CYTOMEGAALVIRUSINFECTIE (CMV) IN DE ZWANGERSCHAP Trefwoorden : CMV Zwangerschap Virusdetectie Serologie Vruchtwaterpunctie G Donders 1, K Wuyts 1, M 1 , E Van Hansens 1 Kerschaver
SAMENVATTING -
-
CMV is de belangrijkste oorzaak van aangeboren doofheid en mentale retardatie. CMV transmissie gebeurt via urine en bloed, respiratoire secreties, semen, cervicale secreties en moedermelk. 0,7% tot 4% van de zwangeren maakt een primo-infectie door; hiervan leidt 30 tot 40% tot congenitale CMV infectie. 10% van deze groep wordt symptomatisch geboren. De diagnose van maternele infecties berust op virusdetectie (kultuur of PCR). Serologie is beter geschikt voor screeningsdoeleinden: de aviditeitstest is van belang om het moment van de infectie beter te bepalen; een lage aviditeit betekent een recente infectie. Congenitale CMV-infecties worden opgespoord door vruchtwaterpunctie. Screening is controversieel wegens gebrek aan een veilig vaccin en adequate behandeling. preventieve maatregelen bestaan uit voorlichting en hygiënische maatregelen.
1 Inleiding Het cytomegaal (CMV) virus in een DNA-virus dat behoort tot de groep van de humane herpesviridae zoals het Epstein Barr virus, het herpes simplex virus en het varicella zoster virus. CMV kan zich repliceren in de meeste kernhoudende namens de Werkgroep Verloskunde van de Vlaamse Vereniging voor Verloskunde en Gynecologie en Kind en Gezin. 1
cellen en na een primo-infectie verblijft het dan ook in het lichaam van de gastheer. Dit noemt men het latentiestadium; later kan er eventueel een reactivatie gebeuren. Dit betekent dat een CMV-infectie vóór de zwangerschap niet beschermd tegen utero-transmissie. Het reduceert wel de incidentie van de congenitale infecties, alsook de ernst van de infecties. CMV komt voor bij 0,4 tot 2,3 % van alle levend geborenen. Bij 12 % van alle gevallen van congenitaal sensoneuraal gehoorverlies zijn er aanduidingen van congenitaal CMV. Sinds de invoering van het rubellavaccin is CMV de belangrijkste oorzaak van aangeboren doofheid en mentale retardatie. 2 Overdracht 2.1 CMV transmissie en risicogroep CMV-transmissie gebeurt via urine, respiratoire secreties (en dit veel langer bij kinderen dan bij volwassenen), cervicale secreties, semen, bloed en moedermelk. De risicogroepen zijn dan ook in eerste instantie moeders met kinderen in een kribbe, multipara met kinderen thuis, vrouwen werkzaam in risico-omgeving zoals kribbe, materniteit, instellingen met mentaal gehandicapten, bloedtransfusiecentra met dialyse-eenheden of zorg voor immuungecompromitteerden. Werken in de gezondheidssector in het algemeen is geen verhoogde risicofactor, wellicht door de verhoogde waakzaamheid en goede handhygiëne. Omdat CMV ook wordt overgedragen door cervicale secreties en sperma hebben mensen met meerdere sexpartners een verhoogd risico op CMV-transmissie. HIV en andere sexuele overdraagbare aandoeningen geven tevens aanleiding tot een verhoogd risico op congenitale CMV infectie. Ook blijkt dat CMV-transmissie tijdens de zwangerschap vaker voorkomt in lagere socio-economische klassen en in de USA en de UK duidelijk meer bij de zwarte bevolking. Het dicht samenwonen (‘crowding’) is ook in ons land een weinig bekende, doch niet te onderschatten risicofactor; hoe dichter mensen op elkaar wonen of hoe groter het aantal bewoners in een huisgezin, hoe hoger het risico dat een zwangere CMV oploopt. 2.2 Het risico op transplacentaire infectie. In Europa maken 0,7 tot 4 % van alle zwangeren een primo-infectie van CMV door tijdens de zwangerschap. Herinfectie bij vrouwen met antistoffen komt in 1 tot 14 % van de zwangerschappen voor. Primo-infectie leidt in 30 tot 40 % tot congenitale CMV infectie. Intra-uterien contact met het CMV virus betekent niet noodzakelijk dat er meetbare neonatale sequelen zullen optreden. Slechts 10 % van de intrauterien geïnfecteerde kinderen worden symptomatisch geboren, maar in deze groep zijn er in meer dan 80% van de gevallen blijvende letsels en bedraagt de mortaliteit 30 %. In de groep intrauterien geïnfecteerde kinderen die asymptomatisch zijn bij geboorte, ontwikkelen nog 10 tot 15 % van de pasgeborenen sequelen. In de groep van de herinfecties tenslotte ontwikkelt slechts 0,2 tot 2 % een congenitale CMV infectie, en slechts uiterst zelden (minder dan 1 %) worden de kinderen symptomatisch en dus met hoog risico op
