Neoadjuvantní léãba karcinomu prsu

■

Název ãlánku

■

Neoadjuvantní léãba karcinomu prsu Doc. MUDr. Petra Tesafiová, CSc.

■

Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Neoadjuvantní léčba je systémová onkologická terapie předřazená lokálnímu výkonu vedoucímu k místnímu odstranění zhoubného nádoru. Existuje několik dobrých důvodů k její indikaci: 1. Preklinické modely léčby i výsledky klinických studií dokazují, že předoperační chemoterapie je pro organismus biologicky příznivější než pooperační a znamená stejný přínos pro zlepšení celkového přežití jako léčba adjuvantní.1 2. Neoadjuvantní léčba může zmenšit původní nádor tak, že lze provést prs šetřící výkon a pacientka nemusí podstoupit ablaci. 3. Klinické hodnocení změny velikosti nádoru a hodnocení pomocí zobrazovacích metod umožňuje včas detekovat rezistenci nádoru ke zvolené léčbě, a tím se vyvarovat podání neúčinné léčby, která by pacientku mohla poškodit nežádoucími účinky.2 4. Časné podání systémové léčby umožní dobrou distribuci léku do nádoru skrze intaktní cévní zásobení.

22

Neoadjuvantní léčba má však i určitá úskalí: 1. Méně než 5 % pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu, které se podrobí neoadjuvantní systémové léčbě, při ní progreduje. Pro tyto nemocné, a dále pro ty, u nichž nemá neoadjuvance žádný účinek, znamená předoperační léčba opoždění kurativního chirurgického výkonu. 2. Předoperační chemoterapie může teoreticky indukovat časnou rezistenci k léčbě. 3. Neoadjuvantní terapie by mohla zvyšovat riziko chirurgických a poradiačních komplikací, což však nebylo nikdy potvrzeno.3 V praxi tedy převažují výhody neoadjuvantní terapie nad jejími nevýhodami, a neoadjuvance je tak standardním léčebným postupem pro pacientky s karcinomem prsu klinického stadia III.4 Stále více se však uplatňuje i u operabilních nádorů s nepříznivými biologickými charakteristikami, tedy nádorů s vysokou růstovou aktivitou, vysokým grade, HER2-pozitivitou nebo vysokým rizikem metastazování. V těchto případech je systémová léčba pro osud nemocných významnější než terapie lokální.5 Lokálně pokročilý nádor se může prezentovat v řadě klinických variant: – velký primární nádor (> 5 cm); – postižení regionálních uzlin nádorem (L 1–3); – prorůstání do stěny hrudníku nebo do kůže, ulcerace, satelitní kožní ložiska; – inflamatorní karcinom prsu. Neoadjuvantní terapie je obvykle součástí multimodální léčby. V průměru 75 % žen dosáhne indukční léčbou významné odpovědi primárního nádoru, a skoro polovina z nich dokonce tzv. zobrazovací remise, tedy stavu, kdy pomocí zobrazovacích metod není nádor detekovatelný. Polovina až dvě třetiny nemocných v zobrazovací remisi patří mezi ty šťastné pacientky, u nichž může patolog konstatovat při histologickém vyšetření tzv. patologickou kompletní remisi (pCR), tedy úplné vymizení invazivního nádoru z prsu a spádových uzlin. Neoadjuvantní chemoterapie může změnit klinicky pozitivní postižení axilárních uzlin na patologicky negativní (pN0), což se dle výsledků klinických studií podaří ve 23–38 %. ■ tabulka 1 Prognóza pacientek s lokálnû pokroãil˘m

karcinomem prsu v závislosti na poãtu postiÏen˘ch uzlin (Podle 7) Počet pozitivních uzlin po neoadjuvantní chemoterapii L0 L 1–4

Pětileté přežití

75 % 40–50 %

L 5–10

30 %

L > 10

20 %

■

fiíjen 2010

Neoadjuvantní léãba karcinomu prsu

Neoadjuvantní chemoterapie Studie vlivu neoadjuvantní terapie na přežití u lokálně pokročilého karcinomu prsu shrnuje tabulka 2. Počet léčebných cyklů ani typ chemoterapie nejsou striktně určeny, protože závisí na odpovídavosti nádoru, ale pokud si za cíl klademe co nejúčinnější redukci nádoru, je rozumné indikovat předoperačně kompletní chemoterapii, odpovídající typu i délce trvání adjuvance. Využíváme antracyklinové režimy (AC-FEC, FAC), které doplňujeme taxany – jejich účinnost v neoadjuvanci byla rovněž potvrzena v řadě klinických studií. Například ve studii TAX 301 (Aberdeen) 162 žen s lokálně pokročilým karcinomem prsu podstoupilo neoadjuvantní chemoterapii v podobě 4 cyklů AC (doxorubicin + cyklofosfamid) s vincristinem a prednisonem (CAVP); polovina pokračovala dalšími 5 cykly, druhá byla randomizována k léčbě docetaxelem.13,14 Tato data podporovala řada výsledků dalších studií, takže v rámci konference o neoadjuvantní chemoterapii v roce 2003 byla postulována následující doporučení:1 • Podat 4 cykly chemoterapie s antracykliny nebo s antracykliny a taxany, s kontrolou klinické a zobrazovací odpovědi. • Jedině v případě kompletní zobrazovací remise operovat. • U nemocných s horší odpovědí je indikována další neoadjuvantní léčba, pokud byla účinná, nebo změna terapie na léčbu bez zkřížené rezistence dalšími 4 cykly. • Cílem je dosáhnout co nejlepší odpovědi před operací. • Pokud nádor nereaguje, je indikována změna chemoterapie dříve. • Pokud nádor progreduje a je operabilní, je indikována operace.

