J Clin Oncol 28: by American Society of Clinical Oncology ÚVOD

ROČNÍK

2

Journal

•

ČÍSLO

of

4

•

3.

září

2010

Clinical Oncology

P Ů V O D N Í

S D Ě L E N Í

Populační studie rizika druhého primárního kontralaterálního karcinomu prsu spojeného s nosičstvím mutace v BRCA1 nebo BRCA2 Kathleen E. Malone, Colin B. Begg, Robert W. Haile, Ake Borg, Patrick Concannon, Lina Tellhed, Shanyan Xue, Sharon Teraoka, Leslie Bernstein, Marinela Capanu, Anne S. Reiner, Elyn R. Riedel, Duncan C. Thomas, Lene Mellemkjær, Charles F. Lynch, John D. Boice Jr, Hoda Anton‑Culver a Jonine L. Bernstein Division of Public Health Sciences, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA; Department of Epidemiology and Biostatistics, Memorial Sloan‑Kettering Cancer Center, New York, NY; Department of Preventive Medicine, University of Southern California, Los Angeles; Division of Cancer Etiology, Department of Population Sciences, Beckman Research Institute, City of Hope, Duarte; Department of Epidemiology, University of California at Irvine, Irvine, CA; Department of Oncology, Lund University, Lund, Sweden; Center for Public Health Genomics and Department of Biochemistry and Molecular Genetics, University of Virginia, Charlottesville, VA; Institute of Cancer Epidemiology, Danish Cancer Society, Copenhagen, Denmark; Department of Epidemiology, University of Iowa, Iowa City, IA; International Epidemiology Institute, Rockville, MD; Department of Medicine, Vanderbilt University, Nashville, TN. Podáno 28. května 2009; přijato 28. ledna 2010; publikováno online před tiskem na www.jco.org 5. dubna 2010. Napsáno jménem WECARE Study Collaborative Group. Podporořeno granty No. R01CA097397 a NCI U01CA083178 od National Cancer Institute.

S

© 2010 by American Society of Clinical Oncology 0732‑183X/10/2814‑2404/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2009.24.2495

U

H

R

N

Pacienti a metody V této studii, která byla uspořádána jako tzv. nested studie případů a kontrol, byly pacientky s kontra‑ laterálním karcinomem prsu diagnostikovaným 1 rok nebo později po prvním primárním karcinomu prsu (n = 705) a kontrolní osoby s unilaterálním karcinomem prsu (n = 1 398) vybrány ze základní populační kohorty 52 536 žen, u nichž byl před 55. rokem věku diagnostikován první invazivní kar‑ cinom prsu. Rizikové faktory a historie prodělané léčby byly získány z pohovorů a prohlídkou zdra‑ votnické dokumentace. Všechny ženy byly vyšetřeny na přítomnost mutací BRCA1/BRCA2. Bylo vypočteno relativní a absolutní riziko (poměry četností, resp. pětileté a desetileté kumulativní riziko) vzniku kontralaterálního karcinomu prsu po prvním invazivním karcinomu prsu. Výsledky Nosičky mutací BRCA1 a BRCA2 měly ve srovnání s ženami bez mutace 4,5krát (95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 2,8–7,1krát), resp. 3,4krát (95% CI 2,0–5,8krát) vyšší riziko kontralaterálního karcinomu prsu. Relativní riziko kontralaterálního karcinomu prsu se u nosiček mutace BRCA1 zvyšovalo s klesajícím věkem první diagnózy. Jsou prezentována věkově speci‑ fická rizika pro klinické použití. Závěr Mutace BRCA1/BRCA2 představuje značné riziko vzniku kontralaterálního karcinomu prsu. Tyto výsledky mají velký klinický význam pro vyšetření statusu BRCA1/BRCA2 u žen s karcinomem prsu a pro poradenství a klinickou léčbu pacientek, u nichž se zjistí přítomnost této mutace. J Clin Oncol 28:2404‑2410. © 2010 by American Society of Clinical Oncology

Prohlášení autorů o možném střetu zájmů a podíl jednotlivých autorů na přípravě článku se nachází na jeho konci. Adresa pro korespondenci: Kathleen E. Malone, PhD, Fred Hutchinson Cancer Research Center, PO Box 19024, Seattle, WA 98006; USA; e‑mail: [email protected].

O

Cíl Ženy s karcinomem prsu diagnostikovaným v časné fázi života tvoří značnou část pacientek vyšet‑ řovaných na přítomnost mutací BRCA1/BRCA2; je však k dispozici málo informací o rizikách poz‑ dějšího vzniku kontralaterálního karcinomu prsu nosiček mutací. Tato studie hodnotila riziko násled‑ ného kontralaterálního karcinomu prsu spojené s nosičstvím mutace BRCA1 nebo BRCA2.

ÚVOD

Zárodečné mutace genů vnímavosti ke karcinomu prsu BRCA1 a BRCA2 jsou odpovědné za většinu karcinomů prsu v rodinách s vysokým rizikem a jsou spojeny s 36–84% celoživotním rizikem prvního primárního karcinomu prsu.1‑5 Takto široké rozpětí odhadu odráží zčásti rozdíly pod‑ míněné hodnocením různých populací, protože studie rodin s vysokým rizikem a větším počtem případů v  rodině obecně zjišťují vyšší odhady penetrace než populační studie. Riziko pozdějšího kontralaterálního karci‑ nomu prsu (contralateral breast cancer, CBC) u žen s prvním primárním karcinomem prsu je

Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 14 (May 10), 2010: pp 2404–2410

podstatně vyšší než riziko unilaterálního kar‑ cinomu prsu (unilateral breast cancer, UBC) v obecné populaci.6‑8 Vzácný výskyt CBC a mutací BRCA1/ BRCA2 v obecné populaci ztěžuje hodno‑ cení rizika CBC u nosiček mutací v populačních studiích. Studie rodin s vysokým rizikem a hospi‑ talizovaných pacientek zjistily výsledky relevantní pro tyto populace, které nejsou vždy relevantní pro celé spektrum karcinomu prsu v populaci.9‑24 Chybění údajů popisujících riziko CBC spojené s  nosičstvím mutace u  žen v  obecné populaci představuje významnou mezeru v našich poznat‑ cích. K překonání tohoto nedostatku jsme vypo‑ četli odhady relativního a kumulativního rizika CBC spojeného s nosičstvím mutace BRCA1 nebo © 2010 by American Society of Clinical Oncology  157

Malone et al.

