JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

4. évfolyam, 3. szám

2008. június

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY Tartalomjegyzék Áttétes colorectalis rák esetén a KRAS vad típusának jelenléte feltétele a panitumumab hatékonyságának R.G. Amado és mtsai

Doxorubicin–cyclophosphamid-kezelés elôtt vagy után alkalmazott, dózissûrített docetaxel-kezelés véletlen besorolásos, II. fázisú vizsgálata a hónaljinyirokcsomó-pozitív emlôrák adjuváns kemoterápiájában S. Puhalla és mtsai

Reproduktív tényezôk, hormonkezelés, ösztrogénreceptor-expresszió és a nem kissejtes tüdôrák kockázata nôk körében A.G. Schwartz és mtsai

w w w. j c o. o r g O f fi c i a l Jo u rna l o f the Am er i ca n So ci e ty of C l i n i ca l O nc ol o g y

ISSN: 1786-8084

MAGYAR KIADÁS

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY Official Journal of the American Society of Clinical Oncology

4. évfolyam, 3. szám

T

A

R

T

A

L

O

M

2008. június

Eredeti közlemény Áttétes colorectalis rák esetén a KRAS vad típusának jelenléte feltétele a panitumumab hatékonyságának Rafael G. Amado, Michael Wolf, Marc Peeters, Eric Van Cutsem, Salvatore Siena, Daniel J. Freeman, Todd Juan, Robert Sikorski, Sid Suggs, Robert Radinsky, Scott D. Patterson és David D. Chang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89

Doxorubicin–cyclophosphamid-kezelés elôtt vagy után alkalmazott, dózissûrített docetaxel-kezelés véletlen besorolásos, II. fázisú vizsgálata a hónaljinyirokcsomó-pozitív emlôrák adjuváns kemoterápiájában Shannon Puhalla, Ewa Mrozek, Donn Young, Susan Ottman, Anne McVey, Kari Kendra, Nancy J. Merriman, Mark Knapp, Taral Patel, Mark E. Thompson, James F. Maher, Timothy D. Moore és Charles L. Shapiro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101

Reproduktív tényezôk, hormonkezelés, ösztrogénreceptor-expresszió és a nem kissejtes tüdôrák kockázata nôk körében Ann G. Schwartz, Angela S. Wenzlaff, Geoffrey M. Prysak, Valerie Murphy, Michele L. Cote, Sam C. Brooks, Debra F. Skafar és Fulvio Lonardo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY Official Journal of the American Society of Clinical Oncology

M

A

G

Y

A

R

K

I

A

D

Á

S

A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság, a Magyar Onkológusok Társasága, a Magyar Sugárterápiás Társaság és a Magyar Onkológusok G y ó g y s z e r t e r á p i á s Tu d o m á n y o s T á r s a s á g a t á m o g a t á s á v a l Magyar Kiadó Professional Publishing Hungary Kft. Szerkesztôség és Kiadó Professional Publishing Hungary Kft. 1037 Budapest Montevideo u. 3/A Telefon/Fax: (1) 430-4520, 430-4519 Szerkesztôség vezetôje Dr. Nagy Judit Statisztikus tanácsadó Vargha Péter Olvasószerkesztô Dr. Simonfalvi Ildikó Korrektor Budai Katalin Tördelés Szabó István Nyomtatás Electroproduct Kft. Budaörs, Baros u. 77. Példányszám: 1200 A szerkesztôk a megjelentetett hirdetések tartalmáért semmilyen felelôsséget nem vállalnak. Márkavédjegy. Az eredeti kiadvány logója, a Magyar Kiadás logója, az eredeti kiadvány címe, a Magyar Kiadás címe copyright védelem alatt áll, a Kiadó írásbeli engedélye nélkül semmilyen módon nem használható. A Journal of Clinical Oncologyban megjelent cikkek, képek és táblázatok sem részben, sem egészben semmilyen formában és semmilyen módon nem használhatóak a Kiadó írásbeli engedélye nélkül.

Journal of Clinical Oncology The Official Journal of the American Society of Clinical Oncology Fôszerkesztô Daniel G. Haller, MD, Philadelphia, PA Szerkesztôség vezetôje Ken G. Kornfield Kiadó Robin Bodishbaugh 330 John Carlyle Street, Suite 300 Alexandria, VA 22314 Szerkesztôség Telefon: 703-797-1900 Fax: 703-684-8720 E-mail: [email protected] Publications Office Phone: 703-519-1430 Fax: 703-518-8155 E-mail: [email protected] Copyright © 2008 by American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means now or hereafter known, electronic or mechanical, including photocopy, recording, or any information storage and retrieval system, without permission in writing from the Publisher.

FELELÔS SZERKESZTÔ Prof. dr. Tímár József Szerkesztôbizottság Prof. dr. Bodoky György Prof. dr. Bodrogi István Dr. Dank Magdolna Prof. dr. Eckhardt Sándor Prof. dr. Kásler Miklós Prof. dr. Kopper László Dr. Polgár Csaba Dr. Remenár Éva Fordítók Dr. Kemény Annamária Dr. Kienle Zsuzsa Dr. Küstel Marianna

JOURNAL Official

E

Journal

D

I

OF of

T

the

O

CLINICAL ONCOLOGY American

R

Society

R

of

O

S

Clinical

T

Oncology

E

R

EDITOR-IN-CHIEF

International Editors

Daniel G. Haller, MD, Philadelphia, PA

Judith Abrams, PhD, Detroit, MI George J. Bosl, MD, New York, NY Stephen A. Cannistra, MD, Boston, MA Bruce D. Cheson, MD, Washington, DC Arlene A. Forastiere, MD, Baltimore, MD Patricia A. Ganz, MD, Los Angeles, CA Bruce G. Haffty, MD, New Brunswick, NJ Stephanie R. Land, PhD, Pittsburgh, PA Mark N. Levine, MD, Hamilton, Canada Michael P. Link, MD, Stanford, CA Eleftherios P. Mamounas, MD, Canton, OH Nicholas J. Petrelli, MD, Newark, DE Joan H. Schiller, MD, Dallas, TX Jaap Verweij, MD, Rotterdam, the Netherlands

Chinese Edition Editor, Yan Sun, MD, Beijing, China Greek Edition Editor, Nikolaos A. Malamos, MD, Athens, Greece Hungarian Edition Editor, Jo´zsef Tima´r, Budapest, Hungary Middle East Edition Editor, Nagi S. El Saghir, MD, Beirut, Lebanon North African Edition Editor, Nagi S. El Saghir, MD, Beirut, Lebanon Polish Edition Editor, Maciej Krzakowski, MD, Warsaw, Poland Russian Edition Editor, Sergei A. Tjulandin, MD, Moscow, Russia Spanish Edition Editor, Franco M. Muggia, MD, New York, NY Associate Editor, Roman Pe´rez-Soler, MD, New York, NY Turkish Edition Editor, Erdem Go¨ker, MD, Bornova Izmir, Turkey Editor, Erhan Gokmen, MD, Bornova Izmir, Turkey

Consultant Editors

Editors Emeriti

Deputy Editor: Translational Oncology Mary L. Disis, MD, Seattle, WA

Deputy Editor: International Editions David M. Khayat, MD, PhD, Paris, France

Associate Editors

Mark Buyse, ScD—Biostatistics Stephen A. Cannistra, MD—Biology of Neoplasia Charles L. Loprinzi, MD—The Art of Oncology Daniel Normolle, PhD—Biostatistics Arthur T. Skarin, MD—Diagnosis in Oncology Publisher Theresa Van Schaik Administrative Assistant Gwen Montalvo Managing Editor Ken G. Kornfield Editorial Staff Glenn Landis, Sarah Michaud, Christopher Bohn, Emilie Gunn, Daniel Nelson, Erin Roberts, Dana Howe, Alissa Perlman Assistant Director Doug Parker

Joseph R. Bertino, MD, New Brunswick, NJ George P. Canellos, MD, Boston, MA

Executive Editor F. Hill Slowinski, JD

Production Staff Justin Edwards, James Kim, Juana Llorens, Julie Blum, Valencia Person, Brenda Sidhe, Destiny Porter Director of Licensing, Rights, and Permissions Robin Bodishbaugh Licensing and Rights Staff Jennifer Hubbard, Sheri Zielinski Marketing and Customer Service Staff Robert Shalett, Shilpa Shah, Shoni Carver, Arkat Tahir

Editorial & Publications Offices 330 John Carlyle Street, Suite 300 Alexandria, VA 22314 Editorial Office Phone: 703-797-1900 Fax: 703-684-8720 E-mail: [email protected] Publications Office Phone: 703-519-1430 Fax: 703-518-8155 E-mail: [email protected]

JOURNAL Official

E

Journal

D

I

OF of

T

the

O

R

CLINICAL ONCOLOGY American

I

A

Society

L

Biostatistics

Clinical Trials and Ethics

Todd A. Alonzo, PhD Arcadia, CA Karla V. Ballman, PhD Rochester, MN Mark F. Brady, PhD Buffalo, NY Doug Case, PhD Winston-Salem, NC Richard J. Chappell, PhD Madison, WI Tyson H. Holmes, PhD Stanford, CA Terry Hyslop, PhD Philadelphia, PA Gina Petroni, PhD Charlottesville, VA Richard M. Simon, DSc Bethesda, MD Harm Van Tinteren, PhD Amsterdam, the Netherlands

Steve Joffe, MD Boston, MA Lowell E. Schnipper, MD Boston, MA Thomas J. Smith, MD Richmond, VA

Breast Cancer Matti S. Aapro, MD Genolier, Switzerland Harry Bartelink, MD, PhD Amsterdam, the Netherlands Harold J. Burstein, MD, PhD Boston, MA PierFranco Conte, MD Modena, Italy Nancy E. Davidson, MD Baltimore, MD Veronique Dieras, MD Paris, France Kevin R. Fox, MD Philadelphia, PA Richard D. Gelber, PhD Boston, MA Daniel F. Hayes, MD Ann Arbor, MI Dawn Hershman, MD New York, NY Kathy D. Miller, MD Indianapolis, IN Lisa A. Newman, MD, MPH, FACS Ann Arbor, MI Martine J. Piccart, MD, PhD Brussels, Belgium Joseph Ragaz, MD, FRCPC Montre´al, Canada Abram Recht, MD Boston, MA Michael S. Sabel, MD Ann Arbor, MI Ian E. Smith, MD London, United Kingdom Lawrence J. Solin, MD Philadelphia, PA Eva Thomas, MD Houston, TX Maureen E. Trudeau, MD Toronto, Canada Tim Whelan, BM, BCh, MSc Hamilton, Canada Eric P. Winer, MD Boston, MA

Cancer Prevention Dean E. Brenner, MD Ann Arbor, MI Powel H. Brown, MD, PhD Houston, TX Margie L. Clapper, PhD Philadelphia, PA Andrew J. Dannenberg, MD New York, NY Andrea Decensi, MD Milan, Italy Raymond N. Dubois, MD, PhD Nashville, TN Carol J. Fabian, MD Kansas City, KS Andy Gescher, PhD Leicester, United Kingdom Generosa Grana, MD Camden, NJ Fadlo R. Khuri, MD Atlanta, GA Peter Lance, MD Tucson, AZ Patrick M. Lynch, JD, MD Houston, TX Jeanne Mandelblatt, MD, MPH Washington, DC Worta McCaskill-Stevens, MD Rockville, MD Arthur M. Michalek, PhD Buffalo, NY Brad H. Pollock, MPH, PhD San Antonio, TX Victor G. Vogel, MD, MHS Pittsburgh, PA Jeffrey N. Weitzel, MD Duarte, CA

Central Nervous System Tumors Jan C. Buckner, MD Rochester, NY Mark R. Gilbert, MD Houston, TX Steven Grunberg, MD Burlington, VT Mitchell Machtay, MD Philadelphia, PA Gregory E. Plautz, MD Cleveland, OH Roger Stupp, MD Lausanne, Switzerland Eric T. Wong, MD Boston, MA

Community Practice Edward P. Balaban, DO Wexford, PA John V. Cox, DO, FACP Dallas, TX Judy L. Schmidt, MD Missoula, MT Frederick M. Schnell, MD, FACP Macon, GA Keith Thompson, MD Montgomery, AL Peter M. Townley, MD Omaha, NE

Gastrointestinal Cancer H. Richard Alexander Jr, MD, FACS Baltimore, MD Jordan D. Berlin, MD Nashville, TN Charles Blanke, MD, FACP Portland, OR Bruce Boman, MD, PhD Philadelphia, PA Roland Bugat, MD Toulouse, France Michael Goodyear, MD Halifax, Canada Leonard L. Gunderson, MD, MS Scottsdale, AZ David H. Ilson, MD, PhD New York, NY J. Philip Kuebler, MD, PhD Columbus, OH Heinz-Josef Lenz, MD Los Angeles, CA T. S. Maughan, MD Cardiff, United Kingdom Mark Roh, MD Pittsburgh, PA Elin R. Sigurdson, MD Philadelphia, PA Josep Tabernero, MD Barcelona, Spain Charles R. Thomas Jr, MD San Antonio, TX Christophe Tournigand, MD Paris, France Robert S. Warren, MD San Francisco, CA

Genitourinary Cancer Richard J. Cote, MD, FRCPath Los Angeles, CA Theodore L. DeWeese, MD Baltimore, MD Robert S. DiPaola, MD New Brunswick, NJ Ralph W. de Vere White, MD Davis, CA Robert Dreicer, MD, FACP Cleveland, OH Karim Fizazi, MD, PhD Villejuif, France Alan Horwich, PhD, FRCP, FRCR, MBBS Sutton, United Kingdom Maha Hussain, MD, FACP Ann Arbor, MI William Kevin Kelly, DO New York, NY Lawrence Klotz, MD Toronto, Canada Douglas G. McNeel, MD, PhD Madison, WI David M. Nanus, MD New York, NY Peter S. Nelson, MD Seattle, WA David F. Penson, MD, MPH Los Angeles, CA Roberto Pili, MD Baltimore, MD Joseph C. Presti Jr, MD Stanford, CA Derek Raghavan, MD, PhD Cleveland, OH Olivier Rixe, MD Paris, France Mack Roach III, MD San Francisco, CA Bruce J. Roth, MD Nashville, TN Joel Sheinfeld, MD New York, NY Christopher J. Sweeney, MBBS Indianapolis, IN Ian M. Thompson, MD San Antonio, TX Anotheny Zietman, MD Boston, MA

Gynecologic Cancer Carol Aghajanian, MD New York, NY Andres Cervantes-Ruiperez, MD Valencia, Spain Nicoletta Colombo, MD Milan, Italy Serban Costa, MD, PhD Magdeburg, Germany George Coukos, MD Philadelphia, PA

of

B

Clinical

O

A

R

Oncology

D

Susan A. Davidson, MD Denver, CO Elizabeth A. Eisenhauer, MD Kingston, Canada Barbara A. Goff, MD Seattle, WA Jonathan L. Hecht, MD Boston, MA Beth Y. Karlan, MD Los Angeles, CA Noah D. Kauff, MD New York, NY David H. Moore, MD Indianapolis, IN Peter G. Rose, MD Cleveland, OH Gordon J.S. Rustin, MD Middlesex, United Kingdom Paul Sabbatini, MD New York, NY Michael V. Seiden, MD, PhD Philadelphia, PA Claes G. Trope, MD, PhD Oslo, Norway Ignace B. Vergote, MD, PhD Leuven, Belgium Jan B. Vermorken, MD, PhD Edegem, Belgium

Head and Neck Cancer David J. Adelstein, MD Cleveland, OH Jacques Bernier, MD, PhD Genolier, Switzerland Bruce Brockstein, MD Evanston, IL Christine H. Chung, MD Nashville, TN Ezra E.W. Cohen, MD Chicago, IL Avraham Eisbruch, MD Ann Arbor, MI Paul M. Harari, MD Madison, WI Wayne Koch, MD Baltimore, MD Nancy Y. Lee, MD New York, NY Lisa Licitra, MD Milan, Italy Jens Overgaard, MD Aarhus, Denmark Vassiliki A. Papadimitrakopoulou, MD Houston, TX David G. Pfister, MD New York, NY David Raben, MD Aurora, CO Danny Rischin, MD Melbourne, Australia David I. Rosenthal, MD Houston, TX Ashok R. Shaha, MD New York, NY Randal S. Weber, MD Houston, TX Stuart J. Wong, MD Milwaukee, WI

Health Services Research John Z. Ayanian, MD, MPP Boston, MA Charles L. Bennett, MD, PhD Chicago, IL Craig C. Earle, MD, MSc Boston, MA Susan Gross Fisher, PhD Rochester, NY Patrick A. Grusenmeyer, ScD Newark, DE Katherine L. Kahn, MD Los Angeles, CA Nancy L. Keating, MD, MPH Boston, MA Scott D. Ramsey, MD Seattle, WA Christopher S. Saigal, MD Los Angeles, CA Deborah Schrag, MD New York, NY May L. Tao, MD Santa Monica, CA Rosalie C. Viney, MEc, PhD Sydney, Australia

Hematologic Malignancies Stephen M. Ansell, MD, PhD Rochester, MN Joan Blade´, MD Barcelona, Spain John C. Byrd, MD Columbus, OH Patrice Carde, MD, PhD Villejuif, France Franco Cavalli, MD Bellinzona, Switzerland Jorge E. Cortes, MD Houston, TX Myron S. Czuczman, MD Buffalo, NY Meletios A. Dimopoulos, MD Athens, Greece Andreas Engert, MD Ko¨ln, Germany Jonathan W. Friedberg, MD Rochester, NY Randy D. Gascoyne, MD Vancouver, Canada Michele Ghielmini, MD Bellinzona, Switzerland Christian Gisselbrecht, MD Paris, France Leo I. Gordon, MD Chicago, IL

JOURNAL Official

Journal

E

D

I

OF of

T

the

O

Larry W. Kwak, MD, PhD Houston, TX Bob Lo¨wenberg, MD, PhD Rotterdam, the Netherlands Heinz Ludwig, MD Vienna, Austria Ralph M. Meyer, MD Hamilton, Canada Craig H. Moskowitz, MD New York, NY Susan O’Brien, MD Houston, TX Owen A. O’Connor, MD, PhD New York, NY Paul G. Richardson, MD Boston, MA John W. Sweetenham, MD Cleveland, OH Kensei Tobinai, MD, PhD Tokyo, Japan Donald E. Tsai, MD, PhD Philadelphia, PA Georgia B. Vogelsang, MD Baltimore, MD Edus H. Warren, MD, PhD Seattle, WA Jane N. Winter, MD Chicago, IL George J. Weiner, MD Iowa City, IA

Melanoma Michael B. Atkins, MD Boston, MA Natale Cascinelli, MD Milan, Italy Paul B. Chapman, MD New York, NY Ulrich Keilholz, MD Berlin, Germany Howard L. Kaufman, MD New York, NY John M. Kirkwood, MD Pittsburgh, PA Kelly M. McMasters, MD, PhD Louisville, KY Jean-Phillipe Spano, MD, PhD Paris, France Lynn Mara Schuchter, MD Philadelphia, PA

Patient Management Janet L. Abrahm, MD Boston, MA Tim A. Ahles, PhD Lebanon, NH Michael J. Fisch, MD, MPH Houston, TX Carolyn C. Gotay, PhD Honolulu, HI Irene J. Higginson, BMedSci, BM BS, FFPHM, PhD London, United Kingdom Paul B. Jacobsen, PhD Tampa, FL Ann M. O’Mara, PhD, RN Bethesda, MD Linda Sarna, RN, DNSc Los Angeles, CA Marc D. Schwartz, PhD Washington, DC Lari B. Wenzel, MD Irvine, CA

Pediatric Oncology Peter C. Adamson, MD Philadelphia, PA Robert J. Arceci, MD, PhD Baltimore, MD Smita Bhatia, MD, MPH Duarte, CA Stefan S. Bielack, MD Mu¨nster, Germany Susan M. Blaney, MD Houston, TX Gary V. Dahl, MD Stanford, CA Stella M. Davies, MBBS, PhD, MRCP Cincinnati, OH James Feusner, MD Oakland, CA Paul G. Fisher, MD Stanford, CA Wayne L. Furman, MD Memphis, TN Amar Gajjar, MD Memphis, TN Joanne M. Hilden, MD, FAAP Cleveland, OH Larry E. Kun, MD Memphis, TN Beverly J. Lange, MD Philadelphia, PA John M. Maris, MD Philadelphia, PA William H. Meyer, MD Oklahoma City, OK Kevin C. Oeffinger, MD New York, NY Leslie L. Robison, PhD Memphis, TN Martin Schrappe, MD Hanover, Germany Lewis B. Silverman, MD Boston, MA Paul M. Sondel, MD, PhD Madison, WI Joanne Wolfe, MD, MPH Boston, MA

CLINICAL ONCOLOGY American

R

I

A

Society

L

of

B

Clinical

O

A

R

Oncology

D

Phase I and Clinical Pharmacology

Thoracic Oncology

J. Jean-Pierre Armand, MD Villejuif, France Frank M. Balis, MD Bethesda, MD Jose Baselga, MD Barcelona, Spain Carolyn D. Britten, MD Vancouver, Canada Alan Hilary Calvert, MD Newcastle-Upon-Tyne, United Kingdom Jerry Collins, PhD Rockville, MD Robert B. Diasio, MD Birmingham, AL Ross C. Donehower, MD Baltimore, MD Boon-Cher Goh, MD Singapore, Singapore Vassilis Georgoulias, MD Crete, Greece Roy S. Herbst, MD, PhD Houston, TX Ian Judson, MA, MD, FRCP Sutton, United Kingdom Howard L. McLeod, PhD St Louis, MO Stefan Madajewicz, MD Stonybrook, NY Peter J. O’Dwyer, MD Philadelphia, PA Amita Patnaik, MD San Antonio, TX Eric Raymond, MD, PhD Clichy, France Mace L. Rothenberg, MD Nashville, TN Gary K. Schwartz, MD New York, NY Cristiana Sessa, MD Bellinzona, Switzerland Lillian L. Siu, MD Toronto, Canada Alex Sparreboom, PhD Bethesda, MD Anthony W. Tolcher, MD San Antonio, TX

A. William Blackstock, MD Winston-Salem, NC Jeffrey A. Bogart, MD Syracuse, NY Hak Choy, MD Dallas, TX Gerald Clamon, MD Iowa City, IA Philip A. Dennis, MD, PhD Bethesda, MD Giuseppe Giaccone, MD, PhD Amsterdam, the Netherlands Peter Goldstraw, MD London, United Kingdom Stephen L. Graziano, MD Syracuse, NY Fred R. Hirsch, MD Denver, CO Tien Hoang, MD Madison, WI Bruce E. Johnson, MD Boston, MA Kemp H. Kernstine, MD, PhD Los Angeles, CA Deepak Khuntia, MD Madison, WI Quynh-Thu Le, MD Stanford, CA Rogero C. Lilenbaum, MD Miami Beach, FL Minesh P. Mehta, MD Madison, WI Francoise Mornex, MD Benite, France William Pao, MD, PhD New York, NY Edward F. Patz Jr, MD Durham, NC Michael C. Perry, MD Columbia, MO Rafael Rosell, MD Barcelona, Spain Charles M. Rudin, MD Baltimore, MD Ann G. Schwartz, PhD, MPH Detroit, MI Jill M. Siegfried, PhD Pittsburgh, PA Mark A. Socinski, MD Chapel Hill, NC William D. Travis, MD New York, NY Johan Vansteenkiste, MD, PhD Leuven, Belgium Henry Wagner Jr, MD Hershey, PA Heather A. Wakelee, MD Stanford, CA

Sarcoma Laurence H. Baker, DO Ann Arbor, MI Murray F. Brennan, MD New York, NY George D. Demetri, MD Boston, MA Alexander M.M. Eggermont, MD, PhD Rotterdam, the Netherlands Christopher D.M. Fletcher, MD, FRCPath Boston, MA Holcombe E. Grier, MD Boston, MA John M. Kane III, MD Buffalo, NY Axel Le Cesne, MD Villejuif, France Robert Maki, MD, PhD New York, NY Peter W.T. Pisters, MD Houston, TX Sam Singer, MD New York, NY Vernon K. Sondak, MD Tampa, FL Alan van Oosterom, MD, PhD Leuven, Belgium

Surgical Oncology Rene Adam, MD Villejuif, France Thomas Anthony, MD Dallas, TX Harry D. Bear, MD, PhD Richmond, VA Henri Bismuth, MD Paris, France Bjorn Cedermark, MD, PhD Stockholm, Sweden Kevin C.P. Conlon, MA, MCh, MBA, FRCSI, FACS Dublin, Ireland Jeffrey A. Drebin, MD, PhD, FACS Philadelphia, PA Stephen B. Edge, MD Buffalo, NY Morton S. Kahlenberg, MD San Antonio, TX Henry M. Kuerer, MD, PhD, FACS Houston, TX Andrew M. Lowy, MD San Diego, CA Mark McKee, MD Chicago, IL Frederick L. Moffat Jr, MD Miami, FL Yoshihiro Moriya, MD, PhD Tokyo, Japan Lisa Newman, MD, MPH, FACS Ann Arbor, MI Bernard Nordlinger, MD Boulogne, France David M. Ota, MD Durham, NC Peter M. Schlag, MD, PhD Berlin, Germany Robert S. Warren, MD San Francisco, CA

Translational Oncology Garth R. Anderson, PhD Buffalo, NY Gerold Bepler, MD, PhD Tampa, FL Andrew Berchuck, MD Durham, NC Jeffrey Boyd, PhD New York, NY Albert de la Chapelle, MD, PhD Columbus, OH Lee M. Ellis, MD Houston, TX Leif W. Ellisen, MD, PhD Boston, MA Soldano Ferrone, MD, PhD Buffalo, NY Lawrence Fong, MD San Francisco, CA Jennifer R. Grandis, MD, FACS Pittsburgh, PA Stephen M. Hahn, MD Philadelphia, PA Elizabeth M. Jaffee, MD Baltimore, MD Keith L. Knutson, PhD Rochester, MN Edmund C. Lattime, PhD New Brunswick, NJ H. Kim Lyerly, MD Durham, NC David A. Mankoff, MD, PhD Seattle, WA Howard L. McLeod, MD St Louis, MO Donna Neuberg, ScD Boston, MA Charles M. Perou, PhD Chapel Hill, NC Joyce Seldon, MS, CGC Los Angeles, CA David Sidransky, MD Baltimore, MD Robert H. Vonderheide, MD, DPhil Philadelphia, PA Timothy J. Yeatman, MD Tampa, FL

Transplantation Michael R. Bishop, MD Bethesda, MD Stephen J. Forman, MD Duarte, CA Sergio A. Giralt, MD Houston, TX Koen van Besien, MD Chicago, IL Georgia B. Vogelsang, MD Baltimore, MD Edmund K. Waller, MD Atlanta, GA

4.

