Adembenemende bijwerkingen van medicamenten

Klinische lessen

Adembenemende bijwerkingen van medicamenten m.a.van der drift en j.ph.g.kaajan Dames en Heren, Bij patiënten die zich bij de longarts presenteren met dyspnoe en die op de thoraxfoto bilaterale interstitiële afwijkingen hebben, zijn vele diagnosen mogelijk. Naast cardiogeen longoedeem, aspiratie, infectieuze en neoplastische oorzaken kan er een interstitiële longaandoening zijn. De differentiaaldiagnose van interstitiële longaandoeningen is uitgebreid. Medicamenten kunnen hierbij een belangrijke rol spelen. Vaak zijn de pulmonale bijwerkingen van medicamenten bekend, doch in de praktijk wordt er soms niet direct aan gedacht. Onlangs zagen wij enkele patiënten met een medicamenteus geïnduceerde interstitiële pneumonitis. Bij patiënt A, een man van 65 jaar, werd vanwege een lokaal uitgebreid, matig gedifferentieerd prostaatcarcinoom een behandeling ingesteld met nilutamide 150 mg 1 dd gedurende 10 weken (de totale inname was 13.200 mg). Tevens kreeg hij 2 maal een injectie met een luteïniserend-hormoon-‘releasing’-hormoon(LHRH)-analogon (leuproreline) toegediend. Daarnaast werd een aneurysma van de abdominale aorta vastgesteld met een diameter van 6 cm, waarvoor een operatie werd gepland. Preoperatief onderzoek werd verricht door de longarts. Al 2 weken na het begin van de behandeling met nilutamide was patiënt in toenemende mate kortademig geworden bij inspanning, en ’s ochtends hoestte hij wat blank sputum op. Hij had 27 jaar 20 sigaretten per dag gerookt. Bij lichamelijk onderzoek werden over de longvelden weghoestbare inspiratoire crepitaties gehoord. De thoraxfoto toonde geringe diffuse vlekkige afwijkingen met een reticulonodulair karakter. De behandeling met nilutamide werd gestaakt omdat een interstitiële pneumonitis werd vermoed. De operatie werd uitgesteld. Drie dagen later stelde de huisarts een behandeling in met prednisolon 30 mg 1 dd en amoxicilline in verband met sterk toegenomen dyspnoe. Desondanks werd patiënt vanwege progressieve dyspnoe opgenomen op de afdeling Longziekten. Bij het lichamelijk onderzoek bij opname had patiënt een temperatuur van 38,5°C en een ademfrequentie van 24/min in rust. Basaal over beide longvelden werden fijne inspiratoire crepitaties gehoord. Bloedgasanalyse (arterieel) gaf als uitslagen (tussen haakjes normale referentiewaarden): pH: 7,44 (7,35-7,45); Pco2: 4,9 kPa (4,2-6,2); Po2: 6,7 kPa (9,5Deventer Ziekenhuis, afd. Longziekten, Deventer. Mw.M.A.van der Drift, assistent-geneeskundige (thans: CanisiusWilhelmina Ziekenhuis, afd. Longziekten, Postbus 9015, 6500 GS Nijmegen); J.Ph.G.Kaajan, longarts. Correspondentieadres: mw.M.A.van der Drift.

