ro č n í k
2
Journal
•
č í slo
of
1
•
19.
ú nora
2010
Clinical Oncology
p ů vodn í
sd ě len í
Klinická studie fáze III srovnávající u pacientů s pokročilým uroteliálním karcinomem z přechodných buněk léčebnou kombinaci vinflunin/nejlepší podpůrná léčba se samostatným podáváním nejlepší podpůrné léčby po předchozím užití léčebných režimů obsahujících platinu Joaquim Bellmunt, Christine Théodore, Tomasz Demkov, Boris Komyakov, Lisa Sengelov, Gedske Daugaard, Armelle Caty, Joan Carles, Agniezska Jagiello‑Gruszfeld, Oleg Karyakin, François‑Michel Delgado, Patrick Hurteloup, Eric Winquist, Nassim Morsli, Yacine Salhi, Stéphane Culine a Hans von der Maase Vall d’Hebron University Hospital; University Hospital del Mar‑IMIM, Barcelona, Spain; Hôpital Foch, Suresnes; Centre Oscar Lambret, Lille; Institut de Recherche Pierre Fabre, Boulogne; Hôpital Henri Mondor, Créteil, France; Marie Curie Institute, Warsaw; SPZ Pulmonologii Oddzial Onkologii, Olsztyn, Poland; City Polyprofile Hospital N2, Saint Petersburg; Medical Radiological Research Center, Kaluga Region, Russian Federation; Herlev University Hospital, Herlev; a Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark. Podáno 10. listopadu 2008; přijato 8. května 2009; publikováno online před tiskem na www.jco.org 17. srpna 2009. Práce byla podpořena společností Pierre Fabre, Paris, France. Částečně prezentováno na 44. výročním zasedání American Society of Clinical Oncology, 30. května – 3. června 2008, Chicago, IL, a na 33. kongresu European Society for Medical Oncology, 12.–16. září 2008, Stockholm, Sweden. Prohlášení autorů o možném střetu zájmů a podíl jednotlivých autorů na přípravě článku se nachází na jeho konci. Odkaz na databázi klinických studií je dostupný na JCO.org. Adresa pro korespondenci: Joaquim Bellmunt, MD, Department of Medical Oncology, University Hospital Del Mar, Passeig Marítim 25‑29, E‑08003 Barcelona, Spain; e‑mail;
[email protected]. Příloha je obsažena ve verzi s plným textem tohoto článku dostupné na www.jco.org. Neobsahuje ho PDF verze (via Adobe® Reader®). © 2009 by American Society of Clinical Oncology
S
o
u
r
n
Cíl Vinflunin (VFL) je nový mikrotubulární inhibitor vykazující aktivitu proti uroteliálnímu karcinomu z přechodných buněk (transitional cell carcinoma of urothelial tract, TCCU). Provedli jsme rando‑ mizovanou studii fáze III hodnotící podávání VFL v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou (best supportive care, BSC) ve srovnání se samostatně podávanou BSC. Studovaným souborem byli pacienti s pokročilým TCCU, u kterých byla zaznamenána progrese nálezu po předchozím podání léčebných režimů první linie obsahujících deriváty platiny. Pacienti a metody Uspořádání studie bylo zvoleno tak, aby bylo umožněno srovnání ukazatele celkového přežití (over‑ all survival, OS) u pacientů léčených kombinací VFL + BSC (dávkování dle výkonnostního stavu – performance status, PS = 0 : 320 mg/m2 každé 3 týdny; PS = 0 s předchozí radioterapií v oblasti pánve a PS = 1 : 280 mg/m2 s následným navýšením na 320 mg/m2) a u pacientů, kterým byla poskytnuta samostatná symptomatická léčba (BSC). Výsledky Celkem bylo randomizováno 370 pacientů (VFL + BSC, n = 253; BSC, n = 117). Obě léčebná ramena byla dobře vyvážena s výjimkou skutečnosti, že v rameni BSC bylo více pacientů s PS vyšším než 1 (rozdíl 10 %). Hlavními projevy toxicity stupně 3 a 4 v rameni VFL + BSC byly neutropenie (50 %), febrilní neutropenie (6 %), anémie (19 %), únava (19 %) a zácpa (16 %). V populaci podle původního léčebného záměru (intent‑to‑treat population) bylo stanoveného cíle výhodnější střední délky přežití 2 měsíců (6,9 měsíce v rameni VFL + BSC vs. 4,6 měsíce u BSC) dosaženo (poměr rizik – hazard ratio, HR = 0,88; 95% CI 0,69–1,12), výsledek však nedosáhl statistické významnosti (p = 0,287). Mnohorozměrná Coxova analýza přizpůsobená pro hodnocení prognostických faktorů prokázala sta‑ tisticky významný účinek VFL na ukazatel celkového přežití (p = 0,036). Užití VFL vedlo ke snížení rizika úmrtí o 23 % (HR = 0,77; 95% CI 0,61–0,98). V hodnocené populaci (n = 357) byla střední hodnota (medián) celkového přežití významně vyšší u souboru léčeného kombinací VFL + BSC (6,9 vs. 4,3 měsíce) s prokázaným statisticky významným rozdílem (p = 0,040). Hodnoty sledovaných ukazatelů celkového počtu léčebných odpovědí, kontroly nemoci a přežití bez progrese onemocnění byly statisticky významné ve prospěch kombinace VFL + BSC (p = 0,006; p = 0,002 a p = 0,001). Závěr Užití VFL prokázalo ve druhé linii léčby pokročilého TCCU zlepšené přežití. Výsledky odpovídají významnému léčebnému prospěchu ve všech sledovaných parametrech účinnosti. Bezpečnostní profil byl vyhodnocen jako přijatelný. VFL se proto zdá být u TCCU progredujícího po podané léčbě první linie založené na platinových derivátech racionální volbou. J Clin Oncol 27:4454‑4461. © 2009 by American Society of Clinical Oncology
0732‑183X/09/2727‑4454/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2008.20.5534
h
ÚVOD
Uroteliální karcinom z přechodných buněk (transitional cell carcinoma of urothelial tract,
Journal of Clinical Oncology, Vol 27, No 27 (September 20), 2009: pp 4454–4461
TCCU) je se 136 000 nových případů za rok čtvr‑ tou nejčastější malignitou v Evropě a představuje přibližně 7 % všech lidských zhoubných nádorů. V Evropě je s tímto nádorovým onemocněním © 2009 by American Society of Clinical Oncology 5
Bellmunt et al.
