Lamotrigin Sandoz is niet geïndiceerd voor de acute behandeling van manische of depressieve episoden

Samenvatting van de productkenmerken

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Lamotrigin Sandoz 25 mg dispergeerbare tabletten Lamotrigin Sandoz 50 mg dispergeerbare tabletten Lamotrigin Sandoz 100 mg dispergeerbare tabletten Lamotrigin Sandoz 200 mg dispergeerbare tabletten 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén tablet van 25 mg bevat 25 mg lamotrigine. Eén tablet van 50 mg bevat 50 mg lamotrigine. Eén tablet van 100 mg bevat 100 mg lamotrigine. Eén tablet van 200 mg bevat 200 mg lamotrigine. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Dispergeerbare tablet. Witte tot gebroken witte, ronde tabletten.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Epilepsie Volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder ■ Adjuvante of monotherapie bij partiële epilepsie en algemene epilepsie, met inbegrip van tonisch-clonische epilepsie. ■ Epilepsieaanvallen geassocieerd met het Lennox-Gastautsyndroom. Lamotrigin Sandoz wordt gegeven als adjuvante therapie, maar kan het initiële anti-epilepticum (AED) zijn om te starten bij het lennox-gastautsyndroom. Kinderen en adolescenten van 2 tot 12 jaar ■ Adjuvante therapie bij partiële epilepsie en algemene epilepsie, met inbegrip van tonischclonische aanvallen en aanvallen in het kader van het Lennox-Gastautsyndroom. ■ Monotherapie bij typische absence-epilepsie. Bipolaire stoornis Volwassenen van 18 jaar en ouder ■ Preventie van depressieve episoden bij patiënten met een type I bipolaire stoornis met overwegend depressieve episoden (zie rubriek 5.1). Lamotrigin Sandoz is niet geïndiceerd voor de acute behandeling van manische of depressieve episoden. 4.2

Dosering en wijze van toediening

Lamotrigin Sandoz dispergeerbare tabletten kan worden opgelost in een kleine hoeveelheid water (minstens voldoende om de hele tablet te bedekken) of in zijn geheel worden ingeslikt

1/29


met wat water. Als de berekende dosis van lamotrigine (bijvoorbeeld voor behandeling van kinderen met epilepsie of patiënten met leverinsufficiëntie) niet gelijk is aan een aantal volledige tabletten, is de toe te dienen dosis gelijk aan het naar onder afgeronde aantal volledige tabletten. De behandeling herstarten De voorschrijvende artsen moeten de noodzaak tot geleidelijke verhoging van de onderhoudsdosering evalueren als Lamotrigin Sandoz wordt hervat bij patiënten die Lamotrigin Sandoz om een of andere reden hebben stopgezet, aangezien het risico op ernstige huiduitslag samenhangt met hoge startdoseringen en een snellere verhoging van de dosering van lamotrigine dan aanbevolen (zie rubriek 4.4). Hoe meer tijd er verlopen is sinds de laatste toediening, des te meer moet worden overwogen om de dosering geleidelijk verhogen tot de onderhoudsdosering. Als het interval sinds stopzetting van lamotrigine groter is dan vijf halfwaardetijden (zie rubriek 5.2), moet Lamotrigin Sandoz doorgaans conform het gepaste schema worden verhoogd tot de onderhoudsdosering. Het wordt aanbevolen Lamotrigin Sandoz niet te herstarten bij patiënten die de behandeling hebben stopgezet wegens huiduitslag op een vroegere behandeling met lamotrigine, tenzij de potentiële voordelen duidelijk opwegen tegen het risico. Epilepsie Het aanbevolen schema voor verhoging van de dosering en de onderhoudsdoseringen die worden aanbevolen bij volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder (tabel 1) en bij kinderen en adolescenten van 2 tot 12 jaar (tabel 2), worden hieronder weergegeven. Gezien het risico op huiduitslag mogen de startdosering en de daaropvolgende verhoging van de dosering niet worden overschreden (zie rubriek 4.4). Als gelijktijdige AED’s worden stopgezet of als andere AED’s/geneesmiddelen worden toegevoegd aan een behandelingsschema dat lamotrigine bevat, moet rekening worden gehouden met het effect dat dat kan hebben op de farmacokinetiek van lamotrigine (zie rubriek 4.5). Tabel 1: Volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder - aanbevolen behandelingsschema bij epilepsie Behandelingsschema

Week 1 + 2

Week 3 + 4

Monotherapie

25 mg/dag (eenmaal daags)


Gebruikelijke onderhoudsdosering 100-200 mg/dag(eenmaal per dag of in twee afzonderlijke doses) Voor de onderhoudstherapie kan de dosering worden verhoogd met hoogstens 50100 mg om de week of om de twee weken tot een optimale respons wordt verkregen

2/29


Sommige patiënten hadden 500 mg/dag nodig om de gewenste respons te behalen Adjuvante therapie MET valproaat (remt de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur zie rubriek 4.5): Dit 12,5 mg/dag 25 mg/dag (eenmaal 100-200 mg/dag toedieningsschema (toegediend als 25 per dag) (eenmaal per dag of moet worden gebruikt mg om de dag) twee giften per dag) met valproaat, Voor de ongeacht eventuele onderhoudstherapie gelijktijdige kan de dosering geneesmiddelen worden verhoogd met hoogstens 2550 mg om de week of om de twee weken tot een optimale respons wordt verkregen Adjuvante therapie ZONDER valproaat en MET geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5): Dit 50 mg/dag (eenmaal 100 mg/dag 200-400 mg/dag toedieningsschema daags) (twee afzonderlijke (in twee giften) moet worden gebruikt doses) Voor de zonder valproaat, onderhoudstherapie maar met: kan de dosering worden verhoogd fenytoïne met hoogstens 100 carbamazepine mg om de week of fenobarbital om de twee weken primidon tot een optimale rifampicine respons wordt lopinavir/ritonavir verkregen Sommige patiënten hadden 700 mg/dag nodig om de gewenste respons te behalen Adjuvante therapie ZONDER valproaat en ZONDER geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5): Dit 25 mg/dag 50 mg/dag 100-200 mg/dag toedieningsschema (eenmaal per dag) (eenmaal per dag) (eenmaal per dag of moet worden gebruikt in twee giften) met andere Voor de geneesmiddelen die onderhoudstherapie de conjugatie van kan de dosering lamotrigine met worden verhoogd glucuronzuur niet met hoogstens 50significant remmen of 100 mg om de week induceren of om de twee

3/29


weken tot een optimale respons wordt verkregen Bij patiënten die geneesmiddelen innemen waarvan de farmacokinetische interactie met lamotrigine nog niet bekend is (zie rubriek 4.5), moet het behandelingsschema worden gebruikt dat wordt aanbevolen voor lamotrigine met gelijktijdig valproaat.

Tabel 2: Kinderen en adolescenten van 2 jaar tot 12 jaar - aanbevolen behandelingsschema bij epilepsie (totale dagdosis in mg/kg lichaamsgewicht/dag) Behandelingsschema

Week 1 + 2

Week 3 + 4

Monotherapie bij typische absenceepilepsie.

0,3 mg/kg/dag (eenmaal daags of in twee afzonderlijke doses)

0,6 mg/kg/dag (eenmaal per dag of in twee afzonderlijke doses)

Gebruikelijke onderhoudsdosering 1 - 15 mg/kg/dag, (eenmaal per dag of in twee afzonderlijke doses) Om de onderhoudsdosering te bereiken, mag de dosering om de week of om de twee weken worden verhoogd met hoogstens 0,6 mg/kg/dag tot de optimale respons wordt bereikt, met een maximale onderhoudsdosering van 200 mg/dag

Adjuvante therapie MET valproaat (remt de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur zie rubriek 4.5): Dit toedieningsschema 0,15 mg/kg/dag 0,3 mg/kg/dag 1- 5 mg/kg/dag moet worden gebruikt (eenmaal per (eenmaal per dag) (eenmaal daags of in met valproaat, ongeacht dag) twee afzonderlijke eventuele andere doses) concomitante geneesmiddelen Om de onderhoudsdosering te bereiken, mag de dosering om de week of om de twee weken worden verhoogd met hoogstens 0,3 mg/kg tot de optimale respons wordt bereikt, met een maximale onderhoudsdosering van 200 mg/dag Adjuvante therapie ZONDER valproaat en MET geneesmiddelen die de conjugatie van

4/29


lamotrigine metglucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5): Dit toedieningsschema 0,6 mg/kg/dag 1,2 mg/kg/dag moet worden gebruikt (twee (twee afzonderlijke zonder valproaat, maar afzonderlijke doses) met: doses)

5 - 15 mg/kg/dag (eenmaal per dag of twee afzonderlijke doses)

fenytoïne carbamazepine fenobarbital primidon rifampicine lopinavir/ritonavir

Om de onderhoudsdosering te bereiken, mag de dosering om de week of om de twee weken worden verhoogd met hoogstens 1,2 mg/kg tot de optimale respons wordt bereikt, met een maximale onderhoudsdosering van 400 mg/dag Adjuvante therapie ZONDER valproaat en ZONDER geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5): Dit toedieningsschema moet worden gebruikt met andere geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur niet significant remmen of induceren

0,3 mg/kg/dag (eenmaal daags of twee afzonderlijke doses)

0,6 mg/kg/dag (eenmaal daags of twee afzonderlijke doses)

1 - 10 mg/kg/dag (eenmaal per dag of in twee afzonderlijke doses)

Om de onderhoudsdosering te bereiken, mag men de dosering verhogen met hoogstens 0,6 mg/kg om de week of om de twee weken tot een optimale respons wordt verkregen. De maximale onderhoudsdosering is 200 mg/dag. Bij patiënten die geneesmiddelen innemen waarvan de farmacokinetische interactie met lamotrigine nog bekend is (zie rubriek 4.5), moet het behandelingsschema worden gebruikt dat wordt aanbevolen voor lamotrigine met gelijktijdig valproaat. 5 mg dispergeerbare tabletten - als dispergeerbare tabletten van 5 mg de laagste sterkte zijn die in de handel te verkrijgen is. *Als de berekende dagdosering bij patiënten die valproaat innemen, 2,5 mg of hoger, maar minder dan 5 mg bedraagt, dan kunnen dispergeerbare tabletten van 5 mg de eerste twee weken om de andere dag worden ingenomen. Als de berekende dosering bij patiënten die valproaat innemen, lager is dan 2,5 mg, dan mag lamotrigine 5 mg niet worden toegediend. 25 mg dispergeerbare tabletten - als dispergeerbare tabletten van 25 mg de laagste sterkte zijn die in de handel te verkrijgen is. * voor dosissen die niet kunnen worden bereikt met Lamotrigin Sandoz, zijn andere uitvoeringen van lamotrigine beschikbaar.