BRCA2 u mladých žen s invazivním karcinomem prsu ve velké populační studii případů a kontrol u CBC. PACIENTI A METODY Studie WECARE je populační studie žen s CBC, která je uspořádána jako tzv. vnořená (nested) studie případů a kontrol, a byla již popsána. Bylo do ní zařazeno 705 žen s CBC (případy) a 1 398 žen s UBC (kontroly), které byly vybrány z pěti populačních registrů zhoubných nádorů odpoví‑ dajících spádovým oblastem evropského státu Dánsko, státu Iowa v USA, správního obvodu Los Angeles a oblastí Orange County‑San Diego v Kali‑ fornii a dále tří západních správních obvodů státu Washington ve Spoje‑ ných státech amerických (americké registry jsou součástí systému registrů Surveillance, Epidemiology, and End Results [SEER]). U všech případů a kontrol byl v období let 1985–2000 před 55. rokem věku diagnostikován první primární invazivní karcinom prsu, který se nerozšířil za  hranici regionálních lymfatických uzlin. Druhý primární invazivní CBC nebo CBC in situ u případů byl diagnostikován nejméně 1 rok po diagnóze prvního primárního karcinomu prsu, tedy v období let 1986–2001. Ke každému případu byly individuálně přiřazeny vždy dvě kontroly, které měly rok narození ve stejné skupině (byla použita strati‑ fikace do 5letých věkových skupin), se stejným rokem diagnózy prvního primárního nádoru (4leté věkové skupiny), ze stejného registru a se stej‑ nou rasovou/etnickou příslušností, při současném splnění požadavku, aby všechny kontroly měly intaktní kontralaterální prs. Případy a kontroly byly současně s tím vybírány metodou tzv. diferenčního párování (counter­ ‑matching) podle radioterapie popsané v registru tak, aby v každé trojici byla nakonec jedna žena bez expozice radioterapii a dvě ženy radioterapii exponované (u 12 případů s pouze jednou kontrolou bylo těchto 12 dvo‑ jic stejných žen tvořeno vždy jednou exponovanou a jednou neexponova‑ nou ženou), jak to již bylo popsáno.25 Kontrolám bylo přiřazeno referenční datum, které odpovídalo období v riziku, ale bez karcinomu, po prvním karcinomu prsu, jehož délka byla shodná s intervalem mezi první a dru‑ hou diagnózou příslušných shodných „spárovaných“ případů. Bylo poža‑ dováno, aby případy a kontroly neměly žádné předchozí/nebo incidentní zhoubné nádory, aby bydlely ve spádové oblasti registru v době stanovení obou diagnóz/referenčního data a aby od nich byl získán vzorek krve. Tele‑ fonický rozhovor týkající se rizikových faktorů, léčení a darované krve byl celkově uskutečněn u 708 (71 %) z 998 vhodných případů CBC a 1 399 (66 %) z 2 112 vhodných kontrol (tab. A1 v příl., pouze online). Tři pří‑ pady a jedna kontrola odmítly genotypizaci. Prohlídkou zdravotní doku‑ mentace byly získány podrobné údaje o radioterapii, chemoterapii a hor‑ monální terapii prvního primárního karcinomu prsu. Protokol studie byl v USA schválen ústavními etickými komisem a v Dánsku systémem pří‑ slušných etických komisí. Od účastnic byl získán informovaný souhlas. Ke zjištění přítomnosti variací v kódujících oblastech a sousedících ­intronech BRCA1 a  BRCA2 byly tyto prohledány pomocí denaturační vysoko­­účinné kapalinové chromatografie následované sekvenční konfir‑ mací, jak to již bylo popsáno.2 Soustředíme se na varianty sekvence, o nichž je známo, že mají jednoznačný škodlivý účinek, tedy na změny, o nichž je známo nebo o nichž se předpokládá, že ukončují/zkracují syntézu proteinů; dále na mutace míst pro sestřih umístěné ve dvojicích bazí na hranicích int‑ ronů/exonů, nebo u kterých bylo prokázáno, že způsobují aberantní sestřih; a missense změny se známými škodlivými funkčními účinky. Naše strategie třídění mutací vycházela ze stávající klinické klasifikace a klasifikace B ­ reast Cancer Information Core (http://research.nhgri.nih.gov/projects/bic/). Pro hodnocení relativních rizik vzniku CBC u nosiček mutací jsme pomocí podmíněné logistické regrese vypočetli odhad poměrů věkově spe‑ cifických četností (age‑adjusted rate ratios) a 95% interval spolehlivosti (confidence interval, CI). Tyto modely zahrnovaly přesný věk při stano‑ vení diagnózy prvního karcinomu prsu, aby bylo možno zohlednit případné zkreslení reziduálním věkem uvnitř vrstev (skupin). K zohlednění diferenč‑ ního párování byla do modelů zařazena spoluproměnná (log weight cova‑ 25

158  © 2010 by American Society of Clinical Oncology

riate) s fixním koeficientem jedna.2,26 Byly provedeny testy hetero­genity, při nichž byl použit test poměru věrohodností (likelihood ratio). Podíly ­kontrol jsou odhady očekávaných podílů za předpokladu, že kontroly byly získány náhodně (tj. bez diferenčního párování); podíly byly vypočteny jako vážené průměry hrubých (tj. nekorigovaných) podílů ozařování exponova‑ ných a neexponovaných kontrol popsaných v jednotlivých registrech. Kori‑ gované podíly byly podobné podílům nekorigovaným. Statistické analýzy byly provedeny programem SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Při výpočtu 5letého a 10letého kumulativního rizika CBC u žen bez mutací a nosiček mutací byl použit následující postup. Četnosti incidencí (tj. incidence) pro všechny věkové skupiny byly označeny I0, I1 a I2 pro ženy bez mutací, nosičky BRCA1, resp. nosičky BRCA2. Odpovídající prevalence u žen s incidentním prvním primárním karcinomem prsu byly označeny p0, p1, resp. p2, a relativní rizika pro nosičky BRCA1 a BRCA2 v poměru k ženám bez mutace byla označena ϕ1 a ϕ2, které byly vesměs odhadnuty přímo z naší studie CBC. Věkově specifické incidence u nosiček BRCA1 a BRCA2 jsou odhadnuty pomocí vztahů Í1 = Íϕ1/(p0 + p1ϕ1 + p2ϕ2), resp. Í2 = Íϕ2/(p0 + p1ϕ1 + p2ϕ2), kde Í je odpovídající populační incidence CBC, tj. Í = p0Í0 + p1Í1 + p2Í2. Použili jsme údaje populační incidence karcinomu v SEER*Stat27 (z devíti oblastí, které průběžně přispívaly od roku 1985), s jejichž pomocí jsme vypočetli odhady věkově specifických četností CBC (tj. matematický člen I pro každou věkovou skupinu), jak je uvedeno níže. Osobo-roky sledování byly hodnoceny jako jednotlivá roční navýšení pří‑ padů karcinomu prsu v SEER podle věku první diagnózy (5leté intervaly) až do data zjištění CBC, úmrtí nebo poslední kontroly. V každé kategorii byly matematicky stanoveny počty žen, u nichž byl později diagnostikován CBC, a tyto počty byly k získání četnosti vyděleny počtem osobo-roků sledování. Pro každou odvozenou věkově specifickou roční četnost v každé specifické genetické kategorii byly tyto roční četnosti poté sloučeny metodou tabu‑ lek úmrtnosti k získání kumulativní četnosti, čímž byla získána pravdě‑ podobnost, že u určité ženy daného věku, u níž byl právě diagnostikován karcinom prsu, bude v určeném časovém intervalu zjištěn CBC, za před‑ pokladu, že (tato žena) uvedený interval přežije. CI byly získány pomocí aproximace prvního řádu založené na rozptylu odhadu I ze systému regis‑ trů SEER a ϕ1 a ϕ2 z logistické regrese. Výpočty byly omezeny na kalendářní roky 1985–2000, aby odpovídaly rokům diagnózy ve studii WECARE.28 Případy zahrnuté v odhadech incidence v SEER se mírně lišily od případů studie WECARE v tom, že první zahrnovaly nesynchronní případy CBC diagnostikované do 1 roku od počáteční diagnózy (zatímco CBC ve studii WECARE se vyskytly nejméně 1 rok po první diagnóze) a nebylo u nich uplatněno omezení migrace ze spádové oblasti registru.8 Relativně málo žen mělo druhý karcinom prsu později než 10 let po diagnóze prvního primár‑ ního karcinomu (omezení dané protokolem), a proto jsou naše predikce rizika omezeny na období 10 let po stanovení diagnózy.