spojeno přibližně 49 000 úmrtí ročně. Epidemiologická data týka‑ jící se uvedeného typu nádoru odpovídají situaci na severoame‑ rickém kontinentě.1‑3 U neléčeného, metastazujícího TCCU přesáhne střední doba přežití vzácně 3–6 měsíců. Jedná se o chemosenzitivní nádor, u kte‑ rého jsou standardní léčebné režimy založené na cisplatině 4‑7 bez stanovených a schválených možností volby léčby druhé linie.8,9 Vinflunin (VFL; Pierre Fabre Médicament, Paris, France) je nový mikrotubulární inhibitor, který byl ve srovnání s dříve stu‑ dovanými látkami této skupiny vybrán na základě svého specific‑ kého mechanismu účinku a vyšší protinádorové aktivity pozorované in vivo.10‑14 VFL se liší od ostatních vinca alkaloidů svou relativně slabší vazbou na tubulin, která přispívá ke zlepšenému bezpečnost‑ nímu profilu v důsledku nižší neurotoxicity.13,15,16 Prokázané účinky dalších vinca alkaloidů v první linii léčby TCCU se staly východiskem studie fáze II provedené na souboru 51 pacientů předléčených režimy obsahujícími platinové deriváty. Léčba spočívala v podání VFL v dávce 320 mg/m2 každé 3 týdny. Ve studii bylo dosaženo frekvence léčebných odpovědí 17 % a dlou‑ hodobé odpovědi se pohybovaly mezi 4,2–15,0 měsíci (medián 9,1 měsíce).16 Další studie fáze II hodnotící soubor 151 pacientů s nádorovým onemocněním rezistentním na platinové deriváty tyto výsledky potvrdila (celkový počet odpovědí – overall response rate, ORR 15,9 %; střední délka trvání odpovědi 6 měsíců).17 Na základě údajů ze studií fáze II byla s VFL jako druhou linií léčby u pacientů s TCCU zahájena studie fáze III. Jedná se o rando‑ mizovanou, multinacionální studii hodnotící užití VFL a nejlepší pod‑ půrnou léčbu (best supportive care, BSC) ve druhé linii u pacientů s pokročilým TCCU, u kterých byla zaznamenána progrese onemoc‑ nění po předchozím podání léčebných režimů obsahujících platinu. PACIENTI A METODY Podmínky zařazení do studie Podmínkou zařazení pacienta do studie byl histologicky verifikovaný, lokálně pokročilý nebo metastatický TCCU, prokázaná progrese onemoc‑ nění po podání chemoterapie první linie obsahující platinové deriváty, věk ≥ 18 let a výkonnostní status (performance status, PS) dle Eastern Coo‑ perative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. Předchozí aktinoterapie byla z hlediska zařazení přijatelná, pokud nepostihovala více než 30 % kostní dřeně a byla ukončena 30 dní před randomizací. Podmínkou bylo rovněž úplné odeznění projevů postiradiační toxicity. Hematologické, hepatální a renální funkce (vypočítaná clearance kreatininu ≥ 40 ml/min dle vzorce Cockcrofta‑Gaulta) musely být ve fyziologických mezích. Léčebný plán Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 do léčebného ramena (VFL + BSC) a kontrolního ramena se samostatnou BSC. Randomizace byla stratifikována dle pracoviště a předchozího léčebného neúspěchu při použití platinových derivátů. Jako léčebně refrakterní byli hodnoceni pacienti s pro‑ gresí nádorového onemocnění během prvních dvou cyklů chemoterapie při podání v první linii léčby. Léčebný protokol byl realizován v souhlase s Helsinskou deklarací (Declaration of Helsinki) a Směrnicemi pro správ‑ nou klinickou praxi (Good Clinical Practice Guidelines).18 Všem pacientům randomizovaným do léčebného ramena byla na počátku podávána infuze VFL v dávce 320 mg/m2 každých 21 dní po dobu 20 min. Mezi prvními 10 léčenými pacienty se vážné hemato‑ logické nežádoucí účinky vyskytly u třech pacientů. U všech tří se jed‑ nalo o multiorgánové postižení při pokročilém nádorovém onemocnění. Zkušenosti získané ještě před zahájením studií fáze II rovněž svědčily pro
6 © 2009 by American Society of Clinical Oncology
skutečnost, že k exacerbaci hematologické toxicity vede předchozí radio‑ terapie v pánevní oblasti. Léčebný protokol byl v důsledku toho upra‑ ven tak, aby u pacientů s ECOG PS 0 a bez předchozího ozáření pánevní oblasti byla léčebná dávka VFL 320 mg/m2 + BSC. Pacientům s ECOG PS 1 s ECOG PS 0 s předchozí radioterapií pánevní oblasti byla podána dávka VFL 280 mg/m2 + BSC v prvním cyklu s navýšením dávky VFL na 320 mg/m2 + BSC, pokud se neprojevila hematologická toxicita, která by vedla k odkladu terapie. BSC byla podávána v souladu s léčebným stan‑ dardem příslušného pracoviště (paliativní radioterapie, antibiotika, anal‑ getika, kortikoidy a transfuze). V případě neutropenie stupně 3, resp. vyššího, a v případě trombocy‑ topenie nebo nehematologické toxicity v den podání VFL musela být apli‑ kace odložena o 1–2 týdny. V případě výskytu některého z následujících nežádoucích účinků bylo nutné od dalšího léčebného cyklu snížit dávku na 280 mg/m2: neutropenie stupně 4 přetrvávající déle než 7 dní, resp. pro‑ jevy febrilní neutropenie mezi dvěma následujícími podáními VFL; muko‑ sitida stupně 2, resp. obstipace přetrvávající déle než 5 dní; nebo jakýkoli stupeň toxicity ≥ 3 související s VFL (s výjimkou stupně 3 s projevy zvra‑ cení a nausey). Pokud se i po snížení dávkování projevy toxicity opakovaly, bylo nutné dávku dále snížit na 250 mg/m2. Pokud i při této dávce dochá‑ zelo k nežádoucím účinkům, léčba musela být ukončena. Bylo‑li nutné při‑ stoupit k redukci dávek, nebylo následně možné jejich opětné zvyšování. U pacientů, jejichž úvodní dávka byla 280 mg/m2 a nebyla nikdy navýšena na 320 mg/m2, bylo možné pouze jedno snížení dávky (na 250 mg/m2). V léčebném rameni byla léčba podávána až do projevů progrese základ‑ ního onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo odmítnutí léčby pacientem. V kontrolním rameni byl zaznamenáván průběh léčby, pokud byli pacienti schopni dodržet třítýdenní léčebné schéma nebo nedošlo k progresi onemoc‑ nění, které si vyžádalo systémovou protinádorovou léčbu. Důvodem k ukon‑ čení léčby byl rovněž nesouhlas pacienta. Snášenlivost léčby byla hodnocena během celého období jejího podávání a před každým podáním podle systému National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (version 2.0). Klinické hodnocení Hodnocení před vlastní registrací zahrnovalo detailní anamnézu, vyšetření výpočetní tomografií (CT scan), zobrazení magnetickou rezo‑ nancí a fyzikální vyšetření (palpační vyšetření povrchových lymfatických uzlin nebo kožních nodozit) s cílem stanovit rozsah a povahu nádorového onemocnění. Všechny vstupně provedené zobrazovací metody s pozitiv‑ ním nálezem musely být v intervalu 6 týdnů opakovány. Účinnost léčby byla hodnocena jak samotnými autory, tak nezávislým hodnotícím výbo‑ rem na základě kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors guidelines).19 Vyhodnocení symptomů bylo prováděno vstupně a dále během léčby ve stejných intervalech v obou ramenech. Fyzikální vyšetření a hodnocení vitálních funkcí bylo provedeno první den každého cyklu. Krevní obraz a biochemické parametry byly hodnoceny před zahá‑ jením léčby a během jejího průběhu před každým cyklem. Kvalita života a hodnocení prospěchu pro pacienta Klinický prospěch představoval souborný výsledný ukazatel založený na hodnocení výkonnostního stavu pacienta (hodnoceném každé 3 týdny), tělesné hmotnosti, indexu bolesti (s použitím dotazníku McGill Pain Ques‑ tionnaire), spotřebě analgetik a užití paliativní radioterapie. Kvalita života byla hodnocena v obou ramenech studie s použitím dotazníku European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Ques‑ tionnaire C30 před randomizací a 21., 42., 84. a 126. den. Statistické metody Odhadovaný počet událostí byl založen na následující klinické hypo‑ téze: střední doba přežití 6 měsíců u léčebného ramene a 4 měsíce u ramene kontrolního. Pro stanovení superiority přežití s chybou I. typu 5 % a statis‑ tickou silou 90 % by při užití dvojstranného log‑rank testu a randomizaci 2 : 1 bylo celkově třeba 290 událostí. Při odhadu velikosti souboru bylo rov‑ něž nutno vzít v úvahu plánovaný nárůst doby sledování a průběžné ztráty. Soubor plánovaný pro zařazení do studie tak zahrnoval 364 pacientů.