ÉVFOLYAM,

JOURNAL

3.

OF

SZÁM

–

2008.

JÚNIUS

CLINICAL ONCOLOGY

E R E D E T I

K Ö Z L E M É N Y

Áttétes colorectalis rák esetén a KRAS vad típusának jelenléte feltétele a panitumumab hatékonyságának Rafael G. Amado, Michael Wolf, Marc Peeters, Eric Van Cutsem, Salvatore Siena, Daniel J. Freeman, Todd Juan, Robert Sikorski, Sid Suggs, Robert Radinsky, Scott D. Patterson és David D. Chang Amgen Inc, Thousand Oaks, CA; Ghent University Hospital, Ghent, Belgium; University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium; Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Milánó, Olaszország. Közlésre benyújtva: 2007. október 1-jén; elfogadva: 2007. november 20-án; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2008. március 3-án jelent meg a www.jco.org honlapon. A közlemény megjelenéséhez az Amgen Inc (Thousand Oaks, Kalifornia, Egyesült Államok) nyújtott anyagi támogatást. A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: 14th European Cancer Conference, Barcelona, Spanyolország (2007. szeptember 23–27.) és American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancer Symposium, Orlando, FL (2008. január 25–27.). Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Rafael G. Amado, MD, Amgen, Inc, One Amgen Center Dr, MS 38-2-B, Thousand Oaks, CA 91320-1799; e-mail: [email protected]. © 2008 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/08/2610-1/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2007.14.7116

Ö S S Z E F O G L A L Á S Célkitûzés A panitumumab – az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR, epidermal growth factor receptor) elleni, teljes egészében humán antitest – az áttétes colorectalis rák eseteinek egy részében hatékony kezelést biztosít. Noha az EGFR által elindított szignálfolyamat egyik kis molekulájú G-fehérjéjét, a KRAS-t érintô, aktiváló hatású mutációk korrelálnak az EGFR elleni antitestekkel végzett terápia rossz hatásfokával, véletlen besorolásos tanulmányok mindeddig nem igazolták, hogy a szóban forgó mutációk szelekciós markerként használhatók áttétes colorectalis carcinoma esetén. Betegek és módszerek A KRAS-mutációkat polimeráz-láncreakcióval mutattuk ki a tumormintákból kivont DNS-bôl. A szövetminták egy III. fázisú tanulmányból származtak, amelyben a panitumumab-monoterápiát és a tüneti kezelést (BSC, best supportive care) vetettük össze metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedô betegek körében. Megvizsgáltuk, befolyásolja-e a KRAS-státus a panitumumab progressziómentes túlélésre gyakorolt hatását. Eredmények A vizsgálatban részt vevô 463 beteg közül 427 (92%) esetében (panitumumab-kezelés: n = 208; tüneti kezelés: n = 219) határoztuk meg a KRAS-státust, és összesen 43%-uknál mutattunk ki KRAS-mutációkat. A vad típusú (WT, wild-type) KRAS gént hordozók körében szignifikánsan nagyobb hatást gyakorolt a kezelés a progressziómentes túlélésre (kockázati arány [HR]: 0,45; 95% CI: 0,34–0,59; p < 0,0001), mint a mutáns KRAS gént hordozók esetében (HR: 0,99; 95% CI: 0,73–1,36). A KRAS gén vad típusát hordozók csoportjában a panitumumab-terápia mellett 12,3 hétnek, a tüneti kezelés mellett pedig 7,3 hétnek adódott a progressziómentes túlélés mediánértéke. A WT KRAS gén jelenlétében 17%-os, mutáns KRAS gén jelenlétében 0%-os hatásarányt regisztráltunk. A WT KRAS gént hordozó betegek teljes túlélése is hosszabbnak bizonyult (HR, 0,67; 95% CI, 0,55–0,82; a két kezelési csoportot összevonva). A kezelés hoszszabb idôtartamával összhangban gyakrabban jelentkeztek a terápiával összefüggô, 3-as súlyosságú toxikus hatások a WT KRAS csoportban, de e csoportot a teljes populációval összevetve nem mutattunk ki szignifikáns különbségeket a kezelés toxicitása terén. Következtetések Az áttétet adó colorectalis carcinoma panitumumab-monoterápiája csakis a WT KRAS gént hordozó daganatok esetében hatásos. Az áttétes colorectalis rák panitumumab-monoterápiájára alkalmas betegek kiválasztásakor fontos figyelembe venni a KRAS-státust. J Clin Oncol 26. © 2008 American Society of Clinical Oncology

BEVEZETÉS

Az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR) számos humán daganattípus – köztük a colorectalis rák – esetén igazoltan terápiás célpont lehet.1–4 Az EGFR-hez kötôdô ligandum aktiválja a RAS/RAF/MAPK,

a STAT és a PI3K/AKT közvetítette szignálmechanizmusokat, amelyek együttesen szerepet játszanak a sejtproliferáció és -adhézió, az angiogenezis, a migráció és a túlélés szabályozásában.5,6 Az EGFR elleni két antitest, a cetuximab és a panitumumab monoterápia formájában a colorectalis

89

Amado és mtsai

carcinomában szenvedô betegek mintegy 10%-ánál, illetve 30%-ánál vált ki terápiás választ, és eredményez állapotstabilizálódást.2,3 Jóllehet a kezelésre alkalmas betegek kiválasztásához az EGFR-expressziót vizsgálják, a klinikai tapasztalatok szerint az immunhisztokémiai vizsgálattal meghatározott EGFRexpresszió mértéke nem jelzi a kezelés klinikai hasznát.2,7–9 A KRAS, amely a 2-es típusú Kirstenrágcsáló szarkomavírus-onkogén humán homológja, egy kis molekulájú GTP-kötô fehérjét kódol, ami önmagát inaktiváló szignáltranszducerként funkcionál azáltal, hogy a megfelelô sejtmembrán-receptor (például az EGFR) stimulációjára válaszul GDP-t kötô állapotából GTP-t kötô fehérjévé alakul át.10,11 A KRAS tartalmazhat olyan onkogén mutációkat, amelyek a fehérje folyamatosan aktív formájának szintézisét eredményezik.10–13 A colorectalis tumorok mintegy 30–50%-ában kimutathatók ilyen KRAS-mutációk, és más daganattípusok esetén is gyakoriak.12,14–19 Több tanulmány rámutatott, hogy a mutáns KRAS gén jelenléte mind tüdô-, mind colorectalis rák esetén rossz prognózissal jár,14,17,18,20 és kapcsolatba hozható az EGFR-gátlókkal végzett kezelés hatástalanságával.15,16,19,21,22 Az idézett tanulmányokban kontroll nélküli vizsgálatokból származó tumorszövetminták alapján vizsgálták a KRAS gén szerepét az EGFR-gátló kezelésre alkalmas betegek kiválasztása szempontjából, és lényeges, hogy a vizsgálatokban részt vevô betegeket vagy önmagában vagy irinotecannal kombinációban kezelték EGFR elleni antitestekkel. A KRAS gén mutáns voltának lehetséges prognosztikai szerepébôl adódóan ezekben a kontroll nélküli vizsgálatokban nem tudták szétválasztani az antitestkezelés kimenetelre gyakorolt, KRAS-státustól függô relatív hatását és a colorectalis carcinoma rossz klinikai kimenetelét jelzô KRAS gén prognosztikai jelentôségét. Kutatócsoportunk a panitumumab-monoterápia és a tüneti kezelés (BSC) összevetésére irányuló, kemoterápiára refrakter áttétes colorectalis rákban szenvedô betegek bevonásával végzett, III. fázisú, véletlen besorolásos tanulmányban elemezte a KRAS gén prediktív szerepét.3 A biomarker-analízis elsôdleges célja annak megállapítása volt, eltérô hatást gyakorol-e a panitumumab-monoterápia a progressziómentes túlélésre attól függôen, hogy a KRAS gén mutáns formája vagy vad típusa (WT), azaz nem mutáns formája van jelen a daganatszövetben. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A vizsgálat felépítése és a vizsgált betegpopuláció

Korábban már részletesebben bemutattuk a panitumumabmonoterápia kontrollos vizsgálatának felépítését.3 Röviden összefoglalva, áttétes colorectalis carcinomában szenvedô betegeket vizsgáltunk, akik esetében a daganatsejtek legalább 1%-a expresszált EGFR-t (IHC-vizsgálattal igazolva), és akik esetében a fluoropirimidinekkel végzett kezelés hatástalanságát követô, elôzetesen definiált oxaliplatin- és irinotecan-kezelés ellenére igazoltan progrediált a betegség. A vizsgálati alanyokat véletlen besorolás alapján 6 mg/ttkg panitumumab és a tünetek enyhítését biztosító szerek kombinációjával kezel-

90

tük kéthetes ciklusokban, vagy kizárólag tüneti kezelést alkalmaztunk. A tüneti kezelés ágán a betegség progressziója esetén engedélyeztük a panitumumab-terápiára való áttérést. A daganat állapotát a vizsgálat 8. hetétôl kezdve a progresszió észleléséig 4–8 hetente, radiológiai vizsgálattal ellenôriztük; a leletek értékelését a besorolás ismerete nélkül, központilag végeztük, a szolid tumorok terápiájára adott válaszreakció értékelésére szolgáló kritériumrendszer (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) alapján. Elsôdleges végpontként a progressziómentes túlélés szolgált, amely definíció szerint a véletlen besorolás és a radiológiai vizsgálattal igazolt progresszió észlelése vagy a halál bekövetkezése közötti idôtartamot ölelte fel. Másodlagos végpontokként az objektív hatásarányt, a teljes túlélést és a kezelés biztonságosságát határoztuk meg. A hatásarány elemzésében a betegek mindegyikének adatai helyet kaptak, vagyis azoké is, akik esetében a leletek bármelyike hiányzott vagy értékelhetetlennek bizonyult. Az állapotstabilizálódást jelentô legjobb terápiás választ a véletlen besorolástól számított 8. héten vagy ezt követôen vizsgáltuk. Megfelelô tájékoztatást követôen a beválasztáskor a betegek írásbeli hozzájárulásukat adták a vizsgálat részét képezô beavatkozások elvégzéséhez, beleértve a korábbról – többnyire a primer daganat kimetszésébôl – származó, paraffinba ágyazott tumorminták vizsgálatát, amelyre a prediktív értékû biomarkerek azonosításához volt szükséges. A részt vevô vizsgálóközpontok mindegyikének etikai bizottságai jóváhagyták a vizsgálati protokollt. A mutáns KRAS gén kimutatása

A formalinnal fixált és paraffinba ágyazott tumormintákat deparaffináltuk és szabad levegôn szárítottuk, majd a DNS-t proteináz-K segítségével, DNeasy minispin oszlopon (Qiagen, Valencia, CA) izoláltuk. A mutáns KRAS gén kimutatásához egy e célra kifejlesztett, validált kitet (DxS Ltd, Manchester, Egyesült Királyság) használtunk, amely allélspecifikus, real-time (valós idejû) polimeráz-láncreakcióval hétféle szomatikus mutációt képes kimutatni a 12-es és a 13-as kodon területén (Gly12Asp, Gly12Ala, Gly12Val, Gly12Ser, Gly12Arg, Gly12Cys és Gly13Asp).23–25 Egy központi laboratórium (HistoGeneX, Antwerpen, Belgium) szakemberei elvégezték a vizsgálómódszer analitikai és diagnosztikai teljesítôképességének hitelesítését, meghatározták az eredmény elfogadhatóságának kritériumait, megfelelô minôségi kontrollokat építettek be az egyes vizsgálatok elvégzésébe, és a betegbesorolás ismerete nélkül elvégezték a KRAS gén elemzését. Statisztikai elemzés

A biomarker-analízis elsôdleges célja annak megállapítása volt, eltérô hatást gyakorol-e a panitumumab-terápia a progressziómentes túlélésre a tüneti kezeléshez viszonyítva attól függôen, hogy a KRAS gén mutáns formája vagy vad típusa van jelen a daganatszövetben. További célkitûzésként szerepelt annak megítélése, javítja-e a panitumumab-kezelés a progressziómentes és a teljes túlélést, valamint a hatásarányt

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Áttétes CRC: a KRAS vad típusa a panitumumab hatékonyságának feltétele

Az alkalmasság felmérése (n = 1040) Kizárt betegek (nem felelnek meg a beválasztási feltételeknek, n = 577) Véletlen besorolásra került betegek (n = 463)

A véletlen besorolás alapján csak tüneti kezelésben részesülô betegek (n = 232)

A véletlen besorolás alapján panitumumab-terápiában + tüneti kezelésben részesülô betegek (n = 231)

1. ábra. CONSORT-diagram. WT, vad típusú A KRAS gén elemzésébôl kizárt betegek (szövetminta nincs vagy értékelhetetlen, n = 36)

Mutáns KRAS gént hordozók (n = 84)

WT KRAS gént hordozók (n = 124)

Mutáns KRAS gént hordozók (n = 100)

WT KRAS gént hordozók (n = 119)

A keresztezett vizsgálati fázisban panitumumabkezelésben részesülô betegek (n = 77)

A keresztezett vizsgálati fázisban panitumumabkezelésben részesülô betegek (n = 90)

a vad típusú (WT) KRAS gént hordozók körében, a tüneti kezeléssel összevetve. Az elemzésbe csakis azon betegek adatait vontuk be, akik esetében ismert volt a KRAS gén jellege. A hatékonysági és a biztonságossági elemzést a véletlen besorolás szerinti rétegzésben végeztük el. A nemkívánatos hatásokat a National Cancer Institute által kidolgozott toxicitási kritériumrendszer (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) 2.0-ás verziója szerint osztályoztuk, néhány specifikus toxikus bôrtünetet pedig az NCICTC 3.0-ás verziója alapján kategorizáltunk. A statisztikai elemzések színhelye az Amgen Inc. volt. Az elvégzendô elemzések teljes körét elôzetesen – a KRAS-mutációk vizsgálatát megelôzôen – definiáltuk a statisztikai elemzési tervben. A véletlen besoroláskor figyelembe vett tényezôket mint magyarázó változókat tartalmazó Cox-modell alapján, kétoldalú kvantitatív interakció-vizsgálattal,26 5%-os szignifikanciaszinten összevetettük a WT KRAS, illetve a mutáns KRAS gént hordozó betegek progressziómentes túlélésére vonatkozó logaritmikus kockázati arányt (HR; a panitumumabterápiát a tüneti kezeléshez viszonyítva). Háromszáznyolcvan fôs értékelhetô betegcsoportot és a WT KRAS gén 60%-os prevalenciáját feltételezve a vizsgálat statisztikai erejét több mint 99%-ra becsültük, ha a mutáns KRAS gént hordozók körében a HR értéke 1,0-nak, illetve 87%-ra becsültük, ha a HR értéke 0,80-nak adódott, a teljes betegpopulációra vonatkozó összesített HR 0,54-os értéke mellett. A progresszió-

www.jco.org

mentes és a teljes túlélést Kaplan–Meier-módszerrel becsültük. Szignifikáns interakciót feltételezve, a WT KRAS csoportban szekvenciális elemzést terveztünk, 5%-os szignifikanciaszinten vizsgálva a progressziómentes túlélést, majd a teljes túlélést és a teljes hatásarányt, a panitumumab-terápiát a tüneti kezeléshez viszonyítva. A progressziómentes túlélést log-rank próbával, a teljes túlélést Wilcoxon-próbával, a hatásarányt generalizált Cochran–Mantel–Haenszel-próbával vizsgáltuk, minden esetben a véletlen besoroláskor figyelembe vett tényezôk szerinti rétegzésben. Az alkalmazott kezelés szerinti rétegzésben a vad típusú és a mutáns KRAS gént hordozó betegek körében is meghatároztuk a daganat tömegének legnagyobb változását (a vak jelleggel, központilag végzett radiológiai értékelés alapján). Az ismeretlen KRAS-státusú betegek adatainak kizárása okozta torzítás felmérésére érzékenységi elemzést végeztünk, hajlamossági pontszám kiszámításával. EREDMÉNYEK Betegek

A vizsgálatban való részvételre eredetileg kiválasztott 463 beteg közül3 427 (92%) esetében (panitumumab-kezelés: n = 208; tüneti kezelés: n = 219; 1. ábra) határoztuk meg a KRASstátust. A hiányzó esetekben nem állt rendelkezésre tumorminta (n = 18 eset) vagy a rendelkezésre álló mintából túlsá-

91

Amado és mtsai

1. táblázat. A betegek demográfiai és kezdeti klinikai jellemzôi a KRAS-státus szerinti bontásban Vad típus

Mutáns BSC

Panitumumab No. Betegek száma Nem Férfi Etnikai hovatartozás Fehér bôrû Életkor a vizsgálat kezdetén, év Mediánérték Minimum Maximum Elsôdleges diagnózis Vastagbélrák Végbélrák Általános állapot (ECOG-kritériumrendszer) 0 1 > 2* EGFR-membránfestôdést mutató sejtek aránya 1– < 10% 10–100% Membránfestôdés legnagyobb intenzitása 3+ (erôs) 2+ (közepes) 1+ (gyenge) 0 Korábbi adjuváns kemoterápia Igen Korábbi kemoterápiás vonalak száma 2 3

%

84

No.

Panitumumab %

100

No.

%

124

BSC No.

%

119

47

56

64

64

83

67

76

64

84

100

97

97

122

98

118

99

62,0 27 79

62,0 27 83

62,5 29 82

63,0 32 81

53 31

63 37

65 35

65 35

86 38

69 31

82 37

69 31

43 28 13

51 33 15

37 47 16

37 47 16

53 56 15

43 45 12

40 62 17

34 52 14

20 63

24 75

23 77

23 77

31 93

25 75

29 89

24 75

17 42 24 1

20 50 29 1

17 51 32 0

17 51 32 0

25 69 30 0

20 56 24 0

22 58 39 0

18 49 33 0

27

32

40

40

50

40

32

27

54 23

64 27

74 24

74 24

79 41

64 33

63 49

53 41

Rövidítések: BSC, tüneti kezelés; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; EGFR, epidermális növekedésifaktor-receptor. *A tüneti kezelés ágán egy vad típusú és egy mutáns KRAS gént hordozó beteg általános állapotát 3-as pontszámmal jellemeztük.

gosan kis mennyiségû vagy rossz minôségû DNS-t sikerült kivonni (n = 18 eset), ami nem tette lehetôvé a KRAS-státus vizsgálatát. A megvizsgált 427 beteg közül 184 (43%) daganatszövetében mutattunk ki KRAS-mutációt (a panitumumab-

2. táblázat. A KRAS-mutációk megoszlása az alkalmazott kezelés szerint Összesen (n = 184)

Panitumumab (n = 84)

BSC (n = 100)

KRASmutáció

No.

%

No.

%

No.

%

12Ala 12Asp 12Arg 12Val 12Cys 12Ser 13Asp

15 70* 3* 40 14 14 29

8,2 38,0 1,6 21,7 7,6 7,6 15,8

8 34 0 15 7 5 15

9,5 40,5 0,0 17,9 8,3 6,0 17,9

7 36 3 25 7 9 14

7,0 36,0 3,0 25,0 7,0 9,0 14,0

Rövidítések: BSC, tüneti kezelés; Ala, alanin; Asp, aszparaginsav; Arg, arginin; Val, valin; Cys, cisztein; Ser, szerin. *Egy beteg szövetmintájában kétféle mutációt mutattunk ki.