13,5); saturatie: 85% (95-100); bicarbonaat: 25 mmol/l (20-28); basenoverschot: 1,1 mmol/l (–2,5-2,5). Thoraxröntgenfoto’s bij opname toonden een toename van de interstitiële afwijkingen (figuur 1). CT van de thorax met hoge resolutie liet reticulaire en lineaire verdichtingen zien zonder matglasaspect (figuur 2). Bij het longfunctieonderzoek bleek de vitale capaciteit (VC) 2,12 l (3,78) en was de diffusiecapaciteit voor CO (KCO) verlaagd tot 0,93 mmol.min–1.kPa–1.l–1 (1,32). Bij bronchoscopie werden geen endobronchiale afwijkingen gezien. De bronchoalveolaire lavagevloeistof toonde 56% macrofagen (80-90), 9% neutrofielen (0-3), 33% lymfocyten (5-15), 1,6% eosinofielen (< 1) en een verlaagde CD4+/ CD8+-ratio. Cytologisch en bacteriologisch onderzoek toonde geen afwijkingen. De lymfocytose in de lavagevloeistof steunde het vermoeden van een interstitiële pneumonitis ten gevolge van nilutamide. De prednisolondosering werd verhoogd naar 60 mg 1 dd en patiënt kreeg zuurstof 5 l/min toegediend. Pas na 5 weken trad een geringe vermindering op van de klachten en de verschijnselen. Zowel de zuurstofals de prednisolondosering kon langzaam worden verminderd. Het eerste herstel van de longfunctie werd na 2 maanden gemeten. Bij follow-uponderzoek werd op de CT-thoraxopnamen met hoge resolutie na 4 maanden een afname van de verdichtingen gezien (zie figuur 2). De behandeling met prednisolon en zuurstof kon uiteindelijk 18 maanden na de diagnose ‘pneumonitis’ worden gestaakt. De longfunctie toonde toen nog een gering restrictief verlies (VC: 3,48 l), met een verbetering van de KCO tot 1,10 mmol.min–1.kPa–1.l–1. Recent vond resectie van het abdominale aneurysma plaats met vervanging door een buisprothese. Het postoperatieve beloop was ongestoord. Patiënt B, een 49-jarige man met een blanco medische voorgeschiedenis, onderging een hemicastratie rechts in verband met een gemetastaseerd seminoom. Hij zou aanvullend worden behandeld met cytostatica volgens het schema cisplatine 20 mg/m2/dag gedurende 5 dagen, etoposide 120 mg op dag 1, 3 en 5 en bleomycine 30 mg wekelijks i.v. Zoals bij alle patiënten bij wie een behandeling met bleomycine wordt overwogen, vond onderzoek plaats door de longarts, waarbij de uitgangswaarden van de longfunctie werden vastgelegd. Bij dat poliklinisch onderzoek had patiënt geen klachten en waren er bij lichamelijk onderzoek geen afwijkingen. Hij had nooit gerookt en hij gebruikte geen andere medicijnen. De thoraxfoto liet geen afwijkingen zien, het longfunctieonderzoek evenmin. Acht weken na het begin van de behandeling met cytostatica, na 3 kuren, kreeg patiënt Ned Tijdschr Geneeskd 2002 26 januari;146(4)

145

diffuse interstitiële afwijkingen

diffuse interstitiële afwijkingen

b

a

cor

figuur 1. Posterior-anterior-thoraxröntgenfoto (a) en dextrosinistrale opname (b) van patiënt A bij opname. Er zijn diffuse interstitiële afwijkingen zichtbaar met een reticulonodulair karakter.

last van een kriebelhoest. Het longfunctieonderzoek toonde een daling van de VC tot 5,05 l (5,39) en van de KCO tot 1,06 mmol.min–1.kPa–1.l–1 (1,46). Omdat pulmonale bijwerkingen van bleomycine werden vermoed, werd toepassing van dit middel in overleg met de internist gestaakt; de totale dosis bleomycine was inmiddels 270 mg. Desondanks namen de klachten toe. Het hoesten trad ook ’s nachts en bij inspanning op en patiënt werd bovendien kortademig bij inspanning. Bij lichamelijk onderzoek werden over de longen basaal enkele grove inspiratoire crepitaties gehoord. De thoraxfoto liet een irregulaire versterkte interstitiële tekening zien met retractie in vooral de ondervelden. Op CT-thoraxopnamen met hoge resolutie werden interstitiële afwijkingen gevonden. Bij het longfunctieonderzoek was de VC verder gedaald tot 4,26 l. Bronchoscopie werd niet verricht. De conclusie luidde dat patiënt een interstitiële pneumonitis had ten gevolge van bleomycine. Er werd een behandeling ingezet met prednisolon 50 mg 1 dd. Na enkele maanden verminderden de klachten, evenals de afwijkingen bij het longfunctieonderzoek. De prednisolon werd langzaam afgebouwd en de longfunctie is uiteindelijk genormaliseerd. Patiënt C, een vrouw van 38 jaar, werd op de polikliniek Longziekten gezien in verband met snel toegenomen kortademigheidsklachten. Zij was bekend wegens astma met allergie voor pollen, waarvoor zij wel eens beclometason had gebruikt, en in het pollenseizoen slikte zij zo nodig cetirizine. Daarnaast maakte zij recidiverende urineweginfecties door, waarvoor zij een onderhoudsbehandeling met nitrofurantoïne gebruikte. Zij had nooit 146