Journal of Clinical Oncology
Druhá linie léčby vinfluninem u pokročilého uroteliálního karcinomu močového traktu
Primárním výsledným ukazatelem bylo srovnání celkového přežití mezi oběma rameny založené na užití stratifikovaného log‑rank testu v populaci s původním léčebným záměrem při hladině významnosti p = 0,05. Ve zkou‑ mané populaci byl rovněž sledován ukazatel celkového přežití (post hoc analýza). Sekundárními výslednými ukazateli bylo srovnání mezi přeži‑ tím bez progrese (progression‑free survival, PFS) a ukazatelem kontroly nádorového onemocnění (souhrn kompletní odpovědi, částečné odpovědi a stabilizace) u obou ramen v populaci podle původního léčebného záměru (intent‑to‑treat population, ITT). Vyhodnocení počtu celkových odpovědí (ORR) v rameni VFL + BSC sledované populace odpovídal interval spoleh‑ livosti (confidence interval, CI) 95 %. Ukazatel přežití byl hodnocen pomocí mnohorozměrové Coxovy analýzy vycházející z předem specifikovaných prognostických faktorů (hladina alkalické fosfatázy, hemoglobinu, visce‑ rální metastázy, výkonnostní status, přítomnost metastáz v lymfatických uzlinách a aplikace radioterapie v oblasti pánve). Byly zpracovány dotaz‑ níky hodnotící klinický přínos a kvalitu života. Analýza monitorace času do události (time‑to‑event) byla provedena na základě Kaplanových‑Meie rových křivek a tabulek přežívání (pozn. překl.: demografických tabulek) z léčebného ramene. Charakteristiky pacientů a parametry bezpečnosti byly vyhodnoceny pomocí deskriptivních metod.
VÝSLEDKY
Nábor a randomizace 370 pacientů (VFL + BSC, n = 253; BSC, n = 117) byly provedeny v období od května 2003 do srpna 2006 a týkaly se 83 pracovišť ve 21 zemích.
Demografické charakteristiky Demografické charakteristiky sledovaného souboru byly před zahájením studie mezi oběma rameny dobře vyváženy (tab. 1). Ve srovnání s ramenem BSC bylo však v rameni VFL + BSC o 10 % více pacientů, kteří měli výkonnostní status ECOG PS 1. Randomizovaná populace odpovídala populaci dle původního léčebného záměru (ITT). Analýza bezpečnosti se týkala všech léče‑ ných pacientů. Soubor nemocných splňujících vstupní kritéria byl uzavřen po vyloučení 13 pacientů, u kterých byla zjištěno alespoň jedno významné porušení protokolu studie před jejím zahájením (tab. 1; obr. 1). Primární výsledný ukazatel Přestože bylo dosaženo cíle výhodnější střední délky přežití v délce 2 měsíců v rameni VFL + BSC vs. BSC (6,9 vs. 6 měsíců) a riziko úmrtí bylo oproti kontrolnímu rameni v léčebném rameni sníženo o 12 % (poměr rizik – hazard ratio, HR % 0,88; 95% CI 0,69–1,12), nebyl tento rozdíl statisticky významný (p = 0,287; obr. 2). Mnohorozměrová analýza celkového přežití v populaci dle původního léčebného záměru vycházející z předem specifikovaných prognostických faktorů však prokázala, že VFL má statisticky sig‑ nifikantní léčebný účinek na parametr celkového přežití (p = 0,036; tab. 2). V tomto uspořádání snižoval VFL ve srovnání s BSC riziko úmrtí o 23 % (HR = 0,77; 95% CI 0,61–0,98).
Tabulka 1. Demografické údaje pacientů a klinické charakteristiky VFL + BSC (n = 253) %
BSC (n = 117)
Demografické údaje pacientů a klinické charakteristiky
Počet pacientů
Počet pacientů
Všichni léčení pacienti*
248
98,0
117
%
Hodnocená populace†
249
98,4
108
92,3
< 65
135
53,4
60
51,3
≥ 65
118
46,6
57
48,7
0
72
28,5
45
38,5
1
181
71,5
72
61,5
> 60
134
54,0
69
59,0
40–60
104
41,9
41
35,0
10
4,0
4
3,4
0
0
3
2,6
1
62
24,5
31
26,5
2
87
34,4
39
33,3
104
41,4
47
40,2
187
73,9
87
74,4
100
Věk, roky
ECOG PS
Clearance kreatininu v léčené populaci, ml/min
< 40 Ztraceni pro další sledování Počet postižených orgánů
≥3 Viscerální postižení Pacienti se známkami relapsu nebo progrese během 6 měsíců po podání chemoterapie‡
82,4
Předchozí radioterapie pánevní nebo abdominální oblasti
22,5
86,1 22,2
Předchozí chemoterapie obsahující deriváty platiny
164
64,8
85
72,6
Carboplatina bez podávání dalších derivátů platiny
75
29,6
23
19,7
Podání platiny v dalších kombinacích
14
5,6
9
7,7
Zkratky: VFL, vinflunin; BSC (best supportive care), nejlepší podpůrná léčba; ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status), výkonnostní status dle Eastern Cooperative Oncology Group. * Počty pacientů použité pro analýzu bezpečnosti. † Počty po vyloučení pacientů, kteří před zahájením studie vykazovali jednu nebo více ze čtyř významných odchylek od protokolu(> předchozí podání chemoterapie, nepřítomnost pokročilého nebo metastatického, histologicky verifikovaného karcinomu uroteliálního traktu z přechodných buněk v době zařazení do studie, nepřítomnost známek progrese po podání léčby první linie s obsahem platinových derivátů z důvodů přítomnosti pokročilého onemocnění a podání neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie). ‡ Hodnoty uvedené v procentech odpovídají 250 pacientům v rameni BSC + VFL a 108 pacientům v rameni BSC.
www.jco.org
© 2009 by American Society of Clinical Oncology 7
Bellmunt et al.