92

ágon n = 84 [40%], a tüneti kezelés ágán n = 100 [46%] esetben). Az eredetileg tüneti kezelésben részesülô betegek közül a WT KRAS gént hordozók 76%-át és a mutáns KRAS gént hordozók 77%-át állítottuk át panitumumab-terápiára a keresztezett vizsgálati protokoll értelmében; a vizsgáló megítélése alapján számítva az elôbbi alcsoportban 7,1 hétnek (95% CI: 7,0–7,6), az utóbbiban pedig 6,3 hétnek (95% CI: 5,1–7,1) adódott a progressziómentes túlélés mediánértéke az eredeti besorolás szerinti szakaszban. A vad típusú és a mutáns KRAS gént hordozó betegek kezdeti jellemzôi mindkét kezelési csoportban jól kiegyensúlyozottnak bizonyultak (1. táblázat). Az egyes KRAS-mutációk elôfordulási gyakoriságának megoszlása hasonló volt a kétféle kezelés ágán (2. táblázat). Hatékonyság

Primer végpont: progressziómentes túlélés. A beválasztás szerinti populációra vonatkozó, korábban már közzétett3 eredményekhez hasonlóan a KRAS-státus tekintetében megítélhetô betegcsoportban is a progressziómentes túlélés

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

A

Végponteseménytôl mentes betegek aránya (%)

Áttétes CRC: a KRAS vad típusa a panitumumab hatékonyságának feltétele

100 Kezelési csoport Panit. + BSC Csak BSC

90

Események 76 95

N 84 100

% Medián idôtartam (hét) 90 7,4 95 7,3

HR = 0,99 (95% CI: 0,73–1,36)

80 70 60 50 40 30 20 10

0

2

4

6

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52

Idô (hét)

B

Végponteseménytôl mentes betegek aránya (%)

Veszélyeztetett betegek száma Panit + BSC 84 78 76 72 26 10 8 6 Csak BSC 100 91 77 61 37 22 19 10

5 9

5 8

5 6

5 5

4 5

4 4

4 4

4 4

2 4

2 4

2 4

2 3

2 3

2 3

2 2

1 2

1 2

1 2

100 Kezelési csoport Panit. + BSC Csak BSC

90 80

Események 115 114

N 124 119

% Medián idôtartam (hét) 93 12,3 96 7,3

HR = 0,45 (95% CI: 0,34–0,59)

70

2. ábra. Progressziómentes túlélés az egyes kezelési csoportokban, a KRAS-státus szerinti bontásban. Progressziómentes túlélés a véletlen besorolás alapján alkalmazott kezelés szerint (A) mutáns és (B) vad típusú KRAS gént hordozók körében. A kockázati arányok (HR) a tüneti kezeléshez (BSC) viszonyított panitumumabterápiára (panit.) vonatkoznak, a véletlen besoroláskor számításba vett tényezôk (ECOG kritériumrendszere szerinti általános állapot, földrajzi régió) figyelembevételével.

p < 0,0001 (rétegzés szerinti log rank próba)

60 50 40 30 20 10

0

2

4

6

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52

Idô (hét) Veszélyeztetett betegek száma Panit + BSC 124 119 112 106 80 69 63 58 50 45 44 44 33 25 21 20 17 13 13 13 10 Csak BSC 119 109 91 81 38 20 15 15 14 11 10 9 9 6 6 6 6 5 4 3 3

statisztikailag szignifikáns javulását mutattuk ki a panitumumab-terápia hatására, a tüneti kezeléshez viszonyítva (HR, 0,59; 95% CI, 0,48–0,72). A panitumumab-ágon 8,0 hétnek, a tüneti kezelés csoportjában 7,3 hétnek adódott a progressziómentes túlélés mediánértéke. A progressziómentes túlélés tekintetében a panitumumab tüneti kezeléshez viszonyított relatív hatása szignifikánsan nagyobbnak bizonyult a KRAS gén vad típusát hordozók körében (HR, 0,45; 95% CI, 0,34–0,59; a panitumumab-terápia mellett 12,3 hét, tüneti kezelés mellett 7,3 hét a progressziómentes túlélés mediánértéke), mint a mutáns KRAS gént hordozó betegek alcsoportjában, ahol a panitumumab kedvezô hatása egyáltalán nem volt megfigyelhetô (HR, 0,99; 95% CI, 0,73–1,36; a pa-

www.jco.org

7 2

7 2

6 2

5 2

5 1

nitumumab-terápia mellett 7,4 hét, tüneti kezelés mellett 7,3 hét a progressziómentes túlélés mediánértéke; 2. ábra). Kvantitatív interakció-vizsgálattal összehasonlítva a kezelés progressziómentes túlélésre gyakorolt relatív hatásnagyságát a WT és a mutáns KRAS gént hordozók körében, statisztikailag szignifikáns különbséget mutattunk ki (p < 0,0001). A hajlamossági pontszámmal korrigált HR-értékek alkalmazásával elvégzett analízis is ezzel egybecsengô eredményeket adott. A KRAS gén vad típusát hordozók körében a panitumumab szignifikánsan hosszabb progressziómentes túlélést biztosított, mint a tüneti kezelés (rétegzett log-rank próba, p < 0,0001; 2. ábra). A WT KRAS gént hordozók alcsoportjában elvégzett szenzitivitási elemzések mindegyike azt mutatta, hogy a pani-

93

Amado és mtsai

Szempont Minden besorolt beteg Férfi Nô Életkor: < 65 Életkor: 65+ Primer tumor: colon Primer tumor: rectum ECOG: 0–1 ECOG: 2–3 Korábbi protokollok: 2 Korábbi protokollok: 3 Korábbi protokollok: 3+ Áttét*: 1–2 Áttét*: 3–5 EGFR: 1– < 10% EGFR: 10–35% EGFR: > 35% EGFR: 1+ EGFR: 2+ EGFR: 3+

N

HR

95% CI

243 159 84 141 102 168 75 211 32 142 90 100 172 69 60 101 81 69 127 47

0,45 0,42 0,46 0,42 0,47 0,47 0,36 0,47 0,35 0,54 0,28 0,27 0,42 0,52 0,30 0,49 0,34 0,33 0,41 0,37

0,34–0,59 0,30–0,59 0,29–0,73 0,29–0,60 0,31–0,73 0,34–0,65 0,21–0,61 0,35–0,62 0,15–0,82 0,38–0,76 0,17–0,47 0,17–0,44 0,30–0,59 0,30–0,89 0,16–0,56 0,31–0,75 0,20–0,58 0,18–0,63 0,28–0,60 0,18–0,75

Jobb a BSC Panit

3. ábra. A progressziómentes túlélés alcsoportok szerinti elemzése a KRAS gén vad típusát hordozók körében. A kockázati arányt (HR; kék pont) és a hozzá tartozó 95% megbízhatósági tartományt (95% CI; vízszintes vonal) a véletlen besoroláskor számításba vett tényezôk figyelembevételével adtuk meg, a panitumumab-terápiát (panit.) a tüneti kezeléshez (BSC) viszonyítva. N, betegek száma; ECOG Eastern Cooperative Oncology Group; EGFR, epidermális növekedésifaktor-receptor; 1+, gyenge festôdés; 2+ közepesen erôs festôdés; 3+ erôs festôdés. * Az áttét által érintett területek.

0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2

Kockázati arány (Panit./BSC)

A

B 140 120 100 80 60 40

160

PR (0%) SD (12%) PD (70%)

Változás (%)

Változás (%)

160

20 0 -20 -40 -60 -80

140 120 100 80 60 40

PR (17%) SD (34%) PD (36%)

20 0 -20 -40 -60 -80

C

D 140 120 100 80 60 40

160

PR (0%) SD (8%) PD (60%)

Változás (%)

Változás (%)

160

20 0 -20 -40 -60 -80

Betegek

140 120 100 80 60 40

PR (0%) SD (12%) PD (75%)

20 0 -20 -40 -60 -80

Betegek

4. ábra. A daganatos gócok kiterjedésének legnagyobb százalékos csökkenését jelzô vízesésdiagramok (a besorolást nem ismerô központi radiológus szakorvos értékelése alapján). (A) Panitumumab-kezelésben részesülô, mutáns KRAS gént hordozó betegek. (B) Panitumumabbal kezelt, WT KRAS gént hordozó betegek. (C) Tüneti kezelésben részesülô, mutáns KRAS gént hordozó betegek. (D) Tüneti kezelésben részesülô, WT KRAS gént hordozó betegek. A feltüntetett százalékértékek a legjobb tumorválaszt jelzik a KRAS-státus szerinti csoportok mindegyikében (kizárva az elemzésbôl azokat a betegeket, akik esetében a kezdeti állapotfelmérést követô kontrollvizsgálatok lelete hiányzik vagy nem értékelhetô). PR, részleges remisszió (szürke); SD, állapotstabilizálódás (sárga); PD, progresszió (kék); WT, vad típusú.

94

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Áttétes CRC: a KRAS vad típusa a panitumumab hatékonyságának feltétele

1,0

Kezelési csoport Események N Panit., WT KRAS 107 124 BSC, WT KRAS 110 119 Panit., mutáns KRAS 79 84 BSC, mutáns KRAS 95 100

Túlélés valószínûsége (%)

0,9 0,8 0,7

% 86 92 94 95

Medián idôtartam (hét) 8,1 7,6 4,9 4,4

HR (WT:mutáns) = 0,67 (95% CI: 0,55–0,82) (a kétféle kezelési csoportot összevonva)

0,6

5. ábra. Kaplan–Meier-féle túlélési görbék a teljes túlélésre vonatkozóan az alkalmazott kezelés és a KRAS-státus szerinti bontásban. A kockázati arány (HR) a vad típusú (WT) és a mutáns KRAS gént hordozó betegek összevetésére vonatkozik, a véletlen besorolás alapján alkalmazott kezelés és a véletlen besoroláskor számításba vett tényezôk figyelembevételével. Panit, panitumumab; BSC, tüneti kezelés; esemény, haláleset; N, betegek száma.

0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

32

8 9 3 2

3 5 3 0

3 1 1 0

2 1 1 0

2 1 0 0

1 0 0 0

34

Idô (hónap) Veszélyeztetett betegek száma Panit., WT KRAS 124 107 BSC, WT KRAS 119 100 Panit., mutáns KRAS 84 71 BSC, mutáns KRAS 100 84

92 82 51 55

78 72 32 40

58 54 21 30

41 41 16 22

35 28 10 18

25 24 9 11

18 18 6 11

11 11 5 6

9 10 3 3

tumumab-terápia kedvezôbb hatást gyakorol a progressziómentes túlélésre, mint a tüneti kezelés. A tumorvizsgálat azon esetleges torzításainak ellensúlyozására, amelyek a tüneti kezelés javára módosíthatták az eredményeket, intervallum szerint cenzorált érzékenységi vizsgálatot végeztünk, amelyben a radiológiai progresszió észlelésének idôpontjait eltoltuk a hozzájuk legközelebb esô, protokoll szerinti állapotfelmérés idôpontjához. Ezek az elemzések 0,44-os HR-értéket (95% CI, 0,30–0,63) adtak eredményül, és a progressziómentes túlélés mediánértéke a panitumumab-ágon 16 hétnek, míg a tüneti kezelés ágán 8 hétnek adódott. Az így megvizsgált alcsoportok közül a WT KRAS gént hordozók alcsoportja volt az egyetlen, amelyben a panitumumab progressziómentes túlélésre gyakorolt hatása összhangban állt az elsôdleges elemzés eredményével (3. ábra). A tüneti kezelés ágára sorolt, de a progresszió észlelésekor panitumumab-terápiára átállított 168 beteg körében szignifikánsan hosszabb progressziómentes túlélést regisztráltunk a WT, mint a mutáns KRAS gént hordozók esetében (HR, 0,32; 95% CI, 0,22–0,45; a progressziómentes túlélés mediánértéke 16,4 hét a vad típusú és 7,9 hét a mutáns KRAS gént hordozók körében; Függelék, A1. ábra, A rész). Hatásarány. A panitumumab-ág 231 betege közül 35, és a tüneti kezelésre sorolt 232 beteg közül 53 esetében (részletesen: a panitumumabbal kezelt, WT KRAS gént hordozó 124 beteg közül 16 fônél, a tüneti kezelésben részesülô, WT KRAS gént hordozó 119 résztvevô közül ugyancsak 16 fônél, a panitumumab-terápiában részesülô, mutáns KRAS gént hordozó 84 beteg közül 15 fônél és a tüneti kezelésben részesülô, mutáns KRAS gént hordozó 100 beteg közül 32 fônél) nem nyílt lehetôség a legjobb terápiás válasz megítélésére a szükséges

www.jco.org

adatok hiánya vagy értékelhetetlen volta miatt. A KRAS-státus szempontjából megítélhetô betegcsoportban a panitumumab-kezelés hatásaránya 10%-nak adódott; állapotstabilizálódást a betegek 25%-ánál, progressziót 50%-uknál észleltünk. A KRAS-státus szempontjából megítélhetô, és tüneti kezelésben részesülô betegek körében egyetlen betegnél sem következett be terápiás válasz (0%); állapotstabilizálódást az esetek 10%-ában, progressziót az esetek 68%-ában mutattunk ki. A panitumumabbal kezelt, de mutáns KRAS gént hordozó betegcsoport egyetlen tagja sem bizonyult reagálónak (a mutáns KRAS gén jelenléte 100%-os pozitív prediktív értékû a panitumumab-terápia hatástalansága szempontjából). Ezzel szemben a panitumumabbal kezelt, és a KRAS gén vad típusát hordozó 124 vizsgálati alany közül 21-nél részleges remissziót mutattunk ki (17%; 95% CI, 11%–25%; 4. ábra). A terápiás válasz bekövetkezéséig eltelt idôtartam mediánértéke 7,9 (7,0–15,6) hét, a terápiás válasz fennmaradásának medián idôtartama 19,7 (7,9–88,7) hét volt. A WT KRAS gént hordozók körében a panitumumabbal kezelt betegek 34%-ánál (n = 42) és a tüneti kezelésben részesülôk 12%-ánál (n = 14) tapasztaltunk állapotstabilizálódást (4. ábra). A mutáns KRAS gént hordozók körében a panitumumab-terápia 10 fônél (12%), a tüneti kezelés 8 fônél (8%) eredményezett állapotstabilizálódást. Megvizsgálva, mekkora hatást fejtett ki a kezelés az egyes betegek daganatos lézióira, a progressziómentes túléléssel és a terápiás válasszal kapcsolatos eredményekkel egybecsengô megállapítást tettünk. A WT KRAS gént hordozók közül a panitumumabbal kezelt és a daganat többszöri kontrollvizsgálatán átesô betegek 61%-ánál (62/101) – köztük az állapotstabilizálódást mutató betegek többségénél – csökkent a vizsgált daganatos

95

Amado és mtsai

góc mérete (4. ábra), míg a mutáns KRAS gént hordozók körében a panitumumabbal kezelt betegek mindössze 5%-ánál (3/62) mutattuk ki a tumorméret kisfokú csökkenését. A tüneti kezelés ágán a betegek 3%-ánál észleltük a daganatos góc bizonyos fokú csökkenését (6/178 fô, a KRAS szerinti két alcsoportot együttvéve). A KRAS-státus szempontjából megítélhetô csoport azon 168 betege közül, akiket a progresszió észlelésekor tüneti kezelésrôl panitumumab-terápiára állítottunk át, összesen 20 fônél (12%) mutattunk ki terápiás választ (közülük egy esetben teljes remissziót), és 55 betegnél (33%) detektáltunk állapotstabilizálódást. A kezelésre reagálók mindegyike a KRAS gén vad típusát hordozta, így e csoportban a hatásarány 20/91-nek adódott (22%; 95% CI, 14–32%). Teljes túlélés. Az itt közzétett elemzések idôpontjáig összesen 391 beteg (92%) hunyt el a KRAS-státus szempontjából megítélhetô vizsgálati alanyok közül (186-an [89%] a panitumumabbal kezelt, 205-en [94%] a tüneti kezelésben részesülô csoportból). Az életben maradt 36 beteg esetében a követési idô mediánértéke 14,1 hónap volt. A kétféle kezelés között sem a teljes populációban, sem a KRAS-státus szerinti alcsoportokban nem mutattunk ki statisztikailag szignifikáns különbséget a teljes túlélés tekintetében (a teljes populációban HR, 0,97; 95% CI, 0,79–1,18); a teljes túlélésre vonatkozó HR a mutáns KRAS gént hordozók körében 1,02-nak (95% CI, 0,75–1,39), a WT KRAS gént hordozók körében 0,99-nak (95% CI, 0,75–1,29) adódott. A rétegzési szempontokat és a véletlen besorolás szerinti kezelést is figyelembe véve a WT KRAS gént hordozók teljes túlélése összességében hosszabb volt, mint a mutáns KRAS gént hordozó betegeké (HR, 0,67; 95% CI, 0,55–0,82; a kétféle kezelési csoportot összevonva; 5. ábra). A többváltozós elemzés rámutatott, hogy a vad típusú KRAS gén jelenléte mindkét kezelési csoportban a teljes túlélés jelzôje (a panitumumab-ágon HR, 0,64; p = 0,004; a tüneti kezelés ágán HR, 0,68; p = 0,007). Hasonló eredményekre jutottunk azon 168 beteg teljes túlélésének elemzésekor is, akiket a progresszió észlelésekor tüneti kezelésrôl panitumumab-terápiára állítottunk át (HR, 0,65; 95% CI, 0,47–0,90; a teljes túlélés mediánértéke 6,8 hónap a vad típusú és 4,5 hónap a mutáns KRAS gént hordozók esetében; Függelék, A1 ábra, B rész). Azon 51 beteg esetében, akiknél nem tértünk át a tüneti kezelésrôl panitumumabterápiára, nem mutattunk ki különbséget a WT és a mutáns KRAS gént hordozók teljes túlélése között (a teljes túlélés mediánértéke 1,9 hónap a vad típusú és 2 hónap a mutáns KRAS gént hordozók körében).

KRAS gént hordozók körében a nemkívánatos hatások gyakorisága a panitumumab-terápia mellett szintén 100%, a tüneti kezelés mellett 90% volt. A toxikus tünetek súlyosságát és a KRAS-státust is figyelembe véve a panitumumab-terápia során a 3–4. súlyosságú nemkívánatos hatások és a kezeléssel összefüggô 3. súlyosságú nemkívánatos hatások incidenciája is nagyobb volt a WT KRAS gént hordozók, mint a mutáns KRAS gént hordozók körében (44%, illetve 28% az elôbbi és 25%, illetve 12% az utóbbi toxicitástípus gyakorisága a két alcsoportban). A KRAS-státus szempontjából megítélhetô csoport betegeinek 37%-ánál jelentkeztek 3–4. súlyosságú nemkívánatos hatások, míg a kezeléssel összefüggésben álló 3–4. súlyosságú nemkívánatos hatások a csoport 20%-ánál fordultak elô. A nemkívánatos hatások a WT KRAS gént hordozók 7%-ánál és a mutáns KRAS gént hordozók 5%-ánál tették szükségessé a panitumumab-terápia leállítását; az elôbbi csoportban a betegek 2%-a, az utóbbiban a vizsgálati alanyok 1%-a szakította meg a kezelést a panitumumabterápiával összefüggô nemkívánatos hatások miatt. Hármas súlyosságú dermatológiai mellékhatások a KRASstátus szempontjából megítélhetô betegek 20%-ánál léptek fel (a WT KRAS gént hordozók 25%-ánál, a mutáns KRAS gént hordozók 13%-ánál). A mutáns KRAS gént hordozó vizsgálati alanyok 1%-ánál jelentkeztek 4. súlyosságú dermatológiai nemkívánatos hatások, míg a WT KRAS gént hordozók nem tapasztaltak ilyen súlyosságú bôrtüneteket. Általánosságban a dermatológiai toxicitás vagy a legalább 2. súlyosságú toxikus bôrjelenségek jelentkezéséig eltelt idôtartam hasonlóan alakult a KRAS-státus szerinti alcsoportokban, ami arra enged következtetni, hogy a toxikus bôrtünetek incidenciájában megmutatkozó különbség a gyógyszer-expozíció eltérô voltából adódott. A korábbi tanulmányok2,3 megfigyeléseivel összhangban megállapítottuk, hogy a WT KRAS gént hordozók körében mind a progressziómentes, mind a teljes túlélés hosszabbnak tûnt a legsúlyosabb toxikus bôrtüneteket tapasztaló betegek esetében (az adatokat nem tüntettük fel). A panitumumab-ágon nagyobbnak bizonyult a hasmenés összesített incidenciája (a WT KRAS gént hordozók körében 24%, a mutáns KRAS gént hordozók körében 19%), a 3. súlyosságú diarrhoea elôfordulási gyakorisága azonban hasonló volt a két alcsoportban (a WT KRAS gént hordozók körében 2%, a mutáns KRAS gént hordozók körében 1%). A nemkívánatos hatásként jelentett hypomagnesimia összesített incidenciája 3% volt a WT KRAS gént hordozók és 0% volt a mutáns KRAS gént hordozók körében. Az infúziós beadással összefüggô, 2. súlyosságú reakciót egy betegnél észleltünk, aki a KRAS gén mutáns változatát hordozta.

Gyógyszer-expozíció és a kezelés biztonságossága

A KRAS gén vad típusát hordozó betegek átlagosan 10,0 (mediánérték: 8,0), a mutáns KRAS gént hordozók átlagosan 4,9 (mediánérték: 4,0) panitumumab-infúzót kaptak. A mutáns KRAS gént hordozók körében a panitumumabbal kezelt betegek mindegyikénél (100%), a tüneti kezelésben részesülôk 84%-ánál jelentkeztek nemkívánatos hatások. A WT

96

MEGBESZÉLÉS

Az eredmények azt mutatják, hogy a KRAS mutációi jelzik a panitumumab-terápia hatástalanságát. A kontrollcsoport lehetôvé tette, hogy a KRAS-mutációk kimenetelre gyakorolt potenciális prognosztikai hatásától függetlenül, a KRAS-stá-

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Áttétes CRC: a KRAS vad típusa a panitumumab hatékonyságának feltétele

tus függvényében vizsgáljuk a panitumumab-monoterápia viszonylagos hatását, és arra a következtetésre jussunk, hogy a KRAS-státus figyelembevétele nélkül beválasztott betegpopulációban csak és kizárólag a WT KRAS gént hordozók esetében nyilvánul meg a kezelés klinikai hatásossága. A keresztezett vizsgálati elrendezésbôl adódóan csupán a progressziómentes túlélésre és a tumorválaszra gyakorolt hatás tekintetében tudtunk következtetéseket levonni a KRAS-státusról, a teljes túlélésre gyakorolt hatását azonban nem tudtuk megítélni. A tüneti kezelés ágára sorolt vizsgálati alanyok többségét – KRAS-státusuktól függetlenül – már a tanulmány korai szakaszában átállítottuk panitumumab-terápiára a betegség progressziója miatt (a kezelésváltásig eltelt idôtartam mediánértéke 7,1 hét). Lényeges, hogy a WT KRAS gént hordozók körében kimutathatóan megnyilvánult a tüneti kezelést felváltó panitumumab-terápia hatása. A WT KRAS gént hordozó betegek teljes túlélése mindkét kezelési ágon hosszabb volt, mint a mutáns KRAS gént hordozó vizsgálati alanyoké, ami tükrözheti a KRAS-státus lehetséges prognosztikai értékét colorectalis carcinoma esetén, de jelezheti azt is, hogy a vad típusú és a mutáns KRAS gént hordozó betegek nem egyformán érzékenyek a panitumumab-terápiára. Noha az elemzéseket retrospektíven végeztük, vizsgálatunk több módszertani jellemzôje az eredmények robusztusságát támasztja alá. Elôször is, azon hipotézisünk, hogy a KRAS gén mutációi primer rezisztenciát eredményezhetnek az EGFR elleni antitestekkel szemben, korábbi vizsgálatok eredményein alapuló, független feltevés. Másodsorban, a szövetminták mindegyikét csak egyetlen biomarker, a KRAS-mutációk elemzésének vetettük alá, hogy ily módon kivédjük az elsô fajta hiba lehetôségének növekedését. Harmadsorban lényeges, hogy az elemzések kellô statisztikai erôvel bírtak, és minden elemzést elôzetesen definiáltunk a statisztikai elemzési tervben, már azelôtt, hogy a KRAS-státust megismertük. Negyedsorban, a laboratóriumi vizsgálatokat egy független laboratórium szakemberei végezték anélkül, hogy ismerték volna a betegek besorolását vagy a klinikai kimenetelt. Ötödik érvként pedig meg kell említeni, hogy a megfigyelt interakció jelentôs mértékû. E szempontok és a hipotézisünk biológiai valószínûsége, valamint az a tény, hogy megfigyeléseink egybecsengenek a korábbi vizsgálatok eredményeivel, határozottan arra utalnak, hogy eredményeink és következtetéseink egyaránt hitelesek. Tudomásunk szerint elsôként tettünk közzé olyan vizsgálati eredményeket, amelyek véletlen besorolásos, kontrollos tanulmányból származnak, és azt mutatják, hogy egy adott célmolekula közvetítette szignálfolyamat valamely elemének állapota döntô fontosságú egy célzott terápiás eljárás klinikai hatékonyságának elôrejelzésében. Eredményeink emellett azt is jól szemléltetik, hogy önmagában egy terápiás célpont jelenléte nem feltétlenül elégséges a terápiás válasz jelzésére az olyan daganatos betegségek esetében, amelyeket nagyszámú molekuláris eltérés jellemez. A mutáns KRAS gén nagy pozitív prediktív értéke (100%-os pozitív prediktív érték az ob-

www.jco.org

jektív terápiás válasz hiánya szempontjából) arra utal, hogy áttétes colorectalis rák esetén elsôdlegesen a RAS/RAF/MAPK közvetítette szignálmechanizmus gátlása felelôs a panitumumab klinikai hatásáért, és felveti annak lehetôségét, hogy a mutáns KRAS gén jelenléte más daganattípusok esetén is prediktív értékkel bírhat. Tény, hogy az EGFR-gátlók csak kevéssé vagy egyáltalán nem hatékonyak hasnyálmirigyrák esetén, amelyet a KRAS-mutációk nagy gyakorisága jellemez,4,27 és ugyanez mondható el a KRAS-mutációt hordozó tüdôdaganatok vonatkozásában is.22,28 Vizsgálatunk tanúsága szerint a KRAS gén vad típusának jelenléte szükséges, de nem elégséges feltétele a panitumumabmonoterápia hatékonyságának, nem ismert viszont, hogy a WT KRAS gént hordozók esetében milyen mechanizmus áll a panitumumabbal szembeni primer, illetve szerzett rezisztencia hátterében. Ami a primer rezisztenciát illeti, elképzelhetô, hogy egyes tumorok esetében a daganat KRAS-státusától függetlenül nem domináns onkogén tényezô az EGFR közvetítette szignálmechanizmus. Annak ellenére továbbá, hogy a KRAS-mutációk jellemzôen a colorectalis carcinoma kifejlôdésének korai szakaszában alakulnak ki,29–31 a tumorgenezis késôbbi fázisában is létrejöhetnek, ami a daganatsejtek heterogenitásához vezet. Mindemellett igaz ugyan, hogy az általunk alkalmazott vizsgálóeljárás a KRAS gén ismert aktiváló mutációinak több mint 90%-át kimutatja a colorectalis daganatszövetbôl, elôfordulhat, hogy a 12-es és a 61-es kodonra lokalizálódó egyéb mutációkat nem fedte fel. Az egyéb lehetséges rezisztenciamechanizmusok között meg kell említeni más tirozinkináz-kapcsolt receptorok (pl. vaszkuláris endothelialis növekedésifaktor-receptor, thrombocyta-eredetû növekedési faktor receptor, inzulinszerû növekedési faktor 1-es típusának receptora7) aktiválódását is, továbbá az EGFR közvetítette jelátviteli mechanizmusban szerepet játszó szignálfehérjék (pl. PI3K,33 Src34) vagy a KRAS fehérje közvetítette jelátvitelbe belépô szignálproteinek (pl. RAF15,35) aktiváló hatású mutációit, valamint a tumorszuppresszor gének (pl. PTEN [foszfatáz- és tenzinhomológ]) funkcióvesztést eredményezô mutációit.33 A panitumumab-rezisztencia hátterében álló mechanizmusok tisztázása nagy jelentôségû a lehetô legnagyobb klinikai hatékonyságú gyógyszerkombinációk kiválasztása szempontjából. A rezisztenciamechanizmusok igazolása mellett más biomarkereket, például az EGFR génjének kópiaszámát és az EGFR-ligandumok tumorsejtbeli expressziójának mértékét is érdemes lehet meghatározni a kezelésre reagáló betegpopuláció pontosabb definiálásához.32,36 Az itt közzétett eredmények a panitumumab-monoterápiára vonatkoznak, és azt jelzik, hogy az áttétes colorectalis rák panitumumab-monoterápiájára alkalmas eseteinek kiválasztásakor fontos figyelembe venni a KRAS-státust. Folyamatban vannak olyan prospektív vizsgálatok, amelyek célja annak felderítése, hogy a korábbi kezelési vonalban, kemoterápiával kombinációban alkalmazott panitumumab-kezelés hatását is befolyásolják-e a KRAS gén mutációi. Ezek az eredmények nemcsak az EGFR elleni antitestek jelenlegi alkalmazása és