VÝSLEDKY

Případy a  kontroly byly „spárovány“ do  trojic stejného věku, rasové/etnické příslušnosti a centra (tab. 1). Rodinná anamnéza karcinomu prsu u příbuzné prvního stupně (matka, sestra nebo dcera) byla častěji pozitivní u případů než u kontrol. Ve srovnání s kontrolami byly případy v době menopauzy starší, měly častěji první nádor s negativitou estrogenních receptorů, podstoupily méně často ooforektomii a byly méně často léčeny chemoterapií nebo hormonální terapií. Při screeningu mutací všech kódujících exonů a oblastí sou‑ sedních intronů BRCA1/BRCA2 bylo zjištěno 113 jedinečných škodlivých mutací, které zahrnovaly 73 delecí/inzercí s posunem čtecího rámce, 26 nonsense mutací, sedm mutací místa sestřihu a sedm missense mutací. Sto osmdesát jedna žen mělo škodlivou mutaci BRCA1/BRCA2. Žádná žena neměla dvě nebo více škod‑ livých mutací.

Journal of Clinical Oncology

Riziko kontralaterálního karcinomu prsu u nosiček BRCA1/BRCA2

Tabulka 1.  Charakteristiky 705 případů (ženy s kontralaterálním karcinomem prsu) a 1 398 kontrol (ženy s pouze jednostranným karcinomem prsu) Případy (n = 705) Charakteristika

Počet

%

Tabulka 1.  Charakteristiky 705 případů (ženy s kontralaterálním karcinomem prsu) a 1 398 kontrol (ženy s pouze jednostranným karcinomem prsu) (pokračování)

Kontroly (n = 1398) Počet

Případy (n = 705)

%

Charakteristika

Věk v době diagnózy, roky < 30

8

1,1

16

30–34

40

5,7

74

5,3

35–39

91

12,9

179

12,8

40–44

170

24,1

338

24,2

45–49

205

29,1

407

29,1

50–54

191

27,1

384

medián rozpětí (mezikvartilové)

1,1

27,5

46

46

41–51

42–50

<5

405

57,4

807

58,3

≥5

300

42,6

591

41,7

Rasa/etnická příslušnost 646

91,6

1 287

92,1

bělošky Hispánky

24

3,4

48

3,4

černošky

21

3,0

39

2,8

Japonky

2

0,3

4

0,3

Číňanky

2

0,3

3

0,2

Filipínky

7

1,0

14

1,0

jiné Asiatky/další

3

0,4

3

0,2

ne

637

90,4

1 272

92,7

ano

54

7,7

108

6,1

není známo

14

2,0

18

1,2

žádná příbuzná prvního stupně

475

67,4

1 098

78,8

jakákoli příbuzná prvního stupně

226

32,1

289

20,5

4

0,6

11

0,7

676

95,9

1 338

95,6

25

3,5

49

3,6

4

0,6

11

0,7

Iowa

113

16,0

222

15,9

University of California, Irvine

118

16,7

231

16,5

Los Angeles

199

28,2

390

27,9

Seattle

99

14,0

198

14,2

Dánsko

176

25,0

357

25,5

před menopauzou

124

17,6

272

18,4

po menopauze, < 45 let

208

29,5

455

34,5

po menopauze, ≥ 45 let

372

52,8

665

46,5

1

0,1

6

0,6

pozitivní

336

47,7

745

53,9

negativní

193

27,4

338

23,6

69

9,8

155

11,9

107

15,2

160

10,6

ne

384

54,5

628

42,5

ano

321

45,5

770

57,5

Židovský původ

Rodinná anamnéza karcinomu prsu

adoptována nebo není známo Rodinná anamnéza karcinomu ovaria žádná příbuzná prvního stupně jakákoliv příbuzná prvního stupně adoptována nebo není známo Centrum

Menopauzální status

není známo Status estrogenního receptoru prvního primárního karcinomu

jiný neznámý Chemoterapie po prvním primárním karcinomu prsu

(pokračování ve vedlejším sloupci)

www.jco.org

%

Počet

%

Adjuvantní hormonální terapie pro první primární karcinom prsu ne

530

75,2

969

70,2

ano

163

23,1

399

27,5

12

1,7

30

2,3

ne

361

51,2

266

50,1

ano

344

48,8

1 132

49,9

není známo Radioterapie

Status z hlediska ooforektomie

Období v riziku, roky*

bělošky Nehispánky

Počet

Kontroly (n = 1398)

ano

47

6,7

123

8,4

ne

657

93,2

1 273

91,6

1

0,1

2

0,1

není známo

POZNÁMKA. Podíly jsou váženy z hlediska diferenčního párování s výjimkou faktorů, které byly použity pro vlastní schéma párování studie (věk, rasa/etnická příslušnost a centrum). *Interval mezi první diagnózou a druhou diagnózou (případy) nebo referenčním datem (kontroly).