Hormonální neoadjuvance U žen po menopauze s hormonálně dependentním lokálně pokročilým karcinomem prsu je možné dosáhnout úspěchu také indukční hormonální léčbou tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy. Jakého procenta kompletních patologických remisí lze hormonální léčbou dosáhnout a jaká je souvislost mezi úspě-

■

■ obrázek 1 Celkové pfieÏití v závislosti na dosaÏení

patologické kompletní remise (pCR) primárního nádoru a uzlinovém postiÏení (Podle 6) pCR primárního nádoru 100 Podíl pacientek (%)

Řada studií také dokládá statisticky významnou souvislost mezi dosažením patologické kompletní remise a prodloužením přežití bez nemoci (DFS – disease-free survival) i celkového přežití (OS – overall survival) (obrázek 1).6 U pacientek s negativitou původně pozitivních uzlin po neoadjuvantní chemoterapii jsou výsledky lepší než u pacientek s pozitivními uzlinami, přičemž riziko rekurence a smrti roste proporcionálně s počtem reziduálních pozitivních uzlin (tabulka 1).7

90 80 70 60

Skupina

50

Bez pCR S pCR

n

Počet úmrtí

1 899

420

410

33

HR

p

0,33

< 0,0001

40 0

1

2 3 4 5 Doba od operace (roky)

6

7

Uzlinová postižení u pacientek s pCR 100 80 Podíl pacientek (%)

■

60 40 Stav uzlin

n

Negativní 342 1–3 pozitivní 44 4–9 pozitivních 16 10 a více pozitivních 5

20 0 0

1

Počet úmrtí 18 6 5 3

2 3 4 5 Doba od operace (roky)

6

7

chem léčby a celkovým přežitím, je zřejmé mnohem méně než v případě neoadjuvantní chemoterapie. Daleko častěji než při podávání chemoterapie se můžeme setkat s případy, kdy je rozpor mezi hodnocením účinnosti léčby při sonografických kontrolách a nálezem značné lokální pokročilosti nádoru při následné operaci. Předpokládá se, že hlavní roli v rozhodování o indikaci hormonální léčby by mělo hrát posouzení míry hormonální dependence a růstové aktivity nádoru. Někteří autoři počítají takzvaný proliferační index předoperační léčby (PEPI), který by mohl být vodítkem při rozhodování mezi hormonální léčbou a chemo-

■ tabulka 2 Vliv neoadjuvantní chemoterapie na pfieÏití u lokálnû pokroãilého karcinomu prsu Autor

Počet

Medián délky sledování

OS při CR

OS při PR

Eltahir a spol., 19988 Bonadonna a spol., 19989 Kuerer a spol., 199910 Hennessy a spol., 200511 Guarneri a spol., 200612

77 536 372 925 1 731*

5 let 8 let 5 let 5 let 9 let

74 % 86 % (DFS) 89 % 93 % 91 % (5 let) 91 % (10 let)

36 % 56 % (DFS) 64 % 72 % 80 % (5 let) 45 % (10 let)

Poznámky Klinická odpověď Klinická odpověď Patologická odpověď Patologická odpověď v axilárních uzlinách Patologická odpověď v axilárních uzlinách

Vysvětlivky CR – kompletní odpověď; PR – parciální odpověď; OS – celkové přežití; DFS – přežití bez nemoci

Biologická léãba HER2/neu-pozitivních solidních nádorÛ

■

23

■


■

terapií.15 Proto ponecháváme tento přístup především pro postmenopauzální nemocné ve špatném celkovém stavu, s komorbiditami či poškozením funkce srdce, ledvin, plic nebo jater, pro které je případná toxicita chemoterapie neúnosná.