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 26 januari;146(4)

gerookt en in haar omgeving waren geen huisdieren. Bij lichamelijk onderzoek werd een adipeuze vrouw gezien met tachypnoe in rust. Over de longen werd vesiculair ademgeruis gehoord met posterobasaal beiderzijds inspiratoire crepitaties. De thoraxfoto toonde beiderzijds een versterkte interstitiële tekening met enige redistributie. Bij CT van de thorax zag men beiderzijds een diffuus matglasaspect. Opnamen met hoge resolutie werden niet gemaakt. Bij het longfunctieonderzoek was de VC 1,69 l (3,45), de geforceerde expiratoire 1-secondewaarde (FEV1) 1,33 l (2,93) en de KCO 1,69 mmol.min–1.kPa–1.l–1 (97% van normaal). Men overwoog een interstitiële pneumonitis ten gevolge van nitrofurantoïne, waarop patiënte gebruik van dit medicament staakte. Er werd een behandeling ingezet met prednisolon 25 mg 1 dd per os. Reeds na 5 dagen nam de kortademigheid af en na 4 weken had patiënte geen klachten meer en waren de crepitaties verdwenen. De afwijkingen op de thoraxfoto waren na 2 maanden verdwenen. De prednisolon werd langzaam afgebouwd. Na 5 maanden was de longfunctie genormaliseerd. Bij de beschreven patiënten was een medicamenteus geïnduceerde interstitiële pneumonitis zeer waarschijnlijk. Interstitiële pneumonitis is een verzamelnaam voor een heterogene groep acute en chronische parenchymateuze longziekten met een variabele mate van pulmonale fibrose. De indeling van interstitiële longziekten kan op diverse manieren gemaakt worden. Hierbij spelen de kliniek, de lokalisatie van de afwijkingen op de thoraxfoto en/of bij CT van de thorax en eventuele histopathologische bevindingen een rol. Tabel 1 bevat een

a b

verdikte bronchuswanden

verdikte septale lijnen

verdichtingen

verdikte septale lijnen

figuur 2. CT-hogeresolutieopnamen van de thorax van patiënt A: (a) reticulaire en lineaire verdichtingen zonder matglasaspect; (b) bij follow-uponderzoek na 4 maanden is er een afname van de verdichtingen zichtbaar.

overzicht van oorzaken van de interstitiële pneumonitis.1-3 Van deze oorzaken vormen medicamenten een belangrijk deel. Uiteindelijk kan bij slechts 30% van de patiënten een zekere diagnose worden gesteld. medicamenteus geïnduceerde interstitiële pneumonitis De medicamenteus geïnduceerde interstitiële pneumonitis is te verdelen in een cytotoxische en een non-cytotoxische pneumonitis. Een overzicht van medicamenten TABEL

die een interstitiële pneumonitis kunnen veroorzaken staat in tabel 2.4-6 Deze lijst is niet compleet; regelmatig worden nieuwe bijwerkingen gemeld. Epidemiologie. De frequentie van de medicamenteus geïnduceerde interstitiële pneumonitis is niet met zekerheid te bepalen en varieert per medicament. Volgens het Farmacotherapeutisch kompas krijgt 1-2% van de patiënten een interstitiële pneumonitis als bijwerking van nilutamide. Een interstitiële pneumonitis ten gevolge van bleomycine komt vaker voor, bij ongeveer 10%

