Myeloid betegségek Csomor Judit
ÁOK 2015.
Csontvelő a vérképzés szerve Myeloid Lymphoid Stromal Granulopoiesis Erythropoiesis Megakaryopoiesis Monocyta képzés Mastocytaképzés Dendritikus reticulumsejt képzés
Vér „folyékony csontvelő” a csontvelői folyamatok „tükre” Vörösvértest Lymphocyta Granulocyta Monocyta thrombocyta
106 103 103 102 104
3 hónap változó 3-4 nap 3-4 nap 3-4 nap
Funkció Oxigén szállítás Velünk született immunitás Véralvadás
A hemopoeticus rendszer differenciációja A haemopoeticus rendszer betegségei A haemopoeticus
rendszer differenciációja
(Őssejt)
(Érett sejtek)
FELOSZTÁS
AML malignus
PNH 8 triszomia
benignus
AA
Akut myeloid leukemia
MDS Myelodysplastic syndromes
MPN Myeloproliferativ neoplasia
benignus Képzési zavar
Hyperplasia (csv) – „cytosis” (vér)
Hypoplasia (csv) – „penia” / „a” (vér)
Leukemoid reakció – infekció, szepszis
Neutropenia, agranulocytosis – infekció, toxicus
Polyglobulia – COPD, vesetumor
Anaemia, pure red cell aplasia – daganat, hiány
Thrombocytosis – daganatok, vashiány
Anaemia aplastica – infekció, idiopathiás
Myeloid betegségek
benignus Funkció zavar Krónikus granulomatosus betegség: peroxidáz hiány a neutrophil granulocytákban
A malignus myeloid betegségek osztályozása
Calreticulin
FELOSZTÁS
AML Visszatérő cytogenetikai eltéréssel (t(8;21), t(15;17),inv 16, MLL) Melodysplastikus jelenségekkel
MDS
Kemoterápia indukált AML NOS – érési fok, morfológia(FAB)
Refractrory anaemia
Myeloid sarcoma
Refractory anaemia multilinearis dysplasiával Refractory anaemia blast
MPN
szaporulattal MDS 5q-
PHPH+
Primer myelofibrosis
t(9;22) bcr/abl transz
Polycythaemia rubra vera Esszenciális thrombocyto-
Krónikus myeloid leukemia
penia Krónikus eosinophil leukaemia Mastocytosis
Akut myeloid leukaemia Csontvelő > 20% blast +/- keringő blastok = leukaemiás vérkép
> 20% BLAST Éretlen morfológia Korai / aberráns fenotípus Dim CD45 CD34 CD117 CD99 TDT Myeloid sejtvonal Funkció hiány
AML Tünetek, patológia: 200 000 sejtszám
keringészavar - leukostasis
parenchymás szervek infiltrációja
Akut myeloid leukaemia tünetei
Tünetek, patológia: blastosis Granulocytopenia – infekció
csontvelő elégteleneség, HIÁNY Thrombocytopenia – vérzés
Gingiva hyperplasia monocyter AML
!
klinikum, morfológia, fenotípus, genotípus
AML- Klasszifikáció, diagnózis
AML Visszatérő cytogenetikai eltéréssel (t(8;21), t(15;17), inv 16, MLL,stb.) Melodysplastikus jelenségekkel Kemoterápia indukált AML NOS – érési fok, morfológia(FAB) Myeloid sarcoma NP, FLT3, Cepba
Diagnózis: …………………. ? leukaemia
Leukaemia
gyümölcs
Típus – akut myeloid alma
Subtípus denovo jonatán
promyelocytás t(15;17), PML-RARA szabolcsi Kora, általános állapota, társuló betegségei, donor?
EGYÉNRE SZABOTT KEZELÉS
Akut myeloid leukaemia halálokai Leukostasis
Diffúz alveolaris vérzés
Secunder aplasia Vérzés Infekció - bakteriális gombaszepszis generalizált vírus Diffúz alveolaris károsodás
Generalizált herpes zooster Invazív candidiasis Abscedáló bakteriális pneumonia
Toxicus vese, májelégtelenség Multiorgan failor
cholestasis ARDS
Invazív fonalasgomba(mucor) pneumonia
Definíció: csontvelő multi v. pluripotens őssejt daganatos,klonális proliferációja, mely egy vagy több sejtvonal túlprodukcióját okozza, megtartott érési képességgel, minimális dysplasiával.