Prs šetřící výkon u inflamatorního karcinomu prsu je spojen s vysokou frekvencí lokální rekurence, optimální léčbou proto zůstává neoadjuvantní chemoterapie následovaná mastektomií a ozářením hrudní stěny.17

Optimální lokoregionální léãba

Recidiva nádoru po prs ‰etfiícím v˘konu

Po indukční neoadjuvantní léčbě je třeba zvolit správný způsob lokoregionální terapie na základě hodnocení účinku léčby pomocí zobrazovacích metod (mammografie, ultrasonografie, magnetická rezonance). Vzhledem k vysoké úspěšnosti neoadjuvantní léčby provádíme časnou kontrolu účinnosti po prvním cyklu léčby k eventuální indikaci značení místa nádoru (tuš, kovový klip atp.) pro zacílení a maximální šetrnost operace. Při indikaci operace vycházíme vždy z původního rozsahu onemocnění (vstupní infiltrace uzlin – exenterace axily; inflamatorní karcinom – ablace atp.). U 50–90 % nemocných s lokálně pokročilým karcinomem prsu neoadjuvantní léčba umožní provést prs šetřící chirurgický výkon (tabulka 3).

Inflamatorní karcinom prsu Inflamatorní karcinom prsu je velmi rychle progredující nádor s vysokou pravděpodobností časného metastatického rozsevu a se špatnou prognózou. Klinicky se nejčastěji projeví bolestí, citlivostí, zarudnutím a zvětšením prsu. Kůže je růžová a teplá, někdy s obrazem pomerančové kůže („peau d'orange“). V prsu může, ale nemusí být přítomna hmatná rezistence. Většina pacientek má v době diagnózy postiženy axilární uzliny a u třetiny už se vyvinuly vzdálené metastázy. Klasickým bioptickým nálezem je kožní nádorová lymfangiopatie. Pacientky, u kterých se spojuje klinický a patologický nález, mají nejhorší prognózu. Podle výsledků SEER (National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology and End Results) mají nemocné s oběma nálezy pravděpodobnost tříletého přežití pouze 32 %, nemocné s pouhým klinickým obrazem 60 % a nemocné se symptomatickým nálezem kožní lymfangoitidy bez klinických známek inflamace 52 %.16 Ženy s inflamatorním karcinomem prsu, které absolvují chemoterapii, operaci a radioterapii, zvyšují svoji šanci na pětileté přežití z 30 % na 70 % a období bez nemoci z 22 % na 48 %. Asi 30 % nemocných s inflamatorním karcinomem žije bez známek nemoci dalších 20 let.

U 5–20 % všech nemocných operovaných konzervativně se do deseti let vyskytne lokální recidiva. Procento recidiv je podstatně vyšší u nemocných, které neabsolvovaly radioterapii. Podmínkami úspěšné léčby recidivy jsou včasný záchyt pomocí vyšetření zobrazovacími metodami, pravidelně prováděných v rámci sledování, restaging případného systémového relapsu a bioptická verifikace nálezu.

Klinická odpovûì na neoadjuvantní léãbu Obecnû pfiijímaná kritéria k hodnocení odpovûdi Kritéria WHO/UICC (World Health Organization/International Union Against Cancer), užívaná více než 20 let, definují klinickou remisi (CR) jako úplné vymizení všech klinických známek nádoru v prsu i regionálních uzlinách. Parciální neboli částečná odpověď (PR) je definována jako více než 50% redukce velikosti nádoru ve dvou nejdelších kolmých rozměrech, progrese potom jako více než 25% nárůst velikosti nádoru ve dvou nejdelších kolmých průměrech nebo vznik nových lézí.18 Takzvaná kritéria RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) se používají v řadě klinických studií. Definice CR se neliší od kritérií WHO, PR je popisována jako 30% zmenšení nejdelšího průměru.19 K vyloučení subjektivních chyb při klinickém hodnocení slouží posuzování změn velikosti nádoru pomocí zobrazovacích metod – mammografie, ultrazvuku, magnetické rezonance, PET – s využitím stejných pravidel hodnocení.20 Jedině pomocí biopsie však lze zjistit, zda nemocná dosáhla patologické kompletní remise (pCR), tedy stavu, kdy i v hodnocení tkáně prsu mikroskopem zcela vymizel invazivní zhoubný nádor.21

Vliv neoadjuvantní léãby na celkové pfieÏití Odpověď primárního nádoru i uzlinového postižení je předpokládanou analogií účinku systémové adjuvantní léčby na případné vzdálené metastázy, proto je dosažení pCR po neoadjuvanci tak významným úspěchem. Dává naději na úplnou úzdra-

■ tabulka 3 Kritéria pro vhodnost provedení prs ‰etfiícího v˘konu po neoadjuvantní léãbû lokálnû pokroãilého karcinomu prsu Nevhodný

Vhodný

T4 Progrese nebo neodpovídavost nádoru Neakceptovatelný kosmetický efekt parciálního výkonu

T3 Významné zmenšení nádoru Malé reziduum s možností kompletního odstranění s dobrým kosmetickým efektem R0 resekce s dostatečným okrajem Jedno ložisko nádoru Invazivní karcinom bez přítomnosti intraduktální složky přesahující kvadrant Malý reziduální zbytek a velký prs Nepřítomnost systémového onemocnění

Nádor do okrajů, DCIS do okrajů, reziduální nádor ve zbytku žlázy Multicentrický nádor Rozsáhlé mikrokalcifikace s intraduktální komponentou perzistující po neoadjuvanci Nepoměr mezi velikostí rezidua a prsu Lupus erythematodes, sklerodermie, dermatomyositida (relativní kontraindikace) Vysvětlivky: DCIS – duktální karcinom in situ

