

7 (6 %)

• Alle kinderen met cCMV gehoorverlies • Inclusie RCT:

2

• Niet verwachte bevindingen: • Van alle naar een AC verwezen kinderen < 40% toestemming voor diagnostiek • Hoewel kinderen asymptomatisch bij geboorte, bij echo cerebrum toch enkele afwijkingen, waarna exclusie en behandeling kinderarts • Ouders “eisen” anti-virale behandeling 22

De CONCERT-studie versie 1.2? • BELANG van de studie: • Diagnose congenitale CMV bij 6% van de kinderen uit gehoorscreening • Oppikken eerder onopgemerkte congenitale CMV

• Audiologen betrekken bij fase 1 van de studie • Ondanks ontbreken evidence (inter)nationaal trend naar behandeling  Behandeltrial ?

23

Nog onbeantwoorde vragen • Hoe lang moet je behandelen? • Risico op antivirale resistentie? • Kinderen met congenitale CMV en nog geen gehoorverlies?

24

17 september 2012

ClinTrial.gov

25


Bedankt voor uw aandacht

Willem-Alexander KJC - LUMC A.M. Oudesluys-Murphy W. van Winsen Afdeling KNO-LUMC Prof. J.H.M. Frijns

Afdeling Medische Microbiologie - LUMC A.C.M. Kroes L. Rusman F. Schornagel A.C.T.M. Vossen J.J.C. de Vries M. Korndewal

Dr. W. Soede NSDSK (N. Uilenburg) Alle regiocoördinatoren RIVM – RCP, alle screeningslaboratoria Alle audiologen, alle audiologische centra Programmacomm NGS en NHS 26


Behandeling Congenitale CMV infectie De CONCERT studie. Dr. A.C.T.M. Vossen

Recommend Documents