latere verwikkelingen geboren. Nochtans kunnen asymptomatische neonati van deze groep ook nog tot 10 % sequelen ontwikkelen in het latere leven. 3 Symptomen bij moeder en neonatus 3.1 Bij de moeder Meestal verloopt een CMV primo-infectie bij de moeder symptomatisch. Soms echter is er ook een mononucleose-achtig beeld en kunnen leverfunctiestoornissen, lymfocytose, lymfopenie en thrombopenie ontstaan. Zeer zelden, en dit vooral bij ernstig immuundeficiënte patiënten, ziet men interstitiële pneumonie, hepatitis, Guillain-Barré syndroom, meningo-encephalitis, myocarditis en hemolytische anemie. 3.2 Bij de neonatus Neonatale symptomen omvatten vooral intrauteriene groeiretardatie en het zogenaamde CMV syndroom. Dit kan een variabel spectrum hebben, maar komt in min of meer ernstige vorm voor in de helft van de symptomatische neonati en bestaat uit geelzucht, hepatosplenomegalie, petechieën, respiratoire distress, microcephalie, epilepsie en cerebrale calcificaties. Chorioretinitis en epilepsie zijn de meest frequente tekens van neurologische aantasting. De meest gevreesde en frequente verwikkeling op lange termijn na congenitale CMV-infectie zijn hoorafwijkingen en doofheid. Hoorafwijkingen worden waargenomen bij 30 tot 65 % van de kinderen die symptomatisch geboren worden en in 15 % van kinderen die na een primaire infectie asymptomatisch geboren worden. Om optimale opvang en ontwikkeling van deze kinderen toe te laten, is het zeer belangrijk dat zulke hoorafwijkingen vroeg gediagnosticeerd worden, liefst vóór de ontwikkeling van de taal en communicatie bij het kind. Heel vaak kan er tijdens het eerste levensjaar geen gehoorafwijking opgespoord worden, maar als gevolg van progressieve achteruitgang van het gehoor nadien, is langdurige opvolging toch raadzaam. Andere lange-termijnverwikkelingen zijn mentale retardatie, motorische handicaps, visusstoornissen en epilepsie. Zij komen voor bij de helft van de symptomatische neonati. Asymptomatisch geboren neonati hebben een veel kleinere kans op deze lange termijnverwikkelingen. Zo worden visusstoornissen waargenomen bij 2 tot 8 % van de primaire asymptomatische infecties. Ook na congenitale infectie als gevolg van een maternele herinfectie, worden ernstige lange termijnverwikkelingen eerder zelden waargenomen. 4 De diagnose van maternele infecties Virusdetectie De diagnose van de maternele infectie verloopt in eerste instantie via virusdetectie (kultuur of PCR) van urine, speeksel, cervicale secreties en/of bloed. Men dient echter niet uit het oog te verliezen dat vele patiënten na een primo-infectie maanden CMV kunnen secreteren via urine en dat veel mensen
intermittent hoge virusconcentraties secreteren in hun leven, afhankelijk van de omstandigheden. Serologie Een alternatieve test, die zich beter leent voor screeningsdoeleinden, is serologie. CMV IgG seroconversie, CMV IgG titerstijging tot 4x de oorspronkelijke waarde en CMV IgM positiviteit zijn diagnostisch voor een maternele infectie. Men houdt er best rekening mee dat de IgG verdubbeling in 10% kan te wijten zijn aan herinfecties en dat persisterende IgM's aanwezig kunnen blijven tot 18 maanden na de primo-infectie. Een belangrijke test is daarom de aviditeitstest. Deze test bepaalt de functionele aviditeit van IgG antistoffen. Naarmate het immuunsysteem van de gastheer sterker reageert, wordt de match van antistoffen met het antigen beter. Met de aviditeitstest meet men deze specifieke bindingskracht van de IgG antistof met het antigeen. Hoe minder recent de infectie, hoe specifieker de antistof, en dus hoe hoger de aviditeit. Met deze test kan op die manier het moment van de infectie beter worden bepaald. Een lage aviditeit betekent bijgevolg dat het een recente infectie betreft, en een hoge aviditeit (boven 80 %) toont aan dat de acute infectie al méér dan 4 maanden geleden plaatsvond. Volgens sommige bronnen is deze aviditeitstest tot 100 % specifiek en 94 % sensitief. Vruchtwaterpunctie De diagnose van een congenitale CMV-infectie kan alleen maar gesteld worden door onderzoek van foetaal bloed of vruchtwater bekomen via vruchtwaterpunctie. Viruskultuur en PCR om virus DNA op te sporen zijn de meest ideale testen. De kwanitatieve PCR op virus DNA kan belangrijk zijn hoeveelheid virus in het vruchtwater te bepalen , vermits dit correleert met de kans op infectieuze verwikkelingen van de fetus. Guerra et al en Lavarotto et al vonden dat de kwantitatieve PCR van DNA op vruchtwater een specificiteit van 100 % en een gevoeligheid van 75 tot 87 % heeft. Daarom dienst een kwantitatieve PCR een kwalitatieve PCR op te volgen, indien vruchtwater bekomen werd op 21-22 weken amenorree. Een negatieve kwalitatieve PCR sluit congenitale infectie bij de foetus uit. Indien positief wordt ook de kwantitatieve PCR uitgevoerd. Indien er minder dan 103 genomen per ml aanwezig zijn, is er de kans op afwezigheid van infectie bij de foetus 81%. Indien er meer dan of gelijk aan 103 genomen per ml aanwezig zijn, is de kans op congenitale infectie 100 %. Indien er meer 105 genomen per ml aanwezig zijn, is er 100 % zekerheid dat de fetus met symptomen zal geboren worden Een lagere hoeveelheid genomen, tussen 103 en 105 wijst op congenitale infectie, welke in 92% van de gevallen asymptomatisch zijn bij de geboorte. Vals-negatieve vruchtwaterpuncties kunnen voorkomen indien men de vruchtwaterpunctie ofwel té snel na de initiële seroconversie (binnen de 6 tot 9 weken) uitvoert, ofwel te vroeg in de zwangerschap. De fetus is immers maar in staat vanaf 21 tot 23 weken virus uit te scheiden in de urine.