Randomizováno (n = 370)
Pacienti zařazení do ramene VFL + BSC (n = 253) Pacienti, kterým byla podána příslušná léčba (n = 248) Pacienti, kterým nebyla podána příslušná léčba (n = 5) Neléčení pacienti (n = 5) Sledování přerušeno před zahájením léčby pro nesouvisející NÚ (n = 4) Sledování přerušeno pro úmrtí v důsledku nesouvisejících NÚ (n = 1)
Zařazeno do ramene BSC (n = 117) Pacienti, kterým byla podána příslušná léčba (n = 117)
Podávání léčby v den ukončení studie Přerušení Progrese onemocnění Související NÚ Nesouvisející NÚ Odmítnutí další účasti ve studii pacientem Úmrtí v důsledku progrese nádorového onemocnění Úmrtí v důsledku souvisejích NÚ Úmrtí v důsledku nesouvisejích NÚ Nedodržení protokolu Jiné důvody Neúčast pacienta v dalším sledování po ukončení studie
Podávání léčby v den ukončení studie (n = 1) Přerušení (n = 116) Dokončení sledovaného období v délce 18 týdnů (n = 34) Progrese onemocnění (n = 31) Nesouvisející NÚ (n = 7) Odmítnutí další účasti ve studii pacientem (n = 11) Úmrtí v důsledku progrese nádorového onemocnění (n = 19) Úmrtí v důsledku nesouvisejích NÚ (n = 1) Nedodržení protokolu (n = 9) Neúčast pacienta v dalším sledování (n = 1) Jiné důvody (n = 3)
(n = 3) (n = 250) (n = 139) (n = 30) (n = 23) (n = 25) (n = 5) (n = 1) (n = 10) (n = 5) (n = 12) (n = 4)
Hodnoceno cestou ITT (n = 253) Vyřazeno z hodnocení (n = 0) Hodnoceno v rámci způsobilé populace (n = 249) Vyřazeno z hodnocení v rámci způsobilé populace v důsledku závažných odchylek před zahájením léčby (n = 4) Nepřítomnost histologicky verifikovaného TCC v době zařazení do studie; bez známek progrese po podané léčbě první linie obsahující platinové deriváty pro pokročilé nádorové onemocnění; pacientům byla podávána neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie (n = 1) Bez známek progrese po podané léčbě první linie obsahující platinové deriváty; pacientům byla podávána neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie (n = 2) Pacientům byla podávána neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie; více než jedna linie chemoterapie (n = 1) Hodnoceno v rámci populace odpovídající protokolu (n = 244) Vyřazeno z hodnocení v rámci populace odpovídající protokolu (n = 9) Neléčeno (n = 5) Závažné odchylky před zahájením studie (n = 4)
Hodnoceno cestou ITT (n = 117) Vyřazeno z hodnocení (n = 0) Hodnoceno v rámci způsobilé populace (n = 108) Vyřazeno z hodnocení v rámci způsobilé populace v důsledku závažných odchylek před zahájením léčby (n = 9) Nepřítomnost histologicky verifikovaného TCC v době zařazení do studie; bez známek progrese po podané léčbě první linie obsahující platinové deriváty pro pokročilé nádorové onemocnění; pacientům byla podávána neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie (n = 1) Bez známek progrese po podané léčbě první linie obsahující platinové deriváty (n = 3) Bez známek progrese po podané léčbě první linie obsahující platinové deriváty; pacientům byla podávána neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie (n = 5) Hodnoceno v rámci populace odpovídající protokolu (n = 107) Vyřazeno z hodnocení v rámci populace odpovídající protokolu (n = 10) Závažné odchylky před zahájením studie (n = 9) Závažné odchylky v průběhu studie (n = 1)
Ve sledovaném populačním souboru (obr. 3) bylo dosaženo stanoveného záměru, kterým byl rozdíl v parametru celkového pře‑ žití (overall survival, OS) v délce 2 měsíců mezi rameny VFL + BSC a BSC (6,9 vs. 4,3 měsíce) a riziko úmrtí se snížilo o 22 % (HR = 0,78; 95% CI 0,61–0,99). Tento rozdíl je statisticky signifikantní (p = 0,040). V rameni BSC bylo nutno následně podat chemoterapii 35 % pacientů, v rameni VFL + BSC pak 28,9 % pacientů (tab. A1 v příl., 8 © 2009 by American Society of Clinical Oncology
Obrázek 1. CONSORT diagram. VFL, vinflunin; BSC (best supportive care), nejlepší podpůrná léčba; NÚ, nežádoucí účinky; ITT (intent‑to‑treat), původní léčebný záměr; TCC (transitional cell carcinoma), karcinom z přechodných buněk.
pouze online). Pro statistické hodnocení byla střední doba sledování v rameni VFL + BSC 21,5 měsíce (95% CI 16,7–25,3 měsíce) a 22,3 měsíce (95% CI 18,7–28,5 měsíce) v rameni BSC. Sekundární výsledné ukazatele Všechny získané výsledky (ORR, kontrola nemoci, její trvání a PFS) byly významně příznivější u pacientů léčených kombinací
Journal of Clinical Oncology
VFL + BSC BSC n = 253 n = 117 Počet událostí 204 103 Počet cenzurovaných událostí 49 (19,4 %) 14 (12,0%) Medián celkového přežití (měs.) 6,9 4,6 (95% Cl) (5,7–8,0) (4,1–7,0) Poměr rizik (95% CI) 0,88 (0,69–1,12) Stratifikovaný log-rank test p 0,2868
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2
VFL + BSC BSC 0
5
10
15
20
25
30
VFL + BSC BSC n = 249 n = 108 202 98 Počet událostí 10 (9,3 %) Počet cenzurovaných událostí 47 (18,9 %) 6,9 4,3 Medián celkového přežití (měs.) (5,7–8,0) (3,8–5,4) (95% Cl) 0,78 (0,61–0,99) Poměr rizik (95% CI) 0,0403 Stratifikovaný log-rank test p
1,0
Celkové přežití (pravděpodobnost)
Celkové přežití (pravděpodobnost)
Druhá linie léčby vinfluninem u pokročilého uroteliálního karcinomu močového traktu
0,8 0,6 0,4 0,2
VFL + BSC BSC
35
0
5
10
15
20
25
30
35
Čas (měsíce)
Čas (měsíce) Obrázek 2. Celkové přežití (overal survival, OS) v populaci dle původního léčebného záměru (n = 370). VFL, vinflunin; BSC (best supportive care), nejlepší podpůrná léčba.
Obrázek 3. Celkové přežití (overal survival, OS) v rámci způsobilé populace (n = 357; 96,5 % populace dle původního léčebného záměru). VFL, vinflunin; BSC (best supportive care), nejlepší podpůrná léčba.
