Metabole bijwerkingen van antiretrovirale therapie

capita selecta

Metabole bijwerkingen van antiretrovirale therapie M.van der Valk en P.Reiss

– Antiretrovirale therapie voor hiv-1-infecties gaat gepaard met het optreden van een aantal metabole bijwerkingen. – Een veelvoorkomende complicatie van antiretrovirale therapie is het vetredistributiesyndroom dat zich kenmerkt door een gewijzigde verdeling van lichaamsvet, en samenhangt met een proteaseremmer (PI) en nucleoside-‘reverse’-transcriptaseremmers (NRTI). – Sommige NRTI’s hebben in zeldzame gevallen (0,1%) lactaatacidose als bijwerking; deze gaat gepaard met een grote sterfte. De minder ernstige hyperlactatemie komt vaker voor, dit is een symptomatische verhoging van het lactaat zonder acidose. – Insulineresistentie wordt niet alleen toegeschreven aan therapiegeïnduceerde lipoatrofie en viscerale vetaccumulatie, maar wordt ook direct veroorzaakt door het gebruik van sommige PI’s en NRTI’s. – PI-, abacavir- en, in mindere mate, didanosinegebruik geven een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten. Daarnaast is de prevalentie van traditionele cardiovasculaire risicofactoren onder hiv-geïnfecteerden hoger dan onder niet-geïnfecteerden. – Er bestaat klinisch relevante interactie tussen PI’s en statinen. Pravastatine lijkt echter de minste kans op interactie te geven en wordt daarom aanbevolen voor cholesterolverlagende therapie. – De metabole bijwerkingen wegen niet op tegen het gunstige effect van de antiretrovirale middelen. Bestrijding van deze bijwerkingen mag dan ook niet ten koste gaan van de antiretrovirale therapie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1260-4

De behandeling van een hiv-1-infectie met antiretrovirale therapie gaat frequent gepaard met het optreden van een aantal metabole bijwerkingen. De bekendste hiervan is een vetredistributiesyndroom, met een geschatte prevalentie van 30-40%. Hiernaast hebben hiv-geïnfecteerde patiënten een verhoogd cardiovasculair risico dat deels door antiretrovirale therapie veroorzaakt lijkt te worden. Voor een samenvatting van de huidige behandelrichtlijnen verwijzen wij u naar de recentste CBO-richtlijn uit 2007, opgesteld door de Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren (www.cbo.nl).1 Vooralsnog wordt het merendeel van de hivgeïnfecteerde patiënten behandeld met een combinatie van twee nucleoside-‘reverse’-transcriptaseremmers (NRTI’s) met de toevoeging van óf een non-nucleoside-reversetranscriptaseremmer (NNRTI) óf een proteaseremmer (PI). Andere nieuwere klassen antiretrovirale medicamenten, zoals de CCR5-antagonisten en integrase- en fusieremmers, zijn net of nog niet geregistreerd en vallen buiten het bestek van dit artikel.

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Inwendige Geneeskunde, onderafd. Infectieziekten, Tropische Geneeskunde en AIDS, Center for Infection and Immunity Amsterdam (CINIMA), Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam. Hr.dr.M.van der Valk, arts in opleiding tot internist; hr.prof.dr.P.Reiss, internist. Correspondentieadres: hr.dr.M.van der Valk ([email protected]).