1. Oorzaken van interstitiële longaandoeningen

oorzaak

voorbeelden

erfelijk collageenziekte ziektegerelateerd (secundair)

neurofibromatose, tubereuze sclerose, metabole stapelingsziekten lupus erythematosus disseminatus, reumatoïde artritis, ziekte van Sjögren, sclerodermie sarcoïdose, ziekte van Wegener, amyloïdose, alveolaire proteïnose, lymfangioleiomyomatose, eosinofiele pneumonie, veno-occlusieve aandoening inhalatie van (an)organische stoffen pneumoconiose (silicose, asbestose), inhalatie van antigenen van vogels of andere huisdieren of antigenen van champignons, inhalatie van rook of gas iatrogeen medicamenten, bestraling, zuurstof idiopathisch acute interstitiële pneumonie, idiopathische pulmonale fibrose, bronchiolitis obliterans met organiserende pneumonie, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, primaire biliaire sclerose, chronische actieve hepatitis

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 26 januari;146(4)

147

TABEL

2. Medicamenteuze oorzaken van interstitiële pneu-

monitis cytotoxische medicamenten antitumorantibiotica: bleomycine, mitomycine antimetabolieten: azathioprine, cytarabine, methotrexaat alkylerende agentia: busulfan, chloorambucil, cyclofosfamide, melfalan overige: docetaxel, vinblastine niet-cytotoxische medicamenten antibiotica: ampicilline, nitrofurantoïne, sulfasalazine, sulfonamiden, aciclovir, amfotericine B analgetica: salicylaten, diamorfine (heroïne), methadon, naloxon anti-inflammatoire middelen: niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), goud, penicillamine immunosuppressiva: ciclosporine, interferon alfa cardiovasculaire geneesmiddelen: amiodaron, captopril, anticoagulantia, β-blokkers, hydralazine, hydrochloorthiazide, protamine, simvastatine anti-epileptica: fenytoïne psychofarmaca: carbamazepine, haloperidol, tricyclische antidepressiva overige geneesmiddelen: bromocriptine, colchicine, cromoglicinezuur, metformine, nilutamide, bicalutamide, propylthiouracil

van de gebruikers. Het gebruik van meerdere medicamenten door dezelfde patiënt maakt het bepalen van het oorzakelijke geneesmiddel lastig. Daarnaast kunnen longafwijkingen veroorzaakt worden door de ziekte waarvoor de patiënt de medicatie krijgt. Het onderscheid tussen longafwijkingen door reumatoïde artritis of door goud is bijvoorbeeld moeilijk te maken. Pathogenese. Diverse mechanismen kunnen de longbeschadiging door medicamenten verklaren.5 6 Veelal is er een combinatie van direct toxische effecten van het medicament of zijn er indirecte inflammatoire en immunologische processen. Bleomycine, methotrexaat, amiodaron, nitrofurantoïne (het laatste bij acute toxiciteit) en diamorfine (heroïne) kunnen overgevoeligheidsreacties veroorzaken met bloedeosinofilie en pulmonale infiltraten. Het normale immunologische evenwicht kan op een aantal manieren door medicamenten worden verstoord. Er kan proliferatie van lymfocyten plaatsvinden met vrijmaking van mediatoren waardoor er een versterkte vrijlating van cytokinen ontstaat, wat kan leiden tot een lymfocytaire alveolitis. Vooral non-cytotoxische medicamenten kunnen de lymfocyten activeren (bijvoorbeeld goud). Er zijn aanwijzingen dat complementactivatie een rol speelt bij het ontstaan van non-cardiogeen longoedeem door β-mimetica en opiaten, via chemotaxis en aggregatie van leukocyten. Sommige medicamenten, zoals amfotericine B, kunnen een directe beschadiging van polymorfonucleaire leukocyten veroorzaken waardoor de alveolaire capillairen beschadigd worden. Dit mechanisme treedt op bij zowel lichaamseigen als getransfundeerde leukocyten. Het gevolg is oedeemvorming en activatie van de cellulaire immunologische afweer. 148