Nosičství mutace v jednom z obou genů bylo spojeno s čtyř‑ násobným zvýšením rizika vzniku následného CBC (95% CI 2,8–5,7násobně). Ve srovnání s ženami bez mutace měly nosičky mutace BRCA1 4,5násobně vyšší riziko vzniku CBC (95% CI 2,8–7,1násobně) a nosičky mutace v BRCA2 měly 3,4násobně vyšší riziko (95% CI 2,0–5,8násobně) CBC (tab. 2). Korekce na vliv adju‑ vantní hormonální terapie, chemoterapie, radioterapie a ooforekto‑ mie nevedla ke změně výsledků a relativní rizika spojená s každou terapií se neměnila v závislosti na statusu nosičství. Prevalence mutace BRCA1 závisela na věku v době prvního karcinomu prsu (tab. 2). Relativní riziko vzniku CBC se u nosiček mutace BRCA1 (ve srovnání s ženami bez mutace BRCA1/BRCA2) snižovalo s  vyšším věkem při první diagnóze, čemuž odpoví‑ dalo 11násobně vyšší riziko CBC u žen, jejichž první diagnóza byla stanovena před věkem 35 let, čtyřnásobně vyšší riziko u žen ve věku 35–44 let v době první diagnózy a 2,6násobně vyšší riziko u žen ve věku 45–54 let při první diagnóze. U věkově specific‑ kých relativních rizik CBC nosiček mutace BRCA2 nebyl pozo‑ rován žádný jednoznačný trend. Většina účastnic byly bělošky nehispánského původu, což snížilo statistickou sílu hodnocení roz‑ dílů v rasové/etnické příslušnosti. Relativní rizika byla o něco vyšší u žen bez karcinomu prsu u příbuzné prvního stupně. Avšak vzhle‑ dem k tomu, že anamnéza je významným rizikovým faktorem CBC, mají ženy s rodinnou anamnézou karcinomu prsu 1,8násobně vyšší vstupní (základní) riziko CBC. Tabulka 3 uvádí kumulativní rizika CBC u nosiček mutace a žen bez mutace. Tyto výsledky umožňují odhadnout 5leté a 10leté riziko vzniku CBC pro určitou ženu, u níž byl před dosažením věku 55 let diagnostikován UBC (která je současně bez synchron‑ ního CBC) a která má buď mutaci BRCA1, nebo mutaci BRCA2. V souladu s tím by např. žena, u níž byl ve věku 25–29 let diagnos‑ tikován karcinom prsu a která má mutaci BRCA, měla 16% kumu‑ lativní pravděpodobnost vzniku CBS během 5 let a 29% kumula‑ tivní pravdě­podobnost CBC během 10 let po stanovení diagnózy. Ve srovnání s tím by jiná žena ve stejné věkové skupině, ale bez © 2010 by American Society of Clinical Oncology  159

Malone et al.

Tabulka 2.  Celkové riziko kontralaterálního karcinomu prsu podle statusu nosičství mutace BRCA1/BRCA2 a riziko podle demografických a rodinných charakteristik a charakteristik onemocnění Případy

Charakteristika

Kontroly

BRCA1‑ -pozitivní

Žádná mutace BRCA1/2

BRCA2‑ -pozitivní

Počet

%

Počet

%

Počet

%

Počet

%

Počet

597

84,7

67

9,5

41

5,8

1325

94,8

42

3,0

21–34

22

45,8

22

45,8

4

8,3

76

84,4

9

35–44

204

78,2

35

13,4

22

8,4

484

93,6

23

45–54

371

93,7

10

2,5

15

3,8

765

96,7

10

Všechny ženy

Případy a kontroly

BRCA1‑ -pozitivní

Žádná mutace BRCA1/2

%

BRCA2-pozitivní

BRCA1‑ -pozitivní

BRCA2‑ -pozitivní

Počet

%

RR

95% CI

RR

95%CI

31

2,2

4,5

2,8–7,1

3,4

2,0–5,8

10,0

5

5,6

10,9

3,4–34,6

2,4

0,5–10,9

4,4

10

1,9

4,0

2,1–7,5

6,3

2,6–15,4

1,3

16

2,0

2,6

1,0–7,2

2,3

1,0–5,1

Věk při prvním karcinomu prsu

p pro heterogenitu

0,15

0,21

Interval mezi první diagnózou a druhou diagnózou, roky (případy)/ referenční datum (kontroly) <5

340

84,0

40

9,9

25

6,2

764

94,7

28

3,0

15

2,3

4,7

2,7–8,3

4,1

2,0–8,3

≥5

257

85,7

27

9,0

16

5,3

561

95,9

14

2,0

16

2,1

3,9

1,7–9,4

2,7

1,2–6,1



0,73

0,43

p pro heterogenitu























Židovský původ ne

541

84,9

59

9,3

37

5,8

1 211

95,8

34

2,3

27

2,0

5,1

3,0–8,4

3,8

2,1–6,6

ano

42

77,8

8

14,8

4

7,4

97

86,9

7

6,8

4

6,3

2,3

0,6–8,9

1,6

0,3–7,6

není známo

14

100,0

0

0

0

0

17

95,7

1

4,3

0

0

–

–

–

–

p pro heterogenitu

0,18

0,18

Rodinná anamnéza u příbuzné prvního stupně* ne

417

87,1

39

8,1

23

4,8

1 065

96,0

25

2,3

19

1,7

6,1

3,3–11,2

3,3

1,6–6,5

ano

180

79,6

28

12,4

18

8,0

260

90,0

17

5,9

12

4,2

2,2

1,0–4,7

2,9

1,3–6,8

p pro heterogenitu

0,11

0,89

Rasa/etnická skupina bělošky

569

84,9

63

9,4

38

5,7

1 267

94,9

40

3,0

28

2,1

4,3

2,7–7,0

3,4

2,0–6,0

Nehispánky

552

85,4

59

9,1

35

5,4

1 223

95,0

38

3,0

26

2,0

4,1

2,5–6,8

3,2

1,8–5,8

Hispánky

17

70,8

4

16,7

3

12,5

44

91,7

2

4,2

2

4,2

10,4

1,1–95,3

9,3

0,7–122,7

černošky

18

85,7

2

9,5

1

4,8

35

89,7

1

2,6

3

7,7

7,0

0,5–98,2

1,2

0,1–12,0

Asiatky nebo další

10

71,4

2

14,3

2

14,3

23

95,8

1

4,2

0

0

6,5

0,5–80,8

–

–

p pro heterogenitu

0,82

0,26

POZNÁMKA. Poměry rizik (= relativní rizika, RR) a intervaly spolehlivosti (confidence interval, CI) byly vypočteny při zohlednění diferenčního párování, byly korigovány na věk při první diagnóze a jsou srovnáním rizika kontralaterálního karcinomu prsu u nosiček a žen bez mutace v jednom z genů, celkově a také v rámci všech demografických a rodinných podskupin a podskupin podle charakteristik onemocnění. Podíly jsou statisticky váženy z hlediska vlivu diferenčního párování, s výjimkou faktorů, podle nichž bylo provedeno „párování“ trojic studie (věk, rasová/etnická příslušnost a centrum). *Rodinná anamnéza u příbuzných prvního řádu zahrnuje matky a sestry s karcinomem prsu.