1260

vetredistributiesyndroom Het vetredistributiesyndroom kenmerkt zich door een gewijzigde verdeling van lichaamsvet, met een uitgesproken lipoatrofie van het gezicht, de benen en de billen, soms met viscerale vettoename en het ontstaan van een ‘buffalo hump’. Dit is een veelvoorkomende complicatie van antiretrovirale therapie die gezien wordt bij het gebruik van zowel PI’s als NRTI’s.2 Het gebruik van de NRTI stavudine hangt het sterkst samen met lipoatrofie, maar ook het nu nog frequent voorgeschreven zidovudine veroorzaakt – zij het in mindere mate en minder snel – op de langere termijn bij een groot deel van de patiënten een verlies van perifeer vet. De nieuwere NRTI’s, zoals tenofovir, abacavir en emtricitabine geven veel minder kans op het ontstaan van lipoatrofie.3-5 Hoewel in de westerse wereld inmiddels over het algemeen de antiretrovirale therapie met minder toxische NRTI’s gestart wordt, bevat deze therapie in het merendeel van de ontwikkelingslanden vooralsnog stavudine of zidovudine, gezien de lagere kosten. Het mechanisme achter het ontstaan van de veranderingen in vetverdeling is niet volledig opgehelderd. Een van de hypothesen is dat de NRTI’s in meer of mindere mate het humane mitochondriale enzym DNA-polymerasegamma remmen. Dit enzym is cruciaal voor de replicatie van mitochondriaal DNA en remming ervan zou kunnen leiden tot apoptose van vetcellen.6 Aangezien recent is aangetoond

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 31 mei;152(22)

dat vet zowel sympathisch als parasympathisch geïnnerveerd wordt, is een andere hypothese dat antiretrovirale therapie mogelijk een via het centrale zenuwstelsel gemedieerde disbalans in sympathische activatie van perifeer vet teweegbrengt, met als gevolg het ontstaan van selectief perifeer vetverlies.7 Verscheidene studies laten zien dat nadat lipoatrofie eenmaal is ontstaan, switchen naar één van de minder toxische NRTI’s tot een klinisch niet of nauwelijks merkbare toename van perifeer vet leidt.8 9 Gezien het potentiële stigma van deze bijwerking is het zoveel mogelijk voorkómen ervan derhalve geboden. Een andere strategie om lipoatrofie te bestrijden leek aanvankelijk behandeling met thiazolidinedionen, gezien het eerder waargenomen succes hiermee bij hiv-negatieve patiënten met bepaalde vormen van diabetische lipoatrofie. Echter, verschillende studies bij hivgeïnfecteerden tonen tegenstrijdige resultaten.10 11 Derhalve wordt, mede wegens de potentiële cardiale neveneffecten ervan, gebruik van thiazolidinedionen ontraden. lactaatacidose en symptomatische hyperlactatemie Het gebruik van de NRTI’s stavudine en didanosine gaat in zeldzame gevallen (0,1%) samen met het optreden van lactaatacidose.12 Indien deze bijwerking niet tijdig onderkend wordt, overlijdt 50% van de patiënten aan de gevolgen ervan. Vaker komt een symptomatische verhoging van het lactaat zonder acidose (hyperlactatemie) voor. Patiënten met symptomatische hyperlactatemie hebben vaak aspecifieke klachten zoals moeheid, anorexie, buikpijn, onbegrepen gewichtsverlies, misselijkheid met of zonder braken. Het systematisch preventief bepalen van serumlactaatconcentraties is niet zinvol aangezien een licht verhoogde lactaatwaarde niet voorspellend is voor het optreden van lactaatacidose.13 Een lactaatconcentratie boven de 5 mmol/l wordt als klinisch relevant beschouwd. De behandeling bestaat uit staken van het gebruik van de veroorzakende antiretrovirale middelen. Er zijn tot op heden geen gerandomiseerde studies verricht naar het effect van behandeling met antioxidanten en/of uridine. insulineresistentie Lipoatrofie en viscerale vetaccumulatie gaan beide vaak samen met het optreden van insulineresistentie, zoals ook het geval is bij niet met hiv geïnfecteerden.14 Bovendien blijken sommige van de PI’s rechtstreeks de gevoeligheid voor insuline te kunnen verminderen. De PI indinavir leidde na een eenmalige gift aan gezonde vrijwilligers tot het ontstaan van acute insulineresistentie die veroorzaakt wordt door een remming van de opname van glucose in spier- en vetweefsel.15 De veel voorgeschreven combinatie ritonavir-