24

■

fiíjen 2010

■


■

■ obrázek 2 Paralelní model metastazování karcinomu prsu a léãby fiízené stadiem onemocnûní (Podle 24) A

Primární nádor

Diseminovaná nádorová buňka

Vyšetření nádoru a výběr léčby

První metastáza

Druhá metastáza

Vyšetření metastáz a výběr léčby

Rozhodnutí o zahájení nebo časné změně léčebného cíle

B

Primární nádor

Diseminované nádorové buňky v různých místech

Shluk buněk

Malé buněčné kolonie

Časné metastázy

Vývoj specifický vzhledem k místu

Identifikace podtypu nádoru (primární nádor je méně významný k predikci léčebné odpovědi)

Léčba zaměřená na diseminované nádorové buňky

Léčba zaměřená na shluk buněk

Léčba zaměřená na malé buněčné kolonie

Léčba metastáz

Léčba podle stadia onemocnění k prevenci manifestních metastáz

vu, a v případě, že pacientka má nádor s paralelním způsobem metastazování (obrázek 2), pak je neoadjuvantní léčba jedinou možností, která u této nemocné může vést k uzdravení.12 Proto také probíhá řada klinických studií, jež mají vytipovat ty léčebné režimy, které vedou k vyšší pravděpodobnosti dosažení pCR – k vyššímu procentu pCR vede například kombinace taxanů s antracykliny (obrázek 3).22,23

Neoadjuvantní versus adjuvantní chemoterapie Řada randomizovaných studií porovnává účinnost neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie u pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu (tabulka 4). Obecně je výsledek obou přístupů srovnatelný. Podobné byly i závěry metaanalýzy devíti studií.26 Většina studií porovnává procento dosažených konzervativních výkonů u nemocných s hraničně operabilním karcinomem prsu.9,26,27


■

Volba chemoterapeutického reÏimu Většina doporučení se přiklání k zahájení neoadjuvantní léčby režimem s antracykliny (AC, FEC, FAC). U pacientek s pozitivními spádovými uzlinami využíváme především režimy s taxany ve dvou nejčastějších podobách. První je sekvenční režim, kdy po antracyklinech ve 4 cyklech následuje monoterapie docetaxelem nebo paclitaxelem. Jeho výhodou je možnost nezávislého posouzení účinnosti obou po sobě podávaných režimů a eventuální překonání rezistence na antracykliny, druhou možností je kombinovaný režim taxany s antracykliny (ET, AT, TAC). Počet žen, u nichž bylo dosaženo pCR v režimu s přidáním docetaxelu ve studii Aberdeen, byl dvojnásobný (34 % vs 16 %) v porovnání s pacientkami léčenými jen režimem CAVP. Více než 55 % pacientek, které neodpovídaly na CAVP, dosáhlo při následné léčbě docetaxelem klinické remise.14 V posledním sledování studie byl přínos podání taxanů v parametru OS 97 % vs 78 %.26 Ve studii NSABP B-27 bylo léčeno

25

■


■ obrázek 3 Pfiínos taxanÛ v neoadjuvantní léãbû (Podle 25)

ně léčené taxany, nebyl zaznamenán přínos taxanů pro celkové přežití – ať už podávaných před operací, nebo po operaci.34 Není zcela jasné, zda je účinnější sekvenční, nebo simultánní podávání taxanů, nicméně přínos sekvenční léčby prokázala studie s 913 nemocnými léčenými pro operabilní karcinom prsu (T2–3 N0–2 M0) dávkově denzní chemoterapií 4x AT vs 4x AC se sekvenčním podáním 4x docetaxel. Sekvenční podání bylo spojeno s dvojnásobnou četností pCR (14 % vs 7 %).35 Pokud se podávají taxany v neoadjuvanci, preferujeme tedy sekvenční podání. Optimální režimy podávání taxanů prověřovala také řada klinických studií. Výsledek studie SWOG 0012 prokázal větší přínos týdenního režimu s paclitaxelem v porovnání s jeho podáváním v třítýdenním intervalu.36 Léčba docetaxelem jedenkrát za 3 týdny je naopak na základě výsledků studií doporučovaná jako efektivnější.37 Nejčastější režimy užívané v neoadjuvantní léčbě uvádí tabulka 5.