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 26 januari;146(4)

Bij een verstoring van het evenwicht tussen oxidantia en antioxidantia in de long vindt er een toename plaats van de productie van oxidantia, waardoor een ontstekingsreactie kan worden geactiveerd. Dit mechanisme speelt een rol bij bleomycine, cyclofosfamide en nitrofurantoïne (het laatste bij chronische toxiciteit). Daarnaast kunnen reactieve zuurstofradicalen de α-1protease-inhibitor inactiveren. Er ontstaat dan een toename van de activiteit van proteolytische enzymen, bijvoorbeeld elastase. Een abnormale proliferatie van fibroblasten kan optreden na toediening van bijvoorbeeld bleomycine of penicillamine. Dit heeft een overmatige afzetting van collageen tot gevolg waardoor een irreversibele pulmonale fibrose kan ontstaan. Risicofactoren. Er zijn diverse predisponerende factoren voor het ontstaan van een met medicamenten verband houdende longbeschadiging.5 6 Sommige medicamenten, zoals bleomycine, amiodaron en colchicine, veroorzaken pas longschade bij cumulatieve doseringen. Zo treedt de interstitiële pneumonitis door bleomycine gemiddeld pas op bij een totale dosis van meer dan 400 mg, hoewel longafwijkingen bij lagere doseringen zijn beschreven.7 Ook patiënt B had slechts een dosis van 270 mg gehad. Pulmonale afwijkingen kunnen ook optreden na een willekeurige hoeveelheid, bijvoorbeeld na toediening van methotrexaat. Het merendeel van de door nitrofurantoïne geïnduceerde longbeschadigingen wordt gezien bij vrouwen.8 Oudere patiënten zijn gevoeliger voor schadelijke pulmonale effecten van diverse medicamenten, waarschijnlijk ten gevolge van een vermindering van de bescherming door antioxidantia. Vooral bij cytotoxische medicamenten hebben bestraling en hoge concentraties zuurstof waarschijnlijk een versterkend toxisch effect. Dit is bijvoorbeeld bij bleomycine en mitomycine het geval.7 Gelijktijdig toegediende cytotoxische medicamenten kunnen elkaars (nadelige) effecten versterken. Mogelijk maken preëxistente longafwijkingen de longen gevoeliger voor bijwerkingen van medicijnen. Voorspellende factoren voor het ontstaan van een interstitiële pneumonitis na nilutamide zijn ons uit de literatuur niet bekend. Klinische presentatie en aanvullend onderzoek. Het klinische beeld van een medicamenteus geïnduceerde interstitiële pneumonitis wordt gekenmerkt door kortademigheid bij inspanning of in rust, een droge hoest en koorts (tabel 3). Sommige patiënten presenteren zich met een op astma gelijkend ziektebeeld. De symptomen kunnen enkele uren na het begin van een medicamenteuze behandeling ontstaan of pas na maanden tot jaren. De anamnese is de sleutel tot het stellen van de diagnose.9 Een recent ingestelde behandeling met een nieuw medicament melden de patiënten meestal wel, maar een jarenlange onderhoudsbehandeling met bijvoorbeeld nitrofurantoïne ter voorkoming van blaasontstekingen wordt soms niet spontaan medegedeeld. Een medicatieoverzicht van de apotheek kan bij de anamnese behulpzaam zijn. Het ontbreken van exposities aan exogene prikkels zoals dieren, schimmels of planten en de afwezigheid van interstitiële longziekten in de familie-