lopinavir, maar ook ritonavir alleen, gaat ook vaak gepaard met het optreden van acute insulineresistentie – zij het in mindere mate dan bij indinavir.16 De PI atazanavir heeft de minste effecten op het glucosemetabolisme.17 Verder is recent aangetoond dat de NRTI stavudine perifere insulineresistentie veroorzaakt, zonder dat er sprake is van meetbare veranderingen in lichaamsvet.18 In een studie waarin onbehandelde hiv-geïnfecteerde patiënten gerandomiseerd ritonavir-lopinavir met toevoeging van de NRTI’s zidovudine en lamivudine kregen dan wel ritonavir-lopinavir met de NNRTI nevirapine nam in de NRTI-bevattende arm na 3 maanden de perifere insulinegevoeligheid significant af. Ook in dit onderzoek waren er op dat moment met objectieve meetmethoden geen waarneembare veranderingen in de distributie van lichaamsvet.19 Uit cohortstudies blijkt dat de incidentie van diabetes mellitus bij behandelde hiv-geïnfecteerde patiënten vier keer zo hoog is als bij een hiv-negatieve controlegroep; deze verhoogde incidentie bleek nauw samen te hangen met de cumulatieve expositie aan de NRTI’s, vooral stavudine.20-22 hyperlipidemie en cardiovasculair risico Vroeg in het natuurlijke beloop van een hiv-infectie dalen de waarden totaalcholesterol en ldl- en hdl-cholesterol, zoals ook gezien wordt bij andere chronische infecties.23 24 In een later stadium van de infectie, als patiënten aidsgerelateerde ziekten krijgen, stijgt bovendien de triglyceridewaarde.25 Kort na de introductie van de PI’s in 1996 verschenen verscheidene gevalsbeschrijvingen die suggereerden dat PI-gebruik samenging met een verhoogd optreden van myocardinfarcten (MI’s).26 De grootste prospectieve studie naar de relatie tussen het gebruik van hiv-combinatietherapie en het optreden van MI en andere cardiovasculaire ziekten is de ‘Data collection of adverse effects in anti-HIV drugs’- of DAD-studie. De cohort van dit onderzoek is samengesteld uit diverse individuele hiv-cohorten uit Europa – ook uit Nederland –, Australië en de Verenigde Staten en laat duidelijk zien dat traditionele risicofactoren voor hart- en vaatziekten bovengemiddeld vóórkomen in een hiv-positieve patiëntenpopulatie.27 Zo rookte 50% van de patiënten ten tijde van inclusie in de studie, vergeleken met een prevalentie van 30-40% in een niet met hiv geïnfecteerde populatie. Verder had 8% van deze relatief jonge patiëntenpopulatie hypertensie en 20-30% dyslipidemie. De incidentie van MI’s neemt toe met de duur van expositie aan antiretrovirale combinatietherapie.28 Het relatief risico (RR) per extra jaar expositie aan antiretrovirale therapie is 1,26, onafhankelijk van een aantal traditionele cardiovasculaire risicofactoren. Bij nadere analyse blijkt dit effect samen te hangen met het gebruik van PI’s en niet met NNRTI-bevattende antiretrovirale therapie; het wordt slechts deels verklaard door therapie-

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 31 mei;152(22)