Om een therapeutische dosering te handhaven, moet men het gewicht van het kind

5/29


controleren en de dosering herzien als het gewicht verandert. Patiënten van twee tot zes jaar zullen waarschijnlijk een onderhoudsdosering nodig hebben die aan de bovenkant van de aanbevolen doseringen ligt. Als de epilepsie onder controle komt met een adjuvante therapie, kunnen de gelijktijdige AED’s worden stopgezet en kunnen de patiënten verder worden behandeld met Lamotrigin Sandoz in monotherapie. Het moet worden vermeld dat het met de momenteel verkrijgbare sterktes van Lamotrigin Sandoz niet mogelijk is om de behandeling met lamotrigine accuraat te starten volgens de richtlijnen voor de aanbevolen dosering bij pediatrische patiënten die minder dan 17 kg wegen. Kinderen jonger dan 2 jaar Er zijn beperkte gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid van lamotrigine als adjuvante therapie bij partiële epilepsie bij kinderen van 1 maand tot 2 jaar (zie rubriek 4.4). Er zijn geen gegevens bij kinderen jonger dan 1 maand. Daarom is Lamotrigin Sandoz niet aanbevolen voor de behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar. Als op klinische gronden toch wordt beslist om te behandelen, zie rubrieken 4.4, 5.1 en 5.2. Bipolaire stoornis Het aanbevolen schema voor verhoging van de dosering en de onderhoudsdoseringen bij volwassenen van 18 jaar of ouder worden weergegeven in de onderstaande tabellen. Het overgangsschema omvat een verhoging van de dosering van lamotrigine over een periode van zes weken tot een onderhoudsdosering voor stabilisering (tabel 3), waarna andere psychotrope farmaca en/of AED’s kunnen worden stopgezet, indien klinisch geïndiceerd (tabel 4). Tabel 5 toont de aanpassing van de dosering na toevoeging van andere psychotrope farmaca en/of AED’s. Gezien het risico op huiduitslag mogen de startdosering en de daaropvolgende verhoging van de dosering niet worden overschreden (zie rubriek 4.4).

Tabel 3: Volwassenen van 18 jaar en ouder - aanbevolen schema voor verhoging van de dosering tot de totale onderhoudsdosering voor stabilisering bij de behandeling van bipolaire stoornis Behandelingssche ma

Week 1 + 2

Week 3 + 4

Week 5

Streefdosering voor stabilisering (week 6)* Monotherapie met lamotrigine OF adjuvante therapie ZONDER valproaat en ZONDER geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5): Dit 25 mg/dag 50 mg/dag 100 mg/dag 200 mg/dag – toedieningsschem (eenmaal (eenmaal per (eenmaal daags gebruikelijke a moet worden daags) dag of in twee of twee streefdosis voor gebruikt met giften) afzonderlijke een optimale andere doses) respons geneesmiddelen (eenmaal daags die de conjugatie of twee van lamotrigine afzonderlijke met glucuronzuur doses) niet significant

6/29


remmen of induceren

Dosissen in de ordegrootte van 100 - 400 mg/dag gebruikt in klinische studies Add-ontherapie MET valproaat (remmer van de glucuronidering van lamotrigine - zie rubriek 4.5): Dit toedieningsschem a moet worden gebruikt met valproaat, ongeacht eventuele gelijktijdige geneesmiddelen

12,5 mg/dag (toegediend als 25 mg om de dag)


50 mg/dag (eenmaal daags of twee afzonderlijke doses)

100 mg/dag – gebruikelijke streefdosis voor een optimale respons (eenmaal daags of twee afzonderlijke doses) Een maximale dosis van 200 mg/dag kan worden gebruikt afhankelijk van de klinische respons

Adjuvante therapie ZONDER valproaat en MET geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5): Dit 50 mg/dag 100 mg/dag 200 mg/dag 300 mg/dag in toedieningsschem (eenmaal (twee (twee week 6, indien a moet worden daags) afzonderlijke afzonderlijke nodig te gebruikt zonder doses) doses) verhogen tot de valproaat, maar gebruikelijke met: streefdosis van 400 mg/dag in fenytoïne week 7, om een carbamazepine optimale fenobarbital respons te primidon bereiken (twee rifampicine afzonderlijke lopinavir/ritonavir doses) Bij patiënten die geneesmiddelen innemen waarvan de farmacokinetische interactie met lamotrigine nog niet bekend is (zie rubriek 4.5), moet de dosering van lamotrigine worden verhoogd zoals bij combinatie met valproaat * De streefdosering voor stabilisering zal verschillen naargelang van de klinische respons. Tabel 4: Volwassenen van 18 jaar en ouder – totale dagelijkse gestabiliseerde onderhoudsdosering na stopzetting van gelijktijdige geneesmiddelen bij de behandeling van een bipolaire stoornis Zodra de nagestreefde onderhoudsdosering voor stabilisering is bereikt, kunnen andere geneesmiddelen worden stopgezet zoals hieronder wordt beschreven.

7/29


Behandelingss chema

Huidige Week 1 Week 2 Vanaf week 3* stabiliseringsd (beginnen met osering van stopzetting) lamotrigine (voor stopzetting) Stopzetting van valproaat (remt de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur zie rubriek 4.5), afhankelijk van de oorspronkelijke dosering van lamotrigine: Als valproaat 100 mg/dag 200 mg/dag Handhaaf deze dosis (200 wordt mg/dag) (twee afzonderlijke stopgezet, doses) moet de 200 mg/dag 300 mg/dag 400 mg/dag Handhaaf deze stabiliseringsd dosis (400 osering mg/dag) worden verhoogd, maar met niet meer dan met 100 mg/week Stopzetting van geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.5), afhankelijk van de oorspronkelijke dosering van lamotrigine: Dit 400 mg/dag 400 mg/dag 300 mg/dag 200 mg/dag toedieningssche ma moet worden gebruikt 300 mg/dag 300 mg/dag 225 mg/dag 150 mg/dag als de volgende geneesmiddele n worden 200 mg/dag 200 mg/dag 150 mg/dag 100 mg/dag stopgezet: fenytoïne carbamazepine fenobarbital primidon rifampicine lopinavir/ritonavi r Stopzetting van geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur NIET significant induceren of remmen (zie rubriek 4.5): Dit Zet de streefdosering voort die werd bereikt bij het verhogen van de toedieningssch dosering (200 mg/dag verdeeld over twee doses) (dosisbereik 100 ema moet 400 mg/dag) worden gebruikt bij stopzetting van andere geneesmiddele n die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur

8/29


niet significant remmen of induceren Bij patiënten die geneesmiddelen innemen waarvan de farmacokinetische interactie met lamotrigine nog niet bekend is (zie rubriek 4.5), moet het behandelingsschema worden gebruikt dat wordt aanbevolen voor lamotrigine met gelijktijdig valproaat. * De dosering mag zo nodig worden verhoogd tot 400 mg/dag

Tabel 5: Volwassenen van 18 jaar en ouder - aanpassing van de dagdosering van lamotrigine na toevoeging van andere geneesmiddelen bij de behandeling van een bipolaire stoornis Er is geen klinische ervaring met het aanpassen van de dagdosering van lamotrigine na toevoeging van andere geneesmiddelen. Op grond van interactiestudies met andere geneesmiddelen kunnen echter de volgende aanbevelingen worden gedaan:

Behandelingssc hema

Huidige stabilisering sdosering van lamotrigine (voor toevoeging)

Week 1 (beginnen met toevoeging)

Week 2

Vanaf week 3*

Toevoeging van valproaat (remt de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur - zie rubriek 4.5), afhankelijk van de oorspronkelijke dosering van lamotrigine: 200 mg/dag 100 mg/dag Handhaaf deze dosis (100 mg/dag) Dit toedieningssche ma moet 300 mg/dag 150 mg/dag Handhaaf deze dosis (150 mg/dag) worden toegepast als valproaat wordt 400 mg/dag 200 mg/dag Handhaaf deze dosis (200 mg/dag) toegevoegd, ongeacht eventuele gelijktijdige geneesmiddele n Toevoeging van geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren, bij patiënten die GEEN valproaat innemen (zie rubriek 4.5), afhankelijk van de oorspronkelijke dosering van lamotrigine: 200 mg/dag 200 mg/dag 300 mg/dag 400 mg/dag Dit toedieningssche ma moet 150 mg/dag 150 mg/dag 225 mg/dag 300 mg/dag worden gebruikt als de volgende geneesmiddele 100 mg/dag 100 mg/dag 150 mg/dag 200 mg/dag n worden toegevoegd zonder