97

Amado és mtsai

jövôbeli fejlesztése, hanem a RAS/RAF/MAPK közvetítette jelátvitelben részt vevô onkoterápiás célpontokra ható újabb szerek kifejlesztése szempontjából is jelentôséggel bírnak.37,38 NYILATKOZAT

Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Az „U” jelzéssel minôsített kapcsolatban a szerzô nem részesült díjazásban, a „C” jelzés pedig a szerzô díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezetô pozíció: Rafael G. Amado, Amgen Inc (C); Michael Wolf, Amgen Inc (C); Daniel J. Freeman, Amgen Inc (C); Todd Juan, Amgen Inc (C); Robert Sikorski, Amgen Inc (C); Sid Suggs, Amgen Inc (C); Robert Radinsky, Amgen Inc (C); Scott D. Patterson, Amgen Inc (C); David D. Chang, Amgen Inc (C) Szaktanácsadó: Marc Peeters, Amgen Inc (C); Eric Van Cutsem, Amgen Inc (U), Merck (U) Részvényes: Rafael G. Amado, Amgen Inc; Michael Wolf, Amgen Inc, Dendreon Corp, YM BioSciences Inc; Daniel J. Freeman, Amgen Inc; Todd Juan, Amgen Inc; Robert Sikorski, Amgen Inc; Sid Suggs, Amgen Inc; Robert HIVATKOZÁSOK 1. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Cialeanu T, et al: Erlotinib in previously treated nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med 353:123-132, 2005 2. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al: Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351:337-345, 2004 3. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al: Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 25:16581664, 2007 4. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al: Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: A phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 25:19601966, 2007 5. Mendelsohn J, Baselga J: Epidermal growth factor receptor targeting in cancer. Semin Oncol 33:369-385, 2006 6. Hynes NE, Lane HA: ERBB receptors and cancer: The complexity of targeted inhibitors. Nat Rev Cancer 5:341-354, 2005 7. Adams R, Maughan T: Predicting response to epidermal growth factor receptor-targeted therapy in colorectal cancer. Expert Rev Anticancer Ther 7:503-518, 2007 8. Chung KY, Shia J, Kemeny NE, et al: Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor receptor by immunohistochemistry. J Clin Oncol 23:1803-1810, 2005

98

Radinsky, Amgen Inc; Scott D. Patterson, Amgen Inc; David D. Chang, Amgen Inc Díjazás: Marc Peeters, Amgen Inc Kutatási támogatás: Eric Van Cutsem, Amgen Inc, Merck Szakvélemény: Marc Peeters, Amgen Inc (C) Egyéb díjazás: Marc Peeters, Amgen Inc. A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ

A vizsgálat ötlete és megtervezése: Rafael G. Amado, Michael Wolf, Salvatore Siena, Daniel J. Freeman, Todd Juan, Robert Sikorski, Robert Radinsky, Scott D. Patterson, David D. Chang Adminisztratív segítség: Rafael G. Amado, Robert Radinsky, Scott D. Patterson, David D. Chang A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Marc Peeters, Eric Van Cutsem, Salvatore Siena, Sid Suggs Adatgyûjtés és -rendszerezés: Rafael G. Amado, Robert Sikorski, Sid Suggs Adatelemzés és az eredmények értékelése: Rafael G. Amado, Michael Wolf, Marc Peeters, Eric Van Cutsem, Salvatore Siena, Daniel J. Freeman, Todd Juan, David D. Chang A kéziratot elkészítette: Rafael G. Amado, Michael Wolf, Daniel J. Freeman, David D. Chang A kézirat végsô jóváhagyása: Rafael G. Amado, Michael Wolf, Marc Peeters, Eric Van Cutsem, Salvatore Siena, Daniel J. Freeman, Todd Juan, Robert Sikorski, Sid Suggs, Robert Radinsky, Scott D. Patterson, David D. Chang

9. Mitchell EP, Hecht JR, Baranda J, et al: Panitumumab activity in metastatic colorectal cancer (mCRC) patients (pts) with low or negative tumor epidermal growth factor receptor (EGFr) levels: An updated analysis. J Clin Oncol 25:184s, 2007 (suppl; abstr 4082) 10. Downward J: Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy. Nat Rev Cancer 3:11-22, 2003 11. Schubbert S, Shannon K, Bollag G: Hyperactive Ras in developmental disorders and cancer. Nat Rev Cancer 7:295-308, 2007 12. Bos JL: Ras oncogenes in human cancer: A review. Cancer Res 49:4682-4689, 1989 13. Malumbres M, Barbacid M: RAS oncogenes: The first 30 years. Nat Rev Cancer 3:459465, 2003 14. Andreyev HJ, Norman AR, Cunningham D, et al: Kirsten ras mutations in patients with colorectal cancer: The ‘RASCAL II’ study. Br J Cancer 85:692696, 2001 15. Benvenuti S, Sartore-Bianchi A, Di Nicolantonio F, et al: Oncogenic activation of the RAS/RAF signaling pathway impairs the response of metastatic colorectal cancers to anti-epidermal growth factor receptor antibody therapies. Cancer Res 67:26432648, 2007 16. Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F, et al: Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer 96:1166-1169, 2007 17. Esteller M, Gonzalez S, Risques RA, et al: K-ras and p16 aberrations confer poor prognosis in human colorectal cancer. J Clin Oncol 19:299-304, 2001 18. Ince WL, Jubb AM, Holden SN, et al: Association of k-ras, b-raf, and p53 status with the

treatment effect of bevacizumab. J Natl Cancer Inst 97:981-989, 2005 19. Lievre A, Bachet JB, Le Corre D, et al: KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res 66:3992-3995, 2006 20. Bazan V, Migliavacca M, Zanna I, et al: Specific codon 13 K-ras mutations are predictive of clinical outcome in colorectal cancer patients, whereas codon 12 K-ras mutations are associated with mucinous histotype. Ann Oncol 13:1438-1446, 2002 21. De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J, et al: KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. Ann Oncol [epub ahead of print on November 12, 2007] 22. Pao W, Wang TY, Riely GJ, et al: KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib. PLoS Med 2:e17, 2005 23. Newton CR, Graham A, Heptinstall LE, et al: Analysis of any point mutation in DNA: The amplification refractory mutation system (ARMS). Nucleic Acids Res 17:2503-2516, 1989 24. Thelwell N, Millington S, Solinas A, et al: Mode of action and application of scorpion primers to mutation detection. Nucleic Acids Res 28:37523761, 2000 25. Whitcombe D, Theaker J, Guy SP, et al: Detection of PCR products using self-probing amplicons and fluorescence. Nat Biotechnol 17:804-807, 1999 26. Gail M, Simon R: Testing for qualitative interactions between treatment effects and patient subsets. Biometrics 41:361-372, 1985

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Áttétes CRC: a KRAS vad típusa a panitumumab hatékonyságának feltétele

27. Philip PA, Benedetti J, Fenoglio-Preiser C, et al: Phase III study of gemcitabine [G] plus cetuximab [C] versus gemcitabine in patients (pts) with locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma [PC]: SWOG S0205 study. J Clin Oncol 25:18s, 2007 (abstr 4509) 28. Massarelli E, Varella-Garcia M, Tang X, et al: KRAS mutation is an important predictor of resistance to therapy with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer. Clin Cancer Res 13:2890-2896, 2007 29. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, et al: Genetic alterations during colorectal-tumor development. N Engl J Med 319:525-532, 1988 30. Burmer GC, Loeb LA: Mutations in the KRAS2 oncogene during progressive stages of human colon carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A 86:2403-2407, 1989

31. Hasegawa H, Ueda M, Watanabe M, et al: K-ras gene mutations in early colorectal cancer: Flat elevated vs polyp-forming cancer. Oncogene 10:1413-1416, 1995 32. Khambata-Ford S, Garrett CR, Meropol NJ, et al: Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab. J Clin Oncol 25:3230-3237, 2007 33. Nahta R, Yu D, Hung MC, et al: Mechanisms of disease: Understanding resistance to HER2- targeted therapy in human breast cancer. Nat Clin Pract Oncol 3:269-280, 2006 34. Lu Y, Li X, Liang K, et al: Epidermal growth factor receptor (EGFR) ubiquitination as a mechanism of acquired resistance escaping treatment by the anti-EGFR monoclonal antibody cetuximab. Cancer Res 67:8240-8247, 2007

35. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al: Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 417:949-954, 2002 36. Sartore-Bianchi A, Moroni M, Veronese S, et al: Epidermal growth factor receptor gene copy number and clinical outcome of metastatic colorectal cancer treated with panitumumab. J Clin Oncol 25:3238-3245, 2007 37. Birchmeier C, Birchmeier W, Gherardi E, et al: Met, metastasis, motility and more. Nat Rev Mol Cell Biol 4:915-925, 2003 38. Pollak MN, Schernhammer ES, Hankinson SE: Insulin-like growth factors and neoplasia. Nat Rev Cancer 4:505-518, 2004

■ ■ ■

Köszönetnyilvánítás

Köszönetet mondunk a vizsgálatban részt vevô betegeknek, családtagjaiknak és a vizsgálat lebonyolításában közremûködô minden kollégának. Külön köszönet illeti az Amgen Inc több alkalmazottját – név szerint C. Tucknottot és P. D’Avirrót (a vizsgálat lebonyolításáért); A. Rongot (a statisztikai elemzés megtervezéséért és elvégzéséért); A. Bakkert és S. Ildikót (a vizsgálati minták kezeléséért és a minták elemzésének koordinálásáért), valamint L. Runftot (a kézirat megírásában nyújtott segítségéért). A ClinicalTrials.gov nyilvántartásában a 20020408-as számú vizsgálat azonosító kódja NCT00113763, a 20030194-es számú vizsgálat azonosító kódja pedig NCT00113776.

www.jco.org

99

Amado és mtsai

Függelék

A Eseménytôl mentes betegek aránya (%)

100 Kezelési csoport Események N % Medián idôtartam (hét) WT KRAS 79 91 87 16,4 Mutáns KRAS 72 77 94 7,9

90 80

HR (WT:MT) = 0,32 (95% CI: 0,22–0,46)

70 60 50 40 30 20 10

0

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56

Idô (hét) Veszélyeztetett betegek száma WT KRAS 91 87 85 81 62 54 52 49 43 37 34 33 24 15 15 12 7 Mutáns KRAS 77 72 69 62 34 23 18 17 9 3 3 3 2 0 0 0 0

B

7 0

7 0

7 0

7 0

4 0

3 0

2 0

2 0

1 0

1 0

1 0

100 Kezelési csoport Események N % Medián idôtartam (hét) WT KRAS 85 91 93 6,8 Mutáns KRAS 73 77 95 4,5

Túlélés valószínûsége (%)

90 80

HR (WT:MT) = 0,65 (95% CI: 0,47–0,90)

70 60 50 40 30 20 10

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

8 7

8 2

6 2

4 0

1 0

26

Idô (hónap) Veszélyezetett betegek száma WT KRAS 91 81 Mutáns KRAS 77 59

68 41

54 32

36 19

27 16

22 11

15 11

A1. ábra. (A) Progressziómentes túlélés és (B) teljes túlélés a KRAS-státus szerinti bontásban a tüneti kezelés mellett észlelt progressziót követôen panitumumabterápiára átállított betegek körében. HR, kockázati arány; WT, vad típusú; MT, mutáns; esemény, haláleset; N, betegek száma.

100

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

4.

ÉVFOLYAM,

JOURNAL

3.

OF

SZÁM

–

2008.

JÚNIUS

CLINICAL ONCOLOGY

E R E D E T I

K Ö Z L E M É N Y

Doxorubicin–cyclophosphamid-kezelés elôtt vagy után alkalmazott, dózissûrített docetaxel-kezelés véletlen besorolásos, II. fázisú vizsgálata a hónaljinyirokcsomópozitív emlôrák adjuváns kemoterápiájában Shannon Puhalla, Ewa Mrozek, Donn Young, Susan Ottman, Anne McVey, Kari Kendra, Nancy J. Merriman, Mark Knapp, Taral Patel, Mark E. Thompson, James F. Maher, Timothy D. Moore és Charles L. Shapiro Ohio State University Medical Center and Comprehensive Breast Health Services; Clinical Trials Office of the Comprehensive Cancer Center; Department of Psychiatry, The Ohio State University; Mid-Ohio Oncology/Hematology Inc, Columbus; Oncology Partners Network, Cincinnati, OH. Közlésre benyújtva: 2007. szeptember 10-én; elfogadva: 2007. december 10-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2008. március 3-án jelent meg a www.jco.org honlapon. A közlemény megjelenéséhez a Sanofi-Aventis nyújtott anyagi támogatást. Az adatfeldolgozást a BridgeSite Clinical Research (Columbus, OH) támogatta. Charles L. Shapiro a Sanofi-Aventis részérôl szabad felhasználású ösztöndíjban részesült emlôrákkal kapcsolatos tanulmányainak lefolytatásához. A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX (2006. december 14–17.). Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Charles L. Shapiro, MD, Ohio State University, Arthur James Cancer Hospital & Research Institute, 320 W 10th St, Starling-Loving Hall, B421, Columbus, OH 43210; e-mail: [email protected]. © 2008 by American Society of Clinical Oncology 0732-183X/08/2610-1691/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2007.14.3941

Ö S S Z E F O G L A L Á S Célkitûzés A legtöbb adjuváns kemoterápiás sémában késôbb taxánnal is kiegészített vagy azzal egyidejûleg adagolt anthracyclin alapú kombinációs kezelést alkalmaznak. Feltételezésünk szerint taxánkezeléssel bevezetett anthracyclin-kombináció mellett kevésbé van szükség a dózis csökkentésére és késleltetésére, mint fordított szekvencia esetén. Hipotézisünk tesztelésére randomizált, II. fázisú, multicentrikus, adjuváns kemoterápiás vizsgálatot végeztünk. Betegek és módszerek Ötvenhat, nem áttétes, hónaljinyirokcsomó-pozitív emlôrákos beteget soroltunk be véletlenszerûen az A csoportba (75 mg/m2 docetaxel [DOC] intravénásan [iv.] 14 naponta négy cikluson át, majd 60 mg/m2 doxorubicin és 600 mg/m2 cyclophosphamid [AC] iv. 14 naponta négy cikluson át) vagy a B csoportba (AC, majd DOC) ugyanolyan dózisban és séma szerint. A betegek minden kezelési ciklusban, a kemoterápia után 1 nappal 6 mg pegfilgrastimot kaptak szubkután injekcióban. Az elsôdleges célkitûzésünk az volt, hogy a DOC-t dóziscsökkentés vagy késleltetés nélkül adjuk az AC elôtt vagy után, és kiszámítsuk a DOC és az AC relatív dózisintenzitását (RDI). Eredmények Többségében 0–2. fokú toxicitások jelentkeztek a szekvenciától függetlenül. A DOC RDIértéke az A csoportban (elôbb DOC, azután AC) 0,96, a B csoportban (elôbb AC, azután DOC) pedig 0,82, és a B csoportban gyakrabban vált szükségessé dóziscsökkentés (46% v 18%). Az AC RDI értéke az A csoportban 0,95-nak, míg a B csoportban 0,98-nak adódott. Következtetések Amennyiben a DOC-t az AC elôtt adtuk, akkor ritkábban kellett csökkenteni a DOC dózisát, és az RDI nagyobb volt, mint fordított szekvencia esetén. Indokolt lenne nagyobb vizsgálatokban értékelni az anthracyclinek elôtt alkalmazott DOC hatását. J Clin Oncol 26:1691-1697. © 2008 American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS

Az anthracyclinek és a taxánok a hónaljinyirokcsomó-pozitív emlôrák kezelésének fô pillérei. Széles körû vizsgálatokat indítottak annak kiderítésére, hogy kedvezô hatású-e az adjuváns taxánkezelés az anthracyclin-tartalmú sémák után adva vagy azokkal kombinálva.1–4 Az anthracyclin alapú kombinációkból és az azután

(vagy azzal együtt) adott taxánokból álló standard szekvencia számos tényezôn alapult, többek között a szerek eltérô toxicitásán, a klinikai vizsgálatok tervezési elvein (a korábbi vizsgálatok eredményei befolyásolják a késôbbi vizsgálatok tervezését)5 és az elôzményeken (azokon a klinikai tanulmányokon, amelyek a taxánok elôtt adott anthracyclinek kedvezô hatását bizonyítják).

101

Puhalla és mtsai

Alkalmasság vizsgálata (n = 58)

Besorolás

Kizárás (n = 0)

Véletlen besorolás

A csoportba sorolva (n = 26) Megkapta a kijelölt kezelést (n = 26) Nem kapta meg a kijelölt kezelést (n = 0)

Követésbôl kiesett (n = 0) Megszakította a kezelést (n = 1) Megszakítás oka: 4. súlyosságú toxicitás (n = 1)

Elemzésbe bevont (n = 26)

Kijelölés

Utánkövetés

Elemzés

Viszonylag kevés II. fázisú vizsgálat történt a taxánok adásával bevezetett anthracyclin-szekvenciák megítélésére, és gyakorlatilag mindegyik vizsgálat áttétet adó emlôrákkal vagy neoadjuváns kezeléssel foglalkozott.6–13 Ezek a viszonylag kis vizsgálatok azt mutatták, hogy elsôként is lehet adni taxánokat anélkül, hogy a tumorgátló hatás gyengülne vagy a várható toxicitások gyakorisága emelkedne a korábbi vizsgálatokhoz képest. Felismerve, hogy az adjuváns taxánkezelés javítja az anthracyclinek hatását, vizsgálatokat végeztek az optimális séma megtalálására. A tumornövekedés matematikai modellezése alapján,14,15 a kezelési ciklusok közötti intervallum 3-ról 2 hétre való csökkentésével vagy dózissûrített séma használatával javult a hónaljinyirokcsomó-pozitív emlôrákok kimenetele.16,17 A dózissûrített doxorubicin- és cyclophosphamidkezelést (AC) követô paclitaxel-adás ma már a nyirokcsomópozitív emlôrák egyik terápiás lehetôsége a National Comprehensive Cancer Network meghatározása szerint.18 Feltételeztük, hogy a dózissûrített docetaxelt (DOC) követô AC-kezelés esetén ritkábban lesz szükség dóziscsökkentésre,

102

B csoportba sorolva (n = 26) Megkapta a kijelölt kezelést (n = 26) Nem kapta meg a kijelölt kezelést (n = 0)

1. ábra. CONSORT diagram.

Követésbôl kiesett (n = 0) Megszakította a kezelést (n = 3) Megszakítás oka: 4. súlyosságú toxicitás (n = 1) Önkényes kilépés (n = 2)

Elemzésbe bevont (n = 26)

és nagyobb relatív dózisintenzitást (RDI) lehet fenntartani, mint fordított szekvencia esetén. Hipotézisünk tesztelésére randomizált, II. fázisú vizsgálatot végeztünk azzal az elsôdleges céllal, hogy dóziscsökkentés vagy -késleltetés nélkül DOC-t adjunk AC elôtt vagy után, és kiszámítsuk az RDI-t. A DOC standard dózisa 3 hetente intravénásan (iv.) 100 mg/m2 volt. A DOC adagját úgy csökkentettük, hogy kéthetente 75 mg/m2-t adtunk iv., mivel 100 mg/m2 dózisnál a kéthetente adott növekedési faktor ellenére is viszonylag gyakran léptek fel súlyos nyálkahártya- és bôrtoxicitások.19–23 BETEGEK ÉS MÓDSZEREK

A betegeket az alábbi jellemzôk alapján soroltuk be a vizsgálatba: szövettanilag igazolt, hónaljinyirokcsomó-pozitív emlôrák; életkor > 18 év; ECOG teljesítménystátus 0–1; korábbi lumpectomia vagy mastectomia; kimutatható metasztázis hiánya; normális szervi és csontvelôfunkció, melyet a következôk határoznak meg: leukocyta-szám > 3000/µl; abszolút

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Adjuváns, dózissûrített docetaxel-kezelés AC elôtt vagy után

neutrofilszám > 1500/µl; vérlemezkeszám > 100 000/µl; hemoglobin > 8,0 g/dl; összbilirubin, AST, ALT és alkalikus foszfatáz < a kórházi normálérték felsô határa (ULN, upper limit of institutional normal); és kreatinin < ULN. ULN feletti kreatininszint esetén a kreatinin-clearance-nek nagyobbnak kellett lennie, mint 60 ml/perc. A vizsgálatra alkalmas betegek szívmûködése normális volt, melyet a következôképpen definiáltunk: a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF, left ventricular ejection fraction) > 50% echokardiográfia vagy izotópos ventrikulográfia alapján (többszörösen kapuzott mérések), és az EKG-n nem látható nem kontrollált aritmia. Azok a nôk is részt vehettek a tanulmányban, akiknek tumora fokozott Her-2/neu-expressziót mutatott (immunhisztokémiával 3+ vagy fluoreszcens in situ hibridizációval pozitív), ha nem akartak részt venni a párhuzamosan futó adjuváns trastuzumab-vizsgálatokban, vagy nem voltak alkalmasak az azokba való belépésre. A következô okok miatt zártunk ki betegeket a vizsgálatból: régóta fennálló > 2-es fokú perifériás neuropathia; korábbi neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápia vagy hormonterápia; rosszindulatú daganat, korábbi vagy kimutatható metasztázisok; terhesség vagy szoptatás; poliszorbát 80-nal szembeni allergia; HIV-szeropozitivitás; nem kezelt vagy súlyos betegség (pl. instabil angina, myocardialis infarktus 6 hónapon belül) vagy súlyos fertôzés egyidejû fennállása. A protokollt a klinikai tudományos értékelô bizottság (Clinical Scientific Review Committee) és a kórház felülvizsgáló bizottsága jóváhagyta, és minden beteg írásos beleegyezését adta a részvételhez (1. ábra). A kezelési sémát a 2. ábra szemlélteti. Az A csoport betegei 14 naponta 75 mg/m2 DOC-infúziót kaptak 1 óra alatt, összesen 4 cikluson át, majd 60 mg/m2 IV doxorubicinlökéskezelést 2–5 perc alatt, valamint 600 mg/m2 iv. cyclophosphamidot (AC) 30–60 perc alatt; a B csoport ugyanilyen adagolás és séma alapján, de fordított szekvencia szerint részesült kezelésben. A betegek 12 órával és közvetlenül a DOC elôtt, valamint 12 órával a DOC után, szájon át 8-8 mg dexamethasont kaptak. Minden ciklusban, a kemoterápia utáni napon szubkután 6 mg pegfilgrastim adására került sor. Az epoetin-alfa vagy darbopoetin esetleges adása a kezelôorvos döntésén múlott. A LVEF-t a kemoterápia megkezdését követô 4 héten belül, 4 kezelési ciklus után és 8 kezelési ciklus befejezését követô 4 héten belül mértük. A teljes vérképet minden kezelési ciklus elôtt ellenôriztük. Dóziscsökkentés és -késleltetés

A toxicitásokat a National Cancer Institute általános toxicitási kritériumai (2.0 verzió) szerint osztályoztuk. A DOC és AC dózisait neutropeniás láz vagy bármilyen, legalább 3. fokozatú nem hematológiai toxicitás esetén 20%-kal csökkentettük. Emellett 2. fokú vagy súlyosabb perifériás neuropathia esetén is 20%-kal kisebb adagban alkalmaztuk a DOC-t. Betegenként csak egy dóziscsökkentés volt engedé-

www.jco.org

A D O C

D O C

D O C

D O C

A

A

A

A

C

C

C

C

A

A

A

A

C

C

C

C

D O C

D O C

D O C

D O C

B

2. ábra. Terápiás séma. Ötvenhat, hónaljinyirokcsomó-pozitív, nem metasztatikus emlôrákos beteget soroltunk be véletlenszerûen az A csoportba (n = 28; 75 mg/m2 docetaxel [DOC] intravénásan [iv.] 14 naponta négy cikluson át, majd 60 mg/m2 doxorubicin és 600 mg/m2 cyclophosphamid [AC] iv. 14 naponta négy cikluson át) vagy a B csoportba (n = 28; AC, majd DOC, azonos dózisokban és séma szerint). A betegek minden kezelési ciklusban 6 mg pegfilgrastimot kaptak szubkután injekcióban.

lyezett. A kezelési ciklusokat késleltettük, ha az 1. napon az abszolút neutrofilszám 1000/µl alatt vagy a vérlemezkék száma 100 000/µl alatt volt, vagy bármilyen, legalább 3. súlyosságú toxicitás jelentkezett, amely 14 napon belül nem enyhült 1. fokúra. Amennyiben a toxikus jelenségek 14 napon belül nem szûntek, úgy a beteget kivontuk a vizsgálatból. Statisztikai módszerek

Az elsôdleges célkitûzés az volt, hogy 10 héten belül négy DOC-ciklust befejezzünk dóziscsökkentés vagy -késleltetés nélkül, és kiszámítsuk az RDI-t. A másodlagos célkitûzés a DOC után adott AC toxicitásának meghatározása volt a fordított szekvenciához képest. A mintanagyság kiszámítására az imént említett (DOC, majd AC) szekvenciát akkor tekintettük hatásosnak, ha legalább 90% volt annak a tényleges valószínûsége, hogy a DOC-kezelés dóziscsökkentés vagy -késleltetés nélkül 10 héten belül befejezôdik (p1 = 0,1); ezzel szemben, ha a tényleges valószínûség 70%-nál kisebb volt (p0 = 0,3), akkor a szekvenciát hatástalannak tekintettük. Az elrendezés szerint a betegeket két lépcsôben kezeltük (a 28-ból elôször 9 beteget), ahol a = 0,10 és b = 0,10 volt. Amennyiben a 9-bôl 7 beteg dóziscsökkentés vagy késleltetés nélkül, 10 héten belül befejezte a DOC-terápiát, úgy a további 19 beteget is kezeltük. Ha a csoportonként 28 beteg közül legalább 23-an dóziscsökkentés vagy késleltetés nélkül, 10 héten belül befejezték a DOC-kezelést, akkor a szekvencia hatásos volt. Fixblokkos randomizációt (1:1) használtunk 9-es blokkmérettel. Miután a koordináló központban (Ohio State University Medical Center and Comprehensive Breast Health Services, Columbus, OH) megerôsítették az alkalmasságot, megtörtént a randomizálás, a csoportba sorolást pedig elküldtük a külsô intézetnek. Az egyetlen osztályozó tényezô a 0 vagy 1-es ECOG teljesítménystátus volt. A kezelt csoportok elrendezése párhuzamos II. fázisú vizsgálatnak felelt meg,24 de statisztikai összehasonlítást nem terveztünk és nem végeztünk, figyelembe véve a véletlen besorolásos, II. fázisú vizsgálatok lehetséges tévesen pozitív eredményeit.25

103

Puhalla és mtsai

1. táblázat. A betegek jellemzôi

2. táblázat. A docetaxel hematológiai toxicitásai AC elôtt és után Szövettani stádium

Csoport A

B

Jellemzô

No.