1261

geïnduceerde hyperlipidemie.29 In een zeer recent gepubliceerde update van deze studie blijken recent gebruik van de NRTI abacavir en in mindere mate van didanosine onafhankelijk van andere cardiovasculaire risicofactoren te leiden tot een verhoogd risico op een MI.30 Na staken van beide middelen verdwijnt dit effect weer. Het mechanisme hierachter is tot op heden volstrekt duister. Wanneer wij alle beschikbare data in ogenschouw nemen, leidt de PI ritonavir tot de sterkste stijging in concentraties lipiden en vooral triglyceriden. Deze effecten zijn dosisafhankelijk.31 Ritonavir wordt tegenwoordig nog slechts in een subtherapeutische dosering voorgeschreven als farmacologische versterking van andere PI’s. Echter, ook deze lage doseringen leiden tot significante veranderingen in plasmalipidewaarden.32 Een uitzondering is de PI atazanavir; gebruik hiervan gaat niet of nauwelijks samen met het optreden van hyperlipidemie. In tegenstelling tot deze door PI geïnduceerde, potentieel atherogene lipideveranderingen, leidt behandeling met de NNRTI nevirapine bij onbehandelde patiënten tot een stijging in de hdl-cholesterolwaarde van 49%.33 Dit effect is bij de NNRTI efavirenz ook duidelijk aanwezig, maar minder dan bij nevirapine.34 Bovendien kan bij het gebruik van efavirenz een stijging in triglyceridewaarden optreden; deze wordt bij nevirapine niet gezien. Ook enkele van de NRTI’s hebben mogelijk effect op lipideconcentraties in het plasma. Twee gerandomiseerde studies laten zien dat zidovudine en stavudine in combinatie met efavirenz significante stijgingen van plasmalipidewaarden veroorzaakten, terwijl die bij patiënten die gerandomiseerd tenofovirbevattende therapie kregen niet gezien werden.35 36 Deze verschillen lijken deels te verklaren door een verschil in het optreden van lipoatrofie, maar ze sluiten vroeg optredende directe effecten van deze NRTI op lipideconcentraties niet uit. Naar aanleiding van de resultaten van de DAD-studie is recent een studie gepubliceerd met als secundaire uitkomstmaat de vraag of therapieonderbreking op geleide van de CD4-celtelling een effect heeft op het optreden van hart- en vaatziekten.37 Deze studie is prematuur beëindigd, aangezien in de groep patiënten die gerandomiseerd de antiretrovirale therapie staakte bij een CD4-getal boven de 350 × 106/l, de sterfte hoger was en er meer opportunistische infecties waren. Het was verrassend dat ook de incidentie van hart- en vaatziekten verhoogd was in de groep die de antiretrovirale therapie onderbrak. Dit suggereert dat naast lipidegeïnduceerde effecten, mogelijk ook het hiv-virus zelf een rol speelt in de verhoogde incidentie van MI’s bij hivgeïnfecteerden.

behandeling van cardiovasculair risico Hoewel het relatieve risico op hart- en vaatziekten bij PIbevattende therapie in vergelijking tot bijvoorbeeld roken beperkt is, gaat 5 jaar PI-bevattende therapie gepaard met een verdubbeling van het risico op een MI.28 29 Of dit effect ook na 5 jaar blijft cumuleren of dat deze curve afvlakt, is tot op heden onduidelijk; dit zal uit verdere follow-up moeten blijken. De Infectious Disease Society of America heeft in 2003 richtlijnen gepubliceerd voor de behandeling van hyperlipidemie.38 Zeer recent zijn ook Europese richtlijnen voor de preventie en behandeling van metabole complicaties bij hiv-therapie beschikbaar gekomen (www.eacs.eu). Indien veranderingen van leefgewoonten niet leiden tot een gewenste daling van plasmalipidewaarden kan men twee strategieën overwegen. De eerste is om de antiretrovirale therapie te wijzigen. Deze strategie moet men uitsluitend overwegen wanneer deze niet gepaard gaat met een potentieel toegenomen risico op virologisch falen. Het optimaal onderdrukken van de hiv-infectie dient uiteraard altijd te prevaleren boven een eventueel gunstig effect op lipidewaarden. Een andere optie is om te starten met lipideverlagende therapie. Tot op heden is er slechts één kleine gerandomiseerde studie verricht die patiënten randomiseerde naar behandeling met lipideverlagende therapie of naar het vervangen van een PI door de NNRTI nevirapine of efavirenz.39 Behandeling met pravastatine was in deze studie superieur aan switchen naar nevirapine wat betreft lipideverlaging. Slechts 21% van de hiv-positieve patiënten haalt na 3 maanden lipideverlagende therapie de ldl-streefwaarden, zelfs indien een statine gecombineerd wordt met een fibraat.40 De belangrijkste oorzaak hiervan is dat een aantal van de krachtigere statinen helaas niet gecombineerd kan worden met