9/29


valproaat: fenytoïne carbamazepine fenobarbital primidon rifampicine lopinavir/ritonavi r Toevoeging van geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur NIET significant remmen of induceren (zie rubriek 4.5): Dit Zet de streefdosering voort die werd bereikt bij het verhogen van de toedieningssche dosering (200 mg/dag) (dosisbereik 100 - 400 mg/dag) ma moet worden gevolgd als andere geneesmiddele n worden toegevoegd die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur niet significant remmen of induceren Bij patiënten die geneesmiddelen innemen waarvan de farmacokinetische interactie met lamotrigine nog niet bekend is (zie rubriek 4.5), moet het behandelingsschema worden gebruikt dat wordt aanbevolen voor lamotrigine met gelijktijdig valproaat. Stopzetting van Lamotrigin Sandoz bij patiënten met een bipolaire stoornis In klinische studies werd geen toename van de incidentie, de ernst of het type bijwerkingen waargenomen na plotselinge stopzetting van lamotrigine versus placebo. Daarom mogen de patiënten Lamotrigin Sandoz stopzetten zonder stapsgewijze verlaging van de dosering. Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Lamotrigin Sandoz wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar bij gebrek aan gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid (zie rubriek 4.4). Algemene aanbevelingen voor de dosering van Lamotrigin Sandoz bij speciale patiëntenpopulaties Vrouwen die hormonale anticonceptiva innemen Het gebruik van een combinatie van ethinyloestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) verhoogt de klaring van lamotrigine met ongeveer een factor twee, wat resulteert in lagere lamotriginespiegels. Na titratie kan een hogere onderhoudsdosering van lamotrigine (tot tweemaal hoger) vereist zijn om een maximale therapeutische respons te verkrijgen. Tijdens de pilvrije week werd een tweevoudige stijging van de lamotriginespiegels waargenomen. Dosisgebonden bijwerkingen kunnen niet worden uitgesloten. Daarom moet worden overwogen als eerstelijnstherapie een contraceptie te gebruiken zonder pilvrije week (bijvoorbeeld continue hormonale anticonceptiva of niet-hormonale methoden; zie rubrieken 4.4 en 4.5). Starten van hormonale anticonceptiva bij patiënten die al een onderhoudsdosering van lamotrigine krijgen en die GEEN geneesmiddelen innemen die de conjugatie van lamotrigine

10/29


met glucuronzuur induceren De onderhoudsdosering van lamotrigine zal meestal moeten worden verhoogd met een factor twee (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Het wordt aanbevolen de dosering van lamotrigine wekelijks te verhogen met 50 tot 100 mg/dag vanaf het ogenblik dat het hormonale anticonceptivum wordt gestart, naargelang van de individuele klinische respons. De dosering mag niet sneller dan dat worden verhoogd, tenzij de klinische respons pleit voor een sterkere verhoging. Meting van de serumconcentraties van lamotrigine voor en na de start van hormonale anticonceptiva kan worden overwogen om te bevestigen dat de basale concentratie van lamotrigine wordt gehandhaafd. Indien nodig moet de dosering worden aangepast. Bij vrouwen die een hormonaal anticonceptivum innemen dat een week inactieve behandeling omvat (“pilvrije week), moeten de serumspiegels van lamotrigine worden gecontroleerd tijdens de derde week van de actieve behandeling, dus van dag 15 tot dag 21 van de pilcyclus. Daarom moet worden overwogen als eerstelijnstherapie een contraceptie te gebruiken zonder pilvrije week (bijvoorbeeld continue hormonale anticonceptiva of niethormonale methoden; zie rubrieken 4.4 en 4.5). Stopzetting van hormonale anticonceptiva bij patiënten die al een onderhoudsdosering van lamotrigine krijgen en die GEEN geneesmiddelen innemen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren De onderhoudsdosering van lamotrigine zal in de meeste gevallen met 50% moeten worden verlaagd (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Het wordt aanbevolen de dagdosering van lamotrigine geleidelijk te verlagen met 50-100 mg per week (met niet meer dan 25% van de totale dagdosering per week) over een periode van 3 weken, tenzij de klinische respons iets anders aangeeft. Meting van de serumconcentraties van lamotrigine voor en na stopzetting van de hormonale anticonceptiva kan worden overwogen om te bevestigen dat de basale concentratie van lamotrigine wordt gehandhaafd. Bij vrouwen die een hormonaal anticonceptivum wensen stop te zetten dat een week inactieve behandeling omvat (“pilvrije week”), moeten de serumspiegels van lamotrigine worden gecontroleerd tijdens week 3 van de actieve behandeling, dus van dag 15 tot dag 21 van de pilcyclus. Monsters voor meting van de lamotriginespiegels na permanente stopzetting van de contraceptieve pil mogen niet worden afgenomen tijdens de eerste week na stopzetting van de pil. Starten van lamotrigine bij patiënten die al hormonale anticonceptiva innemen Bij het verhogen van de dosering moeten de normale aanbevelingen voor de dosering worden gevolgd die worden beschreven in de tabellen. Starten en stopzetting van hormonale anticonceptiva bij patiënten die al een onderhoudsdosering van lamotrigine innemen en die ook geneesmiddelen INNEMEN die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren Er hoeft misschien geen aanpassing van de aanbevolen onderhoudsdosering van lamotrigine te gebeuren. Gebruik met atazanavir/ritonavir Het aanbevolen schema voor verhoging van de dosering van lamotrigine hoeft niet te worden aangepast als lamotrigine wordt toegevoegd aan een bestaande behandeling met atazanavir/ritonavir. Bij patiënten die al een onderhoudsdosering van lamotrigine krijgen en die geen geneesmiddelen innemen die de glucuronidering induceren, kan het nodig zijn de dosering van lamotrigine te verhogen na toevoeging van atazanavir/ritonavir of te verlagen na stopzetting van atazanavir/ritonavir. De plasmaconcentraties van lamotrigine moeten worden gevolgd voor en gedurende 2 weken na het starten of stopzetten van atazanavir/ritonavir om na te gaan of de dosering van lamotrigine moet worden veranderd (zie rubriek 4.5).

11/29


Gebruik met lopinavir/ritonavir Het aanbevolen schema voor verhoging van de dosering van lamotrigine hoeft niet te worden aangepast als lamotrigine wordt toegevoegd aan een bestaande behandeling met lopinavir/ritonavir. Bij patiënten die al een onderhoudsdosering van lamotrigine krijgen en die geen geneesmiddelen innemen die de glucuronidering induceren, kan het nodig zijn de dosering van lamotrigine te verhogen na toevoeging van lopinavir/ritonavir of te verlagen na stopzetting van lopinavir/ritonavir. De plasmaconcentraties van lamotrigine moeten worden gevolgd voor en gedurende 2 weken na het starten of stopzetten van lopinavir/ritonavir om na te gaan of de dosering van lamotrigine moet worden veranderd (zie rubriek 4.5).

Ouderen (ouder dan 65 jaar) De dosering die wordt aanbevolen, hoeft niet te worden aangepast. De farmacokinetiek van lamotrigine in die leeftijdsgroep verschilt niet significant van de farmacokinetiek bij nietbejaarde volwassenen (zie rubriek 5.2). Nierinsufficiëntie Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Lamotrigin Sandoz aan patiënten met nierinsufficiëntie. Bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie moeten de startdoseringen van lamotrigine worden gebaseerd op de gelijktijdige geneesmiddelen van de patiënten. Lagere onderhoudsdoseringen kunnen doeltreffend zijn bij patiënten met een significante vermindering van de nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Leverinsufficiëntie De startdosering, de verhoging van de dosering en de onderhoudsdosering moeten doorgaans met ongeveer 50% worden verlaagd bij patiënten met een matige (Child-Pugh graad B) en met 75% bij patiënten met een ernstige (Child-Pugh graad C) leverinsufficiëntie. De verhoging van de dosering en de onderhoudsdosering moeten worden aangepast op basis van de klinische respons (zie rubriek 5.2). 4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Huiduitslag Er zijn gevallen gerapporteerd van bijwerkingen op de huid, die doorgaans optraden tijdens de eerste acht weken na het starten van de behandeling met lamotrigine. In de meeste gevallen was de uitslag licht en zelflimiterend, maar er zijn ook gevallen van ernstige huiduitslag gerapporteerd waarvoor een opname in het ziekenhuis en stopzetting van lamotrigine vereist waren. Er waren gevallen bij van potentieel levensbedreigende huiduitslag zoals het stevensjohnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) (zie rubriek 4.8). Bij volwassenen die waren opgenomen in studies waarin de huidige aanbevelingen voor de dosering van lamotrigine werden gevolgd, bedroeg de incidentie van ernstige huiduitslag ongeveer 1 op de 500 epilepsiepatiënten. In ongeveer de helft van de gevallen betrof het een Stevens-Johnsonsyndroom (1 op de 1000). In klinische studies bij patiënten met een bipolaire stoornis was de incidentie van ernstige huiduitslag ongeveer 1 op de 1000.