%

Séma Betegek száma Átlagéletkor, év Tartomány ECOG PS Premenopausalis Szövettani stádium: 3 ER-pozitív Pozitív hónalji nyirokcsomók átlagos száma Tartomány Stádium II III Mastectomia

DOC → AC 28 47 33–67 0 12 43 15 54 18 64 2

No.

AC → DOC 28 52 33–77 0 13 46 10 36 23 82 2

1–35 17 11 19

61 39 68

Összesen %

No.

56 51 33–77 0 25 45 25 45 41 73 2

1–20 24 4 19

%

1–35 86 11 68

41 15 38

73 27 68

Rövidítések: DOC, docetaxel; AC, doxorubicin és cyclophosphamid; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PS, teljesítménystátus; ER, ösztrogén-receptor.

A betegek átlagos RDI-értékét úgy számoltuk ki, hogy a beteg által idôegység alatt ténylegesen megkapott teljes kumulatív gyógyszerdózisokat (mg/m2/hét) elosztottuk a protokollba tervezett kumulatív dózisokkal (mg/m2/hét). Ezután mindegyik csoportban kiszámítottuk az RDI átlagértékét. EREDMÉNYEK

A vizsgálatba 56 beteget vontunk be 2004 októbere és 2006 júniusa között (1. táblázat). A betegek átlagéletkora 51 (33–75) évnek adódott; mindegyik beteg ECOG teljesítménystátusa 0 volt; a praemenopausában lévô betegek aránya 45%; 66%-uk hormonreceptor-pozitív daganatban szenvedett; 73%-uk betegsége II. stádiumban volt, és átlagosan 2 (1–35) pozitív hónalji nyirokcsomó igazolódott. Az A csoport egyik betege (4%) HER-2/neu 3+ volt, aki nem akart részt venni a beválasztási idôszak alatt futó randomizált adjuváns trastuzumab-vizsgálatban. Toxicitás

A hematológiai toxicitások többsége mindkét csoportban 1–2. fokú volt (2. táblázat). Az A csoport egyik betegénél (4%) 4. fokú lázas neutropenia, a B csoport egyik betegénél (4%) pedig 4. fokú thrombocytopenia jelentkezett. Mindkét csoportban egy-egy beteg (4%) vörösvértest-transzfúziót igényelt. Két betegnél 4. fokú nem hematológiai toxicitásokat észleltünk (7%; 3. táblázat). Az A csoport egyik betegének (4%) hasi fájdalma, a B csoport egyik betegének (4%) pedig nem neutropeniás fertôzése volt pneumoniával és szepszissel. Egy betegnél sem mutatkozott tüneteket okozó pangásos

104

0 és 1 Toxicitás Anaemia DOC → AC* AC → DOC† Neutropenia DOC → AC AC → DOC Thrombocytopenia DOC → AC AC → DOC

2

3

4

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

18 22

64 79

9 6

32 21

1 0

4 0

0 0

0 0

25 25

89 89

0 1

0 4

0 1

0 4

3‡ 1

11 4

26 27

92 100

1 0

4 0

0 0

0 0

0 1

0 4

Rövidítések: AC, doxorubicin és cyclophosphamid; DOC, docetaxel. *A csoport. †B csoport. ‡Egy betegnek lázas neutropeniája volt.

szívelégtelenség, myocardialis infarktus vagy súlyos arrhythmia. Az LVEF átlagértéke kezdetben, illetve négy és nyolc ciklus után az A csoportban rendre 61%, 58% és 63%, a B csoportban pedig 60%, 62% és 60% volt. A 4. táblázat azokat a legalább 3. súlyosságú toxicitásokat mutatja be, amelyek a DOC dóziscsökkentéséhez és/vagy késleltetéséhez vezettek. A fô különbség az volt, hogy a B csoportban gyakrabban kellett a DOC összdózisát csökkenteni (18% v 46% az A és B csoportban). Négy beteg (7%) toxikus jelenségek miatt vagy önkényesen lépett ki a vizsgálatból. Négy DOC-ciklus után az A csoport egyik betegénél (4%) elhúzódó thrombocytopenia, a B csoport egyik betegénél (4%) pedig négy AC-ciklus után nem neutropeniás pneumonia és szepszis alakult ki, ami kórházi felvételt és tartós intravénás antibiotikumadást igényelt. A B csoport két betege (7%) két, illetve négy AC-ciklus után önkényesen visszavonta a vizsgálatba való beleegyezését. Habár egyikük sem felelt meg a vizsgálatból való kiléptetésre vonatkozóan a protokollban meghatározott kritériumoknak, elsôsorban a kezeléssel kapcsolatos toxicitás miatt léptek ki. RDI

A DOC összesített átlagos RDI-értéke az A csoportban 0,96-nak, a B csoportban pedig 0,81-nak adódott. Az AC RDI-értéke 0,95, illetve 0,98 volt (4. táblázat). A 3. ábra a ciklusonkénti átlagos RDI-t mutatja. A B csoportban a gyakoribb dóziscsökkentések és a kimaradt kezelési ciklusok miatt kisebb volt a DOC RDI-értéke. MEGBESZÉLÉS

A protokollban meghatározott – és a statisztikai részben leírt – definíció szerint egyik terápiás szekvencia sem volt hatásos (legalább 23 beteg fejezi be a DOC-kezelést 10 héten belül dóziscsökkentés vagy -késleltetés nélkül). Mindazonáltal az

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Adjuváns, dózissûrített docetaxel-kezelés AC elôtt vagy után

www.jco.org

3. táblázat. A DOC nem hematológiai toxicitásai AC elôtt és után Szövettani stádium 0 és 1 Toxicitás Fáradtság DOC → AC* AC → DOC† Könnyezés DOC → AC AC → DOC Körömeltérések DOC → AC AC → DOC Oedema DOC → AC AC → DOC Stomatitis DOC → AC AC → DOC Hasmenés DOC → AC AC → DOC Hányinger DOC → AC AC → DOC Hányás DOC → AC AC → DOC Kéz-láb szindróma DOC → AC AC → DOC Szenzoros neuropathia DOC → AC AC → DOC Fertôzés‡ DOC → AC AC → DOC

2

3

4

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

0 4

0 14

26 24

93 86

2 0

7 0

0 0

0 0

23 25

82 93

5 3

18 11

0 0

0 0

0 0

0 0

16 26

57 93

12 3

43 11

0 0

0 0

0 0

0 0

23 25

82 89

5 3

18 11

0 0

0 0

0 0

0 0

20 21

71 75

8 7

29 25

0 0

0 0

0 0

0 0

22 23

78 82

5 4

18 14

1 1

4 4

0 0

0 0

16 12

57 43

11 16

39 57

1 0

4 0

0 0

0 0

26 26

93 93

1 2

4 7

1 0

4 0

0 0

0 0

27 20

96 71

0 5

18

1 3

4 11

0 0

0 0

26 23

93 71

2 3

7 11

0 2

0 7

0 0

0 0

25 22

89 79

3 4

11 14

0 1

0 4

0 1

0 4

Rövidítések: DOC, docetaxel; AC, doxorubicin és cyclophosphamid. *A csoport. †B csoport. ‡Neutropenia nélkül.

100

DOC AC

95

RDI (%)

eredmények arra utalnak, hogy a dózissûrített DOC + AC kezelést érdemes elônyben részesíteni, mert ritkábban van szükség dóziscsökkentésre, és nagyobb az RDI-értéke, mint a fordított szekvencia esetén. Ezek az eredmények összhangban vannak egy másik újabb, véletlen besorolásos, II. fázisú vizsgálattal, amelyben hasonló betegek vettek részt, akik DOC-t (2 hetente 100 mg/m2 4 cikluson át), majd epirubicint és cyclophosphamidot (EC; 75 mg/m2 illetve 500 mg/m2, 4 cikluson át), vagy fordított szekvenciát kaptak pegfilgrastimmal együtt.20 A DOC RDI-értéke közel ugyanannyi volt, mint a jelen tanulmányban (3. táblázat): 0,96 (DOC + EC), illetve 0,81 (EC + DOC), míg az EC RDI-értéke szekvenciától függetlenül 0,95. A North Central Cancer Treatment Group hasonló elrendezésû, randomizált, II. fázisú vizsgálatot végzett olyan metasztatikus emlôrákos betegeknél, akik korábban nem részesültek kemoterápiában.7 A betegek DOC-t (3 hetente 100 mg/m2 3 cikluson át), majd AC-t (3 hetente 60 és 600 mg/m2 három cikluson át) kaptak, vagy fordított szekvenciát. Habár a kutatást idô elôtt leállították, mivel a protokollban meghatározott válaszarányt nem érték el,24 tanulságos áttekinteni a 34 beválasztott beteg RDI-értékét. A jelen vizsgálat eredményeihez hasonlóan a DOC RDI-értéke nagyobb volt, amikor az AC elôtt adták (0,85 v 0,42), míg az AC RDI-értéke a szekvenciától függetlenül hasonló volt. Ezzel szemben egy másik véletlen besorolásos, II. fázisú tanulmány eredményei azt mutatták, hogy a DOC RDI-értéke alig változott függetlenül attól, hogy fluorouracil, epirubicin vagy cyclophosphamid elôtt vagy után adták.8 Egy randomizált, II. fázisú neoadjuváns terápiás vizsgálatban az RDI nagyobb volt (0,97 v 0,89), és a teljes válaszarány közel kétszeresére javult (17% v 9%) a fordított szekvenciához képest, amikor a hetente adott DOC-t dózissûrített doxorubicin-kezelés követte.26 Az áttétes emlôrák és a neoadjuváns kezelés más II. fázisú vizsgálatai arra utalnak, hogy az a DOC után adagolt anthracyclinek mellett nem jelentkeznek súlyos és váratlan toxicitások, és a tumorgátló hatékonyság ugyanolyan tartományban maradt, mint azokban a vizsgálatokban, ahol az anthracyclin-tartalmú sémákat a DOC elôtt alkalmazták.6,9–13 E II. fázisú vizsgálatokat, beleértve a miénket is, a minta kis mérete korlátozza, és emiatt a toxicitások, az RDI és a tumorgátló hatás megbízhatósági tartományai tágak. Ezért megfelelô erejû randomizált III. fázisú vizsgálatra van szükség, mielôtt végleges következtetéseket vonhatnánk le az anthracyclinek elôtt vagy után adott DOC toxicitásával, RDIértékével és tumorgátló hatékonyságával kapcsolatban. Mindazonáltal nagyon is indokolt lenne e gyógyszerek alkalmazási sorrendjét III. fázisú tanulmányban tesztelni. Lehet-e dózissûrített DOC-t adni a betegeknek? Nemrégiben egy széles körû adjuváns vizsgálatban értékelték a 3 hetente AC után adott 100 mg/m2 DOC hatását. A legalább 3. súlyosságú mucositis gyakorisága 5%, a lázas neutropenia aránya 16% volt növekedési faktor nélkül.27 A 3. fokú

90 85 80 75 1

2

3

4

5

6

7

8

Ciklusok 3. ábra. Relatív dózisintenzitás (RDI) kezelési ciklusonként. Az RDI százalékos átlagértéke egy docetaxel- (DOC) ciklusban a doxorubicin és cyclophosphamid (AC) elôtt (1–4. ciklus) vagy után (5–8. ciklus). Az RDI százalékos átlagértéke egy AC-ciklusban a DOC elôtt (1–4. ciklus) vagy után (5–8. ciklus).

105

Puhalla és mtsai

4. táblázat. Dóziscsökkentések, késleltetések és RDI Csoport A Paraméter Séma Befejezett ciklusok DOS dózis csökkentése DOC késleltetése DOC csökkentése és késleltetése RDI DOC AC

No.

B %

DOC → AC 219/224 98 4/28 14 4/28 14 1/28 4

0,96 0,95

No.

%

AC → DOC 210/224 94 11/28 39 3/28 11 2/28 7

0,82 0,98

Rövidítések: RDI, relatív dózisintenzitás; DOC, docetaxel; AC, doxorubicin és cyclophosphamid.

vagy ennél súlyosabb mucosalis és palmo-plantaris erythrodysaesthesia (kéz-láb szindróma) gyakorisága 2 hetente 100 mg/m2 DOC és növekedési faktor adásakor 20–40%.19–23 Ilyen mértékû toxicitást elfogadhatatlannak éreztünk, ezért a dózist 75 mg/m2-re csökkentettük. Ebben a dózisban a betegek jól tolerálták a DOC-t, és a 3. fokú nem hematológiai toxicitások gyakorisága 4–7%, a 4. fokú toxicitásoké pedig 4% volt, amikor a DOC-t az AC elôtt adtuk (4. táblázat). Egy véletlenszerûen kiválasztott 20 betegbôl álló alcsoportban (38%) az életminôséget is felmértük a kezelés elôtt, alatt és után az M. D. Anderson Symptom Inventory28 és a Functional Assessment of Therapy-Breast (FACT-B; 4-es verzió)29 segítségével (nem közölt adatok). Ezeket az eszközöket a tanulmány elindítását követôen is használtuk annak megítélésére, hogy a betegek képesek-e megválaszolni a kérdôíveket a kezelés alatt. Mind a 20 beteg kitöltötte a kérdôíveket a három idôpontban. Az értékelések hasonlóak voltak a két terápiás szekvencia alatt, de a minta kis mérete miatt, illetve az elsôdleges és másodlagos célkitûzések hiányában az értelmezés kellô körültekintést kíván. Van-e ésszerû biológiai alapja annak, hogy elôször inkább a taxánokat érdemes alkalmazni? Preklinikai kísérletekben az anthracyclinek és taxánok adásának sorrendje befolyásolhatja a relatív keresztrezisztenciát e szerek között. Doxorubicinnal vagy paclitaxellal szemben rezisztens, izogén MCF-7 emlôráksejteken vizsgálták a taxánokkal, illetve anthracyclinekkel szembeni keresztrezisztencia mintázatát.30 A doxorubicinnal szemben rezisztens MCF-7 sejtek 4700-szor, illetve 14 600-szor nagyobb rezisztenciát mutattak a paclitaxellal és a DOC-val szemben, és nagyobb mértékben expresszálták a P-glikoprotein és az emlôrák-rezisztencia protein mRNS-ét és fehérjéjét. Ezzel szemben a paclitaxellal szemben rezisztens MCF-7 sejtek csak négyszer nagyobb keresztrezisztenciát mutattak a doxorubicinnal szemben, és e proteinek kisebb mértékben expresszálódtak.

106

Kórházi körülmények között megvizsgálható, hogy az anthracyclinek és taxánok adásának sorrendjétôl függôen különbözô-e a tumorgátló hatás. Meg kell azonban jegyezni, hogy viszonylag kevés vizsgálat foglalkozott ezzel a kérdéssel.31,32 A sorrendiséggel kapcsolatos hipotézist közvetlenül tesztelô legnagyobb vizsgálat az Intergroup E1193 jelû tanulmánya volt.32 Több mint 450, nem kezelt metasztatikus emlôrákos beteg véletlen besorolás szerint paclitaxelt vagy doxorubicint kapott, és progresszió észlelésekor a protokollban meghatározott módon áttértek a másik szerre. A válaszarányban, a kezelés hatásának megszûnéséig eltelt idôben és a teljes túlélésben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a paclitaxel után adott doxorubicin és a fordított szekvencia között. Áttétes emlôrákban tehát a keresztrezisztencia klinikailag jelentôs mintázatai nem függnek az anthracyclinek és a paclitaxel alkalmazási sorrendjétôl. Nem ismert, hogy ez az összes taxánra vagy az adjuváns kezelésre is igaz-e. Az elôzetes vizsgálatok arra utalnak, hogy a génexpressziós profil meghatározásával valószínûleg meg lehet jósolni a terápiás választ vagy a rezisztenciát a neoadjuváns DOC- és anthracyclin-kezeléssel szemben.33–39 Ráadásul az emlôrák molekuláris altípusai különbözôképpen reagálnak a neoadjuváns kemoterápiára,40,41 és a génexpressziós profilok a kemoterápia után megváltozhatnak.35,42,43 Végül a DOC farmakogenomikája befolyásolhatja a toxicitást és a tumorgátló hatékonyságot.44,45 E tényezôket végpontként lehet beépíteni egy olyan véletlen besorolásos vizsgálatba, amely a neoadjuváns kezelés sorrendjével kapcsolatos hipotézist teszteli. Az anthracyclin-tartalmú sémák elôtt adott DOC elônyösebb lehet, mint a fordított szekvencia, ha fontos szempont a toxicitás csökkentése és a legmagasabb RDI fenntartása. Egy jelenleg futó randomizált, neoadjuváns terápiás tanulmányban (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B40) a betegek önmagában adott, illetve vagy capecitabinnal, vagy gemcitabinnal kombinált DOC után AC-t kapnak bevacizumabbal együtt vagy anélkül.46 Más kutatásokkal egybehangzóan e tanulmány is a DOC után alkalmazott AC elônyeit bizonyítják. Véleményünk szerint indokolt lenne egy szabályos III. fázisú neoadjuváns terápiás vizsgálatban tesztelni a DOC és az anthracyclin-tartalmú sémák sorrendjét. Tudomásunk szerint eddig még nem történt ilyen vizsgálat. NYILATKOZAT

Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Az „U” jelzéssel minôsített kapcsolatban a szerzô nem részesült díjazásban, a „C” jelzés pedig a szerzô díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható.

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Adjuváns, dózissûrített docetaxel-kezelés AC elôtt vagy után

Alkalmazotti viszony vagy vezetô pozíció: nincs Szaktanácsadó: nincs Részvényes: nincs Díjazás: nincs Kutatási támogatás: Charles L. Shapiro, Sanofi-Aventis Szakvélemény: nincs Egyéb díjazás: A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ

A vizsgálat ötlete és megtervezése: Donn Young, Charles L. Shapiro Adminisztratív segítség: Susan Ottman A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Ewa Mrozek, Kari Kendra, Mark Knapp, Tarel Patel, Mark E. HIVATKOZÁSOK 1. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al: Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 21:976-983, 2003 2. Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B, et al: Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: Results from NSABP B-28. J Clin Oncol 23:3686-3696, 2005 3. Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al: Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J Med 352:2302-2313, 2005 4. Roche H, Fumoleau P, Spielmann M, et al: Sequential adjuvant epirubicin-based and docetaxel chemotherapy for node-positive breast cancer patients: The FNCLCC PACS 01 Trial. J Clin Oncol 24:5664-5671, 2006 5. Sackett D, Haynes RB, Tugwell P: Clinical Epidemiology: A Basic Science for Clinicians. New York, NY, Lippincott Williams & Wilkins, 1985, pp 171-197 6. Khayat D, Chollet P, Antoine EC, et al: Phase II study of sequential administration of docetaxel followed by doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 19:3367-3375, 2001 7. Perez EA, Geeraerts L, Suman VJ, et al: A randomized phase II study of sequential docetaxel and doxorubicin/cyclophosphamide in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 13:1225-1235, 2002 8. Spielmann M, Tubiana-Hulin M, Namer M, et al: Sequential or alternating administration of docetaxel (Taxotere) combined with FEC in metastatic breast cancer: A randomised phase II trial. Br J Cancer 86:692-697, 2002 9. Paridaens R, Van Aelst F, Georgoulias V, et al: A randomized phase II study of alternating and sequential regimens of docetaxel and doxorubicin as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer. Ann Oncol 14:433-440, 2003 10. Cresta S, Grasselli G, Mansutti M, et al: A randomized phase II study of combination, alternating and sequential regimens of doxorubicin and docetaxel as first-line chemotherapy for women with metastatic breast cancer. Ann Oncol 15:433439, 2004 11. Anton A, Hornedo J, Lluch A, et al: A phase II study of sequential docetaxel followed by doxorubicin/ cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 4:286-291, 2003

www.jco.org

Thompson, James F. Maher, Timothy D. Moore, Charles L. Shapiro Adatgyûjtés és -rendszerezés: Shannon Puhalla, Susan Ottman, Nancy J. Merriman, Charles L. Shapiro Adatelemzés és az eredmények értékelése: Shannon Puhalla, Donn Young, Anne McVey, Charles L. Shapiro A kéziratot elkészítette: Shannon Puhalla, Charles L. Shapiro A kézirat végsô jóváhagyása: Shannon Puhalla, Ewa Mrozek, Donn Young, Susan Ottman, Anne McVey, Kari Kendra, Nancy J. Merriman, Mark Knapp, Tarel Patel, Mark E. Thompson, James F. Maher, Timothy D. Moore, Charles L. Shapiro