Informatie over de veiligheid van verschillende statinen wanneer ze worden voorgeschreven in combinatie met een met ritonavir versterkte proteaseremmer (PI) of een non-nucleoside-‘reverse’-transcriptaseremmer (NNRTI) statine

ritonavirbevattende PI*

NNRTI*

pravastatine

veilig (bij ritonavir/darunavir met laagste dosis beginnen) relatieve contra-indicatie (lage dosis beginnen) veilig (lage dosis beginnen) gecontra-indiceerd

veilig

atorvastatine rosuvastatine simvastine *De

veilig veilig (lage dosis beginnen) veilig

statinen hebben geen significante effecten op de plasmaconcentraties van de PI en de NNRTI.

1262

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 31 mei;152(22)

antiretrovirale middelen, aangezien beide gemetaboliseerd worden door het enzym CYP3A4 in de lever. In de tabel geven wij een overzicht van statinen die men veilig kan voorschrijven bij met ritonavir versterkte PI, dat is een PI waaraan ritonavir wordt toegevoegd, en bij NNRTI. De statinen pravastatine en atorvastatine geven het minste risico op klinisch relevante interacties. Bij gezonde vrijwilligers daalden de plasmaconcentraties van atorvastatine, pravastatine en simvastatine bij gelijktijdig gebruik van efavirenz met ongeveer 50%, waardoor deze minder effectief zijn.41 Tot op heden zijn geen effecten van statinen op de concentraties van NNRTI beschreven. Een aantal van de PI’s remt de werking van het leverenzym CYP3A4 en kan derhalve leiden tot toxische plasmaconcentraties van de statinen. In een studie met gezonde vrijwilligers werd het preparaat ritonavir-saquinavir gecombineerd met atorvastatine, simvastatine en pravastatine. Dit leidde tot een stijging in concentraties met 300% voor atorvastatine en 3000% voor simvastatine, terwijl de pravastatineconcentratie met 50% afnam.42 Pravastatine lijkt derhalve de veiligste keus, maar dient wellicht op geleide van effect en toxiciteit hoger gedoseerd te worden. Een uitzondering hierop is de nieuwe met ritonavir versterkte PI darunavir, waarbij pravastatineconcentraties stijgen (V.J.Sekar, schriftelijke mededeling, 2007). Het mechanisme achter deze stijging is nog niet geheel duidelijk. Het is daarom raadzaam om in combinatie met darunavir met een lage dosis pravastatine te starten. In een kleine pilotstudie lijkt rosuvastatine – dat niet via CYP3A4 gemetaboliseerd wordt – veilig in combinatie met een PI, maar dit dient bevestigd te worden in grotere studies.43 44 De cholesterolabsorptieremmer ezetimib lijkt veilig en effectief wanneer deze toegevoegd wordt aan pravastatine bij hiv-geïnfecteerde patiënten.45

1 2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

conclusie Metabole bijwerkingen zijn een belangrijke complicatie van antiretrovirale therapie. Deze wegen echter volstrekt niet op tegen de enorme reductie in hiv-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit die met deze behandeling bereikt is. Het bestrijden van metabole bijwerkingen mag dan ook nooit leiden tot het ondermijnen van dit succes. Wel moeten wij ons realiseren dat patiënten met een hiv-infectie door dit succes ouder zullen worden en dat dientengevolge de prevalentie van hart- en vaatziekten en ook van diabetes mellitus waarschijnlijk verder zal toenemen. Het is daarom raadzaam om systematisch risicofactoren voor hart- en vaatziekten te identificeren en waar mogelijk deze te verminderen. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 19 februari 2008