5 Echografische follow-up bij CMV seroconversie Bij congenitale CMV-infectie is het nut van niet-invasieve echografie als enige bron van informatie beperkt omdat slechts maximaal 5 % van alle CMV-infecties op deze manier gedetecteerd worden. Enkel de zwaarst geïnfecteerde foetussen vertonen duidelijk echografisch zichtbare abnormaliteiten en dit vaak pas in het derde trimester. Echografische kenmerken van congenitale CMV infectie zijn ventriculomegalie, periventriculaire calcificaties, microcephalie, intrauteriene groeiretardatie, hydrops foetalis, verdikte placenta, hyperechogene darmen en oligo- of polyhydramnios. 6 Preventie. De belangrijkste vorm van preventie is de voorlichting om hygiënische maatregelen te hanteren. Hierin staat het veelvuldig wassen van de handen centraal, vooral na verschonen van kinderen. Theoretisch is condoomgebruik in staat om transmissie te verminderen bij gekende CMV positieven of personen met meerdere seksuele partners. In kribbes werd aangetoond dat het herhaaldelijk afwassen van gemeenschappelijk speelgoed en het niet gemeenschappelijk gebruiken van eetgerief tot verminderde transmissie tussen kinderen onderling en kinderen en volwassenen resulteerde. Tevens zal men ingeval van transfusie tijdens de zwangerschap trachten CMV-vrij bloed te gebruiken. 7 Behandeling. Gerandomiseerde, gecontroleerde multicentrisch onderzoek toont aan dat, behandeling met ganciclovir een duidelijke vermindering van de virusexcretie teweegbrengt en dat deze aanleiding geeft tot stabilisatie of verbetering van het gehoor op 6 maanden in 16% van der kinderen. Een andere studie suggereert eveneens dat ganciclovir het gehoor verbetert na 6 tot 12 maanden, vooral bij prematuur geboren kinderen. Er blijven echter nog veel vragen open, zoals de invloed op de groeiontwikkeling, het zicht en de mentale ontwikkeling. Ook zijn er nog onvoldoende gegevens over de veiligheid en de meest geschikte dosis. Om deze redenen wordt er, althans voorlopig, geen gebruik gemaakt van ganciclovir bij CMV-geinfecteerd kinderen, tenzij ze symptomatisch zijn bij de geboorte. Het gebruik van specifieke CMV hyperimmuunglobulines werd tot heden niet uitgebreid geëvalueerd, hoewel anekdotische rapporten een voordeel lijken te suggereren. 8 Vaccinatie. Ontwikkeling van een veilig en efficiënt CMV-vaccin zou een ideale oplossing zijn om congenitale CMV te voorkomen. Met huidige experimentele vaccins is een reductie van 40 % naar minder dan 2 % congenitale infectie vastgesteld bij maternale primo-infectie. Hoewel bemoedigend, zal nog vele jaren intensief wetenschappelijk onderzoek noodzakelijk zijn, alvorens de eerste veilige en effectieve vaccins op grote schaal zullen kunnen aangewend worden.
9 Screening. In Europa wordt het systematisch opsporen van anti-CMV antistoffen tijdens de zwangerschap niet aanbevolen, hoewel in sommige streken, zoals in Italië, screening wel uitgevoerd wordt. De controverse rond screening is gebaseerd op het gebrek aan een veilig vaccin, adequate behandeling, onvermogen om de ernst van de foetale infectie precies in te schatten en omwille van economische, psychologische en ethische problemen die veralgemeende screening met zich mee kan brengen. In Vlaanderen groeit consensus rond een studieproject, waarbij het accent zou liggen op primaire preventie van seroconversie bij de seronegatieve zwangere. Tevens zou ingeval van bewezen maternale infectie prenatale diagnose aangeboden worden, inclusief aviditeitstest en kwalitatieve en waar nodig kwantitatieve PCR op vruchtwater op 21 à 22 weken zwangerschap. Ingeval van ernstige congenitale sequelen als gevolg van CMV kan in bepaalde gevallen een therapeutische abortus overwogen worden. Literatuur Donders G, Stray-Pederson B. Viral Infection in Pregnancy. 1st Edition. Elsevier, 2002.