mutace, měla 3% a 6% pravděpodobnost, že se u ní v následujících 5, resp. 10 letech rozvine CBC. Naše odhady nebyly stratifikovány podle dalších faktorů, protože nedostatečné množství údajů zne‑ možnilo spolehlivý odhad. Pro úplnost uvádíme, že tyto výpočty již zahrnují korekci na základní incidenci v 5letých intervalech. DISKUSE

Vzhledem k tomu, že ve Spojených státech amerických je každým rokem diagnostikován karcinom prsu u více než 180 000 žen,29 je velikost zátěže spojené s rizikem druhého primárního karcinomu prsu evidentně značná. Stále častěji dochází k tomu, že ženy s kar‑ cinomem prsu, zejména ty mladší z nich, včetně žen bez pozitivní rodinné anamnézy, jsou odesílány na genetické vyšetření, a proje‑ vuje se proto rostoucí potřeba použitelných informací o riziku CBC 160  © 2010 by American Society of Clinical Oncology

u nosiček mutace. V této práci nabízíme populační odhady rizika CBC u nosiček mutací BRCA1 a BRCA2, které byly získány z roz‑ sáhlé studie 2 103 žen s UBC nebo CBC, u nichž byl před 55. rokem věku diagnostikován první invazivní karcinom prsu. Obecně byla přítomnost mutace v jednom z obou genů spo‑ jena se čtyřnásobným zvýšením relativního rizika CBC. Byl vypo‑ čten odhad pro konkrétní ženu s karcinomem prsu před 55. rokem věku s přítomností mutace BRCA1 nebo BRCA2; tato žena má 20%, resp. 15% pravděpodobnost, že u ní během 10 let vznikne CBC. Podstatně vyšší rizika byla zjištěna u žen, u nichž byla diagnóza prvního karcinomu stanovena v mladším věku, a také mutace byly podobně jako v jiných studiích30‑34 častější u pacientek, které byly v době stanovení diagnózy mladší. Rizikem CBC u nosiček mutací se zabýval větší počet stu‑ dií11‑22,24 – tyto byly většinou provedeny u malého počtu pacientek

Journal of Clinical Oncology

Riziko kontralaterálního karcinomu prsu u nosiček BRCA1/BRCA2

Tabulka 3.  Kumulativní 5leté a 10leté riziko vzniku CBC po prvním primárním invazivním karcinomu prsu podle statusu nosičství mutace a věku v době diagnózy prvního karcinomu prsu Nosičky mutace BRCA1 Kumulativní riziko (%)

95% CI

25–29

16,0

8,5–30,1

30–34

17,0

9,5–30,5

35–39

13,2

7,4–23,5

40–44

9,8

5,5–17,4

45–49

7,3

2,7–19,7

Věk při prvním karcinomu prsu (roky)

Nosičky mutace BRCA2 Kumulativní riziko (%)

Nosičky mutace BRCA1 nebo BRCA2

Ženy bez mutace

95% CI

Kumulativní riziko (%)

14,6

6,5–32,9

15,5

8,8–27,4

3,2

2,3–4,4

15,5

7,1–33,7

16,5

9,9–27,6

3,4

2,8–4,2

12,0

5,6–26,0

12,8

7,7–21,3

2,6

2,2–3,1

8,9

4,1–19,3

9,5

5,8–15,8

1,9

1,6–2,3

6,5

2,9–14,4

6,7

3,6–12,6

2,8

2,6–3,1

95% CI

Kumulativní riziko (%)

95% CI

5leté riziko pro věkovou skupinu

50–54

6,0

2,2–16,3

5,3

2,4–11,9

5,6

2,9–10,3

2,3

2,1–2,6

10,9

6,7–17,5

8,3

4,8–14,2

9,7

8,4–11,2

2,5

2,3–2,7

25–29

29,0

15,4–54,7

26,6

11,8–60,1

28,2

16,0–50,0

6,1

4,4–8,5

30–34

31,6

17,6–56,7

29,0

13,4–63,1

30,7

18,4–51,5

6,8

5,5–8,4

35–39

24,4

13,7–43,4

22,3

10,3–48,2

23,7

14,3–39,3

5,1

4,2–6,1

40–44

20,0

11,3–35,5

18,3

8,5–39,4

19,4

11,8–32,1

4,1

3,4–4,9

45–49

13,1

4,8–35,7

11,7

5,3–26,1

12,2

6,5–22,9

5,3

4,8–5,8

50–54

11,7

4,3–31,8

10,4

4,7–23,2

10,8

5,8–20,3

4,7

4,2–5,1

Sloučení všech věkových skupin (25–54)

20,5

12,7–33,0

15,9

9,2–27,2

18,4

16,0–21,3

4,9

4,5–5,4

sloučení všech věkových skupin (25–54) 10leté riziko pro věkovou skupinu

POZNÁMKA. 5leté a 10leté riziko bylo vypočteno pomocí poměrů četností pro věk rozdělený do dvou skupin (< 45, ≥ 45). Zkratka: CBC (contralateral breast cancer), kontralaterální karcinom prsu; CI (confidence interval), interval spolehlivosti.