Literatuur

13 14

15

16

17

18

CBO-richtlijn Antiretrovirale behandeling. Utrecht: Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren; 2007. Carr A, Samaras K, Burton S, Law M, Freund J, Chisholm DJ, et al. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS. 1998;12:F51-8. Dubé MP, Komarow L, Mulligan K, Grinspoon SK, Parker RA, Robbins GK, et al. Long-term body fat outcomes in antiretroviralnaive participants randomized to nelfinavir or efavirenz or both plus dual nucleosides. Dual X-ray absorptiometry results from A5005s, a substudy of Adult Clinical Trials Group 384. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;45:508-14. Mallon PW, Miller J, Cooper DA, Carr A. Prospective evaluation of the effects of antiretroviral therapy on body composition in HIV-1-infected men starting therapy. AIDS. 2003;17:971-9. Arribas JR, Pozniak AL, Gallant JE, Dejesus E, Gazzard B, Campo RE, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz compared with zidovudine/lamivudine and efavirenz in treatmentnaive patients: 144-week analysis. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008;47:74-8. Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet. 1999;354:1112-5. Fliers E, Sauerwein HP, Romijn JA, Reiss P, Valk M van der, Kalsbeek A, et al. HIV-associated adipose redistribution syndrome as a selective autonomic neuropathy. Lancet. 2003;362:1758-60. McComsey GA, Ward DJ, Hessenthaler SM, Sension MG, Shalit P, Lonergan JT, et al. Improvement in lipoatrophy associated with highly active antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus-infected patients switched from stavudine to abacavir or zidovudine: the results of the TARHEEL study. Clin Infect Dis. 2004;38:263-70. Moyle GJ, Sabin CA, Cartledge J, Johnson M, Wilkins E, Churchill D, et al. A randomized comparative trial of tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophy. AIDS. 2006;20:2043-50. Carr A, Workman C, Carey D, Rogers G, Martin A, Baker D, et al. No effect of rosiglitazone for treatment of HIV-1 lipoatrophy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004;363: 429-38. Hadigan C, Yawetz S, Thomas A, Havers F, Sax PE, Grinspoon S. Metabolic effects of rosiglitazone in HIV lipodystrophy: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2004;140:786-94. Boubaker K, Flepp M, Sudre P, Furrer H, Haensel A, Hirschel B, et al. Hyperlactatemia and antiretroviral therapy: the Swiss HIV cohort study. Clin Infect Dis. 2001;33:1931-7. McComsey GA, Yau L. Asymptomatic hyperlactataemia: predictive value, natural history and correlates. Antivir Ther. 2004;9:205-12. Valk M van der, Bisschop PH, Romijn JA, Ackermans MT, Lange JM, Endert E, et al. Lipodystrophy in HIV-1-positive patients is associated with insulin resistance in multiple metabolic pathways. AIDS. 2001;15:2093-100. Noor MA, Lo JC, Mulligan K, Schwarz JM, Halvorsen RA, Schambelan M, et al. Metabolic effects of indinavir in healthy HIV-seronegative men. AIDS. 2001;15:F11-8. Noor MA, Parker RA, O’Mara E, Grasela DM, Currie A, Hodder SL, et al. The effects of HIV protease inhibitors atazanavir and lopinavir/ ritonavir on insulin sensitivity in HIV-seronegative healthy adults. AIDS. 2004;18:2137-44. Noor MA, Flint OP, Maa JF, Parker RA. Effects of atazanavir/ritonavir and lopinavir/ritonavir on glucose uptake and insulin sensitivity: demonstrable differences in vitro and clinically. AIDS. 2006;20: 1813-21. Fleischman A, Johnsen S, Systrom DM, Hrovat M, Farrar CT, Frontera W, et al. Effects of a nucleoside reverse transcriptase inhibitor, stavudine, on glucose disposal and mitochondrial function in muscle of healthy adults. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;292: E1666-73.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 31 mei;152(22)