12/29


Het risico op ernstige huiduitslag is hoger bij kinderen dan bij volwassenen. Beschikbare gegevens van een aantal studies wijzen op een incidentie van huiduitslag met ziekenhuisopname bij kinderen met epilepsie van 1 op de 300 tot 1 op de 100. Bij kinderen kan de initiële presentatie van een huiduitslag verkeerdelijk worden toegeschreven aan een infectie. De artsen moeten denken aan de mogelijkheid van een reactie op de behandeling met lamotrigine bij kinderen die symptomen van uitslag en koorts ontwikkelen tijdens de eerste acht weken van de behandeling. Het totale risico op huiduitslag blijkt bovendien sterk te correleren met: ■ een hoge startdosering van lamotrigine en een snellere verhoging van de dosering van lamotrigine dan aanbevolen (zie rubriek 4.2) ■ gelijktijdig gebruik van valproaat (zie rubriek 4.2). Voorzichtigheid is ook geboden bij de behandeling van patiënten met een voorgeschiedenis van allergie of uitslag op andere AED’s, omdat de frequentie van niet-ernstige rash na behandeling met lamotrigine ongeveer driemaal hoger was bij die patiënten dan bij patiënten zonder een dergelijke voorgeschiedenis. Alle patiënten (volwassenen en kinderen) die een uitslag ontwikkelen, moeten meteen worden geëvalueerd en Lamotrigin Sandoz moet onmiddellijk worden stopgezet, tenzij de huiduitslag duidelijk niet gerelateerd is aan de behandeling met lamotrigine. Het wordt aanbevolen Lamotrigin Sandoz niet te herstarten bij patiënten die de behandeling hebben stopgezet wegens een huiduitslag op een vroegere behandeling met lamotrigine, tenzij de potentiële voordelen duidelijk opwegen tegen het risico. Als de patiënt al een SJS of TEN heeft ontwikkeld bij gebruik van lamotrigine, mag lamotrigine bij die patiënt nooit meer worden hervat. Huiduitslag is ook gerapporteerd in het kader van een overgevoeligheidssyndroom met een variabel patroon van systemische symptomen zoals koorts, lymfadenopathie, oedeem van het gezicht, afwijkingen van het bloed en de lever en aseptische meningitis (zie rubriek 4.8). Het syndroom kent een breed spectrum van klinische ernst en leidt zelden tot een diffuse intravasale stolling en multiorgaanfalen. Het is belangrijk op te merken dat er vroege verschijnselen van overgevoeligheid (bijvoorbeeld koorts, lymfadenopathie) kunnen zijn, ook als er geen uitslag te zien is. Als de patiënt dergelijke tekenen en symptomen vertoont, moet hij onmiddellijk worden geëvalueerd en moet Lamotrigin Sandoz worden stopgezet als er geen andere oorzaak kan worden gevonden. Aseptische meningitis was in de meeste gevallen reversibel bij stopzetting van het geneesmiddel, maar recidiveerde in een aantal gevallen bij een nieuwe toediening van lamotrigine. Een nieuwe toediening van lamotrigine resulteerde in een snelle terugkeer van symptomen en die waren vaak ernstiger. Lamotrigine mag niet worden hervat bij patiënten die het hebben stopgezet wegens een aseptische meningitis bij een vroegere behandeling met lamotrigine. Klinische verergering en zelfmoordrisico Zelfmoordgedachten en -gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die met anti-epileptica werden behandeld voor verscheidene indicaties. In een meta-analyse van gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies met anti-epileptica werd ook een licht verhoogd risico op zelfmoordgedachten en -gedrag vastgesteld. Het mechanisme van dat risico is niet bekend

13/29


en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico met lamotrigine niet uit. Daarom moeten de patiënten worden gecontroleerd op tekenen van zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag, en moet een gepaste behandeling worden overwogen. Patiënten (en de verzorgers van de patiënten) moeten de raad krijgen om een arts te raadplegen als er tekenen van zelfmoordgedachten of -gedrag verschijnen. Bij patiënten met een bipolaire stoornis kunnen de depressieve symptomen verergeren en/of kan een zelfmoordgedrag optreden ongeacht of ze al dan niet geneesmiddelen innemen voor de bipolaire stoornis, met inbegrip van Lamotrigin Sandoz. Patiënten die Lamotrigin Sandoz innemen voor een bipolaire stoornis, moeten dan ook van dichtbij worden gevolgd op een klinische verergering (met inbegrip van ontwikkeling van nieuwe symptomen) en zelfmoordgedrag, vooral bij de start van de behandeling of bij verandering van de dosering. Sommige patiënten, zoals patiënten met een voorgeschiedenis van zelfmoordgedrag of gedachten, jongvolwassenen en patiënten die een significante mate van zelfmoordgedachten vertonen voor de start van de behandeling, lopen mogelijk een groter risico op zelfmoordgedachten of -pogingen en moeten tijdens de behandeling zorgvuldig worden gecontroleerd. Er moet worden overwogen om het behandelingsschema te veranderen en eventueel de medicatie stop te zetten bij patiënten die een klinische verergering vertonen (met inbegrip van optreden van nieuwe symptomen) en/of bij optreden van zelfmoordgedachten/-gedrag, vooral als die symptomen ernstig zijn, plotseling beginnen en geen deel uitmaakten van de aanvankelijke symptomen van de patiënt. Hormonale anticonceptiva Effecten van hormonale anticonceptiva op de werkzaamheid van lamotrigine Het gebruik van een combinatie van ethinyloestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) verhoogt de klaring van lamotrigine met ongeveer een factor twee, wat resulteert in lagere lamotriginespiegels (zie rubriek 4.5). Een daling van de lamotriginespiegels kan leiden tot een verlies van controle van de epilepsie. Na titratie zullen in de meeste gevallen hogere onderhoudsdoseringen van lamotrigine (tot tweemaal hoger) nodig zijn om een maximale therapeutische respons te bereiken. Bij stopzetting van de hormonale anticonceptiva kan de klaring van lamotrigine halveren. Een stijging van de lamotrigineconcentraties kan gepaard gaan met dosisgebonden bijwerkingen. De patiënten moeten worden gecontroleerd wat dat betreft. Bij vrouwen die nog geen geneesmiddel innemen dat de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceert, en die een hormonaal anticonceptivum innemen dat een week inactieve behandeling omvat (bijvoorbeeld "pilvrije week”), zullen de lamotriginespiegels tijdelijk geleidelijk stijgen tijdens de week van inactieve behandeling (zie rubriek 4.2). Variaties van de lamotriginespiegels van die ordegrootte kunnen gepaard gaan met bijwerkingen. Daarom moet worden overwogen als eerstelijnstherapie een contraceptie te gebruiken zonder pilvrije week (zoals continue hormonale anticonceptiva en niet-hormonale methoden). De interactie tussen andere orale anticonceptiva of hormoonvervangingstherapieën (HRT) en lamotrigine is niet onderzocht, hoewel zij een soortgelijk effect zouden kunnen hebben op de farmacokinetische parameters van lamotrigine. Effecten van lamotrigine op de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva In een interactiestudie bij 16 gezonde vrijwilligers is aangetoond dat de klaring van levonorgestrel licht toeneemt en dat de serumspiegels van FSH en LH licht veranderen als lamotrigine samen wordt toegediend met een hormonaal anticonceptivum (combinatie van

14/29


ethinyloestradiol/levonorgestrel) (zie rubriek 4.5). De invloed van die veranderingen op de ovulatoire activiteit van de ovaria is niet bekend. De mogelijkheid kan echter niet worden uitgesloten dat die veranderingen resulteren in een geringere contraceptieve werkzaamheid bij sommige patiënten die hormoonpreparaten innemen in combinatie met lamotrigine. Daarom moeten de patiënten de raad krijgen om veranderingen van hun menstruatiepatroon, zoals doorbraakbloedingen, meteen te melden. Dihydrofolaatreductase Lamotrigine heeft een licht remmend effect op het dihydrofoliumzuurreductase. Er bestaat dus een kans op interferentie met het foliumzuurmetabolisme bij langetermijnbehandeling (zie rubriek 4.6). Bij langdurige behandeling bij de mens heeft lamotrigine echter geen significante veranderingen van de hemoglobineconcentratie, het gemiddelde celvolume of de folaatconcentraties in het serum of de rode bloedcellen veroorzaakt bij follow-up gedurende 1 jaar of van de folaatconcentraties in de rode bloedcellen bij follow-up gedurende 5 jaar. Nierinsufficiëntie In studies met eenmalige doses bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie veranderden de plasmaconcentraties van lamotrigine niet significant. Accumulatie van de glucuronidemetaboliet is echter te verwachten; daarom is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie. Patiënten die andere preparaten innemen die lamotrigine bevatten Lamotrigin Sandoz mag niet worden toegediend aan patiënten die al worden behandeld met een ander preparaat dat lamotrigine bevat, zonder een arts te raadplegen. Ontwikkeling bij kinderen Er zijn geen gegevens over het effect van lamotrigine op de groei, de seksuele rijping en de cognitieve, emotionele en gedragsontwikkeling bij kinderen. Voorzorgen met betrekking tot epilepsie Net zoals met andere AED’s kan een plotselinge stopzetting van Lamotrigin Sandoz reboundaanvallen veroorzaken. De dosering van Lamotrigin Sandoz moet geleidelijk worden verlaagd over een periode van twee weken, tenzij een plotselinge stopzetting vereist is om redenen van veiligheid (bijvoorbeeld huiduitslag). Er zijn rapporten in de literatuur dat ernstige convulsieve aanvallen zoals een status epilepticus kunnen leiden tot rhabdomyolyse, multiorgaandisfunctie en diffuse intravasale stolling, soms met fatale afloop. Soortgelijke gevallen hebben zich voorgedaan bij gebruik van lamotrigine. Er kan een klinisch significante verergering van de epilepsiefrequentie optreden in plaats van een verbetering. Bij patiënten met meer dan een epilepsietype moet het waargenomen gunstige effect op de controle van een type epilepsie worden afgewogen tegen een eventuele waargenomen verergering van een ander type epilepsie. Myoclonische aanvallen kunnen verergeren onder lamotrigine. Er zijn aanwijzingen dat de respons bij combinatie met enzyminductoren zwakker is dan bij combinatie met anti-epileptica die de enzymen niet induceren. De reden daarvan is niet duidelijk. Bij kinderen die lamotrigine innemen voor de behandeling van typische absence-

15/29


epilepsie, is het mogelijk dat de werkzaamheid niet bij alle patiënten gehandhaafd blijft. Voorzorgen met betrekking tot bipolaire stoornis Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar Een behandeling met antidepressiva gaat gepaard met een hoger risico op zelfmoordgedachten en -gedrag bij kinderen en adolescenten met een ernstige depressieve stoornis en andere psychiatrische aandoeningen. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Onderzoek naar interacties zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. UDP-glucuronyltransferasen zijn de enzymen die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme van lamotrigine. Er zijn geen aanwijzingen dat lamotrigine de oxidatieve geneesmiddelenmetaboliserende enzymen in de lever klinisch significant induceert of remt, en het is onwaarschijnlijk dat er interacties zullen optreden tussen lamotrigine en geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen. Lamotrigine kan zijn eigen metabolisme induceren, maar het effect daarvan is klein en zal allicht geen significante klinische gevolgen hebben. Tabel 6: Effecten van andere geneesmiddelen op de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur Geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur significant remmen

Geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur significant induceren

Geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur niet significant remmen of induceren