s CBC a žádná z nich nebyla populačního typu. Většina z těchto studií zjišťovala retrospektivní případy léčené v zařízeních pro kli‑ nickou genetiku s vysokým rizikem karcinomu;13‑15,17,19,21,22,35 v této diskusi pojednáme o třech největších z těchto studií. Do jedné studie bylo zařazeno 336 případů karcinomu prsu z rodin s jednou nebo více potvrzenými nosičkami mutace, které byly vesměs zjištěny kli‑ nickým genetickým vyšetřením a z nichž 97 mělo CBC.19 Desetiletá kumulativní četnost výskytu CBC byla 29,5 % (BRCA 32 %, BRCA2 24,5 %), 31 % u žen diagnostikovaných před 50. rokem věku oproti 23,5 % u žen diagnostikovaných mezi 50. a 64. rokem věku. Jiná studie hodnotila riziko CBC u 160 případů s přítomností mutace, která byla zjištěna v zařízeních pro klinickou genetiku s vysokým rizikem karcinomu, a v srovnávací skupině 445 sporadických pří‑ padů s minimální nebo žádnou rodinou anamnézou karcinomu prsu a negativní rodinou anamnézou karcinomu ovaria.21 Výskyt 12 a 36 případů CBC u sporadických případů, resp. případů s přítom‑ ností mutace odpovídal 10násobnému zvýšení rizika CBC ve spo‑ jení s přítomností mutace v jednom z obou genů a 10leté četnosti CBC 26 % a 3 % u sporadických případů, resp. případů s přítom‑ ností mutace. Do třetí studie22 bylo zařazeno 326 případů karcinomu prsu ze zařízení pro klinickou genetiku s vysokým rizikem karci‑ nomu z rodin s jednou ženou se známou mutací BRCA1/BRCA2, 311 případů z rodin s vysokým rizikem, jejichž vyšetření na pří‑ tomnost mutace BRCA1/BRCA2 bylo negativní, a dále srovnávací skupina s minimální nebo žádnou rodinou anamnézou. Bylo pozo‑ rováno 86 případů CBC, čemuž odpovídaly odhady 10letého kumu‑ lativního rizika CBC 25 % a 20 % u případů spojených s mutací BRCA1, resp. BRCA2, 6 % u případů z rodin negativních z hle‑ diska BRCA1/BRCA2 a 5 % ve srovnávací skupině. V porovnání se srovnávací skupinou měly případy spojené s BRCA1 a BRCA2 5,8násobné, resp. 6,1násobné zvýšení rizika CBC. Odhady rizika zjištěné celkově v těchto studiích jsou přibližně o 10–15 % vyšší než tyto odhady v naší studii. I když uspořádání www.jco.org

těchto studií bylo dostatečně kvalitní a adekvátní z hlediska získání vysokých podílů nosiček mutací a výpočtu spolehlivých odhadů pro rodiny s vysokým rizikem nebo pacientky v podobné klinické situaci, je možné, že tyto výsledky nebude možno spolehlivě pře‑ nést na širší spektrum karcinomu prsu v obecné populaci. Je zde navíc možnost popsaná také jinými autory,19,22,24 že některé studie prováděné v zařízeních pro pacientky s vysokým rizikem jsou zatí‑ ženy systematickou chybou ze sběru údajů (ascertainment bias), která by mohla vést k nadhodnocení odhadů četnosti CBC. Studie provedené v zařízeních pro pacientky s vysokým rizikem obecně popisují nejvyšší odhady rizika CBC u nosiček mutací, které se pro 10leté kumulativní riziko blíží 30–40 %. Nedávno provedená studie, která hodnotila riziko CBC u 1 042 pacientek s karcinomem prsu vybraných z rodin se známým indexovým případem s přítomností mutace, se pokusila tuto potenciální systematickou chybu ze sběru dat omezit a popsala odhady rizika CBC, které patří k nejnižším, jež byly dodnes publikovány.36 Desetiletá kumulativní rizika CBC pro ženy z rodin s mutacemi BRCA1 a BRCA2 byla 18,5 %, resp. 13,2 %. Jak uvádějí sami autoři, ukazuje chybění informací o geno‑ typu u 83 % z těchto 1 042 žen, že byl zařazen určitý počet žen bez mutací, což mohlo odhady rizik snížit, jelikož ženy bez mutace mají nižší riziko CBC než nosičky mutace. Několik výzkumníků se pokoušelo minimalizovat mož‑ nou systematickou chybu z výběru údajů (selection bias) retro‑ spektivním zjišťováním případů z nemocnic, bez výběru podle rodinné anamnézy, věku nebo přežití, a zařazených podle přísluš‑ nosti k etnické skupině aškenázských židů a dostupnosti patolo‑ gické tkáně na vyšetření tří židovských ancestrálních (founder) mutací.10,12,23,24 V  největším souboru zahrnujícím 496 aškenáz‑ ských případů, u  nichž byla provedena záchovná operace prsu v jedné ze dvou nemocnic,12,37 byla pozorována 11,3% prevalence mutací BRCA1/BRCA2; nosičky mutací měly významně vyšší pravděpodobnost vývoje CBC během 10 let (27 %) než ženy bez © 2010 by American Society of Clinical Oncology  161

Malone et al.

mutací (8 %).24 Tyto studie nevybíraly případy na základě rodinné anamnézy, ale zařazovaly všechny případy v určitém zdravotnic‑ kém zařízení, a opíraly se proto o vyváženější profily rodinného rizika než studie populací z vysoce rizikových klinických zařízení. Za  povšimnutí stojí poměrně vysoká prevalence mutací u  pří‑ padů, což odráží zvýšenou prevalenci mutací v populacích aške‑ názských židů. Naše studie se od předchozích studií liší tím, že vztah mezi mutacemi BRCA1/BRCA2 a rizikem CBC zkoumala v populačním uspořádání. Toto uspořádání je založeno na systematické detekci případů, která nezávisí na rodinné anamnéze nebo léčebném zaří‑ zení, probíhá v dobře vymezených zeměpisných spádových oblas‑ tech a časových obdobích, a vyhýbá se proto složitým situacím při výběru v předchozích studiích. Uspořádání naší studie, tj. vnořené („nested“) studie případů a kontrol jako součást populační kohorty případů karcinomu prsu, umožnilo vytvoření dobře definované populace studie, která obsahuje dosud největší počet případů CBC a také nemalý počet žen bez pozitivní rodinné anamnézy u přísluš‑ nice prvního stupně. Je pochopitelné, že tyto rozdíly v uspořádání přispěly k tomu, že v naší studii byla pozorována nižší prevalence mutací a o něco nižší rizika CBC než ve většině předchozích studií. V naší studii byly např. mutace BRCA1/BRCA2 přítomny u 5,2 % případů UBC, což je prevalence, která je mnohem nižší než pre‑ valence pozorovaná ve studiích v zařízeních s vysokým rizikem a studiích nemocničních populací aškenázských židů. Podobně jsou v naší studii 15–20% 10letá kumulativní rizika CBC u nosiček mutací mladší věkové skupiny, kde by bylo možno očekávat výraz‑ nější vliv genetických faktorů, nižší než tato rizika v předchozích studiích. Daná rizika jsou však i tak poměrně vysoká, tj. čtyřná‑ sobně vyšší pro nosičky mutací ve srovnání s ženami bez mutací, a je na místě, aby jim ženy s karcinomem prsu a jejich kliničtí lékaři věnovali pozornost. Kumulativní 5letá a 10letá rizika CBC jsou prezentována jako obecná informace o  budoucím riziku pro klinické pracovníky a pacientky. Tyto odhady byly získány z četností CBC v národních systémech SEER registrů zhoubných nádorů, které evidují vysoký počet případů a umožňují přesnější odhady populačního rizika CBC, než je to možné na základě jednotlivých studií. Tento pří‑ stup nám však neumožnil zjistit, zda profily kumulativních rizik ovlivňují kromě statusu nosičství také další faktory, např. léčení. Modely použité k získání těchto výsledků nebyly validovány srov‑ náním s nezávislým souborem údajů, protože tento krok znemož‑ nila nedostupnost jiných populačních studií s dostatečným počtem případů CBC. K silným stránkám naší studie patří použitý komplexní, cen‑ tralizovaný přístup k detekci mutací. Bylo prokázáno, že denatu‑ rační vysokoúčinná kapalinová chromatografie následovaná sek‑ venováním je vysoce senzitivní a specifická metoda, která jako jediná detekovala ve validační studii všechny mutace BRCA1.38 Přestože byla uplatněna přísná kontrola kvality, není možno vylou‑ čit přítomnost mutací, které nebyly detekovány. Jinou silnou strán‑ kou je uspořádání typu populační studie, které zaručuje zařazení maximálně vysokého počtu pacientek s CBC, ale bez selekce podle rodinné anamnézy, a usnadňuje extrapolaci do obecné populace.