1263

19 Blümer RM, Vonderen MG van, Sutinen J, Hassink E, Ackermans M, Agtmael MA van, et al. Zidovudine/lamivudine contributes to insulin resistance within 3 months of starting combination antiretroviral therapy. AIDS. 2008;22:227-36. 20 Brown TT, Cole SR, Li X, Kingsley LA, Palella FJ, Riddler SA, et al. Antiretroviral therapy and the prevalence and incidence of diabetes mellitus in the multicenter AIDS cohort study. Arch Intern Med. 2005;165:1179-84. 21 Brown TT, Li X, Cole SR, Kingsley LA, Palella FJ, Riddler SA, et al. Cumulative exposure to nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors is associated with insulin resistance markers in the Multicenter AIDS cohort study. AIDS. 2005;19:1375-83. 22 Wit S de, Sabin CA, Weber R, Worm SW, Reiss P, Cazanave C, et al. Incidence and risk factors for new onset diabetes mellitus in HIV infected patients: the D:A:D study. Diabetes Care. [ter perse]. 23 Grunfeld C, Pang M, Doerrler W, Shigenaga JK, Jensen P, Feingold KR. Lipids, lipoproteins, triglyceride clearance, and cytokines in human immunodeficiency virus infection and the acquired immunodeficiency syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74:1045-52. 24 Riddler SA, Smit E, Cole SR, Li R, Chmiel JS, Dobs A, et al. Impact of HIV infection and HAART on serum lipids in men. JAMA. 2003; 289:2978-82. 25 Grunfeld C, Kotler DP, Hamadeh R, Tierney A, Wang J, Pierson RN. Hypertriglyceridemia in the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Med. 1989;86:27-31. 26 Henry K, Melroe H, Huebsch J, Hermundson J, Levine C, Swensen L, et al. Severe premature coronary artery disease with protease inhibitors. Lancet. 1998;351:1328. 27 Friis-Møller N, Weber R, Reiss P, Thiebaut R, Kirk O, d’Arminio Monforte A, et al. Cardiovascular disease risk factors in HIV patients – association with antiretroviral therapy. Results from the DAD study. DAD Study Group. AIDS. 2003;17:1179-93. 28 Friis-Møller N, Sabin CA, Weber R, d’Arminio Monforte A, El-Sadr WM, Reiss P, et al. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. Data Collection Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) Study Group. N Engl J Med. 2003;349:1993-2003. 29 Friis-Møller N, Reiss P, Sabin CA, Weber R, Monforte A, El-Sadr W, et al. Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction. DAD Study Group. N Engl J Med. 2007;356:1723-35. 30 Sabin CA, Worm SW, Weber R, Reiss P, El-Sadr W, Dabis F, et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. DAD Study Group. Lancet. 2008;371: 1417-26. 31 Hsu A, Granneman GR, Witt G, Locke C, Denissen J, Molla A, et al. Multiple-dose pharmacokinetics of ritonavir in human immunodeficiency virus-infected subjects. Antimicrob Agents Chemother. 1997;41:898-905. 32 Shafran SD, Mashinter LD, Roberts SE. The effect of low-dose ritonavir monotherapy on fasting serum lipid concentrations. HIV Med. 2005;6:421-5. 33 Valk M van der, Kastelein JJ, Murphy RL, Leth F van, Katlama C, Horban A, et al. Nevirapine-containing antiretroviral therapy in HIV-1 infected patients results in an anti-atherogenic lipid profile. AIDS. 2001;15:2407-14. 34 Leth F van, Phanuphak P, Stroes E, Gazzard B, Cahn P, Raffi F, et al. Nevirapine and efavirenz elicit different changes in lipid profiles in antiretroviral-therapy-naive patients infected with HIV-1. PLoS Med. 2004;1:e19 [onlinetijdschrift]. 35 Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, Dejesus E, Suleiman JM, Miller MD, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA. 2004;292:191-201. 36 Gallant JE, Dejesus E, Arribas JR, Pozniak AL, Gazzard B, Campo RE, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N Engl J Med. 2006;354:251-60. 37 El-Sadr WM, Lundgren JD, Neaton JD, Gordin F, Abrams D, Arduino RC, et al. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group. N Engl J Med. 2006;355:2283-96.