Valproaat

Fenytoïne Carbamazepine Fenobarbital Primidon Rifampicine Lopinavir/ritonavir Combinatie van ethinyloestradiol/ levonorgestrel** Atazanavir/ritonavir*

Oxcarbazepine Felbamaat Gabapentine Levetiracetam Pregabaline Topiramaat Zonisamide Lithium Bupropion Olanzapine Aripiprazol

*Voor richtlijnen voor de dosering (zie rubriek 4.2) ** Andere orale anticonceptiva en hormoonsuppletiebehandelingen zijn niet onderzocht, hoewel ze een soortgelijk effect zouden kunnen hebben op de farmacokinetische parameters van lamotrigine (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Interacties met anti-epileptica Valproaat, dat de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur remt, verlaagt het metabolisme van lamotrigine en verhoogt de gemiddelde halfwaardetijd van lamotrigine met

16/29


bijna een factor twee. Bij patiënten die een gelijktijdige behandeling krijgen met valproaat, moet het gepaste behandelingsschema worden gevolgd (zie rubriek 4.2). Sommige anti-epileptica (zoals fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en primidon), die de hepatische geneesmiddelenmetaboliserende enzymen induceren, induceren de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur en verhogen het metabolisme van lamotrigine. Bij patiënten die een gelijktijdige behandeling krijgen met fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of primidon, moet het gepaste behandelingsschema worden gevolgd (zie rubriek 4.2). Er zijn gevallen gerapporteerd van bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel, zoals duizeligheid, ataxie, diplopie, wazig zicht en nausea bij patiënten die carbamazepine innamen na de introductie van lamotrigine. Die bijwerkingen verdwijnen gewoonlijk als de dosering van carbamazepine wordt verlaagd. Een soortgelijk effect werd gezien tijdens een studie met lamotrigine en oxcarbazepine bij gezonde volwassen vrijwilligers, maar een verlaging van de dosering werd niet onderzocht. In de literatuur zijn gevallen gerapporteerd van lagere lamotriginespiegels als lamotrigine werd toegediend in combinatie met oxcarbazepine. In een prospectieve studie bij gezonde volwassen vrijwilligers met doseringen van 200 mg lamotrigine en 1200 mg oxcarbazepine veranderde oxcarbazepine het metabolisme van lamotrigine echter niet en veranderde lamotrigine het metabolisme van oxcarbazepine niet. Bij patiënten die een gelijktijdige behandeling krijgen met oxcarbazepine, moet daarom het behandelingsschema worden gevolgd voor lamotrigine als adjuvante therapie zonder valproaat en zonder geneesmiddelen die de conjugatie van lamotrigine met glucuronzuur induceren (zie rubriek 4.2). In een studie bij gezonde vrijwilligers had gelijktijdige toediening van felbamaat (1200 mg tweemaal per dag) en lamotrigine (100 mg tweemaal per dag gedurende 10 dagen) geen klinisch relevante effecten op de farmacokinetiek van lamotrigine. Op basis van een retrospectieve analyse van de plasmaconcentraties bij patiënten die lamotrigine kregen met of zonder gabapentine, leek gabapentine geen effect te hebben op de ogenschijnlijke klaring van lamotrigine. Mogelijke interacties tussen levetiracetam en lamotrigine werden onderzocht door evaluatie van de serumconcentraties van beide geneesmiddelen in placebogecontroleerde klinische studies. Die gegevens wijzen uit dat lamotrigine geen invloed heeft op de farmacokinetiek van levetiracetam en dat levetiracetam geen invloed heeft op de farmacokinetiek van lamotrigine. De plasmaconcentraties van lamotrigine in evenwichtstoestand werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van pregabaline (200 mg driemaal per dag). Er zijn geen farmacokinetische interacties tussen lamotrigine en pregabaline. Topiramaat veroorzaakte geen verandering van de plasmaconcentraties van lamotrigine. Toediening van lamotrigine resulteerde in een stijging van de topiramaatconcentraties met 15%. In een studie bij patiënten met epilepsie had gelijktijdige toediening van zonisamide (200 tot 400 mg/dag) en lamotrigine (150 tot 500 mg/dag) gedurende 35 dagen geen significant effect op de farmacokinetiek van lamotrigine. Hoewel er veranderingen van de plasmaconcentraties van andere AED’s werden gerapporteerd, kon in gecontroleerde studies niet worden aangetoond dat lamotrigine invloed heeft op de plasmaconcentraties van gelijktijdige AED’s. Volgens in-vitro-studies verdringt

17/29


lamotrigine andere AED’s niet van de eiwitbindingsplaatsen. Interacties met andere psychoactieve middelen De farmacokinetiek van lithium na toediening van 2 g watervrij lithiumgluconaat tweemaal per dag gedurende zes dagen aan 20 gezonde proefpersonen veranderde niet bij gelijktijdige toediening van lamotrigine 100 mg/dag. Multipele orale doses van bupropion hadden geen statistisch significant effect op de farmacokinetiek van lamotrigine na eenmalige toediening bij 12 proefpersonen en veroorzaakten slechts een lichte stijging van de AUC van lamotrigineglucuronide. In een studie bij gezonde vrijwilligers verlaagde 15 mg olanzapine de AUC en de Cmax van lamotrigine gemiddeld met respectievelijk 24% en 20%. Een effect van die ordegrootte zal doorgaans waarschijnlijk niet klinisch relevant zijn. Lamotrigine 200 mg had geen effect op de farmacokinetiek van olanzapine. Multipele orale doses van lamotrigine 400 mg per dag hadden geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van een enkele dosis 2 mg risperidon bij 14 gezonde volwassen vrijwilligers. Na gelijktijdige toediening van risperidon 2 mg en lamotrigine, rapporteerden 12 van de 14 vrijwilligers slaperigheid, tegenover 1 van de 20 bij inname van risperidon alleen en geen enkele bij toediening van lamotrigine alleen. In in-vitro-experimenten werd vastgesteld dat de vorming van de belangrijkste metaboliet van lamotrigine, het 2-N-glucuronide, minimaal geremd werd door co-incubatie met amitriptyline, bupropion, clonazepam, haloperidol of lorazepam. Die experimenten wezen ook uit dat het metabolisme van lamotrigine waarschijnlijk niet wordt geremd door clozapine, fluoxetine, fenelzine, risperidon, sertraline of trazodon. In een studie van het metabolisme van bufuralol met preparaten van humane levermicrosomen werd vastgesteld dat lamotrigine de klaring van geneesmiddelen die vooral worden gemetaboliseerd door CYP2D6 niet vermindert. Interacties met hormonale anticonceptiva Effect van hormonale anticonceptiva op de farmacokinetiek van lamotrigine In een studie bij 16 vrijwilligsters veroorzaakte toediening van 30 μg ethinyloestradiol/150 μg levonorgestrel in een gecombineerde orale contraceptieve pil ongeveer een verdubbeling van de orale klaring van lamotrigine, wat resulteerde in een daling van de AUC en de Cmax van lamotrigine met respectievelijk gemiddeld 52% en 39%. De serumconcentraties van lamotrigine stegen tijdens de week van inactieve behandeling (met inbegrip van de “pilvrije” week), waarbij de predosisconcentraties op het einde van de week van inactieve behandeling gemiddeld ongeveer tweemaal hoger waren dan tijdens de cotherapie (zie rubriek 4.4). De richtlijnen voor verhoging van de dosering van lamotrigine hoeven niet te worden aangepast alleen op basis van het gebruik van hormonale anticonceptiva, maar de onderhoudsdosering van lamotrigine moet meestal worden verhoogd of verlaagd bij het starten of stopzetten van hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.2). Effect van lamotrigine op de farmacokinetiek van hormonale anticonceptiva In een studie bij 16 vrijwilligsters had een dosering van 300 mg lamotrigine in evenwichtstoestand geen effect op de farmacokinetiek van ethinyloestradiol in een gecombineerde orale contraceptieve pil. Er werd een lichte stijging van de orale klaring van levonorgestrel waargenomen, waardoor de AUC en de Cmax van levonorgestrel gemiddeld met respectievelijk 19% en 12% daalden. Meting van de serumconcentraties van FSH, LH en oestradiol tijdens de studie wees op een zeker verlies van onderdrukking van de ovariële hormonale activiteit bij sommige vrouwen, hoewel meting van de serumspiegels van progesteron uitwees dat er geen hormonale aanwijzingen voor ovulatie waren bij de 16

18/29


proefpersonen. De invloed van de lichte stijging van de klaring van levonorgestrel en de veranderingen van de serumspiegels van FSH en LH op de ovariële ovulatoire activiteit is niet bekend (zie rubriek 4.4). De effecten van andere doseringen van lamotrigine dan 300 mg/dag zijn niet onderzocht en er zijn geen studies uitgevoerd met andere preparaten van vrouwelijke hormonen. Interacties met andere geneesmiddelen In een studie bij 10 mannelijke vrijwilligers verhoogde rifampicine de klaring van lamotrigine en verminderde het de halfwaardetijd van lamotrigine door inductie van de leverenzymen die verantwoordelijk zijn voor de conjugatie met glucuronzuur. Bij patiënten die een gelijktijdige behandeling krijgen met rifampicine, moet het gepaste behandelingsschema worden gevolgd (zie rubriek 4.2). In een studie bij gezonde vrijwilligers verlaagde lopinavir/ritonavir de plasmaconcentraties van lamotrigine met ongeveer de helft, waarschijnlijk door inductie van de conjugatie met glucuronzuur. Bij patiënten die een gelijktijdige behandeling krijgen met lopinavir/ritonavir, moet het gepaste behandelingsschema worden gevolgd (zie rubriek 4.2). In een studie bij gezonde volwassen vrijwilligers verlaagde atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) toegediend gedurende 9 dagen de plasma-AUC en de Cmax van lamotrigine (eenmalige dosis van 100 mg) met gemiddeld respectievelijk 32% en 6%. Bij patiënten die een concomitante behandeling met atazanavir/ritonavir krijgen, moet het geschikte behandelingsschema worden gebruikt (zie rubriek 4.2). 4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Risico met anti-epileptica in het algemeen Bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moet het advies van een specialist worden gevraagd. De noodzaak van behandeling met AED’s moet worden herzien als een vrouw zwanger wil worden. Bij vrouwen die worden behandeld wegens epilepsie, moet een plotselinge stopzetting van een behandeling met AED’s worden vermeden, omdat dat kan leiden tot doorbraakaanvallen, die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de vrouw en het ongeboren kind. Het risico op aangeboren misvormingen stijgt met factor 2 tot 3 bij het nageslacht van moeders die worden behandeld met AED’s, in vergelijking met de verwachte incidentie in de algemene bevolking van ongeveer 3%. De meest gerapporteerde defecten zijn gespleten verhemelte, cardiovasculaire misvormingen en defecten van de neurale buis. Een behandeling met meerdere AED’s veroorzaakt een hoger risico op aangeboren misvormingen dan monotherapie en daarom moet waar mogelijk een monotherapie worden gebruikt. Risico met lamotrigine Zwangerschap Er zijn postmarketinggegevens beschikbaar van verschillende prospectieve zwangerschapsregisters over de uitkomst van meer dan 2.000 vrouwen die tijdens het eerste trimester van de zwangerschap waren blootgesteld aan lamotrigine in monotherapie. Die gegevens wijzen over het algemeen niet op een substantiële toename van het risico op ernstige aangeboren misvormingen, maar de gegevens zijn nog te beperkt om een matige toename van het risico op hazenlip/gespleten verhemelte uit te sluiten. Uit dieronderzoek is ontwikkelingstoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