Studie NSABP B-27 Patologická odpověď (pCR) v prsu

Četnost léčebné odpovědi (%)

30

p < 0,001

Bez nádoru 25,6

Bez invaze

20 18,7

13,7

10

9,8

6,9

3,9

0

Režim AC

Režim AC → docetaxel

(n = 1 492)

(n = 718)

■

Úloha trastuzumabu v neoadjuvanci

Vysvětlivky AC – doxorubicin + cyklofosfamid

2 411 žen s operabilním karcinomem prsu (1 072 s nádorem > 4 cm), které byly randomizovány k předoperační chemoterapii 4x AC nebo 4x AC s následným podáním 4x docetaxel. Bez ohledu na dvojnásobné zvýšení pCR, jehož bylo dosaženo ve skupi-

Asi 18–20 % karcinomů prsu vykazuje amplifikaci nebo overexpresi HER2. Trastuzumab se jako humanizovaná monoklonální protilátka váže na specifický epitop proteinu HER2 a působí destrukci nádorové buňky. Protinádorový účinek se zvyšuje v kombinaci s chemoterapií, což prokázala řada studií u pacientek s metastatickým HER2-dependentním karcinomem prsu, ale i v adjuvanci. Nepochybný účinek a příznivý bezpečnostní profil trastuzumabu v klinických studiích u metastatického nádoru

■ obrázek 4 Studie adjuvantní léãby s trastuzumabem

Design studií NSABP B-31

52 týdnů

HERA

1 rok

2 roky

4 cykly 4 cykly

AC

Paclitaxel každé 3 týdny Žádná léčba Trastuzumab Standardní chemoterapie

4 cykly

Trastuzumab

Paclitaxel každé 3 týdny

Trastuzumab

NCCTG 9831

BCIRG 006 64 týdnů

12 týdnů

52 týdnů

1 rok

4 cykly 4 cykly

AC Paclitaxel každý týden

Docetaxel Trastuzumab

4 cykly 4 cykly 4 cykly

AC

Trastuzumab Paclitaxel každý týden Paclitaxel každý týden

AC Trastuzumab

Docetaxel

6 cyklů Docetaxel Carboplatina Trastuzumab

Vysvětlivky AC – doxorubicin + cyklofosfamid

26

■

fiíjen 2010

■


■

■ tabulka 4 Porovnání neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie u operabilního lokálnû pokroãilého nádoru prsu Autor

Velikost nádoru

Počet

Počet T3/T4

4,4 cm 4,7 cm IIb/IIIa* T1–3 T1–3 T1c–T4b T1–4

272 390 270 309 1 523 698 210

18/0 27/0 82/0 5/0 13/0 21/5 21

Mauriac a spol., 199928 Broet a spol., 199929 Semiglazov a spol., 199430 Makris a spol., 199831 Fisher a spol., 199827 van der Hage a spol., 200132 Gazet a spol., 200133

Sledovaný parametr a výsledky 10leté přežití, podobné v obou skupinách 10leté přežití, 65 % vs 60 % 5leté DFS, 81 % vs 72 % OS, DFS podobné OS, DFS podobné OS, DFS podobné 5leté přežití a DFS, podobné

Vysvětlivky OS – celkové přežití; DFS – přežití bez nemoci

■ tabulka 5 Nejãastûj‰í chemoterapeutické reÏimy uÏívané v neoadjuvanci Dávka

Způsob podání

Den

Opakování cyklu

AC/docetaxel (NSABP B-27) Doxorubicin 60 mg/m2 i. v. 1. i. v. 1. à 3 týdny, podat celkem 4x Cyklofosfamid 600 mg/m2 Docetaxel 100 mg/m2 Infuze 1 h 1. à 3 týdny, podat celkem 4x AT i. v. 1. à 3 týdny Doxorubicin 50 mg/m2 Infuze 3 h 1. Paclitaxel 175 mg/m2 TAC Podává se 6x, dávka standardní jako v adjuvanci Režimy s trastuzumabem Paclitaxel/FEC75/trastuzumab Infuze 3 h 1. à 3 týdny, podat celkem 4x Paclitaxel 225 mg/m2 5-fluorouracil 500 mg/m2 i. v. 1. i. v. 1. Epirubicin 75 mg/m2 Cyklofosfamid 500 mg/m2 i. v. 1. à 3 týdny, podat celkem 4x Současně s chemoterapií trastuzumab 1x týdně – nasycovací dávka 4 mg/kg v 90minutové infuzi, dále udržovací dávka 2 mg/kg v 60minutové infuzi, při dobré snášenlivosti dále 30minutová infuze AT/CMF – studie NOAH i. v. 1. à 3 týdny, Doxorubicin 60 mg/m2 Paclitaxel 150 mg/m2 Infuze 3 h 1. Podat celkem 3x Paclitaxel 225 mg/m2 Infuze 3 h 1. à 3 týdny, podat celkem 4x CMF i. v. 1., 8. Cyklofosfamid 600 mg/m2 Methotrexát 40 mg/m2 i. v. 1., 8. i. v. 1., 8. à 4 týdny, podat celkem 3x 5-fluorouracil 600 mg/m2 Současně s chemoterapií trastuzumab 3x týdně – nasycovací dávka 8 mg/kg v 90minutové infuzi, dále udržovací dávka 6 mg/kg v 60minutové infuzi, při dobré snášenlivosti dále 30minutová infuze AC/TH i. v. 1. Doxorubicin 60 mg/m2 Cyklofosfamid 600 mg/m2 i. v. 1. à 3 týdny, podat celkem 4x Paclitaxel 80 mg/m2 Infuze 1 h 1. týdně, podat celkem 12x Současně s chemoterapií trastuzumab 1x týdně – nasycovací dávka 4 mg/kg v 90minutové infuzi, dále udržovací dávka 2 mg/kg v 60minutové infuzi, při dobré snášenlivosti 30minutová infuze 12 týdnů