1264

38 Dubé MP, Stein JH, Aberg JA, Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Tashima KT, et al. Guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in human immunodeficiency virus (HIV)-infected adults receiving antiretroviral therapy: recommendations of the HIV Medical Association of the Infectious Disease Society of America and the Adult AIDS Clinical Trials Group. Clin Infect Dis. 2003;37:613-27. 39 Calza L, Manfredi R, Colangeli V, Tampellini L, Sebastiani T, Pocaterra D, et al. Substitution of nevirapine or efavirenz for protease inhibitor versus lipid-lowering therapy for the management of dyslipidaemia. AIDS. 2005;19:1051-8. 40 Aberg JA, Zackin RA, Brobst SW, Evans SR, Alston BL, Henry WK, et al. A randomized trial of the efficacy and safety of fenofibrate versus pravastatin in HIV-infected subjects with lipid abnormalities: AIDS Clinical Trials Group Study 5087. ACTG 5087 Study Team. AIDS Res Hum Retroviruses. 2005;21:757-67. 41 Gerber JG, Rosenkranz SL, Fichtenbaum CJ, Vega JM, Yang A, Alston BL, et al. Effect of efavirenz on the pharmacokinetics of simvastatin, atorvastatin, and pravastatin. Results of AIDS Clinical Trials Group 5108 Study. AIDS Clinical Trials Group A5108 Team. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;39:307-12. 42 Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz SL, Segal Y, Aberg JA, Blaschke T, et al. Pharmacokinetic interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers: ACTG Study A5047. NIAID AIDS Clincal Trials Group. AIDS. 2002;16:569-77. 43 Calza L, Colangeli V, Manfredi R, Legnani G, Tampellini L, Pocaterra D, et al. Rosuvastatin for the treatment of hyperlipidaemia in HIV-infected patients receiving protease inhibitors: a pilot study. AIDS. 2005;19:1103-5. 44 Lee M van der, Sankatsing R, Schippers E, Vogel M, Fatkenheuer G, Ven A van der, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of combined use of lopinavir/ritonavir and rosuvastatin in HIV-infected patients. Antivir Ther. 2007;12:1127-32. 45 Bennett MT, Johns KW, Bondy GP. Ezetimibe is effective when added to maximally tolerated lipid lowering therapy in patients with HIV. Lipids Health Dis. 2007;6:15.

Abstract Metabolic side effects of antiretroviral therapy – Antiretroviral therapy for HIV-1-infections is accompanied with the occurrence of several metabolic side effects. – An often encountered complication of antiretroviral therapy is the adipose redistribution syndrome characterised by an altered distribution of body fat, and linked with protease inhibitor (PI) and nucleoside-reverse-transcriptase inhibitors (NRTIs). – Some NRTIs have lactate acidosis as a side effect in rare cases (0.1%), which is accompanied by a high mortality. The far less serious side effect hyperlactaemia is more frequently observed; this is a symptomatic elevation of the lactate level without acidosis. – Insulin resistance is not only ascribed to therapy-induced lipoatrophy and visceral fat accumulation, it is also directly related to the use of some PIs and NRTIs. – PIs and abacavir and to a lesser extend didanosine result in a high risk of cardiovascular disease. Moreover, the prevalence of traditional cardiovascular risk factors in HIV-infected subjects is higher than that in HIV-seronegative subjects. – Clinically relevant interactions exist between PIs and statins. Pravastatin seems to be accompanied with the lowest chance of interaction and is therefore recommended as cholesterol-lowering therapy. – The metabolic side effects are outweighed by the favourable effect of the antiretroviral agents. Counteraction of these side effects may therefore not be at the expense of the antiretroviral therapy. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1260-4

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 31 mei;152(22)