162  © 2010 by American Society of Clinical Oncology

Avšak vzhledem k tomu, že naše studie vylučovala synchronní karcinomy a ženy s profylaktickou kontralaterální mastektomií, je možné, že v ní byla podhodnocena prevalence mutací. Podobně je možno říci, že se naše studie omezila na ženy, které přežily karcinom prsu, a není proto možno vyloučit možnost, že získané výsledky by byly jiné, kdyby byly zahrnuty jinak vhodné ženy, které zemřely. To však nemění nic na tom, že nám použité uspořádání dovolilo hledat adekvátní odpovědi na otázku, která je z klinického hlediska nej‑ relevantnější, protože určení budoucího rizika CBC má jistě malý význam pro pacientky se synchronním karcinomem prsu nebo pro ty, které podstoupily profylaktickou kontralaterální mastektomii. Závěrem lze shrnout, že naše studie přináší populační odhady rizika vzniku CBC po diagnóze prvního invazivního karcinomu prsu stanovené u  žen s  mutacemi genů BRCA1 nebo BRCA2 před 55. rokem věku. Tyto výsledky mají velký význam pro kli‑ nické posouzení potenciálního přínosu vyšetření BRCA1/BRCA2 u pacientek s časným karcinomem prsu a také pro rozhodování o terapii, prevenci a surveillance pacientek, u nichž byla zjištěna přítomnost mutace. PROHLÁŠENÍ AUTORŮ O MOŽNÉM STŘETU ZÁJMŮ Autoři neuvedli žádný možný střet zájmů.

PODÍL AUTORŮ NA ČLÁNKU Koncepce a návrh: Kathleen E. Malone, Colin B. Begg, Robert W. Haile, Ake Borg, Patrick Concannon, Leslie Bernstein, Duncan C. Thomas, Lene Mellemkjær, Charles F. Lynch, Hoda Anton‑Culver, Jonine L. Bernstein Finanční podpora: Kathleen E. Malone, Robert W. Haile, Patrick Concannon, Leslie Bernstein, Duncan C. Thomas, Lene Mellemkjær, Charles F. Lynch, Hoda Anton‑Culver, Jonine L. Bernstein Administrativní pomoc: Kathleen E. Malone, Jonine L. Bernstein Zajištění studijních materiálů nebo pacientů: Kathleen E. Malone, Robert W. Haile, Ake Borg, Patrick Concannon, Leslie Bernstein, Lene Mellemkjær, Charles F. Lynch, Hoda Anton‑Culver, Jonine L. Bernstein Sběr a kompletace dat: Kathleen E. Malone, Robert W. Haile, Ake Borg, Patrick Concannon, Lina Tellhed, Shanyan Xue, Sharon Teraoka, Leslie Bernstein, Lene Mellemkjær, Charles F. Lynch, Hoda Anton‑Culver, Jonine L. Bernstein Analýza a interpretace dat: Kathleen E. Malone, Colin B. Begg, Robert W. Haile, Ake Borg, Leslie Bernstein, Marinela Capanu, Anne S. Reiner, Elyn R. Riedel, Duncan C. Thomas, Jonine L. Bernstein Psaní rukopisu: Kathleen E. Malone, Colin B. Begg, Robert W. Haile, Ake Borg, Leslie Bernstein, Duncan C. Thomas, Charles F. Lynch, John D. Boice Jr, Jonine L. Bernstein Konečné schválení rukopisu: Kathleen E. Malone, Colin B. Begg, Robert W. Haile, Ake Borg, Patrick Concannon, Lina Tellhed, Shanyan Xue, Sharon Teraoka, Leslie Bernstein, Marinela Capanu, Anne S. Reiner, Elyn R. Riedel, Duncan C. Thomas, Lene Mellemkjær, Charles F. Lynch, John D. Boice Jr, Hoda Anton‑Culver, Jonine L. Bernstein

Journal of Clinical Oncology

Riziko kontralaterálního karcinomu prsu u nosiček BRCA1/BRCA2

LITERATURA   1. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al: Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: A combined anal‑ ysis of 22 studies. Am J Hum Genet 72:1117‑1130, 2003   2. Begg CB, Haile RW, Borg A, et al: Variation of breast cancer risk among BRCA1/2 carriers. JAMA 299:194‑201, 2008   3. Easton DF, Ford D, Bishop DT: Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1‑mutation carriers: Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 56:265‑271, 1995   4. Risch HA, McLaughlin JR, Cole DE, et al: Popu‑ lation BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and cancer penetrances: A  kin‑cohort study in Ontario, Canada. J Natl Cancer Inst 98:1694‑1706, 2006   5. Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, et al: The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 336:1401‑1408, 1997   6. Bernstein JL, Thompson WD, Risch N, et al: Risk factors predicting the incidence of second primary breast cancer among women diagnosed with a  first primary breast cancer. Am J Epidemiol 136:925‑936, 1992   7. Chen Y, Thompson W, Semenciw R, et al: Epidemiology of contralateral breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 8:855‑861, 1999   8. Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al: New Malignancies Among Cancer Survivors: SEER Cancer Registries, 1973‑2000. Bethesda, MD, National Cancer Institute, NIH publication 05‑5302, 2006   9. Foulkes WD, Wong N, Brunet JS, et al: Germ‑ line BRCA1 mutation is an adverse prognostic factor in Ashkenazi Jewish women with breast cancer. Clin Cancer Res 3:2465‑2469, 1997 10. Foulkes WD, Chappuis PO, Wong N, et al: Primary node negative breast cancer in BRCA1 mutation carriers has a  poor outcome. Ann Oncol 11:307‑313, 2000 11. Robson M, Gilewski T, Haas B, et al: BRCA­ associated breast cancer in young women. J Clin Oncol 16:1642‑1649, 1998 12. Robson M, Levin D, Federici M, et al: Breast conservation therapy for invasive breast cancer in Ashkenazi women with BRCA gene founder muta‑ tions. J Natl Cancer Inst 91:2112‑2117, 1999 13. Robson M, Svahn T, McCormick B, et al: Appropriateness of breast‑conserving treatment of