19/29


Als een behandeling met Lamotrigin Sandoz tijdens de zwangerschap noodzakelijk wordt geacht, wordt de laagst mogelijke therapeutische dosering aanbevolen. Lamotrigine heeft een licht remmend effect op het dihydrofoliumzuurreductase en kan dus theoretisch leiden tot een hoger risico op embryofoetale schade door verlaging van de foliumzuurspiegels (zie rubriek 4.4). Inname van foliumzuur bij het plannen van een zwangerschap en in het begin van de zwangerschap kan worden overwogen. Fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap kunnen invloed hebben op de concentraties en/of de therapeutische effecten van lamotrigine. Er zijn rapporten van lagere plasmaconcentraties van lamotrigine tijdens de zwangerschap met een potentieel risico op verlies van controle van de epilepsie. Na de geboorte kunnen de lamotriginespiegels snel stijgen met een risico op dosisgebonden bijwerkingen. Daarom moeten de serumconcentraties van lamotrigine worden gecontroleerd voor, tijdens en na de zwangerschap en kort na de geboorte. Indien nodig, moet de dosering worden aangepast om de serumconcentraties van lamotrigine op hetzelfde niveau te houden als voor de zwangerschap of moet ze worden aangepast conform de klinische respons. Bovendien moet na de geboorte worden gelet op dosisgebonden bijwerkingen. Borstvoeding Lamotrigine gaat in zeer wisselende concentraties over in de moedermelk, wat resulteert in totale lamotriginespiegels bij zuigelingen die hoogstens ongeveer 50% van de spiegels bij de moeder bedragen. Bij sommige zuigelingen die borstvoeding krijgen, kunnen de serumconcentraties van lamotrigine dus concentraties bereiken waarbij farmacologische effecten kunnen optreden. Bij een beperkte groep blootgestelde zuigelingen werden geen bijwerkingen waargenomen. De mogelijke voordelen van borstvoeding moeten worden afgewogen tegen het mogelijke risico op optreden van bijwerkingen bij de zuigeling. Als een vrouw beslist om borstvoeding te geven tijdens een behandeling met lamotrigine, moet de zuigeling worden gecontroleerd op bijwerkingen. Vruchtbaarheid Dierexperimenteel onderzoek wijst niet op stoornissen van de vruchtbaarheid door lamotrigine (zie rubriek 5.3). 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Aangezien de respons op alle AED’s individueel kan variëren, moeten patiënten die Lamotrigin Sandoz innemen om epilepsie te behandelen, hun arts raadplegen betreffende de specifieke kwestie van rijden en epilepsie. Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. In twee studies bij vrijwilligers is aangetoond dat het effect van lamotrigine op de fijne visuele motorische coördinatie, de oogbewegingen, het schommelen van het lichaam en subjectieve sedatieve effecten niet verschilde met dat van de placebo. In klinische studies met lamotrigine zijn bijwerkingen van neurologische aard gerapporteerd, zoals duizeligheid en diplopie. Daarom moeten de patiënten nagaan welke invloed de behandeling met Lamotrigin Sandoz op hen heeft voor ze gaan rijden of machines bedienen. 4.8

Bijwerkingen

De bijwerkingen die zijn opgetreden in de indicaties epilepsie en bipolaire stoornis, zijn gebaseerd op de gegevens die momenteel beschikbaar zijn. De onderstaande tabel moet

20/29


worden geraadpleegd bij het beoordelen van het algemene veiligheidsprofiel van lamotrigine. Bijwerkingen die zijn waargenomen in klinische studies bij epilepsie in monotherapie (aangeduid met een dolk †), in klinische studies bij bipolaire stoornis (aangeduid met een paragraafteken §) en in andere klinische ervaring, worden in de onderstaande tabel opgesomd volgens hun incidentie in klinische studies. De volgende conventie is gebruikt bij de classificatie van bijwerkingen: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Systeem-/orgaanklasse Bloedlymfestelselaandoeningen

Bijwerking Frequentie en Hematologische afwijkingen, zoals Zeer zelden neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie, pancytopenie, aplastische anemie, agranulocytose.

Psychische stoornissen

Lymfadenopathie1 Niet bekend Overgevoeligheidssyndroom 2 (met symptomen Zeer zelden zoals koorts, lymfadenopathie, oedeem van het gezicht, afwijkingen van het bloed en de lever, diffuse intravasale stolling en multiorgaanfalen) Agressie, prikkelbaarheid Vaak

Zenuwstelselaandoeningen

Verwardheid, hallucinaties, tics Hoofdpijn

Immuunsysteemaandoeningen

Slaperigheid†§, insomnia† agitatiie§

duizeligheid†§,

Zeer zelden Zeer vaak tremor†, Vaak

Ataxie†

Soms

Nystagmus†

Zelden

Instabiliteit, bewegingsstoornissen, verergering van de ziekte van Parkinson³, extrapiramidale effecten, choreoathetose†, toename van de frequentie van epilepsie-aanvallen.

Oogaandoeningen

Aseptische meningitis (zie rubriek 4.4) Diplopie†, wazig zicht†

Zeer zelden

Niet bekend Soms

conjunctivitis Zelden † † † § Maagdarmstelselaandoeningen Nausea , braken , diarree , droge mond Vaak Lever- en galaandoeningen Leverfalen, leverdysfunctie4, stijging van de Zeer zelden leverfunctietests Huid- en Huiduitslag5§ Zeer Vaak onderhuidaandoeningen Stevens–Johnson Syndroom§ Zelden Toxische epidermale necrolyse

Zeer zelden

21/29


Skeletspierstelselbindweefselaandoeningen

en Gewrichtspijn§

Lupusachtige reacties Algemene aandoeningen en Vermoeidheid, pijn§, rugpijn§ toedieningsplaatsstoornissen

Vaak Zeer zelden Vaak

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen: 1 Hematologische afwijkingen en lymfadenopathie kunnen al dan niet gepaard gaan met het overgevoeligheidssyndroom (zie Immuunsysteemaandoeningen²**)

²Huiduitslag is ook gerapporteerd als onderdeel van een overgevoeligheidssyndroom met een wisselend patroon van systemische symptomen, zoals koorts, lymfadenopathie, oedeem van het gezicht en afwijkingen van het bloed en de lever. Het syndroom kent een breed spectrum van klinische ernst en leidt zelden tot een diffuse intravasale stolling en multiorgaanfalen. Het is belangrijk op te merken dat er vroege verschijnselen van overgevoeligheid (bijvoorbeeld koorts, lymfadenopathie) kunnen zijn, ook als er geen huiduitslag te zien is. Als de patiënt dergelijke tekenen en symptomen vertoont, moet hij onmiddellijk worden geëvalueerd en moet Lamotrigin Sandoz worden stopgezet als er geen andere oorzaak kan worden gevonden.

³Die effecten zijn gerapporteerd tijdens andere klinische ervaring. Er zijn meldingen geweest dat lamotrigine de parkinsonsymptomen kan verergeren bij patiënten met een vooraf bestaande ziekte van Parkinson en er zijn ook geïsoleerde gevallen gerapporteerd van extrapiramidale effecten en choreoathetose bij patiënten zonder die onderliggende aandoening. 4

Leverdisfunctie treedt gewoonlijk samen op met overgevoeligheidsreacties, maar er zijn geïsoleerde gevallen gerapporteerd zonder duidelijke tekenen van overgevoeligheid. 5

In klinische onderzoeken bij volwassenen trad huiduitslag op bij 8-12% van de patiënten die lamotrigine innamen, en bij 5-6% van de patiënten die een placebo innamen. De huiduitslag leidde tot een stopzetting van de behandeling met lamotrigine bij 2% van de patiënten. De huiduitslag, gewoonlijk een maculopapuleuze uitslag, verschijnt over het algemeen binnen acht weken na de start van de behandeling en verdwijnt bij stopzetting van Lamotrigin Sandoz (zie rubriek 4.4). Er zijn gevallen gerapporteerd van potentieel levensbedreigende huiduitslag zoals het Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse (Syndroom van Lyell). Hoewel de meeste patiënten herstellen na stopzetting van de behandeling met lamotrigine, vertonen sommige irreversibele littekens en zijn er zeldzame gevallen geweest met een fatale afloop (zie rubriek 4.4). Het totale risico op huiduitslag blijkt sterk te correleren met: ■ een hoge startdosering van lamotrigine en een snellere verhoging van de dosering van lamotrigine dan aanbevolen (zie rubriek 4.2) ■ gelijktijdig gebruik van valproaat (zie rubriek 4.2). Huiduitslag is ook gerapporteerd in het kader van een overgevoeligheidssyndroom met een variabel patroon van systemische symptomen (zie Immuunsysteemaandoeningen²).