TABEL

3. Symptomen en verschijnselen van een medicamenteus geïnduceerde interstitiële pneumonitis

onderzoek

symptomen/verschijnselen

anamnese lichamelijk onderzoek thoraxröntgenfoto en CT van de thorax met hogeresolutieopnamen longfunctieonderzoek bronchoalveolaire lavagevloeistof

niet-productieve hoest, kortademigheid bij inspanning of in rust, koorts koorts, inspiratoire crepitaties bilaterale reticulonodulaire of interstitiële afwijkingen, toename van pleuravocht, soms al fibrose restrictief longfunctieverlies, verlaagde diffusiecapaciteit lymfocytose met verlaagde CD4+/CD8+-ratio

geschiedenis bij een immunocompetente patiënt zonder koorts sluiten de meest voorkomende ziekten al uit. Naar inhalatieoorzaken die samenhangen met roken, hobby’s en beroep dient men expliciet te vragen. Bij lichamelijk onderzoek wordt soms een verhoogde ademfrequentie in rust (patiënten A en C) of na inspanning (aankleden) gevonden. Over de longen kunnen inspiratoire crepitaties worden gehoord (patiënten A, B en C), maar specifieke verschijnselen kunnen ook geheel ontbreken. De uitgebreidheid van het aanvullend onderzoek laat men sturen door de voorgeschiedenis en de recent opgetreden klachten en verschijnselen. Hiermee kan de lijst van mogelijkheden als verklaring voor de diffuse interstitiële afwijkingen worden beperkt. Op een röntgenopname van de thorax en bij CT met hogeresolutieopnamen kunnen, zoals bij onze patiënten, bilaterale reticulonodulaire of interstitiële afwijkingen worden gezien.7 8 10 Soms is er pleuravocht of kan er een beeld worden gezien dat past bij een bronchiolitis obliterans met organiserende pneumonie (BOOP). Fibrose en pleuraverdikking treden veelal in het eindstadium van een medicamenteus geïnduceerde aandoening op.2 4 Bij longfunctieonderzoek worden vaak een restrictief longfunctieverlies en een verminderde diffusie voor CO gevonden.5 6 Fietsergometrie kan een gestoorde gaswisseling bij inspanning laten zien, zelfs als er een normale gaswisseling in rust is. Bij voortschrijdende restrictie nemen de afwijkingen in het zuurstoftransport toe. De bronchoalveolaire lavagevloeistof met differentiële celtelling en analyse van lymfocytensubsets geeft hooguit steun aan de klinische waarschijnlijkheidsdiagnose. De lavagevloeistof van patiënt A toonde een verhoogd lymfocytengetal met een verlaagde CD4+/CD8+ratio, zoals bij veel medicamenteus geïnduceerde interstitiële aandoeningen.11 Aansluitend aan het verzamelen van lavagevloeistof kan men bij vermoeden van een medicamenteus bepaalde longaandoening een transbronchiale biopsie verrichten.12 Histopathologisch onderzoek kan het beeld van een interstitiële en alveolaire ontsteking laten zien, al dan niet met oedeem, eosinofilie, perivasculitis en fibrose.5 6 Deze afwijkingen kunnen bij diverse aandoeningen worden gevonden en zijn geen bewijs voor een door medicijnen opgewekte interstitiële pneumonitis. Thoracoscopische of open longbiopsie is slechts geïndiceerd indien men daarmee naar verwachting een specifieke diagnose kan stellen die leidt tot een andere therapeutische benadering dan het staken van de behandeling met het verdachte medicament.