prsu byly důvodem k zařazení trastuzumabu do adjuvantní léčby. Ve čtyřech velkých randomizovaných studiích a několika menších studiích byl prokázán nepochybný přínos trastuzumabu v rámci adjuvantní léčby (obrázek 4).37,38 Na základě výsledků dosavadních studií doporučují zodpovědné instituce (např. NCCN – National Comprehensive Cancer Network) podávání trastuzumabu po dobu jednoho roku po dokončení chemoterapie s antracykliny nebo po kompletní chemoterapii, buď společně s taxany, nebo v monoterapii. Krátkodobá a dlouhodobá kardiotoxicita představuje zásadní limitaci adjuvantního podání trastuzumabu. Ačkoliv definice kardiotoxicity je


■

ve studiích různá, projevuje se toxické působení trastuzumabu na srdce, včetně symptomatického srdečního selhávání, přibližně u 4 % pacientů léčených adjuvantně trastuzumabem. Další významnou limitací trastuzumabu je neschopnost pronikat přes hematoencefalickou bariéru, což je dáno přílišnou velikostí jeho molekuly. Centrální nervový systém je tedy nejčastějším místem relapsu nádoru s vývojem mozkových metastáz.39 Trastuzumab v neoadjuvanci nebyl donedávna standardně používán, přestože již byly známy přesvědčivé důkazy o jeho účinnosti v této indikaci. Ve studii III. fáze NOAH (Neo-Adjuvant Herceptin) italských autorů bylo zařazeno 228 pacientek s lokál-

27

■


■ obrázek 5 Dosahování patologické kompletní remise (pCR)

pfii neoadjuvantní léãbû trastuzumabem v porovnání s léãbou bez trastuzumabu – studie NOAH (Podle 43)

p = 0,002

Podíl pacientek s pCR – ITT populace (%)

50

43 % p = 0,29

40 30

17 %

10 S trastuzumabem

Bez trastuzumabu HER2-negativní

HER2-pozitivní

ně pokročilým karcinomem prsu, včetně pacientek s inflamatorním nádorem. K neoadjuvantní chemoterapii s antracykliny a taxany byl přidán trastuzumab. Tři roky bez známek nemoci přežívalo v rameni kombinované léčby 70 % ve srovnání s 53 % v rameni s chemoterapií samotnou – to znamená, že relativní riziko rekurence bylo po přidání trastuzumabu téměř poloviční (hazard ratio 0,56; p = 0,006). Po přidání trastuzumabu dosáhlo patologické kompletní remise téměř dvakrát více nemocných než s chemoterapií samotnou (43 % vs 23 %; p = 0,002) (obrázek 5). Celková odpověď byla rovněž vyšší v rameni kombinované léčby, a to 89 % vs 77 % (p = 0,02). Zlepšení celkového přežití v rameni s trastuzumabem nebylo zatím signifikantní. Z přidání trastuzumabu měly prospěch všechny skupiny pacientek – nemocné s inflamatorním karcinomem, hormonálně dependentním, s negativními hormonálními receptory, ale i ty, které nedosáhly patologické kompletní remise. Léčba byla dobře snášená, s únosnou kardiotoxicitou.40–43 Další významnou klinickou studií, která řešila otázku neoadjuvantní biochemoterapie, byla německá studie GeparQuattro. Pacientky (n = 1 509) s operabilním nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu byly léčeny neoadjuvantně čtyřmi cykly EC (epirubicin, cyklofosfamid) a poté čtyřmi cykly docetaxelu s capecitabinem nebo bez něj a s trastuzumabem v obvyklém dávkování, pokud měly nádor HER2-pozitivní. U 445 nemocných s HER2-pozitivitou bylo dosaženo neoadjuvantní chemoterapií s trastuzuma-

28

bem ve 31,7 % patologické kompletní remise, u pacientek s nádorem HER-negativním bylo léčbou bez trastuzumabu dosaženo stejného výsledku jen u 15,7 %. Nemocné s HER2-pozitivitou, které nereagovaly na úvodní dva cykly antracyklinové neoadjuvance, dosáhly překvapivě při další léčbě s trastuzumabem ve vysokém procentu pCR (16,6 %), na rozdíl od nemocných s HER2-negativitou, které nereagovaly (3,3 %). Procento nemocných, u nichž bylo možno provést konzervativní chirurgický výkon, se v obou skupinách nijak nelišilo (63,1 % vs 64,7 %).44