22/29


Er zijn gevallen gemeld van verminderde botdichtheid, osteopenie, osteoporose en fracturen bij patiënten die een langetermijnbehandeling met Lamotrigine kregen. Het mechanisme waardoor Lamotrigine het botmetabolisme beïnvloedt, is niet bekend. 4.9

Overdosering

Symptomen en tekenen Er zijn gevallen gerapporteerd van acute ingestie van doses hoger dan 10- tot 20-maal de maximale therapeutische dosis. Een overdosering veroorzaakte symptomen, zoals nystagmus, ataxie, bewustzijnsstoornissen en coma. Behandeling In geval van overdosering moet de patiënt in een ziekenhuis worden opgenomen en een gepaste ondersteunende behandeling krijgen. Indien geïndiceerd moet een behandeling worden gegeven die tot doel heeft de absorptie te verminderen (actieve kool). De verdere behandeling dient te gebeuren volgens de klinische noodzaak. Er is geen ervaring met hemodialyse als behandeling van een overdosering. Bij zes vrijwilligers met nierfalen werd 20% van de hoeveelheid lamotrigine uit het lichaam verwijderd tijdens een hemodialysesessie van 4 uur (zie rubriek 5.2).

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: andere anti-epileptica, ATC-code: N03AX09. Werkingsmechanisme De resultaten van farmacologische studies wijzen uit dat lamotrigine een gebruiks- en voltageafhankelijke blokker is van de voltagegestuurde natriumkanalen. Het remt het aanhoudende repetitieve afvuren van neuronen en remt de afgifte van glutamaat (een neurotransmitter die een sleutelrol speelt bij het ontstaan van epilepsieaanvallen). Die effecten dragen waarschijnlijk bij aan de anti-epileptische eigenschappen van lamotrigine. De mechanismen waarmee lamotrigine zijn therapeutische werking uitoefent bij bipolaire stoornis zijn daarentegen nog niet opgehelderd, hoewel een interactie met voltagegestuurde natriumkanalen waarschijnlijk belangrijk is. Farmacodynamische effecten In tests ontworpen om de effecten van geneesmiddelen op het centrale zenuwstelsel te evalueren, verschilden de resultaten die werden behaald bij toediening van lamotrigine 240 mg aan gezonde vrijwilligers, niet van de resultaten die werden behaald met een placebo, terwijl zowel fenytoïne 1000 mg en diazepam 10 mg elk significant de fijne visuele motorische coördinatie en de oogbewegingen verstoorden, het schommelen van het lichaam verhoogden en subjectieve sedatieve effecten teweegbrachten. In een andere studie verstoorden eenmalige orale doses van 600 mg carbamazepine significant de fijne visuele motorische coördinatie en de oogbewegingen en verhoogden ze zowel het schommelen van het lichaam en de hartfrequentie, terwijl de resultaten met lamotrigine 150 mg en 300 mg niet verschilden van die met de placebo.

23/29


Klinische werkzaamheid en veiligheid bij kinderen van 1 tot 24 maanden De werkzaamheid en de veiligheid van een adjuvante therapie bij partiële epilepsie bij patiënten van 1 tot 24 maanden zijn onderzocht in een kleine, dubbelblinde, placebogecontroleerde stopzettingsstudie. De behandeling werd gestart bij 177 proefpersonen en de dosering werd op dezelfde manier verhoogd als bij kinderen van 2 tot 12 jaar. Lamotrigine 2 mg tabletten zijn de laagste sterkte die er bestaat. Daarom werd het standaardtoedieningsschema in sommige gevallen aangepast tijdens de fase van dosisverhoging (bijvoorbeeld door een tablet van 2 mg op alternerende dagen toe te dienen als de berekende dosering lager was dan 2 mg). Voor dosissen die niet kunnen worden bereikt met Lamotrigin Sandoz, zijn andere uitvoeringen van lamotrigine beschikbaar. De serumspiegels werden gemeten op het einde van week 2 en de volgende dosering werd verlaagd of niet verhoogd als de concentratie hoger was dan 0,41 µg/ml, de concentratie die bij volwassenen op dat ogenblik wordt verwacht. Bij sommige patiëntjes moest de dosering op het einde van week 2 met 90% worden verlaagd. Achtendertig responders (> 40% daling van de epilepsiefrequentie) werden gerandomiseerd naar een placebo of voortzetting van lamotrigine. Het percentage proefpersonen met therapeutisch falen was 84% (16/19 proefpersonen) in de placebogroep en 58% (11/19 proefpersonen) in de lamotriginegroep. Het verschil was niet statistisch significant: 26,3%, 95% BI -2,6% <> 50,2%, p=0,07. In totaal zijn 256 kinderen van 1 tot 24 maanden oud behandeld met lamotrigine in een dosering van 1 tot 15 mg/kg/dag gedurende maximaal 72 weken. Het veiligheidsprofiel van lamotrigine bij kinderen van 1 maand tot 2 jaar was vergelijkbaar met dat bij oudere kinderen, maar een klinisch significante verergering van de aanvallen (≥ 50%) werd vaker gerapporteerd bij kinderen jonger dan 2 jaar (26%) dan bij oudere kinderen (14%). Klinische werkzaamheid en veiligheid bij het Lennox-Gastautsyndroom Er zijn geen gegevens beschikbaar over monotherapie bij epilepsieaanvallen bij het LennoxGastautsyndroom. Klinische werkzaamheid bij de preventie van stemmingsepisoden bij patiënten met een bipolaire stoornis De werkzaamheid van lamotrigine bij de preventie van stemmingsepisoden bij patiënten met een type I bipolaire stoornis is onderzocht in twee studies. Studie SCAB2003 was een multicentrische, dubbelblinde, placebo- en lithiumgecontroleerde, gerandomiseerde studie met een dubbele dummy en vaste doseringen, ter evaluatie van de langetermijnpreventie van relaps en recidief van depressie en/of manie bij patiënten met een type I bipolaire stoornis die op dat moment een ernstige depressieve episode doormaakten of er net daarvoor één hadden doorgemaakt. Na stabilisering met lamotrigine in monotherapie of adjuvante therapie werden de patiënten willekeurig ingedeeld in één van de vijf behandelingsgroepen: lamotrigine (50, 200, 400 mg/dag), lithium (serumspiegels van 0,8 tot 1,1 mmol/l) of een placebo gedurende minstens 76 weken (18 maanden). Het primaire eindpunt was de Tijd tot Interventie voor een Stemmingsepisode (TIME); de interventies waren additionele farmacotherapie of elektroconvulsietherapie (ECT). Studie SCAB2006 had eenzelfde opzet als studie SCAB2003, maar in tegenstelling tot studie SCAB2003 werd in studie SCAB2006 een flexibele dosering van lamotrigine gebruikt (100 tot 400 mg/dag) en werd de studie uitgevoerd bij patiënten met een type I bipolaire stoornis die recentelijk een manische episode hadden doorgemaakt of op dat ogenblik in een manische episode waren. De resultaten worden getoond in tabel 7. Tabel 7: Samenvatting van de resultaten van studies waarin de werkzaamheid van

24/29


lamotrigine werd onderzocht bij de preventie van stemmingsepisoden bij patiënten met een type I bipolaire stoornis Verhouding patiënten die na 76 weken evenementvrij waren Studie SCAB2003 Bipolar I Studie SCAB2006 Bipolar I Inclusiecriterium

Ernstige depressieve episode

Ernstige manische episode

Lamotrigin Lithium Placebo Lamotrigin Lithium Placebo Zonder interventie 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04 e e p- waarde log rank 0,004 0,006 0,023 0,006 test test test Zonder depressie 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40 p- waarde log rank 0,047 0,209 0,015 0,167 testtest Zonder manie 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37 p- waarde log rank 0,339 0,026 0,280 0,006 test In ondersteunende analyses van de tijd tot de eerste depressieve episode en de tijd tot de eerste manische/hypomanische of gemengde episode was de tijd tot de eerste depressieve episode significant langer bij de patiënten die met lamotrigine werden behandeld dan bij de placebopatiënten, en was het verschil in tijd tot optreden van een manische/hypomanische of gemengde episode tussen de behandelingsgroepen niet statistisch significant. De werkzaamheid van lamotrigine in combinatie met stemmingsstabilisatoren is niet voldoende onderzocht. Onderzoek van het effect van lamotrigine op de hartgeleiding In een studie met gezonde volwassen vrijwilligers is het effect van herhaalde doses van lamotrigine (tot 400 mg/dag) op de geleiding in het hart geëvalueerd door middel van een 12 afleidingen-ecg. Lamotrigine had geen klinisch significant effect op het QT-interval in vergelijking met de placebo. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie Lamotrigine wordt snel en volledig in de darmen geabsorbeerd zonder significant eerstepassagemetabolisme. De piekplasmaconcentratie wordt bereikt ongeveer 2,5 uur na orale inname van het geneesmiddel. De tijd tot de maximumconcentratie neemt licht toe na voedselinname, maar de mate van absorptie wordt niet beïnvloed. Er is een belangrijke interindividuele variatie in de maximumconcentraties in evenwichtstoestand, maar bij een gegeven individu veranderen de concentraties zelden. Distributie 55% van lamotrigine is gebonden aan plasma-eiwitten. Het is zeer onwaarschijnlijk dat verdringing van plasma-eiwitten toxische effecten met zich mee zal brengen. Het distributievolume bedraagt ongeveer 0,92 tot 1,22 l/kg.