VFL + BSC (tab. 3). Počet celkových odpovědí, ukazatel kontroly nemoci a střední hodnota PFS byly v léčebném rameni významně vyšší oproti rameni kontrolnímu (ORR 8,6 % vs. 0%; p = 0,006; kon‑ trola nemoci 41,1 % vs. 24,8 %; p = 0,002; střední hodnota PFS 0,0 vs. 1,5 měs.; p = 0,001; HR = 0,68; 95% CI 0,54–0,86).
váhy, zvracení, břišní bolest, alopecie a stomatitida. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3/4 v rameni BSC byly únava, obstipace
Expozice hodnocenému léčivu a celková tolerance léčby Střední délka trvání léčby byla podobná v léčebném i kontrol‑ ním rameni (9,5 měsíce vs. 9,4 měsíce). Expozice hodnocenému léčivu byla uspokojivá – 58 % pacientů bylo léčeno dávkou ≥ 90 % plánované dávkové intenzity VFL. Celkem u 65 pacientů (36 %), kteří byli v úvodu léčeni VFL v dávce 280 mg/m2, byla dávka ve dru‑ hém cyklu navýšena na 320 mg/m2. Projevy myelosuprese byly při podávání VFL časté a vedly k neutropenii, resp. leukopenii stupně 3/4 přibližně u poloviny léče‑ ných pacientů. Tato toxicita byla však reverzibilní a vedla k přeru‑ šení léčby pouze u dvou pacientů (tab. 4). V rameni BSC měl jeden pacient neutropenii 4. stupně. Febrilní neutropenie se vyskytla u 6 % pacientů v rameni VFL + BSC a vedla k přerušení léčby u jed‑ noho pacienta. Nejčastějšími nehematologickými nežádoucími účinky v sou‑ vislosti s léčbou VFL byly únava, obstipace, nausea, anorexie, ztráta
Tabulka 3. Výsledky hodnocení účinnosti: sekundární výsledné ukazatele Výsledný ukazatel
VFL + BSC
Počet randomizovaných pacientů
117
185
85
počet pacientů
0
0
%
0
0
16
0
počet pacientů Kompletní odpověď
Částečná odpověď počet pacientů %
8,6
Poměr rizik
95% CI
0
Stabilní onemocnění počet pacientů
16
%
46,5
0 27,1
Počet objektivních odpovědí
0,0063
počet pacientů
16
%
8,6
95% CI, %
0 0
5,0–13,7
Kontrola onemocnění
0,0024 104
%
Randomizované
41,1
95% CI, %
29 24,8
35,0–47,4 17,3–33,6
Trvání léčebné odpovědi, měsíce p*
medián
7,4
95% CI
4,5–17,0
Léčebná skupina
0,772
0,61–0,98
0,0360
Alkalická fosfatáza
0,624
0,50–0,79
< 0,0001
medián
5,7
4,2
Hemoglobin
0,660
0,52–0,84
0,0007
95% CI
5,0–6,3
3,8–4,9
medián
3,0
1,5
95% CI
2,1–4,0
1,4–2,3
Viscerální postižení
0,635
0,48–0,84
0,0013
Výkonnostní status ECOG
0,482
0,37–0,63
< 0,0001
Radioterapie pánevní oblasti
0,742
0,56–0,99
0,0425
Zkratky: ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group. *Waldův χ2 test.
www.jco.org
p
Celková odpověď u hodnocených pacientů
počet pacientů Tabulka 2. Mnohorozměrová analýza celkového přežití u všech randomizovaných pacientů s užitím Coxova modelu proporcionálního rizika
BSC
253
Trvání kontroly onemocnění, měsíce
PFS, měsíce
0,0012
Zkratky: VFL, vinflunin; BSC (best supportive care), nejlepší podpůrná léčba; PFS (progression‑free survival), přežití bez progrese onemocnění.
© 2009 by American Society of Clinical Oncology 9
Bellmunt et al.
Tabulka 4. Nejčastější nežádoucí účinky související s léčbou a hematologické abnormality VFL + BSC* Celkový výskyt Nežádoucí účinky
Počet pacientů
Únava/slabost
124
BSC Stupeň 3 nebo 4
Celkový výskyt
Stupeň 3 nebo 4
%
Počet pacientů
%
Počet pacientů
%
Počet pacientů
%
50,0
48
19,3
71
60,7
21
17,9
Nausea
97
39,1
6
2,4
25
21,4
1
0,9
Zvracení
72
29,0
7
2,8
17
14,5
0
0
Stomatitis/mucositis
71
28,6
4
1,6
2
1,7
0
0
Abdominální bolest
39
15,7
10
4,0
21
17,9
7
6,0
118
47,6
40
16,1
29
24,8
1
0,9
Myalgie
Obstipace
40
16,1
8
3,2
8
6,8
0
0
Senzorická neuropatie
30
12,1
3
1,2
13
11,1
0
0
Alopecie
72
29,0
0
0
2
1,7
0
0
Lokální reakce v místě parenterální aplikace léku
68
27,4
1
0,4
0
0
0
0
Anémie
229
93,1
47
19,1
68
61,3
9
8,1
Neutropenie
190
77,2
123
50,0
3
2,7
1
0,9
Trombocytopenie
126
51,2
14
5,7
18
16,2
1
0,9
15
6,0
15
6,0
0
0
0
0
Febrilní neutropenie
Zkratky: VFL, vinflunin; BSC (best supportive care), nejlepší podpůrná léčba. * Jedno úmrtí v důsledku pancytopenie související s podávanou léčbou.