Therapie. De behandeling bestaat uit het staken van de toediening van het medicijn waarvan men het waarschijnlijk acht dat het de longafwijkingen heeft veroorzaakt. De aanvullende therapie is gericht op vermindering van de kortademigheid, met name wanneer geen snel herstel optreedt. Vanouds wordt hiervoor prednisolon voorgeschreven. De effectiviteit van dit geneesmiddel is moeilijk met zekerheid vast te stellen. In de literatuur gaat het meestal om casuïstische mededelingen; grote prospectieve studies kunnen begrijpelijkerwijs niet worden verricht. Het terugkomen van afwijkingen op thoraxfoto’s bij vermindering van de dosering prednisolon en vermindering van de afwijkingen bij verhoging van de dosering suggereren een gunstig effect.7 Prognose. Volgens de literatuur zijn de verschijnselen ten gevolge van nilutamide volledig reversibel;10 het beloop bij patiënt A is uitzonderlijk. Ook bij bleomycine en nitrofurantoïne zijn de verschijnselen vaak reversibel.7 8 Er kan echter progressie tot irreversibele longfibrose optreden met als gevolg dat de patiënt overlijdt door een respiratoire insufficiëntie. Bij bleomycine wordt dit vooral gezien na een hoge cumulatieve dosis, soms nog jaren na het staken van de behandeling. Dames en Heren, met deze les willen wij benadrukken dat medicatie een belangrijke oorzaak van een interstitiële longaandoening kan zijn. Bij sommige medicamenten is deze aandoening een bekende, frequent beschreven bijwerking, bij andere echter wordt er niet direct aan gedacht. De symptomen en verschijnselen kunnen bestaan uit een droge hoest, dyspnoe, koorts en crepitaties. De uitkomst van aanvullend onderzoek is niet specifiek en kan bestaan uit bilaterale interstitiële afwijkingen op de thoraxfoto of bij CT van de thorax, restrictieve afwijkingen en diffusiestoornissen bij het longfunctieonderzoek en lymfocytose in de lavagevloeistof. Vaak wordt de diagnose ‘medicamenteus geïnduceerde interstitiële pneumonitis’ per exclusionem gesteld. De aandoening is in principe reversibel, doch kan ernstig verlopen met het ontstaan van fibrose en respiratoire insufficiëntie. De behandeling bestaat uit staken van de behandeling met het verdachte geneesmiddel en indien er ernstige klachten en verschijnselen zijn, kunnen corticosteroïden worden voorgeschreven. abstract Breath-taking side effects of medication. – Three patients, men aged 65 and 49 and a woman of 38 years, presented with druginduced interstitial pneumonitis due to nilutamide, bleomycin Ned Tijdschr Geneeskd 2002 26 januari;146(4)

149

and nitrofurantoin usage respectively. The signs and symptoms of drug-induced interstitial pneumonitis occur from within several hours up to months or years after the start of treatment, and sometimes even after the cessation of treatment, and consist of a dry cough, dyspnoea, fever and crackles upon auscultation. The results of further investigations are atypical and consist of abnormalities on the X-ray or CT of the thorax and lymphocytosis in the bronchoalveolar lavage fluid. The mechanisms of damage usually include direct pulmonary toxicity and indirect inflammatory or immunological processes. In most patients, the pulmonary abnormalities disappear after cessation of the drug treatment. Sometimes the disease progresses to pulmonary fibrosis and respiratory failure despite treatment with corticosteroids.

1 2 3 4

literatuur Schwarz MI, King TE. Interstitial lung disease. 2nd ed. St. Louis: Mosby-Year Book; 1993. p. 1-22. Du Bois RM. Diffuse lung disease: an approach to management. BMJ 1994;309:175-9. Reynolds HY. Diagnostic and management strategies for diffuse interstitial lung disease. Chest 1998;113:192-202. Rosenow EC, Myers JL, Swensen SJ, Pisani RJ. Drug-induced pulmonary disease, an update. Chest 1992;102:239-50.