12. Gradishar WJ, Wedam SB, Jahanzeb M, et al: Neoadjuvant docetaxel followed by adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide in patients with stage III breast cancer. Ann Oncol 16:1297-1304, 2005 13. Ramaswamy B, Povoski SP, Rhoades C, et al: Phase II trial of neoadjuvant chemotherapy with docetaxel followed by epirubicin in stage II/III breast cancer. Breast Cancer Res Treat 93:67-74, 2005 14. Norton L, Simon R: The Norton-Simon hypothesis revisited. Cancer Treat Rep 70:163-169, 1986 15. Norton L: A Gompertzian model of human breast cancer growth. Cancer Res 48:7067-7071, 1988 16. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al: Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: First report of Intergroup trial C9741/Cancer and Leukemia Group B trial 9741. J Clin Oncol 2003.09.081, 2003 17. Hudis CA, Citron M, Berry D: Five year follow-up of INT C9741: Dose-dense (DD) chemotherapy (CRx) is safe and effective. Breast Cancer Res Treat 94:S20, 2005 (suppl 1; abstr 41) 18. Carlson RW, Anderson BO, Burstein HJ, et al: Invasive breast cancer. J Natl Compr Canc Netw 5:246-312, 2007 19. Miller KD, McCaskill-Stevens W, Sisk J, et al: Combination versus sequential doxorubicin and docetaxel as primary chemotherapy for breast cancer: A randomized pilot trial of the Hoosier Oncology Group. J Clin Oncol 17:3033-3037, 1999 20. Piedbois P, Serin D, Priou F, et al: Dosedense adjuvant chemotherapy in node-positive breast cancer: Docetaxel followed by epirubicin/cyclophosphamide (T/EC), or the reverse sequence (EC/T), every 2 weeks, versus docetaxel, epirubicin and cyclophosphamide (TEC) every 3 weeks: AERO B03 randomized phase II study. Ann Oncol 18:5257, 2007 21. Kummel S, Thomas A, Paepke S, et al: Primary systemic chemotherapy with sequential, dosedense epirubicin and docetaxel for inoperable, locally advanced inflammatory breast cancer: A phase II study. Acta Oncol 44:248-254, 2005 22. Cooper BW, Radivoyevitch T, Overmoyer BA, et al: Phase II study of dose-dense sequential doxorubicin and docetaxel for patients with advanced operable and inoperable breast cancer. Breast Cancer Res Treat 97:311-318, 2006 23. Lambert-Falls R, Modugno S: Toxicity of dosedense docetaxel followed by doxorubicin with

cyclophosphamide as adjuvant therapy for breast cancer in a phase II study. Clin Breast Cancer 7:697704, 2007 24. Simon R: Optimal two-stage designs for phase II clinical trials. Control Clin Trials 10:1-10, 1989 25. Liu PY, LeBlanc M: Desai: False positive rates of randomized phase II trials. Control Clin Trials 20:343-352, 1999 26. Miller KD, Soule SE, Calley C, et al: Randomized phase II trial of the anti-angiogenic potential of doxorubicin and docetaxel: Primary chemotherapy as biomarker discovery laboratory. Breast Cancer Res Treat 89:187-197, 2005 27. Sparano J, Wang S, Martino S, et al: Phase III study of doxorubicin-cyclophosphamide followed by paclitaxel or docetaxel given every 3 weeks or weekly in operable breast cancer: Results of Intergroup trial E1199. J Clin Oncol 25:516, 2007 28. Cleeland CS, Mendoza TR, Wang XS, et al: Assessing symptom distress in cancer patients: The M.D. Anderson Symptom Inventory. Cancer 89: 1634-1646, 2000 29. Cella D: The Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) scale: A new tool for the assessment of outcomes in cancer anemia and fatigue. Semin Hematol 34:13-19, 1997 30. Guo B, Villeneuve DJ, Hembruff SL, et al: Cross-resistance studies of isogenic drug-resistant breast tumor cell lines support recent clinical evidence suggesting that sensitivity to paclitaxel may be strongly compromised by prior doxorubicin exposure. Breast Cancer Res Treat 85:31-51, 2004 31. Paridaens R, Biganzoli L, Bruning P, et al: Paclitaxel versus doxorubicin as first-line singleagent chemotherapy for metastatic breast cancer: A European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized study with cross-over. J Clin Oncol 18:724-733, 2000 32. Sledge GW, Neuberg D, Bernardo P, et al: Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as frontline chemotherapy for metastatic breast cancer: An Intergroup trial (E1193). J Clin Oncol 21:588-592, 2003 33. Chang JC, Wooten EC, Tsimelzon A, et al: Gene expression profiling for the prediction of therapeutic response to docetaxel in patients with breast cancer. Lancet 362:362-369, 2003 34. Iwao-Koizumi K, Matoba R, Ueno N, et al: Prediction of docetaxel response in human breast cancer by gene expression profiling. J Clin Oncol 23:422-431, 2005 35. Sotiriou C, Powles TJ, Dowsett M, et al: Gene expression profiles derived from fine needle aspiration correlate with response to systemic

107

Puhalla és mtsai

chemotherapy in breast cancer. Breast Cancer Res 4:R3, 2002 36. Folgueira MA, Carraro DM, Brentani H, et al: Gene expression profile associated with response to doxorubicin-based therapy in breast cancer. Clin Cancer Res 11:7434-7443, 2005 37. Cleator S, Tsimelzon A, Ashworth A, et al: Gene expression patterns for doxorubicin (Adriamycin) and cyclophosphamide (cytoxan) (AC) response and resistance. Breast Cancer Res Treat 95:229-233, 2006 38. Gianni L, Zambetti M, Clark K, et al: Gene expression profiles in paraffin-embedded core biopsy tissue predict response to chemotherapy in women with locally advanced breast cancer. J Clin Oncol 23:7265-7277, 2005

39. Mina L, Soule SE, Badve S, et al: Predicting response to primary chemotherapy: Gene expression profiling of paraffin-embedded core biopsy tissue. Breast Cancer Res Treat 103:197-208, 2007 40. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al: Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406:747-752, 2000 41. Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al: Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res 11:5678-5685, 2005 42. Modlich O, Prisack H-B, Munnes M, et al: Immediate gene expression changes after the first course of neoadjuvant chemotherapy in patients with primary breast cancer disease. Clin Cancer Res 10:6418-6431, 2004

43. Chang JC, Wooten EC, Tsimelzon A, et al: Patterns of resistance and incomplete response to docetaxel by gene expression profiling in breast cancer patients. J Clin Oncol 23:1169-1177, 2005 44. Bosch TM, Huitema ADR, Doodeman VD, et al: Pharmacogenetic screening of CYP3A and ABCB1 in relation to population pharmacokinetics of docetaxel. Clin Cancer Res 12:5786-5793, 2006 45. Lewis LD, Miller AA, Rosner GL, et al: A comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of docetaxel between African-American and Caucasian cancer patients: CALGB 9871. Clin Cancer Res 13:3302-3311, 2007 46. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project: Nearly 50 years of clinical trial history. www.nsabp.pitt.edu

■ ■ ■

108

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

4.

ÉVFOLYAM,

JOURNAL

3.

OF

SZÁM

–

2008.

JÚNIUS

CLINICAL ONCOLOGY

E R E D E T I

K Ö Z L E M É N Y

Reproduktív tényezôk, hormonkezelés, ösztrogénreceptorexpresszió és a nem kissejtes tüdôrák kockázata nôk körében Ann G. Schwartz, Angela S. Wenzlaff, Geoffrey M. Prysak, Valerie Murphy, Michele L. Cote, Sam C. Brooks, Debra F. Skafar és Fulvio Lonardo Population Studies and Prevention Program, Breast Cancer Program, and Developmental Therapeutics Program, Karmanos Cancer Institute; Departments of Internal Medicine, Biochemistry and Molecular Biology, Physiology, and Pathology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI. Közlésre benyújtva: 2007. július 9-én; elfogadva 2007. szeptember 18-án. A közlemény megjelenéséhez a National Institutes of Health R01-CA87895 számú ösztöndíja, valamint N01-PC35145 és P30CA22453 számú szerzôdése nyújtott anyagi támogatást. A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: Annual Meeting of the North American Association of Central Cancer Registries, Detroit, MI (2007. június 5–7). Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Ann G. Schwartz, PhD, MPH, Karmanos Cancer Institute, 110 E Warren Ave, Detroit, MI 48201; e-mail: [email protected]. © 2007 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/07/2536-5785/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2007.13.3975

Ö S S Z E F O G L A L Á S Célkitûzés Az ösztrogénreceptor (ER, estrogen receptor) tüdôtumorokban észlelt expressziója arra utal, hogy az ösztrogén kulcsszerepet játszhat a tüdô malignus elváltozásaiban. A nôk nem kissejtes tüdôrákjának (NSCLC, non-small-cell lung cancer) kockázatfelmérése céljából különbözô hormonkezeléssel kapcsolatos tényezôk szerepét mértük fel. Emellett megállapítottuk, hogy a vizsgált kockázati tényezôk milyen összefüggésben állnak a menopauzán átesett nôknél fennálló citoplazmatikus ER-a-t és/vagy a nukleáris ER-b-t expresszáló NSCLC esetében. Betegek és módszerek A populációszintû vizsgálati csoportot olyan 18 és 74 év közötti nôk alkották, akiknél 2001. november 1. és 2005. október 31. között NSCLC kórisméjét állították fel Detroit nagyvárosi régiójában. A populációszintû kontrollcsoport résztvevôit véletlenszerû telefonos tárcsázás útján keresték fel, a kontrollcsoport összetételét tekintve az etnikai hovatartozás tekintetében és legfeljebb 5 éves életkorbeli eltéréssel megfelelôen illeszkedett a betegcsoporthoz. Összesen 488 beteg (241 ER-lelettel rendelkezô személy) és 498 kontrollszemély interjúadatait elemeztük. Eredmények A hormonpótló kezelés kvartilisekbe sorolt idôtartama az NSCLC csökkent rizikójával állt összefüggésben a menopauzán átesett nôknél (esélyhányados = 0,88; 95% CI, 0,78–1,00; p = 0,04) az életkor, az etnikai hovatartozás, a csomag-évek, az iskolai végzettség, a családi anamnézisben elôforduló tüdôcarcinoma, az aktuális testtömegindex, a passzív dohányzás munkahelyi expozíciójának években számolt idôtartama és a kórelôzményben szereplô obstruktív tüdôbetegség igazítása alapján. A menopauzán átesett, valaha hormonpótló kezelésben részesült nôknél a kezelés kvartilisekbe sorolt idôtartamának emelkedése és az ösztrogénkezelés kvartilisének emelkedése az ER-a- és/vagy az ER-b-pozitív NSCLC kockázatcsökkenése szempontjából szignifikáns prediktív tényezônek bizonyult. A hormonkezeléssel kapcsolatos változók és az ER-a-, illetve ER-b-negatív NSCLC között nem találtunk összefüggést. Következtetés Eredményeink arra utalnak, hogy a menopauza után bekövetkezô hormonexpozíció az ERa-t, illetve ER-b-t expresszáló NSCLC csökkent rizikójával áll összefüggésben. A tumor karakterisztikumának megismerése a kórkép célzott terápiájának kialakítását segítheti elô. J Clin Oncol 25:5785-5792. © 2007 American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS

A nôk körében elôforduló tüdôdaganatok számos, a férfiak malignitásaitól eltérô sajátosságot mutatnak. A nôknél gyakoribb az adenocarcinoma, nagyobb kockázat terheli a korábban nem dohányzókat,1 magasabb a policiklusos aromás szénhidrogén-DNS

adduktumok szintje bármilyen dohányzási státus mellett,2 fokozott a CYP1A1-et kódoló gén expressziója,2,3 nagyobb a p53 gén G:C→T:A transzverzióinak elôfordulási aránya,4 valamint gyakoribb az epidermalis növekedésifaktor-receptor mutációja is5 a férfiakhoz képest. A felsorolt eltérések az ösztrogén tüdôtumorok rizikóját befolyá-

109

Schwartz és mtsai

1. táblázat. Az NSCLC sújtotta betegek és a kontrollszemélyek adatai NSCLC sújtotta betegek (n = 488) Jellemzô Etnikai csoport Fehér bôrû Afroamerikai Életkor, év Átlagérték SD Aktuális BMI* Átlagérték SD Dohányzási státus Soha Leszokott† Dohányzik Nem ismert/nem válaszolt Dohányzás csomag-éveinek száma§ Átlagérték SD Iskolai végzettség Nem érettségizett Érettségizett Felsôfokú Nem ismert/nem válaszolt Gyermekkori ETS-expozíció Nem volt Volt Expozíció idôtartama, év Átlagérték SD Lakóhelyi ETS-expozíció felnôttként Nem volt Volt Nem ismert Expozíció idôtartama, év Átlagérték SD Munkahelyi ETS Nem volt Volt Nem ismert Expozíció idôtartama, év Átlagérték SD Krónikus obstruktív tüdôbetegség a kórelôzményben§ Nem volt Volt Nem ismert/nem válaszolt Tüdôtumor az elsôfokú rokonok között Nem volt Volt Nem ismert

Kontrollszemélyek (n = 498)

Betegek száma

%

Betegek száma

%

378 110

77 23

378 120

76 24

p-érték 0,56

0,005 60,1 9,0

58,4 9,4

26,1 5,8

29,5 7,3

< 0,0001

< 0,0001 39 158 290 1

8 32 60 0

247 151 96 4

50 30 19 1 < 0,0001

46,9 28,9

24,6 22,9 < 0,0001

96 197 194 1

20 40 40 0

42 154 302 0

8 31 61 0

110 378

23 77

135 363

27 73

0,10

0,002 16,6 3,6

15,7 4,3 < 0,0001

95 392 1

20 80 0

171 326 1

34 66 0 < 0,0001

26,8 14,4

19,6 13,6 < 0,0001

103 384 1

21 79 0

171 325 2

34 66 0 < 0,0001

16,3 10,7

12,4 9,7 < 0,0001

326 157 5

67 32 1

425 69 4

86 13 1

364 123 1

75 25 0

440 58 0

88 12 0

< 0,0001

Rövidítések: NSCLC, (non-small-cell lung cancer) nem kissejtes tüdôrák; SD (standard deviation), standard szórás; BMI (body mass index), testtömegindex; ETS (environmental tobacco smoke), környezeti dohányfüstártalom. *Két betegrôl és három kontrollszemélyrôl nincs adat. †A diagnózis (betegcsoport) vagy az interjú (kontrollcsoport) elôtt 2 évvel leszokott a dohányzásról. ‡Két betegrôl és öt kontrollszemélyrôl nincs adat. §Krónikus bronchitis, krónikus obstruktív tüdôbetegség vagy emphysema.

110

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Hormonkezelés, ösztrogénreceptor-expresszió és tüdôrák nôk körében

soló szerepének kivizsgálásához vezettek. A kórelôzményben szereplô reproduktív hormonterápia, illetve ösztrogénkezelés tüdôrák kialakulásában betöltött szerepét alátámasztó epidemiológiai adatok nem biztosítanak egybehangzó eredményeket, míg néhány tanulmányban az ösztrogénpótló kezelés kapcsán az adenocarcinoma fokozott rizikójáról számoltak be,6,7 miközben az orális fogamzásgátlók (OC, oral contraceptives) alkalmazását és a hormonpótló kezelést (HRT, hormone replacement therapy) csökkent kockázattal hozták összefüggésbe.8–10 Az ösztrogén szerepére és a tüdôcarcinomára irányuló vizsgálatok az ösztrogénreceptorok (ER) kutatásában bontakoztak ki. A receptornak két altípusát írták le, az ER-a és az ER-b egyaránt nagy affinitást mutat az ösztradiolhoz. Emellett számos vizsgálat utal az ER gyakori expressziójára tüdôtumorokban.11–15 A sejtmagban található ER-b kimutatható az egészséges tüdôszövetben,16–18 ugyanakkor tüdôdaganatokban számottevô mennyiségben lehet jelen.15,19 Az ER-a tüdôszövetbeli elôfordulása ennél kevésbé egyértelmû, noha úgy tûnik, hogy az ER-a a tüdôben fragmentált, nem nukleáris formában jelenik meg.15 Tekintettel az ösztrogén és a tüdô ösztrogénreceptorai között fellépô kölcsönhatásra, valamint az ebbôl adódó sejtproliferációra kifejtett hatás lehetôségére, a reproduktív tényezôk és a hormonhasználat nem kissejtes tüdôrák rizikóját befolyásoló szerepét nôk körében végzett nagy esetszámú populációszintû vizsgálat keretében mértük fel. Megvizsgáltuk továbbá az említett rizikótényezôk és az ER-a-, illetve az ER-b-pozitív NSCLC közötti kapcsolatot annak elôfeltevése mellett, hogy az ösztrogénkezelés eltérô módon befolyásolhatja az ER-pozitív és az ER-negatív tumorok kockázatát. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Vizsgált betegcsoport

A betegeket a detroiti lakosságot célzó Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System adatbázisának felhasználásával toboroztuk, illetve egy beteget a National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results programból vettünk át. Vizsgálatunkba a 18 és 74 év közötti, 2001. november 1-jétôl 2005. október 31-ig bezárólag primer nem kissejtes tüdôcarcinomával kórismézett betegeket vontuk be. Eredetileg csak az adenocarcinoma szövettani leletével igazolt eseteket vettük számba, 2004. november 1. után azonban az NSCLC csoportjába tartozó valamennyi szövettani típust beemeltük a vizsgálatba, mivel a jelöltek gyors kórismézése során számos szövettani típusnál nem adódott lehetôség specifikus diagnózis felállítására. A betegek 71%-ánál adenocarcinomát állapítottak meg, 8%-uknál laphámsejtes rák, 3%-ban nagysejtes tüdôrák és a hátralevô 17% esetében be nem sorolt NSCLC volt a szövettani lelet, a mintavételi módszernek megfelelô arányokkal. Ötszáznyolcvanöt beteggel (54%) készült személyes interjú. A tüdôrákra jellemzô nagy arányú fatális kimenetel és a kései

www.jco.org

diagnózis viszonylagos gyakorisága miatt számos nô (n = 135) túlságosan rossz állapotú volt a vizsgálatba való belépéshez. További 89 személy munkahelyi telefonszámához nem fértünk hozzá, 270 felkeresett beteg pedig elutasította a vizsgálati részvételt. Azokat, akik etnikai hovatartozások egyéni megállapításakor egyéb kategóriát jelöltek meg – mint fehér bôrû vagy afroamerikai (n = 16) –, továbbá az ismeretlen menstruációs státusú nôk (n = 16) sem kerülhettek be a vizsgálatba. Ötvenöt személyt az anamnézisében szereplô emlôrák miatt zártunk ki az emlôdaganat és a reproduktív tényezôk esetleges kapcsolata miatt, ezzel biztosítva, hogy a megállapított összefüggések nem a beteg- és a kontrollcsoport rizikótényezôinek különbségeire vezethetôk vissza. Összesen 488 nôt találtunk alkalmasnak a tanulmányban szereplô elemzésre. A populációszintû kontrollcsoport tagjait véletlenszerû tárcsázással, telefonon keresztül kerestük fel. A kontrollcsoport etnikai hovatartozás és 5 éves korcsoportok szerinti eloszlása az esetcsoportéval egyezett. A rövidített alkalmassági kérdôívet kitöltôk 70,6%-át (n = 538) vontuk be a vizsgálatba. Huszonkét kontrollszemélyt korábban megállapított emlôdaganat, 11 nôt afroamerikai, illetve kaukázusitól eltérô etnikum megjelölése, hetet pedig ismeretlen menstruációs státus miatt zártunk ki, az analízisre alkalmas kontrollcsoportban ennek megfelelôen 498 résztvevô maradt. Adatok és mintagyûjtés

Valamennyi helyi illetékes bírálóbizottság jóváhagyta a vizsgálati protokollt. A tájékoztatási és beleegyezési nyilatkozatot a belépést megelôzôen minden résztvevô aláírta. A demográfiai adatokról, a valaha folytatott dohányzási szokásokról, a kórtörténetrôl, a reproduktív élet eseményeirôl és a környezeti dohányfüst-expozícióról személyes interjú segítségével tájékozódtunk. A kórelôzmény a résztvevô állítása alapján orvosilag megállapított asthma, emphysema, allergiás megbetegedések, pneumonia, bronchitis, krónikus obstruktív tüdôbetegség, tuberculosis és tumor diagnózisait tartalmazta. Az emphysemát, a krónikus obstruktív tüdôbetegséget és a krónikus bronchitist a krónikus obstruktív légúti kórképek csoportjába foglalva egyetlen közös változóként kezeltük. A tüdôrák diagnosztizálását (a betegcsoportban) vagy az interjú készítését (a kontrollcsoport tagjainál) megelôzô egy éven belül diagnosztizált betegségeket nem vettük figyelembe. A reproduktív élet tekintetében az elsô és utolsó menstruáció idôpontjára, a menstruációs ciklus hosszára, a terhességek és a szülések számára vonatkozó adatokat gyûjtöttük össze. Ezenkívül az OC-használat és HRT idôtartamáról és dózisáról tájékozódtunk. Az analízisben csak ösztrogént, ösztrogén és progeszteron kombinációját, valamint progeszteront tartalmazó és ismeretlen hatóanyag-tartalmú HRT-formákat különítettünk el. Az OC és HRT alkalmazásának idôtartamát a kontrollcsoport alapján kvartilisekbe soroltuk. A hormonpótló kezelésben részesülô nôk részletes dózisadatai a betegcsoport 51,1%-ánál, míg a kontrollszemé-

111

Schwartz és mtsai

lyek 50,6%-ánál voltak hozzáférhetôk. Az ösztrogén kumulatív élethossz-expozícióját, amit az alkalmazott dózismennyiség és a kezelés hónapjainak számával megszorozva számoltunk ki az élettartamra vonatkoztatva, a kontrollcsoport alapján alkotott kvartilisekbe soroltuk (mg 3 hónapok száma). Immunhisztokémia

A mûtéten átesettek közül 241 beteg tumormintája volt elérhetô. A nukleáris ER-b-expresszió detektálási módszereit a szerzôk egy másik közleményükben fejtik ki.19 Az 5 mikronos tumormetszeteket ER-b-MCA1974S antitesttel (Serotec, Oxford, Egyesült Királyság) jelöltük, ami az ER-b b1 izoformájának C terminálisához kötôdik. Az ER-b pozitív kontrollja céljából benignus hyperplasiás prosztataszövetet, emlôszövetet, valamint az ovarium granulosa-sejtes carcinomáját alkalmaztuk. A fragmentált, citoplazmatikus ER-a-t C-terminálisa elleni antitestekkel (Santa Cruz sc-543; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) jelöltük. Az ER-a pozitív kontrollját emlôrákos szövet biztosította. Az ER-a és az ER-b jelenlétérôl az intenzitás és a pozitivitás kiterjedése alapján tájékozódtunk. Az intenzitást háromfokozatú növekvô skála segítségével állapítottuk meg, míg a pozitivitás kiterjedését a mintában található receptorpozitív sejtek százalékos arányával fejeztük ki az alábbi, ugyancsak hárompontos osztályozás segítségével: 10%-nál kisebb arány mellett 1, 11% és 49% között 2, míg 50%-os kiterjedés esetén 3 pontot ítéltünk meg. A pozitív eredményeket konzervatívan mértük fel. A pozitív – legalább gyengén festôdô (1+), 10%-nál nagyobb tumorsejtarányt mutató – mintákat konzervatívan értékeltük. A felmérést végzô patológusok a betegek adatairól nem szerezhettek tudomást. Statisztikai elemzés

A dichotom kockázati tényezôk betegek és a kontrollok közötti összehasonlítását x2-teszt segítségével végeztük; az átlagértékek összehasonlításához Student-féle t-próbát alkalmaztunk. Az esélyhányadosokat (OR, odds ratio) és a hozzájuk tartozó 95%-os megbízhatósági tartományt (CI, confidence interval) többváltozós független logisztikus regressziómodell alapján becsültük meg. Kezdeti modellünket a nem reproduktív, illetve nem hormonkezeléssel kapcsolatos tényezôk alapján állítottuk fel, amelyek révén a további modellek független, szignifikáns (p < 0,05) rizikófaktorait határoztuk meg. A kockázati tényezôk között szerepelt az életkor (folytonos változó), az etnikai hovatartozás, a iskolai végzettség, a dohányzás csomag-éveinek száma (folytonos változó), a krónikus obstruktív tüdôbetegség anamnesztikus megléte, a felméréskor érvényes testtömegindex (folytonos változó), a munkahelyi dohányfüst-expozíció években számított idôtartama (folytonos változó), valamint a családi anamnézisben szereplô tüdôtumor. A statisztikai modellel valamennyi reproduktív és hormonkezeléssel kapcsolatos változó szignifikanciáját a többitôl függetlenül állapítottuk meg. Ezután a

112

fent leírtaknak megfelelôen p < 0,1 mellett szignifikánsnak bizonyuló reproduktív és hormonkezeléssel kapcsolatos változókat egyenként felállított logisztikus modellekkel értékeltük. A modellekben valamennyi, 10%-nál kisebb szignifikanciájú tényezôt megôriztük. Ezeket a modelleket használtuk fel a kockázati tényezôk és az NSCLC ER-a-, illetve ER-bexpressziója szerinti kialakulása közötti kapcsolat vizsgálatára is. Alcsoportelemzéssel mértük fel az etnikai csoport, a diagnózis felállításakor betöltött életévek száma, a szövettani típus, a HRT formája és a dohányzási státus hatását. Valamennyi statisztikai elemzést 9.1 verziójú SAS programmal (SAS Institute, Cary, NC) végeztük. EREDMÉNYEK