25/29


Biotransformatie UDP-glucuronyltransferasen zijn de enzymen die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme van lamotrigine. Lamotrigine induceert zijn eigen metabolisme in lichte mate, afhankelijk van de dosering. Er zijn echter geen aanwijzingen dat lamotrigine invloed heeft op de farmacokinetiek van andere AED’s en gegevens wijzen uit dat interacties tussen lamotrigine en geneesmiddelen die door cytochroom P450-enzymen worden gemetaboliseerd, onwaarschijnlijk zijn. Eliminatie De ogenschijnlijke plasmaklaring bij gezonde proefpersonen is ongeveer 30 ml/min. De klaring van lamotrigine is vooral metabool met daarna eliminatie van met glucuronzuur geconjugeerd materiaal in de urine. Minder dan 10% wordt in onveranderde vorm in de urine uitgescheiden. Slechts ongeveer 2% van het aan lamotrigine gerelateerde materiaal wordt in de feces uitgescheiden. De klaring en de halfwaardetijd hangen niet af van de dosering. De ogenschijnlijke plasmahalfwaardetijd bij gezonde proefpersonen wordt geraamd op ongeveer 33 uur (spreiding 14 tot 103 uur). In een studie bij patiënten met het syndroom van Gilbert was de gemiddelde ogenschijnlijke klaring 32% lager dan bij normale controlepersonen, maar de waarden lagen binnen de spreiding voor de algemene bevolking. De halfwaardetijd van lamotrigine wordt sterk beïnvloed door gelijktijdige geneesmiddelen. De gemiddelde halfwaardetijd vermindert tot ongeveer 14 uur bij toediening in combinatie met geneesmiddelen die conjugatie met glucuronzuur induceren, zoals carbamazepine en fenytoïne en stijgt tot gemiddeld ongeveer 70 uur bij gelijktijdige toediening met valproaat alleen (zie rubriek 4.2). Lineariteit De farmacokinetiek van lamotrigine is lineair tot 450 mg, de hoogste eenmalige dosis die werd getest. Speciale patiëntenpopulaties Kinderen De klaring gecorrigeerd voor het lichaamsgewicht is hoger bij kinderen dan bij volwassenen; de hoogste waarden worden gemeten bij kinderen jonger dan vijf jaar. De halfwaardetijd van lamotrigine is doorgaans korter bij kinderen dan bij volwassenen. De gemiddelde waarde bedraagt ongeveer 7 uur bij toediening met geneesmiddelen die de enzymen induceren, zoals carbamazepine en fenytoïne en stijgt tot 45 à 50 uur bij gelijktijdige toediening met valproaat alleen (zie rubriek 4.2). Zuigelingen van 2 tot 26 maanden Bij 143 pediatrische patiënten van 2 tot 26 maanden die 3 tot 16 kg wogen, was de klaring lager dan bij oudere kinderen met hetzelfde lichaamsgewicht die eenzelfde orale dosering per kg lichaamsgewicht kregen als kinderen ouder dan 2 jaar. De gemiddelde halfwaardetijd werd geraamd op 23 uur bij zuigelingen jonger dan 26 maanden die een enzyminducerende behandeling kregen, 136 uur bij gelijktijdige toediening met valproaat en 38 uur bij de zuigelingen die geen enzyminductoren of -remmers kregen. De interindividuele variabiliteit van de orale klaring was hoog in de groep van pediatrische patiënten van 2 tot 26 maanden (47%). De voorspelde serumconcentraties bij kinderen van 2 tot 26 maanden waren doorgaans van dezelfde ordegrootte als bij oudere kinderen, hoewel waarschijnlijk hogere

26/29


Cmax-waarden zullen worden gemeten bij sommige kinderen met een lichaamsgewicht lager dan 10 kg. Ouderen Uit de resultaten van een farmacokinetische analyse van een populatie van zowel jonge en oudere patiënten met epilepsie die deelnamen aan dezelfde studies, bleek dat de klaring van lamotrigine niet in klinisch relevante mate veranderde. Na eenmalige doses daalde de ogenschijnlijke klaring met 12% van 35 ml/min op de leeftijd van 20 jaar tot 31 ml/min op de leeftijd van 70 jaar. Na 48 weken behandeling daalde die klaring met 10%, van 41 ml/min bij de jongere patiënten tot 37 ml/min bij de oudere patiënten. De farmacokinetiek van lamotrigine werd ook onderzocht bij 12 gezonde ouderen na inname van een enkele dosis van 150 mg. De gemiddelde klaring bij de ouderen (0,39 ml/min/kg) lag binnen de spreiding van de gemiddelde klaringen (0,31 tot 0,65 ml/min/kg) die werden gemeten in negen studies bij niet-bejaarde volwassen na eenmalige doses van 30 tot 450 mg. Nierinsufficiëntie Twaalf vrijwilligers met chronische nierinsufficiëntie en zes hemodialysepatiënten kregen een eenmalige dosis van 100 mg lamotrigine. De gemiddelde klaring was 0,42 ml/min/kg (chronische nierinsufficiëntie), 0,33 ml/min/kg (tussen de hemodialysesessies in) en 1,57 ml/min/kg (tijdens de hemodialyse) in vergelijking met 0,58 ml/min/kg bij gezonde vrijwilligers. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd was 42,9 uur (chronische nierinsufficiëntie), 57,4 uur (tussen de hemodialysesessies in) en 13,0 uur (tijdens de hemodialysessie) in vergelijking met 26,2 uur bij gezonde vrijwilligers. Gemiddeld werd ongeveer 20% (spreiding = 5,6 tot 35,1) van de hoeveelheid lamotrigine in het lichaam geëlimineerd tijdens een hemodialysesessie van 4 uur. In deze patiëntenpopulatie moet de startdosering van lamotrigine worden gebaseerd op de gelijktijdige geneesmiddelen van de patiënt; lagere onderhoudsdoseringen kunnen doeltreffend zijn bij patiënten met een significant verminderde nierfunctie (zie rubrieken 4.2 and 4.4). Leverinsufficiëntie Er werd een farmacokinetische studie met één dosis uitgevoerd bij 24 patiënten met een wisselende graad van leverinsufficiëntie en 12 gezonde controlepersonen. De mediane ogenschijnlijke klaring van lamotrigine was 0,31, 0,24 en 0,10 ml/min/kg bij patiënten met respectievelijk een graad A, B of C (Child-Pughclassificatie) leverinsufficiëntie in vergelijking met 0,34 ml/min/kg bij de gezonde controlepersonen. De startdosering, de snelheid van verhogen van de dosering en de onderhoudsdosering moeten doorgaans worden verlaagd bij patiënten met een matige tot ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel. In studies van reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit bij knaagdieren en konijnen werden geen teratogene effecten waargenomen, maar wel een lager foetaal gewicht en een tragere verbening van het skelet bij blootstellingsniveaus die lager waren dan of vergelijkbaar met de te verwachten klinische blootstelling. Aangezien een hogere blootstelling bij dieren niet kon worden getest wegens de ernst van de toxiciteit voor de moederdieren, werd het teratogene potentieel van lamotrigine in dosissen hoger dan de klinische blootstelling niet vastgelegd. Bij ratten werd een hogere foetale en postnatale sterfte waargenomen als lamotrigine werd toegediend laat in de dracht en in het begin van de postnatale periode. Die effecten werden waargenomen bij de verwachte klinische blootstelling.

27/29


Bij jonge ratten werden een effect op het leren bij de doolhoftest van Biel, een lichte vertraging van de balanopreputiale scheiding en vaginale doorgankelijkheid en een geringere postnatale toename van het lichaamsgewicht waargenomen bij F1-dieren bij een blootstelling die ongeveer tweemaal hoger was dan de therapeutische blootstelling bij volwassen mensen. Dierexperimenteel onderzoek wees geen effect van lamotrigine op de fertiliteit uit. Lamotrigine verlaagde het foetale foliumzuurgehalte bij ratten. Men vermoedt dat foliumzuurdeficiëntie het risico op aangeboren misvormingen bij dieren en bij de mens verhoogt. Lamotrigine veroorzaakte een dosisgebonden remming van de staartstroom door het hERGkanaal in humane embryonale niercellen. De IC50 was ongeveer negenmaal hoger dan de maximale therapeutische vrije concentratie. Lamotrigine veroorzaakte geen QT-verlenging bij dieren bij een blootstelling die ongeveer tweemaal zo hoog was als de maximale therapeutische vrije concentratie. In een klinische studie had lamotrigine geen klinisch significant effect op het QT-interval bij gezonde volwassen vrijwilligers (zie rubriek 5.1).

6. 6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS Lijst van hulpstoffen

Microkristallijne cellulose (E460) Povidon K30 (E1201) Natriumzetmeelglycolaat (type A) Hydroxypropylcellulose (E463) Natriumsaccharine (E954) Zwartebessensmaak (o.a. bestaande uit maltodextrine) Magnesiumstearaat (E470b) Watervrij colloïdaal siliciumdioxide (E551) 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

36 maanden. 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

PVC/PE/PVDC/Al blisterverpakking: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 100 x 1, 200 tabletten. PP tablettencontainer met LDPE deksel: 90, 100, 200 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten.

28/29


7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz nv/sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde 8.

NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Lamotrigin Sandoz 25 mg dispergeerbare tabletten: BE397722 (blisterverpakking) Lamotrigin Sandoz 25 mg dispergeerbare tabletten: BE416927 (tablettencontainer) Lamotrigin Sandoz 50 mg dispergeerbare tabletten: BE397731 (blisterverpakking) Lamotrigin Sandoz 50 mg dispergeerbare tabletten: BE416936 (tablettencontainer) Lamotrigin Sandoz 100 mg dispergeerbare tabletten: BE397747 (blisterverpakking) Lamotrigin Sandoz 100 mg dispergeerbare tabletten: BE416945 (tablettencontainer) Lamotrigin Sandoz 200 mg dispergeerbare tabletten: BE397756 (blisterverpakking) Lamotrigin Sandoz 200 mg dispergeerbare tabletten: BE416954 (tablettencontainer) 9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: DD/MM/JJJJ Datum van hernieuwing van de vergunning: DD/MM/JJJJ 10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Goedkeuringsdatum: 11/2012

29/29

Lamotrigin Sandoz is niet geïndiceerd voor de acute behandeling van manische of depressieve episoden

Recommend Documents