MPN
FELOSZTÁS Ph + MPN CML bcr-abl Ph – klasszikus MPN polycythaemia rubra vera JAK v617F, JAK2 exon12 essentialis thrombocytaemia JAK V617F, MPL W151L/K, calreticulin primer myelofibrosis JAK V617F, MPL W151L/K, calreticulin Ph – egyéb krónikus eosinophil leukaemia NOS Mastocytosisok KIT D816V MPN nem osztályozható
MPN
Krónikus myeloid leukaemia
Krónikus myeloproliferatív megbetegedések
Polycythaemia rubra vera
Esszenciális thrombocythaemia
Idiopathiás myelofibrosis
Definíció: a csontvelő malignus, klonális megbetegedése, mely hypercelluláris, hyperplasiás effektív vérképzést okoz, ezért a periférián egy vagy több sejtvonal emelkedett sejtszámával jár. Granulocyta hyperplasia
Erythroid hyperplasia
Megakaryocyta hyperplasia
Atypusos megakaryocyta hyperplasia
Leukocytosis organomegalia
Polyglobulia thrombosis
thrombosis vérzés
Extramedullaris vérképzés, organomegalia
Bcr/abl transzlokáció ( Ph+)
Jak 2 mutáció >90%
Jak 2 mutáció 60 % +MPL, Calreticulin ~ 100%
Jak 2 mutáció 40% +MPL, Calreticulin ~ 100%
Csontvelő elégtelenség, csontvelő fibrosis, extramedullaris vérképzés / blastos krízis
CML
1880 Paul Erlich Krónikus myeloid leukaemia
1960 Peter Nowell és David Hugerford Philadelphia kromoszóma
1973 Janett Rowley t(9;22) (q34;q11)
Krónikus myeloid leukaemia Haemopoetikus őssejt malignus transzformáció, klonális proliferáció Kromoszóma szinten
t(9;22), Philadelphia kromoszóma
DNS szinten
BCR-ABL fúziós gén
Fehérje szinten
bcr-abl fehérje – aktív tirozin-kináz
Betegség szinten
elsősorban a granulopoiesis kóros hyperplasiája bi –trifázisos, progresszív lefolyású megbetegedés AML-be transzformálódás/csontvelő elégtelenség
Klinikum: magas fehérvérsejtszám, éretlen granulopoieticus sejtek a periférián, hepato-splenomegalia , kb. 4 év alatt accelerálódik, blastos transzformáció, csontvelő elégtelenség
bcr-abl fehérje – konstitutívan aktív tyrozin kináz
BCR-ABL CBL P
CRK
P
GRB-2 SOS
PI3K
P Ras
AKT
P
P
Raf-1 P Mek1
P MAPK
Vinculin Bcl-2
Antiapoptózis
MYC
JUN
P
Proliferáció
P ERK
FAK F-aktin
P Talin
Sejtadhézió
Miért?
Anafázis – az osztódási orsóban a 9-es és 22-es kromoszómák szomszédok Murphy?
CML
A BCR-ABL transzlokációk géntérképe
BCR (22q11)
←cent
alternatív exonok
1
2
34
5 678
9 10 11-15 16
e1 m-bcr
17 18 19 20 21 22 23
b2 b3
c1 c4
M-bcr
µ-bcr
tel→
ABL (9q34) 1b
1a
2 3 4
←cent
5
6
7 8
9 10
11
a2 a3
tel→
töréspontok régiója
e1-a2
M
b3-a2
11
12 11
b2-a2 c1-a2
2
3
ALL (~95%)
2
3
CML (~55%)
13
2
3
CML (~40%)
19
2
3
CML (ritka)
1
16
17
13 12 18
14
KEZELÉS
Bcr-Abl
Bcr-Abl
Substrate
Substrate
P P P
Y
Imatinib
ATP P
1992 Bryen Druker phosphat tyrosin
CML haematológiai remisszió
cytogenetikai remisszió Csontvelő min 20 metafázis
molekuláris remisszió 1 ml vér
qRT-PCR
érzékenység 10-6
gyógyulás
MPN
Krónikus myeloid leukaemia
Krónikus myeloproliferatív megbetegedések
Polycythaemia rubra vera
Esszenciális thrombocythaemia
Idiopathiás myelofibrosis
Definíció: a csontvelő malignus, klonális megbetegedése, mely hypercelluláris, hyperplasiás effektív vérképzést okoz, ezért a periférián egy vagy több sejtvonal emelkedett sejtszámával jár. Granulocyta hyperplasia
Erythroid hyperplasia
Megakaryocyta hyperplasia
Atypusos megakaryocyta hyperplasia
Leukocytosis organomegalia
Polyglobulia thrombosis
thrombosis vérzés
Extramedullaris vérképzés, organomegalia
Bcr/abl transzlokáció ( Ph+)
Jak 2 mutáció >90%
Jak 2 mutáció 60 % +MPL, Calreticulin ~ 100%
Jak 2 mutáció 40% +MPL, Calreticulin ~ 100%
Csontvelő elégtelenség, csontvelő fibrosis, extramedullaris vérképzés / blastos krízis
Ph – MPN hypothesis
Jak2 MPL cal