Závûr

23 %

20

0

■

Kombinovaná multimodální onkologická léčba je standardem terapie pro lokálně pokročilý karcinom prsu včetně inflamatorního. Její součástí je neoadjuvantní systémová chemoterapie, doplněná při HER2-pozitivitě trastuzumabem, následovaná operačním řešením a eventuálně radioterapií a hormonální léčbou při pozitivitě hormonálních receptorů. Hormonální neoadjuvantní léčba je účinná u hormonálně dependentních karcinomů prsu, ale měla by být určena pouze pro pacientky po menopauze v celkově špatném stavu, u nichž je operační výkon spojen s vysokým rizikem. Jedním z cílů neoadjuvantní systémové léčby je i dosažení lepšího kosmetického výsledku operace, pro primárně diagnostikovaný inflamatorní karcinom prsu je ale jedinou operační možností ablace. Neoadjuvantní léčbu zahajujeme antracyklinovým režimem (zpravidla 4 cykly), pokud nemá nemocná kontraindikaci, s kontrolou účinku léčby a případným značením lůžka tumoru. V neoadjuvanci preferujeme zařazení taxanů v sekvenci, docetaxel v režimu po 3 týdnech (4x), paclitaxel v týdenním režimu (12x). Pro nemocné, které na neoadjuvantní léčbu nereagují a jejichž nádor je inoperabilní, je doporučována radioterapie následovaná chirurgickým výkonem. U pacientek s HER2-pozitivním nádorem je plně indikováno zařadit léčbu trastuzumabem do neoadjuvantního režimu co nejdříve, s vědomím, že nemocné můžeme zásadně prospět zvýšením šance na dosažení patologické kompletní remise. V podávání trastuzumabu pak pokračujeme po operaci do 12 měsíců celkového podávání v rámci adjuvance. Na základě výsledků klinických studií jsou k neoadjuvantní léčbě indikovány vybrané nemocné s primárně operabilním karcinomem prsu, které jsou významně ohroženy rychlou generalizací (věk < 35 let, KI 67 > 50, G3, lymfangioinvaze, angioinvaze, perineurální šíření, N2 atp.).

■

fiíjen 2010

■


■

Literatura 1 Schwartz GF, Hortobagyi GN. Proceedings of the consensus conference on neoadjuvant chemotherapy in carcinoma of the breast, April 26–28, 2003, Philadelphia, Pennsylvania. Cancer 2004;100:2512–32. 2 Thomas E, Holmes FA, Smith TL, et al. The use of alternate, non-cross-resistant adjuvant chemotherapy on the basis of pathologic response to a neoadjuvant doxorubicin-based regimen in women with operable breast cancer: long-term results from a prospective randomized trial. J Clin Oncol 2004;22:2294–302. 3 Graham MV, Perez CA, Kuske RR, et al. Locally advanced (noninflammatory) carcinoma of the breast: results and comparison of various treatment modalities. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:311–8. 4 Shenkier T, Weir L, Levine M, et al. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: 15. Treatment for women with stage III or locally advanced breast cancer. CMAJ 2004;170:983–94. 5 Reynoso D, Subbiah V, Trent JC, et al. Neoadjuvant treatment of soft-tissue sarcoma: a multimodality approach. J Surg Oncol 2010;101:327–33. 6 Bear HD, Anderson S, Smith RE, et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 2006; 24:2019–27. 7 Buzdar AU, Singletary SE, Booser DJ, et al. Combined modality treatment of stage III and inflammatory breast cancer. M.D. Anderson Cancer Center experience. Surg Oncol Clin N Am 1995;4:715–34. 8 Eltahir A, Heys SD, Hutcheon AW, et al. Treatment of large and locally advanced breast cancers using neoadjuvant chemotherapy. Am J Surg 1998;175:127–32. 9 Bonadonna G, Valagussa P, Brambilla C, et al. Primary chemotherapy in operable breast cancer: eight-year experience at the Milan Cancer Institute. J Clin Oncol 1998;16:93–100. 10 Kuerer HM, Newman LA, Smith TL, et al. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 1999;17:460–9. 11 Hennessy BT, Hortobagyi GN, Rouzier R, et al. Outcome after pathologic complete eradication of cytologically proven breast cancer axillary node metastases following primary chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:9304–11. 12 Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors. J Clin Oncol 2006;24:1037–44. 13 Smith IC, Heys SD, Hutcheon AW, et al. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel. J Clin Oncol 2002;20:1456–66. 14 Heys SD, Sarkar T, Hutcheon AW. Primary docetaxel chemotherapy in patients with breast cancer: impact on response and survival. Breast Cancer Res Treat 2005;90:169–85. 15 Ellis MJ, Tao Y, Luo J, et al. Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics. J Natl Cancer Inst 2008;100:1380–8. 16 Levine PH, Steinhorn SC, Ries LG, et al. Inflammatory breast cancer: the experience of the surveillance, epidemiology, and end results (SEER) program. J Natl Cancer Inst 1985;74:291–7. 17 Sinclair S, Swain SM. Primary systemic chemotherapy for inflammatory breast cancer. Cancer 2010;116(11 Suppl):2821–8 18 Hayward JL, Carbone PP, Heuson JC, et al. Assessment of response to therapy in advanced breast cancer: a project of the Programme on Clinical Oncology of the International Union Against Cancer, Geneva, Switzerland. Cancer 1977;39:1289–94. 19 Gehan EA, Tefft MC. Will there be resistance to the RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)? J Natl Cancer Inst 2000;92:179–81. 20 Herrada J, Iyer RB, Atkinson EN, et al. Relative value of physical examination, mammography, and breast sonography in evaluating the size of the primary tumor and regional lymph node metastases in women receiving neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast carcinoma. Clin Cancer Res 1997;3:1565–9. 21 Colleoni M, Viale G, Goldhirsch A. Lessons on responsiveness to adjuvant systemic therapies learned from the neoadjuvant setting. Breast 2009;18(Suppl 3):S137–40. 22 Hennessy BT, Hortobagyi GN, Rouzier R, et al. Outcome after pathologic complete eradication of cytologically proven breast cancer axillary node metastases following primary chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:9304–11.