a bolest v břiše. Frekvence výskytu periferní senzorické neuropatie byla shodná v obou ramenech a její hodnota byla nízká. V léčebném rameni zemřelo v průběhu studie nebo během 30 dnů od poslední aplikace VFL (nebo poslední zaznamenané návštěvy) 11 % pacientů. V rameni s BSC bylo úmrtí zaznamenáno u 23 % pacientů. Jednalo se především o úmrtí v důsledku progrese základního onemocnění. Pouze u jednoho pacienta v léčebném rameni byla shledána souvislost s podávanou léčbou (tab. 4). Kvalita života a klinický prospěch Podávání VFL nevedlo při srovnání se samostatnou sympto‑ matickou léčbou (BSC) ke snížení kvality života související se zdra‑ vím (p = 0,66; analýza s opakovanými měřeními). Do 18. týdne sle‑ dování byl v léčebném rameni patrný pozitivní obrat v celkovém zdravotním stavu. Oproti tomu v kontrolním rameni byl od zahá‑ jení studie až do 18. týdne zaznamenán v hodnoceném skóre trvalý pokles. Podání VFL nevedlo u pacientů ke snížení klinického prospě‑ chu. V rameni BSC podstoupilo alespoň jednou paliativní radio‑ terapii více pacientů (4 % v léčebném rameni vs. 24 % v kontrol‑ ním rameni) a paliativní léčba byla v tomto rameni poskytována významně dříve (po 6 měsících od zahájení studie byla poskytnuta 5 % pacientů v léčebném rameni vs. 26 % v kontrolním rameni). DISKUSE
Tato velká, multinacionální studie hodnotící podávání VFL + BSC vs. BSC samostatně prokázala, že léčba VFL vede k prodloužení středního přežití o 2 měsíce. Tento závěr však nebyl v populaci ITT statisticky signifikantní (370 pacientů), zatímco mnohorozměrová analýza upravená pro předem definované kova riáty prokázala významný léčebný účinek u VFL (p = 0,036). V hod‑ nocené populaci (357 pacientů) bylo ve srovnání s ramenem BSC statisticky delšího přežití dosaženo u pacientů v rameni VFL + BSC (p = 0,040). Navíc, výhodnějšího přežití bylo u pacientů léčených VFL dosaženo bez nepříznivého vlivu na kvalitu života. 10 © 2009 by American Society of Clinical Oncology
Pro pacienty s pokročilým karcinomem močového měchýře, u kterých došlo k progresi po podání léčby první linie založené na derivátech platiny, neexistuje žádná jednoznačně zavedená léčba. Léčba druhé linie pak zůstává v této klinické situaci dosud nevyře‑ šenou výzvou. Skutečnost, že TCCU je chemoterapeuticky senzi‑ tivní nádor, umožnila v paliativním uspořádání studium léčebného účinku velkého množství protinádorových léčiv ať již v monotera‑ pii nebo v kombinaci. Většina těchto studovaných souborů je však početně malá (< 60 pacientů) s významnou nesourodostí, pokud jde o kritéria uznatel‑ nosti, definici léčby druhé linie a vlastní charakteristiku pacientů. To však předem vylučuje jakoukoli možnost interpretace případně pro‑ kazovaného terapeutického prospěchu hodnoceného léčiva. Tako‑ vým případem je situace, kdy dojde ke srovnání celkového počtu odpovědí a dat týkajících se přežití, které byly získány u dalších pou‑ žívaných látek, jako je docetaxel a pemetrexed. Výsledky s těmito preparáty se pak zdají být lepší než u VFL.16,17,20‑37 Počty odpovědí udávané u těchto preparátů byly 13 % a 28 % a střední doba pře‑ žití 9 a 9,6 měsíce23,36 Při užití nepřímých srovnání je však třeba vzít v úvahu nesourodost pacientů, způsob jejich výběru do studie a kri‑ téria uznatelnosti (nedůsledné oddělování léčby první a druhé linie). Například u studie s pemetrexedem předcházelo u šesti pacientů pouze podávání neoadjuvantní léčby.36 Kromě toho zjištěná nesou‑ rodost v publikovaných výsledcích vyžaduje opatrnost při jejich interpretaci. Například studie s pemetrexedem ve druhé linii léčby byla předčasně ukončena pro nedostatečnou aktivitu.37 Chybě‑ jící konsensus pro standardní léčbu druhé linie, závěry týkající se účinnosti získané testováním VFL u dobře definovaného souboru pacientů s TCCU16,17 a jejich klinická závažnost spolu s přijatelným bezpečnostním profilem tak urychlily provedení randomizované studie fáze III srovnávající VFL + BSC vs. BSC. Pokud je nám známo, jedná se o první a dosud jedinou rando‑ mizovanou studii provedenou u souboru pacientů s TCCU dříve léčených deriváty platiny ve druhé linii léčby. Studie se týkala výhradně léčby druhé linie, kde byla pro zařazení nebo vyloučení pacientů požadována potvrzená progrese pokročilého nádorového
Journal of Clinical Oncology
Druhá linie léčby vinfluninem u pokročilého uroteliálního karcinomu močového traktu
onemocnění. Podmínkou pro účast ve studii byla rovněž před‑ cházející předoperační chemoterapie. Možnost zařazení pacientů do ramene BSC zvyšoval nábor populace s nepříznivými charak‑ teristikami nádorového onemocnění. Bylo prokázáno, že 40 % pacientů mělo „bulky disease“ (≥ 3 metastatická ložiska), více než 70 % pacientů mělo zjištěno viscerální postižení a u 80 % nemoc‑ ných byl zaznamenán relaps nebo progrese během šesti měsíců po předchozí chemoterapii. Výsledná hodnocení účinnosti a bezpečnosti v rameni VFL + BSC odpovídají dříve publikovaným výsledkům dvou studií fáze II provedených v Evropě a Spojených státech amerických. Bez ohledu na vlastnosti souboru tvořeného pacienty s TCCU ve druhé linii léčby dosahovaly tyto studie střední doby přežití nejméně šest měsíců a přežití bez progrese v délce přibližně 3 měsíců. Léčebným užitím VFL bylo dosaženo 15,9 % léčebných odpovědí, ve dvou studiích fáze II byl tento ukazatel 17 %. Tyto hodnoty odpovídají výsledkům známým ze studií s nejúčinnějšími současnými proti‑ nádorovými léky.16,17,20‑37 Naproti tomu nižší počet odpovědí (8,6 %) pozorovaný ve studiích fáze III odpovídá ve srovnání se studiemi fáze II závažnějšímu charakteru nádorového onemocnění zařaze‑ ných pacientů. Přestože bylo v ITT populaci dosaženo stanoveného cíle, kte‑ rým bylo výhodnější střední přežití v délce dvou měsíců v rameni VFL + BSC (6,9 vs. 4,6 měsíce), nebyl provedený log‑rank test sta‑ tisticky významný. Tuto skutečnost je možné vysvětlit jako důsledek některých omezení vyplývajících z uspořádání studie. Při hodnocení výkonnostního statusu byla prokázána určitá nerovnováha (10 %) ve prospěch kontrolního ramene. Tato studie nebyla od svého zahá‑ jení stratifikována podle výkonnostního statusu. Hodnota PS se však ukázala být v léčbě první linie důležitým prognostickým fak‑ torem.38 Pacienti byly stratifikováni pouze na základě pracoviště a refrakternosti k předchozí léčbě platinovými deriváty. Mnohoroz‑ měrová analýza s užitím Coxova modelu proporcionálního rizika přizpůsobeného předem specifikovaným prognostickým faktorům prokázala, že kombinace VFL + BSC snížila riziko úmrtí ve srov‑ nání se samotnou BSC o 23 % (p = 0,036). Tato analýza může nyní umožnit poznání těch prognostických