JAK2
TET2 ASXL1 CBL IDH1/2 IKZF1
pont mutáció a nonkatalítikus domainnen, konstitutív aktiváció
Polycythaemia rubra vera(PRV) Klonális, daganatos, trilineariscsv. Betegség, erythroid dominancia ~ 100% Jak2 + periféria: vvt ⇑, Htk ⇑, Hg ⇑, vvt. massza ⇑, fvs, thr ⇑ Alacsony EPO szint ! csontvelő:
M:E ⇓ vagy fordul trilineáris hyperplasia erythroid túlsúllyal, megakaryocytosis - polylobulált mag, clusterképzés, üres vasraktár
diagnózis:
JAK + A1 A2 A3 B1 B2 B3
lefolyás: kb. 8 év
emelkedett vvt. massza normális O2 szaturáció splenomegália thrombocytosis leukocytosis ⇑ alk. foszf. ⇑ serum B12, ⇓ kötetlen B12 kapacitás
erythroid fázis , stabilis fázis, spent (kiégett) fázis hypersplenia / fibrosis blastosis / csontvelő elégtelenség
ESSENTIALIS TROMBOCYTHAEMIA Megakaryocyta sejtvonal +/- granulopoieticus hyperplasia
Klinikum: thrombosis, vérzés diagnózis: Jak, Cal, MPL mutáció periféria:
thr. > 600 000/µ kóros alakokkal fvs. ⇑ 10-14 G/l
csontvelő:
mérsékelten hypercellularis megakaryocytosis - nagyok, hyperlobulált maggal erythropoesis, granulopoesis – normális, vagy enyhén hyperplasztikus, kiérőváltozó
prognózis:
hosszú, indolens betegség (10-15 év) 5-6% AML 5-6% myelofibrosis
Idiopathiás (primer)myelofibrosis bilineáris – granulo- és megakaryopoeticus hyperplasia DRY TAP,
splenomegalia, anaemia Késői fázis
Korai fázis periféria fvs ⇑
thr ⇑ pancytopenia
leukoerythroblastos vérkép csontvelő hypercelluláris
hypocelluláris rendezetlen
fibrosis + fibrosis ++++ dysplasticus megakaryocytosis ACCELERÁCIÓ:
CML- szerű, AML
Myelodysplasiás szindróma (MDS) Definíció:
csontvelő multipotens őssejt daganatos klonális proliferációja, mely a periférián egy vagy több sejtvonal cytopeniájával jár.
Általában idős betegek, krónikus lefolyás
betegség
képzés
érés
MDS
Fokozott
KÓROS, RÉSZBEN GÁTOLT, DYSPLASTICUS
Anaemia, granulocytopenia, thrombocytopenia, PANCYTOPENIA
Csv blast arány
< 20%
Fáradékonyság, fertőzés, vérzés
Csv pusztulás
vérkép
Organomegalia
Cytogenetikai eltérés
Fokozott
(PAN) CYTOPENIA
ritka
Kromoszóma : 5, 7, 8, 20 izolált és komplex eltérései
INEFFEKTÍV
MDS
Refractrory anaemia
erythrodysplasia, anaemia, csv blast < 5%, prolongált lefolyás, halálok: fertőzés, siderosis
Refractory anaemia multilinearis dysplasiával
minimum két sejtvonal
dysplasiája, pancytopenia, blast< 5%, csontvelő elégtelenség, vagy transzformáció
AML-be
Refractory anaemia blast szaporulattal minimum két sejtvonal dysplasiája, pancytopenia, blast 5-20% között, transzformáció AML-be MDS 5q-
malignus
AML
MDS MPN betegség
képzés
érés
AML
fokozott
gátolt
MPN
fokozott
MDS
fokozott
Csv blast arány
Csv pusztulás Vérképzés effektivitása
vérkép
Organomegalia
> 20%
effektív, de funkció vesztett sejtek képződnek
leukémiás blastosis
nem jellemző
teljes
< 5%
effektiv
kezdetben egy vagy több sejtvonal emelkedett, érett
gyakori
Kóros, részben gátolt
< 20%
dysplasticus, ineffektív
cytopenia
ritka
A haemopoeticus rendszer betegségei
diagnosztika
Vérképző szervek betegségeinek diagnózisa
V É R K É P / L A B O R
C S O N T V E L Ő K E N E T
C S O N T V E L Ő B I O P S Z I A
N Y I R O K C S O M Ó
I M M U N
B I O P S Z I A
I M M U N
KLINIKUM
Á R A M L Á S C Y T O M E T R I A
C Y T O G E G E N E T I K A M E T A
F I S H F I S H
M O L E K U L Á R I S
A haemopoeticus rendszer betegségei
A myeloid rendszer malignus betegségei
Áramlás (flow) cytometria – fenotípus meghatározás Normál megoszlás
Akut leukaemia
Akut myelomonocyter leukaemia
DIAGNÓZIS F E N O T Í P U S
G E N O T Í P U S
KLINIKUM
flowcytometria
M O R F O L Ó G I A
diagnózis
KLINIKUM