■

23 Thomas E, Holmes FA, Smith TL, et al. The use of alternate, non-cross-resistant adjuvant chemotherapy on the basis of pathologic response to a neoadjuvant doxorubicin-based regimen in women with operable breast cancer: long-term results from a prospective randomized trial. J Clin Oncol 2004;22:2294–302. 24 Klein CA. Parallel progression of primary tumours and metastases. Nat Rev Cancer 2009;9:302–12. 25 Bear H. San Antonio 2001. 26 Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97:188–94. 27 Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 1998;16:2672–85. 28 Mauriac L, MacGrogan G, Avril A, et al. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carcinoma larger than 3 cm: a unicentre randomized trial with a 124-month median follow-up. Institut Bergonié Bordeaux Groupe Sein (IBBGS). Ann Oncol 1999;10:47–52. 29 Broet P, Scholl SM, de la Rochefordiere A, et al. Short and long-term effects on survival in breast cancer patients treated by primary chemotherapy: an updated analysis of a randomized trial. Breast Cancer Res Treat 1999;58:151–6. 30 Semiglazov VF, Topuzov EE, Bavli JL, et al. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage IIb-IIIa breast cancer. Ann Oncol 1994;5:591–595. 31 Makris A, Powled TJ, Ashley SE, et al. A reduction in the requirements for mastectomy in a randomized trial of neoadjuvant chemoendocrine therapy in primary breast cancer. Ann Oncol 1998;9:1179–84. 32 van der Hage JA, van de Velde CJ, Julien JP, et al. Preoperative chemotherapy in primary breast cancer: results from the European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10902. J Clin Oncol 2001;19:4224–37. 33 Gazet JC, Ford HT, Gray R, et al. Estrogen-receptor-directed neoadjuvant therapy for breast cancer: results of a randomised trial using formestane and methotrexate, mitozantrone and mitomycin C (MMM) chemotherapy. Ann Oncol 2001;12:685–91. 34 Bear HD, Anderson S, Smith RE, et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 2006;24:2019–27. 35 von Minckwitz G, Costa SD, Raab G, et al. Dose-dense doxorubicin, docetaxel, and granulocyte colony-stimulating factor support with or without tamoxifen as preoperative therapy in patients with operable carcinoma of the breast: a randomized, controlled, open phase IIb study. J Clin Oncol 2001;19:3506–15. 36 Ellis GK, Barlow WE, Russell CA, et al. SWOG 0012, a randomized phase III comparison of standard doxorubicin (A) and cyclophosphamide (C) followed by weekly paclitaxel (T) versus weekly doxorubicin and daily oral cyclophosphamide plus G-CSF (G) followed by weekly paclitaxel as neoadjuvant therapy for inflammatory or locally advanced breast cancer (abstract). J Clin Oncol 2006;24:12s 37 Chang HR.Trastuzumab-based neoadjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer. Cancer 2010;116:2856–67. 38 Iwata H. Neo(adjuvant) trastuzumab treatment: current perspectives. Breast Cancer 2009;16:288–94. 39 Grell P, Svoboda M, Fabián P, et al. Clinical aspects of trastuzumab treatment in breast cancer. Klin Onkol 2009;22:3–10. 40 Gianni L, Semiglazov V, Manikhas GM, et al. Neoadjuvant trastuzumab in locally advanced breast cancer (NOAH): Antitumour and safety analysis (abstract). J Clin Oncol 2007;25:10s 41 Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010;375:377–84. 42 Dawood S, Gong Y, Broglio K, et al. Trastuzumab in primary inflammatory breast cancer (IBC): high pathological response rates and improved outcome. Breast J 2010 Jul 6. [Epub ahead of print] 43 Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer: primary efficacy analysis of the NOAH trial. SABCS 2008. Abstract 31. 44 Untch M, Rezai M, Loibl S, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol 2010;28:2024–31.

29

Neoadjuvantní léãba karcinomu prsu

Recommend Documents