faktorů, které jsou důle‑ žité v druhé léčebné linii a mohou pomoci při práci na uspořá‑ dání budoucích studií. Hlavní klinické odchylky od kritérií uznatelnosti byly pozoro‑ vány v ITT populaci. Před zahájením léčby bylo u třinácti pacientů zaznamenáno nejméně jedno závažné porušení protokolu. Hod‑ nocení parametru celkového přežití provedené ve zvolené popu‑ laci (96,5 % randomizované populace) prokázalo při srovnání s ramenem BSC zlepšené střední přežití o 2 měsíce ve prospěch ramene VFL + BSC (6,9 vs. 4,3 měsíce). Bylo tak dosaženo statis‑ ticky významného rozdílu v ukazateli přežití mezi oběma rameny (p = 0,040) se snížením rizika úmrtí o 22 %. Zvolená populace odpo‑ vídá populaci hodnocené dle protokolu studie a hodnocení celko‑ vého přežití je tedy přijatelné, protože se jedná o srovnávání ran‑ domizovaných skupin pacientů a protože výsledkem léčby nemůže být porušení protokolu. Pacienti léčení VFL vykazovali dle očekávání více nežádou‑ cích účinků než samostatné podávání BSC. Nejčastějším nežádou‑ cím účinkem stupně 3 a 4 byla neutropenie (50 %) s výskytem neutropenické horečky u 6 % pacientů. Druhým nejčastějším nežá‑ doucím účinkem stupně 3 a 4 byly obstipace (16 %). Pokud není průběžně podávána profylaktická medikace, může to být u takto www.jco.org
oslabené populace nezanedbatelný problém. Zmíněný typ nežádou‑ cích účinků byl pozorován především v prvním a druhém cyklu léčby, což nasvědčovalo skutečnosti, že toxicita neměla kumula‑ tivní ráz. Obstipace je typická pro celou skupinu vinca alkaloidů, ale byla rovněž hlášena u jedné čtvrtiny pacientů z kontrolního ramene. Bolest břicha, tělesná slabost a senzorická neuropatie se vyskytovaly se stejnou frekvencí v obou ramenech, což odpovídalo pokročilému stadiu nádorového onemocnění a vlivu předcházející léčby platinovými deriváty. Klinický prospěch prokázaný podáváním VFL ve druhé linii léčby pacientů s TCCU ve studiích fáze II byl potvrzen. Tento kli‑ nický přínos zároveň podporuje získané výsledky v ukazateli pře‑ žití provedené studie fáze III. Statisticky významný větší počet odpovědí, lepší kontrola nemoci a delší PFS získaný v rameni s VFL + BSC svědčí pro vnitřní aktivitu VFL a poskytují význam‑ nou možnost kontroly nemoci, což má pro pacienty v dané klinické situaci zásadní důležitost. Kromě toho, výsledky hodnocení kva‑ lity života ukazují, že VFL ve srovnání se samostatnou BSC nezhor‑ šuje ukazatele kvality života, přestože se jedná o cytotoxickou látku. Oba závěry potvrzují účinnost VFL na příznaky nemoci a jsou o to působivější, že jich bylo dosaženo u oslabené populace s pokroči‑ lým nádorovým onemocněním. Bezpečnostní profil je přijatelný, příslušná symptomatologie je léčebně ovlivnitelná a neprokázala se kumulativní toxicita. S ohledem na tyto výsledky se zdá, že VFL představuje pro pacienty s TCCU, u kterých došlo po podání chemoterapie s pla‑ tinovými deriváty, k progresi onemocnění racionální léčebnou volbu. Zařazení tohoto preparátu do schémat kombinované pro‑ tinádorové léčby je otázkou dalšího posouzení. Prozatím by mělo být naše úsilí směrováno k uvážlivému a efektivnímu investování finančních zdrojů s cílem identifikovat nová léčiva, resp. léčebné kombinace, a umožnit tak jejich konečné zhodnocení ve studiích fáze III. Prohlášení autorů o možném střetu zájmů Všichni autoři vyplnili toto prohlášení; následující autoři udali finanční nebo jiný zájem, který je relevantní pro látku posuzovanou v tomto článku. Určité vztahy označené písmenem „U“ jsou ty, za něž nebyla obdržena žádná kompenzace; vztahy označené písmenem „C“ byly kompenzovány. Pro detailní popis kategorií prohlášení nebo pro více informací o politice střetu zájmů ASCO odkazujeme čtenáře na Autor Disclosure Declaration a kapitolu Disclosures of Potential Conflicts of Interest v informacích pro autory. Zaměstnání nebo vedoucí pozice: Francois‑Michel Delgado, Pierre Fabre (C); Patrick Hurteloup, Pierre Fabre (C); Nassim Morsli, Pierre Fabre (C); Yacine Salhi, Pierre Fabre (C) Funkce konzultanta nebo poradce: Joaquim Bellmunt, Pierre Fabre (C); Stéphane Culine, Pierre Fabre (C); Hans von der Maase, Pierre Fabre (C) Vlastnictví akcií: Nikdo Honoráře: Nikdo Financování výzkumu: Nikdo Znalecký posudek: Nikdo Jiné odměny: Nikdo
Podíl autorů na článku Koncepce a návrh: Joaquim Bellmunt, Francois‑Michel Delagado, Pat‑ rick Hurteloup, Stéphane Culine, Hans von der Maase
© 2009 by American Society of Clinical Oncology 11
Bellmunt et al.
Finanční podpora: Francois‑Michel Delgado, Patrick Hurteloup Administrativní pomoc: Francois‑Michel Delgado, Patrick Hurteloup, Eric Winquist Zajištění studijních materiálů nebo pacientů: Jopaquin Bellmunt, Christiane Theodore, Tomasz Demkov, Eric Winquist, Boris Komyakov, Lisa Sengelov, Gedske Daugaard, Armelle Caty, Joan Carles, Agnieszka Jagiello‑Gruszfeld, Oleg Karyakin, Stéphane Culine, Hans von der Maase Sběr a kompletace dat: Joaquin Bellmunt, Francois‑Michel Delgado, Patrick Hurteloup, Stéphane Culine, Hans von der Maase
Literatura 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al: Estimating the world cancer burden: Globocon 2000. Int J Cancer 94:153‑156, 2001 2. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al: Cancer statis‑ tics, 2007. CA Cancer J Clin 57:43‑66, 2007 3. Donat SM, Herr HW: Transitional cell carci‑ noma of the renal pelvis and ureter: Diagnosis, staging, management, and prognosis, in Oesterling JE, Richie JP (eds): Urologic Oncology. Philadelphia, PA, WB Saunders, 1997, p 215 4. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, et al: M‑VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. J Urol 139:461‑469, 1988 5. Sternberg CN: Second‑line treatment for advanced transitional call carcinoma of the urothe‑ lium tract. Curr Opin Urol 11:523‑529, 2001 6. Zeegers MP, Goldbohm RA, Van den Brandt PA: A prospective study on active and environmental tobacco smoking and bladder cancer risk (The Nether lands). Cancer Causes Control 13:83, 2002 7. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al: Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: Results of a large, randomised multinational, multicentre phase III study. J Clin Oncol 18:3068‑3077, 2000 8. von der Maase H, Lehmann J, Gravis G, et al: A phase II trial of pemetrexed plus gemcit‑ abine in locally advanced and/or metastatic transi‑ tional cell carcinoma of the urothelium. Ann Oncol 17:1533‑1538, 2006 9. Sternberg CN, Donat SM, Bellmunt J, et al: Chemotherapy for bladder cancer: Treatment guide‑ lines for neoadjuvant chemotherapy, bladder pres‑ ervation, adjuvant chemotherapy, and metastatic cancer. Urology 69:62‑79, 2007 (suppl 1A) 10. Jacquesy JC, Fabry I: Cancer: Superacidic generation of new antitumour agents, in Torrens P (ed): Biomedical Chemistry: Applying Chemical Principles to the Understanding and Treatment of Disease. New York, NY, John Wiley & Sons, 2000, pp 227‑245 11. Hill BT: Vinflunine, a second generation novel vinca‑alkaloid with a distinctive pharmacological pro‑file, now in clinical development and prospects for future mitotic blockers. Curr Pharm Des 7:1199‑1212, 2001 12. Etiévant C, Barret JM, Kruczynski A, et al: Vin‑flunine (20´,20´‑difluoro‑3´,4´‑dihydrovinorelbine), a novel vinca alkaloid, which participates in P‑glyco‑ protein (Pgp)‑mediated multidrug resistance in vivo and in vitro. Invest New Drugs 16:3‑17, 1998 13. Ngan VK, Bellman K, Hill BT, et al: Mecha‑ nism of mitotic block and inhibition of cell prolifera‑