www.jco.org

breast carcinoma in women with germline mutations in BRCA1 or BRCA2: A  clinic‑based series. Cancer 103:44‑51, 2005 14. Verhoog LC, Brekelmans CT, Seynaeve C, et al: Survival and tumour characteristics of breast-cancer patients with germline mutations of BRCA1. Lancet 351:316‑321, 1998 15. Verhoog LC, Brekelmans CT, Seynaeve C, et al: Survival in hereditary breast cancer associated with germline mutations of BRCA2. J Clin Oncol 17:3396‑3402, 1999 16. Verhoog LC, Berns EM, Brekelmans CT, et al: Prognostic significance of germline BRCA2 muta‑ tions in hereditary breast cancer patients. J Clin Oncol 18:119S‑124S, 2000 (suppl) 17. Stoppa‑Lyonnet D, Ansquer Y, Dreyfus H, et al: Familial invasive breast cancers: Worse outcome related to BRCA1 mutations. J Clin Oncol 18:4053‑4059, 2000 18. Eccles D, Simmonds P, Goddard J, et al: Familial breast cancer: An investigation into the outcome of treatment for early stage disease. Fam Cancer 1:65‑72, 2001 19. Metcalfe K, Lynch HT, Ghadirian P, et al: Contra‑ lateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 22:2328‑2335, 2004 20. Kirova YM, Stoppa‑Lyonnet D, Savignoni A, et al: Risk of breast cancer recurrence and contralateral breast cancer in relation to BRCA1 and BRCA2 muta‑ tion status following breast‑conserving surgery and radiotherapy. Eur J Cancer 41:2304‑2311, 2005 21. Pierce LJ, Levin AM, Rebbeck TR, et al: Tenyear multi‑institutional results of breast‑conserving surgery and radiotherapy in BRCA1/2‑associated stage I/II breast cancer. J Clin Oncol 24:2437‑2443, 2006 22. Brekelmans CT, Tilanus‑Linthorst MM, Seynaeve C, et al: Tumour characteristics, survival and prognostic factors of hereditary breast cancer from BRCA2‑, BRCA1‑ and non‑BRCA1/2 families as compared to sporadic breast cancer cases. Eur J Cancer 43:867‑876, 2007 23. El‑Tamer M, Russo D, Troxel A, et al: Survival and recurrence after breast cancer in BRCA1/2 muta‑ tion carriers. Ann Surg Oncol 11:157‑164, 2004 24. Robson ME, Chappuis PO, Satagopan J, et al: A combined analysis of outcome following breast cancer: Differences in survival based on BRCA1/BRCA2 mutation status and administration of adjuvant treat‑ ment. Breast Cancer Res 6:R8‑R17, 2004 25. Bernstein JL, Langholz B, Haile RW, et al: Study design: Evaluating gene‑environment interac‑ tions in the etiology of breast cancer—The WECARE study. Breast Cancer Res 6:R199‑R214, 2004

26. Langholz B, Borgan O: Counter‑matching: A  stratified nested case‑control sampling method. Biometrika 82:69‑79, 1995 27. Surveillance Research Program, National Cancer Institute, SEER*Stat Software, Version 6.3.6. Bethesda, MD, 2007. http://www.seer.cancer.gov/seerstat/ 28. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: SEER*Stat Database: Inci‑ dence, SEER 9 Regs Limited Use, Nov 2006 Sub (1973‑2004), linked to County Attributes, Total U.S. 1969‑2004 Counties. http://seer.cancer.gov/data/cita‑ tion.html 29. Ries LAG, Melbert D, Krapcho M, et al: SEER Cancer Statistics Review, 1975‑2005. http://seer. cancer.gov/csr/1975_2005/ 30. Prevalence and penetrance of BRCA1 and BRCA2 mutations in a  population‑based series of breast cancer cases: Anglian Breast Cancer Study Group. Br J Cancer 83:1301‑1308, 2000 31. Anton‑Culver H, Cohen PF, Gildea ME, et al: Characteristics of BRCA1 mutations in a population‑ based case series of breast and ovarian cancer. Eur J Cancer 36:1200‑1208, 2000 32. Malone KE, Daling JR, Doody DR, et al: Prev‑ alence and predictors of BRCA1 and BRCA2 muta‑ tions in a  population‑based study of breast cancer in white and black American women ages 35 to 64 years. Cancer Res 66:8297‑8308, 2006 33. Peto J, Collins N, Barfoot R, et al: Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in patients with early‑onset breast cancer. J Natl Cancer Inst 91:943‑949, 1999 34. Whittemore AS, Gong G, John EM, et al: Prevalence of BRCA1 mutation carriers among U.S. non‑Hispanic Whites. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 13:2078‑2083, 2004 35. Brekelmans CT, Seynaeve C, Menke‑Pluymers M, et al: Survival and prognostic factors in BRCA1‑associated breast cancer. Ann Oncol 17: 391‑400, 2006 36. Graeser MK, Engel C, Rhiem K, et al: Contra‑ lateral breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 muta‑ tion carriers. J Clin Oncol 27:5887‑5892, 2009 37. Goffin JR, Chappuis PO, Bégin LR, et al: Impact of germline BRCA1 mutations and overex‑ pression of p53 on prognosis and response to treat‑ ment following breast carcinoma: 10‑year follow up data. Cancer 97:527‑536, 2003 38. Eng C, Brody LC, Wagner TM, et al: Inter‑ preting epidemiological research: Blinded comparison of methods used to estimate the prevalence of inher‑ ited mutations in BRCA1. J Med Genet 38:824‑833, 2001

© 2010 by American Society of Clinical Oncology  163