A betegcsoport és a kontrollcsoport közötti különbségek az életkorban (1,7 év), a valaha folytatott dohányzásban, a dohányosoknál számított átlagos csomag-években, a környezeti dohányfüstártalom tekintetében, az iskolai végzettségben, az interjú készítésekor mért testtömegindexben, az anamnesztikus krónikus obstruktív tüdôbetegségben és a tüdôrák elsô fokú rokonok közti elôfordulásában mutatkoztak meg (1. táblázat). A reproduktív faktorokat és a hormonkezeléssel kapcsolatos tényezôket a 2. táblázatban soroltuk fel. A nôk többsége túl volt a menopauzán. A betegcsoport körében a menopauza jelentôsen (1,8 évvel) korábban jelentkezett, és a menstruációs évek száma is szignifikánsan (2 évvel) rövidebb volt körükben a kontrollcsoporthoz képest. Az elsô élveszületés is szignifikánsan fiatalabb korban következett be a pre-, peri-, illetve posztmenopauza fázisában lévô betegeknél a kontrollokhoz viszonyítva. Az OC-használat szempontjából sem a valaha/sohasem kategóriában, sem a kezelés kvartilisében nem jelentkezett eltérés egyik, menstruációs státus szerint felosztott alcsoportban sem. A valaha folytatott HRT a menopauzán átesettek körében különbözött a betegek és a kontrollcsoport tagjai között, de hormonpótló kezelésben részesülôknél a terápiás idôtartam, a kezelési forma, valamint az alkalmazott ösztrogéndózis egyváltozós analízise sem igazolt eltérést. A fertilizációs kezelés, a születést szabályozó injekciós beavatkozás, illetve a hormonpótló kezeléstôl eltérô hormonális terápia egyik csoportban sem állt összefüggésben az NSCLC kockázatával (az adatokat nem tüntettük fel). Egyetlen reproduktív vagy hormonkezeléssel kapcsolatos tényezô sem jelezte elôre az NSCLC kockázatát egyik vizsgálati csoportban sem a többváltozós modellek alapján (3. táblázat). Ugyanakkor a pre-, illetve perimenopauza fázisában lévôk körében mind a terhességek száma (OR = 1,36; 95% CI, 1,07–1,74), mind a gyermekek száma (OR = 1,64; 95% CI, 1,14–2,36) enyhe kockázatemelkedéssel függött össze. Az anamnézisben szereplô OC-kezelés nagy esélyhányadossal társult, noha ez nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét (p = 0,06), és a résztvevôk csekély hányadánál fordult elô. A HRT idôtartama (OR = 0,88; 95% CI, 0,78–1,00; p = 0,04)

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Hormonkezelés, ösztrogénreceptor-expresszió és tüdôrák nôk körében

2. táblázat. Reproduktív és hormonkezeléssel kapcsolatos adatok a betegcsoportban és a kontrollcsoportban a menstruációs státus alapján csoportosítva Pre- vagy perimenopauzális nôk

Jellemzô Menarche, év† Átlagérték SD Mindig vagy általában rendszeres havi vérzés? Nem Igen Menstruációs ciklus hossza, nap‡ Átlagérték SD Menopauza, év§ Átlagérték SD Menstruációs évek || Átlagérték SD Menopauza oka Természetes Sebészeti Elsô élveszületés ideje, év¶ Átlagérték SD Terhességek száma 0 1–2 3+ Gyermekek száma 0 1–2 3+ Korábbi vagy jelenlegi OC-használat Nem Igen Nem ismert/nem válaszolt OC-használat idôtartama, kvartilis 1–11 hónap 12–39 hónap 40–87 hónap > 88 hónap Nem ismert Korábbi vagy jelenlegi HRT Nem Igen Nem ismert/nem válaszolt HRT típusa Csak ösztrogén Ösztrogén és progeszteron Csak progeszteron Nem ismert HRT idôtartama, kvartilis 1–25 hónap 26–88 hónap 89–165 hónap > 165 hónap Nem ismert

Betegek száma

Posztmenopauzális nôk

Kontrollcsoport (n = 97)

Betegcsoport (n = 44) %

Személyek száma

%

Betegcsoport (n = 444) p-érték*

Betegek száma

%

Kontrollcsoport (n = 401) Személyek száma

%

0,87 12,6 1,7

0,51

12,6 1,6

12,6 1,8

12,5 1,7

0,36 8 36

18 82

12 85

12 88

0,10 107 337

24 76

78 323

20 80

0,53 26,9 2,8

p-érték*

0,02

27,3 2,7

27,4 2,6

27,9 2,4

43,9 8,3

45,7 7,4

31,2 8,3

33,1 7,6

0,0007

0,0005

0,34 248 196

56 44

237 164

59 41

0,008 22,0 5,2

25,5 5,4

0,003 21,7 4,5

22,7 4,6

0,10 2 15 27

5 34 61

16 35 46

17 36 47

2 24 18

4 55 41

23 48 26

24 49 27

6 38 0

14 86 0

20 77 0

21 79 0

6 7 12 13 0

16 18 32 34 0

14 14 19 29 1

18 18 25 38 1

38 6 0

86 14 0

87 10 0

90 10 0

0 3 0 3

0 50 0 50

3 5 0 2

30 50 0 20

4 0 1 0 1

67 0 17 0 16

6 3 1 0 0

60 30 10 0 0

0,05 35 120 289

8 27 65

38 135 228

9 34 57

52 157 235

12 35 53

56 163 182

14 41 45

131 312 1

30 70 0

111 290 0

28 72 0

85 85 68 72 2

27 27 22 23 1

74 79 71 64 2

26 27 24 22 1

216 227 1

49 51 0

158 243 1

39 61 0

101 79 3 44

45 35 1 19

100 111 4 28

41 46 1 12

64 50 48 57 8

28 22 21 25 4

57 59 62 63 2

23 24 26 26 1

0,02

0,09

0,32

0,54

0,89

0,87

0,56

0,006

0,23

NA

NA

0,54

folytatás a következô oldalon

www.jco.org

113

Schwartz és mtsai

2. táblázat. Reproduktív és hormonkezeléssel kapcsolatos adatok a betegcsoportban és a kontrollcsoportban a menstruációs státus alapján csoportosítva (folytatás) Pre- vagy perimenopauzális nôk Betegcsoport (n = 44) Jellemzô HRT ösztrogén élettartamdózisa, kvartilis, mg 3 hónap# 0 > 0 és < 22,5 > 22,5 és < 66,25 > 66,25 és < 127,5 > 127,5

Posztmenopauzális nôk

Kontrollcsoport (n = 97)

Betegek száma

%

Személyek száma

%

0 1 0 0 1

0 50 0 0 50

0 3 2 0 0

0 60 40 0 0

Betegcsoport (n = 444) p-érték*

Betegek száma

%

Kontrollcsoport (n = 401) Személyek száma

%

NA

p-érték*

0,96 3 29 30 29 26

2 25 26 25 22

4 30 27 32 30

4 24 22 26 24

Rövidítések: NSCLC, nem kissejtes tüdôrák; SD, standard szórás; OC (oral contraceptive), orális fogamzásgátlás; HRT, hormonpótló kezelés. *A p-érték számításakor az ismeretlen adatokat nem vettük figyelembe. †Egy posztmenopauzális betegrôl nincs adat. ‡A menstruációs ciklus hosszáról csak az általában vagy mindig rendszeres havi vérzés esetén tájékozódtunk, ezért erre vonatkozólag 10 pre- vagy perimenopauzális betegrôl, 12 pre- vagy perimenopauzális kontrollszemélyrôl, 115 posztmenopauzális betegrôl és 80 posztmenopauzális kontrollszemélyrôl nincs adat. §Két posztmenopauzális betegrôl és három posztmenopauzális kontrollszemélyrôl nincs adat. ||Három posztmenopauzális betegrôl és három posztmenopauzális kontrollszemélyrôl nincs adat. ¶Egy posztmenopauzális kontrollszemélyrôl nincs adat. #A HRT ösztrogén élettartamdózisát tekintve 4 pre- vagy perimenopauzális betegrôl, 5 pre- vagy perimenopauzális kontrollszemélyrôl, 110 posztmenopauzális betegrôl és 120 posztmenopauzális kontrollszemélyrôl nincs adat.

kisebb rizikót jelentett a menopauzán átesettek számára. A hormonpótló kezelésben, illetve a csak ösztrogénkomponensû terápiában részesültek és a nem kezeltek közötti összesített összehasonlítás nem fedett fel szignifikáns különbséget. Az elemzéseket a diagnózis megállapításakor betöltött életévek, az etnikai csoport, valamint a valaha folytatott dohányzás szerinti csoportosítás után megismételtük a menopauzán átesett résztvevôk körében (4. táblázat). Az OC-kezelés idôtartamának növekedésével arányosan, az 1–20 csomag-év dohányzási ártalomnak kitett, már klimaktériumba lépett nôknél kockázatcsökkenést igazoltunk (OR = 0,64; 95% CI, 0,46–0,88). Bár a HRT idôtartama a kockázati szint süllyedésével társult a menopauzán átesettek körében, az összefüggés kizárólag az 55. életév elôtt felállított kórisme eseteiben bizonyult statisztikailag szignifikánsnak (OR = 0,70; 95% CI, 0,49–0,99). A diagnóziskor betöltött életévek növekedésével a HRT NSCLC rizikóját befolyásoló szerepe elhanyagolhatóvá vált. Szignifikáns tendenciaként csökkent a kockázat a HRT hónapjainak számának emelkedésével a legfiatalabb betegcsoportban (p = 0,05), és hasonló, bár nem szignifikáns összefüggést az 55–64 éves betegek körében is észleltünk (p = 0,08; 5. táblázat). Az ER-a-t és ER-b-t expresszáló NSCLC-t is többváltozós logisztikus regressziómodell segítségével vizsgáltuk (6. táblázat). A tüdôtumoros esetek 66%-ában találtunk citoplazmatikus ER-a-pozitivitást, és 48,6%-os pozitivitást észleltünk a nukleáris ER-b expressziójának felmérésekor. Az esetek 39%ában mindkét ösztrogénreceptort, míg az esetek 12%-ában egyiket sem detektáltuk. A hormonkezelés számos paraméte-

114

re jelezte elôre az ER-a- és/vagy az ER-b-pozitív NSCLC kockázatát a menopauzán átesettek csoportjában. A HRT az ERa-pozitív NSCLC kockázatának 43%-os csökkenésével (95% CI, 0,36–0,90), az ER-b-pozitív NSCLC kockázatának 56%os csökkenésével (95% CI, 0,26–0,75) függött össze, míg a kettôs pozitivitás 58%-os rizikócsökkenéssel járt (95% CI, 0,24–0,74). A HRT idôtartamának, valamint az ösztrogén dózisának emelkedése mellett a receptorok külön-külön, illetve együttes kifejezôdésének rizikója is kisebb volt. Az ERa-pozitív/ER-b-pozitív NSCLC kialakulásának valószínûsége a 88 hónapnál hosszabb HRT esetén volt a legkisebb. A HRT az ER-a-pozitív/ER-b-negatív NSCLC kialakulására nem volt hatással. A hormonkezeléssel kapcsolatos reproduktív paraméterek egyike sem mutatott szignifikáns kapcsolatot az ER-a- vagy ER-b-negatív tumorokkal. MEGBESZÉLÉS

Jelen vizsgálatban demonstráltuk, hogy az NSCLC rizikója a korábbi terhességek és gyermekek számával állt összefüggésben a pre-, illete perimenopauza fázisában lévô nôk körében, valamint a malignitás kockázata és a külsô ösztrogénexpozíció között fordított arányosság áll fenn a menopauzán átesett nôk körében. A HRT idôtartamának növekedése mellett csökkent kockázatot észleltünk a menopauzán átesett, az orális fogamzásgátlót szedô és az 1–20 csomag-év dohányzásról beszámoló, menopauzán átesett nôk körében. A terhességek száma és a tüdôrák kockázata közötti kapcsolatról szóló beszámolók nem egybehangzóak. Vizsgálatunkban a

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Hormonkezelés, ösztrogénreceptor-expresszió és tüdôrák nôk körében

3. táblázat. Az NSCLC kialakulásának kockázatbecslése a menstruációs státus alapján csoportosítva Pre- vagy perimenopauzális nôk

Összes résztvevô OR*

Tényezô Betegek száma Kontrollszemélyek száma Menarche kora Menopauza kora Menstruációs évek Általában vagy mindig rendszeres ciklusok Elsô élveszületés kora Terhességek száma Gyermekek száma Korábbi vagy jelenlegi OC-használat OC-használat idôtartama, kvartilis: 0, 1–11, 12–39, 40–87 vagy > 88 hónap p-trend Korábbi vagy jelenlegi HRT HRT idôtartama, kvartilis: 0, 1–25, 26–88, 89–165, > 165 hónap p-trend HRT ösztrogéndózisának kvartilise p-trend Korábbi vagy jelenlegi ösztrogén-HRT Korábbi vagy jelenlegi kombinált ösztrogén + progeszteron HRT

95% CI

OR*

478 482 1,01 1,00 1,00 0,78 0,99 1,04 1,05 0,83 0,94

1,14

0,84–1,53

1,24 0,95 1,36 1,64 4,82

0,32–4,85 0,84–1,06 1,07–1,74 1,14–2,36 0,95–24,57

1,01 1,00 1,00 0,79 1,00 1,01 1,01 0,72

0,84–1,05

1,31

0,91–1,90

0,91

0,15 0,67 0,64

0,09

0,91–1,11 0,98–1,02 0,98–1,02 0,52–1,20 0,95–1,04 0,94–1,10 0,91–1,12 0,49–1,07 0,81–1,03 0,13

0,14–3,16 0,18–2,27

0,74 0,88

0,49

0,51–1,06 0,78–1,00 0,04

0,79–1,07

0,90

0,27 0,89 0,82

95% CI 434 392

0,92–1,11 0,98–1,02 0,98–1,02 0,53–1,15 0,95–1,03 0,97–1,13 0,95–1,16 0,57–1,21

0,58–1,13 0,81–1,02

0,92

OR*

44 90

0,28 0,81 0,90

95% CI

Posztmenopauzális nôk

0,77–1,05 0,17

0,58–1,36 0,65–1,02

0,84 0,99

0,54–1,29 0,92–1,07

Rövidítések: NSCLC, nem kissejtes tüdôrák; OR, esélyhányados; OC, orális fogamzásgátlás; HRT, hormonpótló kezelés. *A kórisme felállításakor/interjú készítésekor megállapított életkor (folytonos), etnikai csoport (fehér bôrû vagy afroamerikai), csomag-évek (folytonos), tüdôrák családi anamnézisben való elôfordulása (igen vagy nem), aktuális testtömegindex (folytonos), krónikus obstruktív tüdôbetegség anamnesztikus megléte (igen vagy nem), munkahelyi passzív dohányzás éveinek száma (folytonos) és iskolai végzettség (érettséginél kisebb fokú, érettségivel egyenértékû, felsôfokú) alapján igazítva.

4. táblázat. A hormonpótló kezelés idôtartama kvartilisének és az OC-használat idôtartama kvartilisének hatása az NSCLC kockázatára posztmenopauzális nôk körében HRT idôtartama Csoport Etnikai csoport Fehér bôrû Afroamerikai Dohányzási szokások Sosem dohányzott Leszokott† Dohányzik Dohányzás csomag-éveinek száma 1–20 > 20 Életkor a kórisme felállításakor/interjú készítésekor < 55 55–64 > 65

OC idôtartama

OR*

95% CI

p-trend

OR*

95% CI

p-trend

0,88 0,93

0,77–1,01 0,69–1,26

0,07 0,64

0,89 1,03

0,77–1,02 0,80–1,33

0,10 0,83

0,87 0,91 0,99

0,65–1,16 0,75–1,09 0,80–1,24

0,33 0,30 0,96

0,94 0,96 0,88

0,71–1,25 0,78–1,19 0,72–1,07

0,68 0,73 0,21

1,00 0,88

0,76–1,31 0,75–1,05

0,99 0,16

0,64 0,93

0,46–0,88 0,79–1,10

0,006 0,41

0,70 0,84 0,97

0,49–0,99 0,69–1,02 0,81–1,17

0,05 0,08 0,76

0,89 0,89 0,96

0,67–1,17 0,73–1,09 0,79–1,17

0,38 0,26 0,69

Rövidítések: OC, orális fogamzásgátlás; HRT, hormonpótló kezelés; NSCLC, nem kissejtes tüdôrák; OR, esélyhányados. *A kórisme felállításakor/interjú készítésekor megállapított életkor (folytonos), etnikai csoport (fehér bôrû vagy afroamerikai), csomag-évek (folytonos), tüdôrák családi anamnézisben való elôfordulása (igen vagy nem), aktuális testtömegindex (folytonos), krónikus obstruktív tüdôbetegség anamnesztikus megléte (igen vagy nem), munkahelyi passzív dohányzás éveinek száma (folytonos) és iskolai végzettség (érettséginél kisebb fokú, érettségivel egyenértékû, felsôfokú) alapján igazítva. †A diagnózis (betegcsoport) vagy az interjú (kontrollcsoport) elôtt két évvel leszokott a dohányzásról.

www.jco.org

115

Schwartz és mtsai

5. táblázat. Az NSCLC kockázatfelmérése a diagnóziskor fennálló életkor és a HRT idôtartama alapján posztmenopauzális nôk körében Életkor a diagnózis felállításakor < 55 év Tényezô Betegek száma Kontrollszemélyek Menopauza kora Átlagérték SD HRT idôtartama Nem volt 1–25 hónap 26–88 hónap 89–165 hónap > 165 hónap p-érték

OR*

95% CI

Életkor a diagnózis felállításakor 55–64 év OR*

95% CI

89 86

166 160

42,5 7,9

45,1 8.2

1,00 1,03 1,18 0,21 0,07

0,31–3,42 0,39–3,55 0,04–1,25 0,006–0,81 0,05

1,00 0,58 0,75 0,44 0,53

OR*

95% CI 179 146 45,5 7,4

0,24–1,42 0,32–1,79 0,19–1,01 0,22–1,29 0,08

Életkor a diagnózis felállításakor > 65 év

1,00 0,87 0,90 0,62 1,00

0,38–2,02 0,33–2,49 0,22–1,71 0,45–2,21 0,76

Rövidítések: NSCLC, nem kissejtes tüdôrák; HRT, hormonpótló kezelés; OR, esélyhányados; SD, standard szórás. *A kórisme felállításakor/interjú készítésekor megállapított életkor (folytonos), etnikai csoport (fehér bôrû vagy afroamerikai), csomag-évek (folytonos), tüdôrák családi anamnézisben való elôfordulása (igen vagy nem), aktuális testtömegindex (folytonos), krónikus obstruktív tüdôbetegség anamnesztikus megléte (igen vagy nem), munkahelyi passzív dohányzás éveinek száma (folytonos) és iskolai végzettség (érettséginél kisebb fokú, érettségivel egyenértékû, felsôfokú) alapján igazítva.

pre- és perimenopauza fázisában lévô nôk csekély számban voltak jelen, így a róluk szerzett megfigyelések interpretálása fokozott óvatosságot igényel. Schabath és munkatársai9 a hormonpótló kezelésben részesülôk körében a tüdôrák csökkent kockázatát állapították meg (OR = 0,66; 95% CI, 0,51–0,89), a kezelés idôtartamára vonatkozó adatok azonban nem álltak rendelkezésükre. Kreuzer és munkatársai8 szerint nem szignifikáns összefüggés állapítható meg a tüdô malignitásának rizikója és a HRT között (OR = 0,83; 95% CI, 0,64–1,09), valamint a legalább 7 éves HRT és a kockázatcsökkenés között is (OR = 0,59; 95% CI, 0,37–0,93), amely megfigyelések a jelen vizsgálat eredményeivel összhangban állnak. Az említett kutatócsoport eredményei alapján az OCkezelés szignifikáns kockázatcsökkenéssel áll kapcsolatban (OR = 0,69; 95% CI, 0,51–0,92), de a legtöbb reproduktív tényezô esetében nem igazolódott összefüggés. Wu és munkacsoportja10 legalább 2 éves OC-kezelésnél számolt be az adenocarcinoma csökkent kockázatáról (OR = 0,6; 95% CI, 0,2–0,8). Ezzel szemben Taioli és Wynder6 eredményei a HRT és a dohányzás kölcsönhatását támasztották alá az alapján, hogy a dohányzó és ösztrogénpótló kezelésben részesült nôknél harmincháromszoros volt az adenocarcinoma kialakulásának veszélye a dohányzástól tartózkodó, ösztrogénpótló kezelésben nem részesült nôkhöz képest. A HRT tüdôrák kialakulására hajlamosító hatásáról egy soha nem dohányzó japán nôpopulációval végzett tanulmány keretében számoltak be (OR = 2,4; 95% CI, 1,07–5,40).7 Az eddig közzétett vizsgálatok egyike sem nyújt információt a tumorszövet ERstátusáról. A jelen vizsgálatban a legfiatalabb és leghosszabb ideig hormonpótló kezelésben részesülô résztvevôk vizsgálata vezetett a legjelentôsebb eredményekhez. Ennek az alcso-

116

portnak a tagjainál fennálló hormonkezeléssel kapcsolatos elváltozások ugyanis potenciálisan összefügghetnek a hormonpótló kezeléssel és a tüdôrák kockázatával. Felmérésünk szerint a HRT alanyai körében szignifikánsan csökkent az NSCLC kockázata a kezelés bizonyított idôtartamfüggô hatása mellett a citoplazmatikus ER-a- és/vagy a nukleáris ER-b-pozitív szövettani típusok esetében. A citoplazmatikus ER-a- és a nukleáris ER-b-receptorok az általunk vizsgált minták 66%-ában, illetve 49%-ában adtak pozitív festési reakciót, mely összhangban áll a korábbi tanulmányokban megadott arányokkal.19–22 Számos vizsgálatban mindkét receptor fokozott expresszióját észlelték a tumoros tüdôszövetben a környezô egészséges állományhoz képest,19–21,23 az eredményeinkkel azonos megoszlási minta mellett.15 Ismereteink szerint vizsgálatunkban elôször került sor kellô számú résztvevô és reproduktív, illetve hormonpótló kezelésrôl szóló adat birtokában a tüdôrák kockázata és az ösztrogénreceptor-pozitivitás, valamint az exogén ösztrogénhatás kapcsolatának felmérésére. Mind az ER-a, mind az ER-b esetében beszámoltak citoplazmatikus és nukleáris lokalizációról is.24 Az ösztrogének és receptoraik egyaránt fontos szerepet játszanak a különféle szövetek növekedésében és differenciálódásában legalább két különbözô ligandum aktiválta mechanizmus révén. Az egyik a ligandum sejtmagban található receptorokhoz való kötôdésén keresztül módosítja a transzkripciót, az ösztrogénválaszért felelôs szabályozó egység vagy a célgén promoter régiójában található transzkripciós faktorok megkötése révén.25,26 A nukleáris ER-a ösztrogén jelenlétében aktiválja az AP-1 szakaszok transzkripcióját, míg az ösztrogénnel kapcsolt nukleáris ER-b a transzkripció gátlását idézi elô.27 A HRT

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Hormonkezelés, ösztrogénreceptor-expresszió és tüdôrák nôk körében

6. táblázat. Az NSCLC kialakulásának kockázatfelmérése az ER-a és az ER-b tumorszövetben való expressziója által posztmenopauzális nôk körében

ER-a-pozitív tumorok Tényezô Betegek száma Kontrollszemélyek száma Korábbi vagy jelenlegi OC-használat OC-használat idôtartama, kvartilis p-trend Korábbi vagy jelenlegi HRT HRT idôtartama, kvartilis Nem volt 1–25 hónap 26–88 hónap 89–165 hónap > 165 hónap HRT idôtartama, kvartilis p-trend HRT ösztrogéndózisának kvartilise p-trend Korábbi vagy jelenlegi ösztrogén-HRT Korábbi vagy jelenlegi ösztrogén + progeszteron HRT