12 © 2009 by American Society of Clinical Oncology
Analýza a interpretace dat: Joaquin Bellmunt, Francois‑Michel Del‑ gado, Patrick Hurteloup, Nassim Morsli, Yacine Salhi, Stéphane Culine, Hans von der Maase Psaní rukopisu: Joaquin Bellmunt Konečné schválení rukopisu: Joaquin Bellmunt, Christine Theodore, Tomasz Demkov, Eric Winquist, Boris Komyakov, Lisa Sengelov, Ged‑ ske Daugaard, Armelle Caty, Joan Charles, Agnieszka Jagiello‑Gruszfeld, Oleg Karyakin, Francois‑Michel Delgado, Patrick Hurteloup, Nassim Morsli, Yacine Salhi, Stéphane Culine, Hans von der Maase
tion by the semisynthetic vinca alkaloids vinorelbine and its newer derivative vinflunine. Mol Pharmacol 60:225‑232, 2001 14. Jean‑Decoster C, Brichese L, Barret JM, et al: VFL, a new vinca alkaloid: Cytotoxicity, cellular accu‑ mulation and action on the interphasic and mitotic microtubule cytoskeleton of PtK2 cells. Anticancer Drugs 10:537‑543, 1999 15. Lobert S, Ingram JW, Hill BT, et al: A compar‑ ison of thermodynamic parameters for vinorelbine and vinflunine induced tubulin self‑association by sedimentation velocity. Mol Pharmacol 53:908‑915, 1998 16. Culine S, Theodore C, De Santis M, et al: A phase II study of vinflunine in bladder cancer patients progressing after first‑line platinum‑containing regimen. Br J Cancer 94:1395‑1401, 2006 17. Vaughn DJ, Srinivas S, Petrylak DP, et al: Vinflu‑ nine in patients with platinum refractory transitional cell carcinoma of the urothelium: Results of a large phase II study. American Society of Clinical Oncology 2008 Genitourinary Cancers Symposium, San Fran‑ cisco, CA, February 1416, 2008 (abstr 316) 18. International Conference on Harmonisa‑ tion of Technical Requirements for Registra‑ tion of Pharmaceuticals for Human Use: E6(R1): Good Clinical Practice: Consolidated guideline. http://www.ich.org/cache/compo/475‑272‑1.html 19. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92:205‑216, 2000 20. Blumenreich MS, Yagoda A, Natale RB, et al: Phase II trial of vinblastine sulfate for metastatic urothelial tract tumors. Cancer 50:435‑438, 1982 21. Pronzato P, Vigani A, Pensa F, et al: Second line chemotherapy with ifosfamide as outpatient treat‑ ment for advanced bladder cancer. Am J Clin Oncol 20:519‑521, 1997 22. Witte RS, Elson P, Bono B, et al: Eastern Coope rative Oncology Group phase II trial of ifosfamide in the treatment of previously treated advanced urothe‑ lial carcinoma. J Clin Oncol 15:589‑593, 1997 23. McCaffrey J, Hilton S, Mazumdar M, et al: Phase II trial of docetaxel in patients with advanced or metastatic transitional cell carcinoma. J Clin Oncol 15:1853‑1857, 1997 24. Papamichael D, Gallagher CJ, Oliver RT, et al: Phase II study of paclitaxel in pretreated patients with locally advanced/metastatic cancer of the bladder and ureter. Br J Cancer 75:606‑607, 1997 25. Lorusso V, Pollera CF, Antimi M, et al: A phase II study of gemcitabine in patients with transitional cell carcinoma of the urinary tract previously treated with platinum. Eur J Cancer 34:1208‑1212, 1998 26. Witte RS, Manola J, Burch PA, et al: Topo‑
tecan in previously treated advanced urothelial carci‑ noma: An ECOG phase II trial. Invest New Drugs 16:191‑195, 1998 27. Gebbia V, Testa A, Borsellino N, et al: Single agent 2’,2’‑difluorodeoxycytidine in the treatment of metastatic urothelial carcinoma: A phase II study. Clin Ter 150:11‑15, 1999 28. Dodd PM, McCaffrey JA, Mazumdar M, et al: Phase II trial of pyrazoloacridine as second‑line therapy for patients with unresectable or meta‑ static transitional cell carcinoma. Invest New Drugs 18:247‑251, 2000 29. Albers P, Siener R, Hartlein M, et al: Gemcit‑ abine monotherapy as second‑line treatment in cispla tin‑refractory transitional cell carcinoma: Prognostic factors for response and improvement of quality of life. Onkologie 25:47‑52, 2002 30. Roth BJ, Manola J, Dreicer R, et al: Piritrexim in advanced, refractory carcinoma of the urothelium (E3896): A phase II trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. Invest New Drugs 20:425‑429, 2002 31. Vaughn DJ, Broome CM, Hussain M, et al: Phase II trial of weekly paclitaxel in patients with previously treated advanced urothelial cancer. J Clin Oncol 20:937‑940, 2002 32. Wulfing C, Machiels J, Richel D, et al: A single arm, multicenter, open label, phase II study of lapa‑ tinib as 2nd treatment of patients with locally advanced/metastatic transitional cell carcinoma (TCC) of the urothelial tract. J Clin Oncol 23:401s, 2005 (abstr 4594) 33. Moore MJ, Winquist E, Vokes EE, et al: Phase II study of oxaliplatin in patients with inoperable, locally advanced or metastatic transitional cell carci‑ noma of the urothelial tract (TCC) who have received prior chemotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol 22:408, 2003 (suppl; abstr 1638) 34. Joly F, Tchen N, Chevreau C, et al: Clinical benefit of second line weekly paclitaxel in advanced urothelial carcinoma (AUC): A GETUG phase II study. J Clin Oncol 22:411s, 2004 (suppl; abstr 4619) 35. Sridhar SS, Stadler W, Le L, et al: Phase II study of bortezomib in advanced or metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol 23:422s, 2005 (suppl; abstr 4677) 36. Sweeney CJ, Roth BJ, Kabbinavar FF, et al: Phase II study of pemetrexed for second‑line treat‑ ment of transitional cell cancer of the urothelium. J Clin Oncol 24:3451‑3457, 2006 37. Galsky MD, Mironov S, Iasonos A, et al: Phase II trial of pemetrexed as second‑line therapy in patients with metastatic urothelial carcinoma. Invest New Drugs 25:265‑270, 2007 38. Bajorin DF, Dodd PM, Mazumdar M, et al: Long‑term survival in metastatic transitional cell carci‑ noma and prognostic factors predicting outcome of therapy. J Clin Oncol 17:3173‑3183, 1999
Journal of Clinical Oncology