5

6

7

8

9

10

11

12

Cooper jr JAD, White DA, Matthay RA. Drug-induced pulmonary disease. Part 1. Cytotoxic drugs. Am Rev Respir Dis 1986;133: 321-40. Cooper jr JAD, White DA, Matthay RA. Drug-induced pulmonary disease. Part 2. Noncytotoxic drugs. Am Rev Respir Dis 1986;133: 488-505. White DA, Stover DE. Severe bleomycin-induced pneumonitis. Clinical features and response to corticosteroids. Chest 1984;86: 723-8. Holmberg L, Boman G. Pulmonary reactions to nitrofurantoin. 447 cases reported to the Swedish Adverse Drug Reaction Committee 1966-1976. Eur J Respir Dis 1981;62:180-9. Raghu G. Interstitial lung disease: a diagnostic approach. Are CT scan and lung biopsy indicated in every patient? Am J Respir Crit Care Med 1995;151:909-14. Pfitzenmeyer P, Foucher P, Piard F, Condert B, Braud MIL, Gabez P, et al. Nilutamide pneumonitis: a report on eight patients. Thorax 1992;47:622-7. Drent M, Costabel U. Bronchoalveolaire lavage in de diagnostiek van diffuse longaandoeningen. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142: 2661-4. Raghu G, Mageto YN, Lockhart D, Schmidt RA, Wood DE, Godwin JD. The accuracy of the clinical diagnosis of new-onset idiopathic pulmonary fibrosis and other interstitial lung disease. A prospective study. Chest 1999;116:1168-74. Aanvaard op 5 juli 2001

Commentaren

Herziening van controlebeleid bij Barrett-oesofagus noodzakelijk r.w.m.giard, j.w.w.coebergh en r.j.th.ouwendijk De gestage toename van het aantal adenocarcinomen in het oesofago-cardiale overgangsgebied, vooral die van de slokdarm, baart zorgen, temeer daar de resultaten van chirurgische, radiotherapeutische en/of chemotherapeutische behandeling uiterst mager zijn.1 Adenocarcinomen in de slokdarm worden vrijwel altijd voorafgegaan door een reeks van veranderingen, meestal als gevolg van reflux, zoals het verschijnen van maagslijmvlies (metaplasie) en het daarin optreden van dysplasie (figuur 1). Op grond hiervan zijn er in theorie twee soorten preventieve klinische acties mogelijk: primaire preventie door adequate behandeling van reflux en metaplasie en secundaire door vroege opsporing van (pre)maligne afwijkingen. Reflux is geen geschikt selectiecriterium voor acties ter voorkoming van de 500 patiënten met slokdarmadenocarcinoom in ons land, aangezien deze vóórkomt bij meer dan 10% van de bevolking. Doeltreffender lijkt het Medisch Centrum Rijnmond-Zuid, locatie Clara, Postbus 9119, 3007 AC Rotterdam. Dr.R.W.M.Giard, patholoog-klinisch epidemioloog. Integraal Kankercentrum Zuid, Eindhoven. Dr.J.W.W.Coebergh, epidemioloog (tevens: Erasmus Medisch Centrum, Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg, Rotterdam). Ikazia Ziekenhuis, Rotterdam. Dr.R.J.Th.Ouwendijk, internist. Correspondentieadres: dr.R.W.M.Giard ([email protected]).

150

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 26 januari;146(4)

om mensen bij wie Barrett-oesofagus is vastgesteld als doelgroep te kiezen; voor hen werden protocollen voor behandeling en regelmatige endoscopische controle ontwikkeld. In recente commentaren wordt geopperd dat de prijs die betaald moet worden voor pogingen om zowel incidentie als mortaliteit van adenocarcinomen van de slokdarm te verminderen bestaat uit overdiagnostiek en -behandeling.2 3 In dit artikel bespreken wij de kwestie van het verantwoorde beleid bij patiënten met een Barrett-oesofagus aan de hand van epidemiologische aspecten, pathogenese, mogelijkheden voor en effecten van primaire en secundaire preventie. epidemiologische aspecten De stijgende incidentie van adenocarcinomen in de oesofagus werd de afgelopen 25 jaar zichtbaar, zowel absoluut als relatief. Was voordien minder dan 10% van de slokdarmcarcinomen een adenocarcinoom, nu is het relatieve aandeel meer dan 40%. De toename zien wij vooral bij distaal in de oesofagus gelegen adenocarcinomen. Voor de patholoog is het onderscheid tussen een ‘echt’ adenocarcinoom van de slokdarm en een doorgegroeid cardiacarcinoom niet altijd eenvoudig. Ze kunnen qua gedrag echter als één klinische entiteit worden beschouwd.4 In Nederland steeg in de periode 1989-’97 niet alleen