OR*

95% CI

ER-b-pozitív tumorok

ER-a- és ER-b-pozitív tumorok

ER-a- és ER-b-negatív tumorok

OR*

OR*

OR*

159 392 0,71 0,91

117 392 0,43–1,19 0,77–1,06

0,66 0,94

0,57

0,36–0,90

1,00 0,93 0,56 0,37 0,41 0,77

0,65 0,95

0,44

0,26–0,75

0,49–1,77 0,26–1,21 0,17–0,79 0,20–0,85 0,66–0,90

1,00 0,67 0,38 0,29 0,37 0,74

0,62–0,94

0,67

28 392 1,16 1,20

0,42

0,24–0,74

0,95

0,41–2,22

0,31–1,43 0,15–0,97 0,12–0,73 0,16–0,84 0,61–0,89

1,00 0,64 0,39 0,25 0,34 0,72

0,29–1,44 0,14–1,06 0,09–0,73 0,14–0,83 0,59–0,88

1,00 0,99 0,50 1,05 0,88 0,97

0,30–3,31 0,10–2,51 0,33–3,41 0,25–3,14 0,73–1,29

0,52–0,88

0,71

0,53–0,93

0,97

0,56

0,001

0,01

95% CI

0,35–1,20 0,78–1,15

0,46

0,001

95% CI 94 392

0,37–1,17 0,78–1,12

0,22

0,76

95% CI

0,23

0,001

0,004

0,42–3,22 0,89–1,61

0,84

0,01

0,68–1,38 0,85

0,67

0,38–1,19

0,59

0,31–1,13

0,55

0,27–1,11

1,00

0,37–2,73

0,67

0,49–0,92

0,58

0,39–0,85

0,54

0,35–0,83

0,86

0,49–1,50

Rövidítések: NSCLC, nem kissejtes tüdôrák; ER, ösztrogénreceptor; OR, esélyhányados; OC, orális fogamzásgátlás; HRT, hormonpótló kezelés. *A kórisme felállításakor/interjú készítésekor megállapított életkor (folytonos), etnikai csoport (fehér bôrû vagy afroamerikai), csomag-évek (folytonos), tüdôrák családi anamnézisben való elôfordulása (igen vagy nem), aktuális testtömegindex (folytonos), krónikus obstruktív tüdôbetegség anamnesztikus megléte (igen vagy nem), munkahelyi passzív dohányzás éveinek száma (folytonos) és iskolai végzettség (érettséginél kisebb fokú, érettségivel egyenértékû, felsôfokú) alapján igazítva.

mellett nukleáris ER-b-pozitív tumorok esetén észlelt kisebb kockázat az elôbbi jelátviteli út szerepét erôsíti (a HRT fokozza az ösztrogén szintjét, amely a tüdôben lévô b-receptorokhoz kötôdve elsôdlegesen a transzkripciót, ezen keresztül pedig a sejtek növekedését szorítja vissza). Ugyanakkor az ösztrogén tüdôben kifejtett hatásának magyarázata nagy valószínûség szerint ennél összetettebb. A HRT dózisa és idôtartama csak közvetetten utal a tüdôszövet ösztrogénexpozíciójára. A tüdôszövetben aktuálisan jelen lévô, akár exogén, akár endogén eredetû ösztrogén szintjét azonban nem mértük fel. A citoplazmatikus ER-a szerepe kevésbé tisztázott.24 Hershberger és munkatársai22 valószínûtlennek tartják, hogy e receptor ösztrogén hatására transzkripciós jelátviteli folyamatokat befolyásolna NSCLC esetében. Mindazonáltal Stabile és munkatársai15 kimutatták, hogy az említett hormon a tüdô citoplazmatikus ER-a-t és nukleáris ER-b-t expresszáló rákos sejtvonalainak transzkripcióját 1,5–2-szeresére serkentette. A tüdôben az ösztrogén alternatív hatásmechanizmusairól is beszámoltak. Az NSCLC-sejtvonalakban az ösztrogén az ER-b GRIP1/TIF2 koaktivátorokkal való kölcsönhatását segíti elô, amelyek a génexpresszió módosításában vesznek részt,22 és serkentik a sejtek növekedését.22,28 Az E-kadherin és az Id-2 szintje emelkedett, míg a faslodex (ICI 182780) használata mellett végzett antiösztrogén-kezelésnél csökkent

www.jco.org

e fehérjék expressziója, amikor az ER-b-pozitív sejtvonalakat ösztradiollal kezeltük. Az idézett eredmények arra utalnak, hogy a tüdô sejtjei ösztrogénre reagálnak, és az ösztrogén befolyásolja a sejtproliferációt. Egy esetleges másik hatásmechanizmus az ösztrogénreceptorok és a növekedési faktorok által mediált plazmamembránhoz kapcsolt jelátviteli utak keresztezôdésével állhat összefüggésben.29 Yu és munkatársai30 eredményei alapján az ösztradiol és a tamoxifen-citrát az ER-a és az ER-b közremûködésével genomiális (a c-myc fokozott expresszióján keresztül) és nem genomiális folyamatokat (a p44/42 mitogén-aktivált protein-kináz gyors citoplazmatikus aktivációja nyomán) egyaránt serkent a pulmonális lymphangioleiomyomatosis sejtjeiben. Az epidermalis növekedésifaktorreceptor protein esetében az ösztrogén a receptor fokozott kifejezôdését, míg az antiösztrogén-kezelés a receptorok számának csökkenését idézi elô ezekben a sejtvonalakban.31 Az ösztrogén és az ER-mRNS, valamint a fehérjeexpresszió az egészséges és malignusan elfajult tüdôszövetben befolyásolhatja a dohányfüsttel tüdôbe juttatott karcinogének metabolizmusában szerepet játszó I. és II. fázisú enzimek mRNSexpresszióját. A nem tumoros tüdôszövetben az ER-b expressziója pozitívan korrelált a CYP1B1 fehérje génjének kifejezôdésével (p = 0,024) és az NQO1-expresszióval (p = 0,001) nôknél, valamint a GSTT1 expressziójával (p = 0,025) a férfiak körében.32 A daganatos tüdôszövetben az ER-b-

117

Schwartz és mtsai

expresszió negatív kapcsolatban állt a GSTT1 expressziójával a nôknél (p = 0,005), az ER-a pozitív összefüggést mutatott a NQO1 expressziójával a férfiaknál (p = 0,001). Ugyanebben az esetsorozatban (n = 45) a plazmaösztradiol pozitívan korrelált a GSTT1 expressziójával a férfiak körében (p = 0,015). Tekintve, hogy az ösztrogénhatás több mechanizmussal is kifejlôdhet, számottevô kutatómunkát kell még a jövôben végezni az ösztrogén tüdôbeli hatásmechanizmusainak meghatározása érdekében. A jelenlegi vizsgálat nagy populációszintû minta feldolgozása mellett zajlott, de rendelkezik néhány korlátozó tényezôvel is. Noha a hormonpótló kezelésrôl a résztvevôk egyéni bevallása alapján nyertünk adatokat, a felejtés rovására írható torzítási hiba (felejtési hiba) eshetôségét elhanyagolhatónak tartjuk tekintve, hogy a menopauzán átesettek döntôen az utóbbi idôben vagy jelenleg is ilyen kezelésben részesültek vagy részesülnek. A felejtési hiba aránya az orális fogamzásgátlók esetében nagyobb lehet, de aligha valószínûsíthetô, hogy a gyógyszerhasználatra vonatkozó emlékek felidézésében eltérés mutatkozzon a betegek és kontrollcsoport tagjai között. A felejtési hiba minimális szintre való szorítása érdekében a nôk életének fontos eseményeit rögzítô naptár alkalmazását vezettük be. Vizsgálatunk másik potenciális hátulütôjét az interjúk csekély válaszadási aránya és az onkológiai adatok visszakeresésének korlátai hordozzák, amelyek a tüdôrákos betegek körében végzett populációszintû vizsgálatok többségében a betegcsoportra jellemzô nagy halálozási arány és korlátozott sebészi beavatkozások miatt gyakoriak. Ebbôl kifolyólag a vizsgálati eredmények az NSCLC, legkifejezettebben pedig az adenocarcinoma sújtotta teljes nôpopulációra vonatkoztathatók. Nem utolsósorban megjegyeznénk, hogy ismereteink szerint ez volt az elsô olyan vizsgálat, amelyben a hormonhasználat és a tüdôrák ösztrogénreceptor-expressziójától függô kockázata között összefüggés igazolódott. Eredményeinket összefoglalva, a menopauzán átesett nôk körében mutattunk ki fordított kapcsolatot a hormonpótló kezelés és az NSCLC kockázata között. Az összefüggés az ERpozitív NSCLC eseteiben volt a legnagyobb biztonsággal alá-

HIVATKOZÁSOK 1. Zang EA, Wynder EL: Differences in lung cancer risk between men and women: Examination of the evidence. J Natl Cancer Inst 88:183-192, 1996 2. Ryberg D, Hewer A, Phillips DH, et al: Different susceptibility to smoking-induced DNA damage among male and female lung cancer patients. Cancer Res 54:5801-5803, 1994 3. Mollerup S, Ryberg D, Hewer A, et al: Sex differences in lung CYP1A1 expression and DNA adduct levels among lung cancer patients. Cancer Res 59:3317-3320, 1999 4. Kure EH, Ryberg D, Hewer A, et al: p53 mutations in lung tumours: Relationship to gender and lung DNA adduct levels. Carcinogenesis 17: 2201-2205, 1996 5. Tam IY, Chung LP, Suen WS, et al: Distinct epidermal growth factor receptor and KRAS mutation

118

támasztható. Az ösztrogén többrétû hatásmechanizmusa, a tüdôszövet ER-a és ER-b által közvetített többféle ösztrogénválasza, valamint az ösztrogén, az ER-expresszió, a dohányzás és a tüdôben expresszált metabolikus enzimek egymásra hatása egyaránt az exogén ösztrogén tüdôrák kialakulásában betöltött szerepére irányuló vizsgálatok komplexitását hangsúlyozza, a tumor karakterisztikumának megvilágítása mindazonáltal a kórkép célzott intervenciós és kezelési lehetôségeinek reményével kecsegtet. A SZERZÔK POTENCI3ÁLIS ÉRDEKÜTKÖZÉSRE VONATKOZÓ NYILATKOZATA

A szerzôk kijelentik, hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a cikkben lényeges szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amelyik konkurens terméket forgalmaz. A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ

A vizsgálat ötlete és megtervezése: Ann G. Schwartz, Michele L. Cote, Sam C. Brooks, Fulvio Lonardo Anyagi támogatás: Ann G. Schwartz Adminisztratív segítség: Ann G. Schwartz, Geoffrey M. Prysak, Michele L. Cote A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Ann G. Schwartz, Fulvio Lonardo Adatgyûjtés és -rendezés: Ann G. Schwartz, Angela S. Wenzlaff, Geoffrey M. Prysak, Valerie Murphy, Michele L. Cote, Fulvio Lonardo Adatelemzés és az eredmények értékelése: Ann G. Schwartz, Angela S. Wenzlaff, Geoffrey M. Prysak, Michele L. Cote, Sam C. Brooks, Debra F. Skafar, Fulvio Lonardo A kéziratot elkészítette: Ann G. Schwartz, Angela S. Wenzlaff, Geoffrey M. Prysak, Valerie Murphy, Michele L. Cote, Sam C. Brooks, Debra F. Skafar, Fulvio Lonardo A kézirat végsô jóváhagyása: Ann G. Schwartz, Angela S. Wenzlaff, Geoffrey M. Prysak, Valerie Murphy, Michele L. Cote, Sam C. Brooks, Debra F. Skafar, Fulvio Lonardo

patterns in non-small cell lung cancer patients with different tobacco exposure and clinicopathologic features. Clin Cancer Res 12:1647-1653, 2006 6. Taioli E, Wynder EL: Re: Endocrine factors and adenocarcinoma of the lung in women. J Natl Cancer Inst 86:869-870, 1994 7. Liu Y, Inoue M, Sobue T, et al: Reproductive factors, hormone use and the risk of lung cancer among middle-aged never-smoking Japanese women: A large-scale population-based cohort study. Int J Cancer 117:662-666, 2005 8. Kreuzer M, Gerken M, Heinrich J, et al: Hormonal factors and risk of lung cancer among women? Int J Epidemiol 32:263-271, 2003 9. Schabath MB, Wu X, Vassilopoulou-Sellin R, et al: Hormone replacement therapy and lung cancer risk: A case-control analysis. Clin Cancer Res 10: 113-123, 2004 10. Wu AH, Yu MC, Thomas DC, et al: Personal and family history of lung disease as risk

factors for adenocarcinoma of the lung. Cancer Res 48:7279-7284, 1988 11. Beattie CW, Hansen NW, Thomas PA: Steroid receptors in human lung cancer. Cancer Res 45: 4206-4214, 1985 12. Cagle PT, Mody DR, Schwartz MR: Estrogen and progesterone receptors in bronchogenic carcinoma. Cancer Res 50:6632-6635, 1990 13. Chaudhuri PK, Thomas PA, Walker MJ, et al: Steroid receptors in human lung cancer cytosols. Cancer Lett 16:327-332, 1982 14. Kaiser U, Hofmann J, Schilli M, et al: Steroidhormone receptors in cell lines and tumor biopsies of human lung cancer. Int J Cancer 67:357364, 1996 15. Stabile LP, Davis AL, Gubish CT, et al: Human non-small cell lung tumors and cells derived from normal lung express both estrogen receptor alpha and beta and show biological responses to estrogen. Cancer Res 62:2141-2150, 2002

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Hormonkezelés, ösztrogénreceptor-expresszió és tüdôrák nôk körében

16. Brandenberger AW, Tee MK, Lee JY, et al: Tissue distribution of estrogen receptors alpha (ERalpha) and beta (ER-beta) mRNA in the midgestational human fetus. J Clin Endocrinol Metab 82: 3509-3512, 1997 17. Enmark E, Pelto-Huikko M, Grandien K, et al: Human estrogen receptor beta-gene structure, chromosomal localization, and expression pattern. J Clin Endocrinol Metab 82:4258-4265, 1997 18. Kuiper GG, Carlsson B, Grandien K, et al: Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors alpha and beta. Endocrinology 138:863-870, 1997 19. Schwartz AG, Prysak GM, Murphy V, et al: Nuclear estrogen receptor beta in lung cancer: Expression and survival differences by sex. Clin Cancer Res 11:7280-7287, 2005 20. Omoto Y, Kobayashi Y, Nishida K, et al: Expression, function, and clinical implications of the estrogen receptor beta in human lung cancers. Biochem Biophys Res Commun 285:340-347, 2001 21. Fasco MJ, Hurteau GJ, Spivack SD: Genderdependent expression of alpha and beta

estrogen receptors in human nontumor and tumor lung tissue. Mol Cell Endocrinol 188:125-140, 2002 22. Hershberger PA, Vasquez AC, Kanterewicz B, et al: Regulation of endogenous gene expression in human non-small cell lung cancer cells by estrogen receptor ligands. Cancer Res 65:1598-1605, 2005 23. Mollerup S, Jorgensen K, Berge G, et al: Expression of estrogen receptors alpha and beta in human lung tissue and cell lines. Lung Cancer 37:153-159, 2002 24. Levin ER: Cell localization, physiology, and nongenomic actions of estrogen receptors. J Appl Physiol 91:1860-1867, 2001 25. Kushner PJ, Agard DA, Greene GL, et al: Estrogen receptor pathways to AP-1. J Steroid Biochem Mol Biol 74:311-317, 2000 26. Umayahara Y, Kawamori R, Watada H, et al: Estrogen regulation of the insulin-like growth factor I gene transcription involves an AP-1 enhancer. J Biol Chem 269:16433-16442, 1994 27. Paech K, Webb P, Kuiper GG, et al: Differential ligand activation of estrogen receptors

ERalpha and ERbeta at AP1 sites. Science 277:1508-1510, 1997 28. Siegfried JM: Women and lung cancer: Does oestrogen play a role? Lancet Oncol 2:506513, 2001 29. Atanaskova N, Keshamouni VG, Krueger JS, et al: MAP kinase/estrogen receptor cross-talk enhances estrogen-mediated signaling and tumor growth but does not confer tamoxifen resistance. Oncogene 21:4000-4008, 2002 30. Yu J, Astrinidis A, Howard S, et al: Estradiol and tamoxifen stimulate LAM-associated angiomyolipoma cell growth and activate both genomic and nongenomic signaling pathways. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 286:L694-L700, 2004 31. Stabile LP, Lyker JS, Gubish CT, et al: Combined targeting of the estrogen receptor and the epidermal growth factor receptor in non-small cell lung cancer shows enhanced antiproliferative effects. Cancer Res 65:1459-1470, 2005 32. Spivack SD, Hurteau GJ, Fasco MJ, et al: Phase I and II carcinogen metabolism gene expression in human lung tissue and tumors. Clin Cancer Res 9:6002-6011, 2003

■ ■ ■

Köszönetnyilvánítás

Köszönetet mondunk StevenBelinskynek a szakértôi hozzászólásért, valamint Lynda Forbes, Yvonne Bush, Kelly Montgomery, Pat Campana és a Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System munkatársainak közremûködéséért az adatok gyûjtésében és feldolgozásában.

www.jco.org

119

JOURNAL Official

Journal

CLINICAL ONCOLOGY

OF of

the

American

Journal of Clinical Oncology (ISSN 0732–183X) is published 36 times a year, three times monthly, by the American Society of Clinical Oncology, 1900 Duke Street, Suite 200, Alexandria, VA 22314. Periodicals postage is paid at Alexandria, VA, and at additional mailing offices. Postmaster: Send all changes of address for Journal of Clinical Oncology subscribers to: JCO Customer Service 330 John Carlyle Street, Suite 300 Alexandria, VA 22314 Editorial Correspondence (manuscript-related inquiries): Daniel G. Haller, MD, Editor-in-Chief Journal of Clinical Oncology 330 John Carlyle Street, Suite 300 Alexandria, VA 22314 Telephone: 703-797-1900; Fax: 703-684-8720 E-mail: [email protected]; Internet: http://www.jco.org

Orders and Payments P.O. Box 37211 Baltimore, MD 21279-3211

Oncology

3. Rates include print plus online access. Institutional online access is a single-site license, which allows an unlimited number of concurrent users at one location. 4. Subscribers outside the US, please add $48 per print subscription if you want expedited air freight delivery. 5. Prices quoted are in US dollars and payments must be made in US dollars. Prices are subject to change. 6. The publisher allows for a 5% discount to recognized subscription agents. Orders from subscription agents need to include “end user” information, for purposes of verifying type of institution. 5% discount is not offered on consortia orders. 7. Single issue prices: $40 US, $50 International. 8. Established in 1983, Journal of Clinical Oncology publishes 36 issues beginning in 2005, plus supplements. 9. Online access includes one print subscription. Additional print subscriptions are available. 10. JCO Legacy Archive (electronic back issues from January 1983 through December 1998) is also available; please inquire.

Primary/secondary school Undergraduate (baccalaureate) or master’s level college/university Doctorate-granting research university Medical school University consortium or shared network Medical Private practice office or clinic Residency program Nursing school or allied health training program (eg, chiropractic, physical therapy) Community hospital or clinic (not a major teaching or clinical research facility) Major teaching or research hospital (medical school-affiliated, multiple residency programs) Healthcare network (multi-site shared access) Public/Nonprofit

2008 Individual Subscription Rates US

Int’l

$535 $265

$735 $365

*To qualify for a nonmember in-training subscription, please supply your name, date of study, and signature of your academic advisor on school letterhead.

2008 Institutional Subscription Rates

1 2 3 4 5

Clinical

Academic

Customer Service, Subscriptions, and Changes of Address: JCO Customer Service 330 John Carlyle Street, Suite 300 Alexandria, VA 22314 Telephone: 888-273-3508 or 703-519-1430; Fax: 703-518-8155 E-mail: [email protected] Online orders/renewals: www.jco.org/subscriptions

Tier Tier Tier Tier Tier

of

2008 Institutional Subscription Tiers

American Society of Clinical Oncology membership-related queries should be addressed to: ASCO Member Services 1900 Duke Street, Suite 200 Alexandria, VA 22314 Telephone: 703-299-0158; Toll-free: 888-282-2552 Fax: 703-299-0255 E-mail: [email protected]; Internet: http://www.asco.org Hours: Monday-Friday, 8:30 a.m.-5:30 p.m. Eastern Time

Individuals In-Training*

Society

US

Int’l

$735 $855 $1,235 $1,360 Contact us for a quote

$1,015 $1,135 $1,505 $1,630

Important notes: 1. Prices are in effect January 1, 2008 through August 31, 2008. 2. Payments accepted in US dollars only.

Nonresearch public library Independent research library Small nonprofit or government research laboratory Health policy or advocacy nonprofit Local or regional government agency/ministry (eg, city or state public health authority) Charitable organization Professional society or trade union Industry trade association Large nonprofit/government research institute or national government agency Consortia, multisite licenses Corporate Small for-profit organization (eg, small consulting partnership, law firm) Mid-size for-profit organization (eg, regional or national corporation) Large for-profit organization (eg, multinational corporation)

Tier 1 3 3 3 5 Tier 1 1 2 2 3 4 Tier 1 2 2 2 2 2 2 2 4 5 Tier 3 4 5

Prices are subject to change without notice. Current prices are in effect for back volumes and back issues. Single issues, both current and back, exist in limited quantities and are offered for sale subject to availability. Back issues sold in conjunction with a subscription are on a prorated basis. USA Licenses/Consortia David Charles eLicensing 92 Avenue du General de Gaulle 78600 Maisons-Laffitte, France Telephone: ⫹33-1-39-12-29-29 Fax: ⫹43-1-39-12-47-45 E-mail: [email protected] European Countries and India Licenses and Consortia David Charles eLicensing 92 Avenue du General de Gaulle 78600 Maisons-Laffitte, France Telephone: ⫹33-1-39-12-29-29 Fax: ⫹43-1-39-12-47-45 E-mail: [email protected] Japan: Orders should be placed through: USACO Corporation 1–17-12 Higashi-Azuba Minato-ku Tokyo, Japan 106-0044 Telephone: ⫹81-3-3505-3529; Fax: ⫹81-3-3505-6284 E-mail: [email protected]; Internet: www.usaco.co.jp China: Orders should be placed through: Charlesworth China Beijing Modern Palace Building, 12th Floor No. 20, Dongsanhuan Nanlu Chaoyang District Beijing 100022 PR China Telephone: ⫹86-10-6779-1601; Fax: ⫹86-10-6779-9806 E-mail: [email protected] Web site: 222.charlesworth.com.cn (in Mandarin) and www.charlesworth.com Asia-Pacific Countries (Except China, India, and Japan) I Group (Asia-Pacific) Ltd. Flat A, 31/F Morrison Plaza S-9A Morrison Hill Road, Wanchai, Hong Kong Telephone: ⫹852-2572-7228 Fax: ⫹852-2575-8822 Web site: www.igroupnet.com Display Advertising/Classifieds/Commercial Reprints/ Sponsored Subscriptions The Walchli Tauber Group, Inc. 225 Old Emmorton Road, Suite 201 Bel Air, MD 21015 Telephone: 443-512-8899; Fax: 443-512-8909 Web site: www.wt-group.com

Permissions Requests should be sent to: Licensing, Rights, and Permissions Division American Society of Clinical Oncology 330 John Carlyle Street, Suite 300 Alexandria, VA 22314 Telephone: 703-299-1193; Fax: 703-518-5094 E-mail: [email protected] Free Public Access: JCO provides free online access to original research articles older than one year at www.jco.org. Online readers can access JCO research that is more than 12 months old without a subscription; this includes articles published from January 1999 to the present. Additionally, all ASCO Special Articles, all Editorials, all Comments and Controversies papers, the Art of Oncology series, and the Correspondence section are free immediately upon publication. Notice: The ideas and opinions expressed in the Journal of Clinical Oncology (JCO), do not necessarily reflect those of the American Society of Clinical Oncology (ASCO). The mention of any product, service, or therapy in this publication or in any advertisement in this publication should not be construed as an endorsement of the products mentioned. It is the responsibility of the treating physician or other health care provider, relying on independent experience and knowledge of the patient, to determine drug dosages and the best treatment for the patient. Readers are advised to check the appropriate medical literature and the product information currently provided by the manufacturer of each drug to be administered to verify approved uses, the dosage, method, and duration of administration, or contraindications. Readers are also encouraged to contact the manufacturer with questions about the features or limitations of any products. ASCO assumes no responsibility for any injury or damage to persons or property arising out of or related to any use of the material contained in this publication or to any errors or omissions. Copyright © 2008 by American Society of Clinical Oncology unless otherwise indicated. All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means now or hereafter known, electronic or mechanical, including photocopy, recording, or any information storage and retrieval system, without permission in writing from the Publisher. Printed in the United States of America. The appearance of the code at the bottom of the left column of the first page of an article in this journal indicates the copyright owner’s consent that copies of the article may be made for personal or internal use, or for the personal or internal use of specific clients, for those registered with the Copyright Clearance Center Inc (222 Rosewood Drive, Danvers, MA 01923; 978-750-8400; www.copyright.com). This consent is given on the condition that the copier pay the stated per-copy fee for that article through the Copyright Clearance Center, Inc. for copying beyond that permitted by Sections 107 or 108 of the US Copyright Law. This consent does not extend to other kinds of copying, such as copying for general distribution, for advertising or promotional purposes, for creating new collective works, or for resale. Absence of the code indicates that the material may not be processed through the Copyright Clearance Center Inc. CPT© is a trademark of the American Medical Association.