IUI, INTRA-UTERIENE INSEMINATIE Versie 1.0
Datum Goedkeuring
19-11-1999
Methodiek
Evidence based
Discipline
Multidisciplinair
Verantwoording
NVOG
1. Omschrijving van het probleem Intra-uteriene inseminatie (IUI) is waarschijnlijk een van de meest toegepaste technieken bij de behandeling van fertiliteitsstoornissen. De behandeling steunt op de volgende pijlers: • bewerking van het ejaculaat met het doel stoffen te verwijderen die de bevruchting nadelig kunnen beïnvloeden, • cyclusmonitoring met behulp van transvaginale echoscopie en/of LH-metingen in bloed of urine om het tijdstip van ovulatie zo zorgvuldig mogelijk te bepalen, • rondom het tijdstip van de ovulatie intra-uteriene inseminatie van een hoeveelheid beweeglijke zaadcellen die in een klein volume geconcentreerd is. Bij elke pijler zijn vele variaties mogelijk om het gestelde doel te bereiken. Bij de analyse van de beschikbare gegevens is maximaal gebruik gemaakt van prospectieve gerandomiseerde studies en meta-analyses om een zo objectief mogelijk oordeel te kunnen vellen over variabelen, zoals bijvoorbeeld indicaties, IUI met of zonder milde ovariële hyperstimulatie en tijdstip van inseminatie.
1.1 Definities Cervixfactor Men spreekt van een cervixfactor wanneer een goed getimede post-coitumtest (PCT) negatief is (dat wil zeggen: er zijn geen progressief motiele zaadcellen bij aanwezigheid van goed cervixslijm en normale semenparameters) of indien er sprake is van dysmucorroe (geen of kwalitatief onvoldoende goed cervixslijm in de direct preovulatoire periode). Idiopathische subfertiliteit Ten minste drie jaar bestaande subfertiliteit zonder dat hiervoor bij het oriënterend fertiliteitsonderzoek een oorzaak is gevonden (zie NVOG-richtlijn 1, OFO). Intra-uteriene inseminatie (IUI) Het intra-uterien inbrengen van motiele zaadcellen geconcentreerd in een klein volume medium, verkregen na bewerking van het ejaculaat. IUI moet worden onderscheiden van verwante varianten: • IVI: intravaginale inseminatie, meestal met onbewerkt semen of split-ejaculaat, • ICI: intracervicale inseminatie, meestal met onbewerkt semen of split-ejaculaat, • FSP: fallopian sperm perfusion: vergelijkbaar met IUI, alleen is het volume veel groter (4 ml), • DIPI: directe intraperitoneale inseminatie: via de fornix posterior wordt het bewerkte semen door middel van een transvaginale (echogeleide) punctie in het cavum Douglasi gebracht. Technisch is dit alleen goed mogelijk bij een uterus die in anteversie gelegen is.
Mannelijke subfertiliteit De WHO-criteria voor normospermie zijn (1): • volume: 2,0 ml of meer, en • pH: 7,2 of hoger, en • dichtheid: >20 H 106 spermatozoa per ml, en • progressieve motiliteit: >50% (graad a + b) of >25% (graad a) binnen 1 uur na ejaculatie, en • normale morfologie: >15%, en • MAR-test <50%. Er is veel kritiek mogelijk op de WHO-criteria, maar op dit moment zijn er geen duidelijk betere beschikbaar.
1.2 Succeskans Het succes van intra-uteriene inseminatie wordt beïnvloed door een aantal factoren: (milde) ovariële stimulatie, timing, semenbewerking en inseminatietechniek. 1
- (Milde) ovariële stimulatie Bij ovariële stimulatie dient te worden gestreefd naar twee tot drie follikels >16 mm. Clomifeencitraat is voor deze indicatie niet bewezen zinvol, maar er zijn duidelijke logistieke voordelen. Indien het lukt om met clomifeencitraat multifolliculaire groei te bereiken is dit een optie. De aanbevolen dosering is 100 mg per dag toegediend van de 3e t/m de 7e dag van de cyclus. Gonadotrofinen zijn bewezen effectief gebleken in prospectief gerandomiseerde studies, maar belastend en risicovol. Gezien het niet onaanzienlijke risico van een grote meerlingzwangerschap moet bij meer dan drie follikels >16 mm of vijf >12 mm worden afgezien van inseminatie en coïtus. De stimulatiefase zal over het algemeen worden afgerond met een hCG-injectie met 5000 IE. - Timing Een van de pijlers van de IUI-behandeling is de adequate timing van de inseminatie. In een spontane ovulatoire cyclus is het opsporen van het begin van de LH-piek de beste methode om het moment van ovulatie te bepalen. De ovulatie vindt 34-38 uur na het begin van de serum-LH-piek plaats. De LH-piek kan worden opgespoord via het bepalen van de LH-spiegel in bloed of urine. De nauwkeurigheid waarmee de LH-piek wordt opgespoord neemt toe met het aantal malen per dag dat onderzoek van bloed of urine wordt uitgevoerd. Een andere mogelijkheid is om bij een bepaalde follikelgrootte hCG toe te dienen (met name in cycli met ovariële stimulatie). Het nut van hCG-toediening in de spontane cyclus is niet bewezen, maar biedt wel logistieke voordelen (2). De ovulatie vindt plaats 38-42 uur na de hCG-toediening. Gezien de lag-time serum-urine kan worden geconcludeerd dat het ideale inseminatietijdstip ligt tussen 20 en 30 uur na detectie van de spontane LH-piek (3) in urine en tussen 38 en 42 uur na hCG-toediening. - Semenbewerking Het is obsoleet om IUI-behandelingen uit te voeren met onbewerkt semen. Met het bewerken van het semen wordt het semenplasma verwijderd, waardoor uteruscontracties worden vermeden. De hoogste recovery rate van beweeglijke zaadcellen wordt verkregen via het centrifugeren over een emulsie van silicapartikels met verschillende dichtheidsgradiënten. De verkregen pellet dient daarna wel geresuspendeerd te worden in medium om vrijgekomen endotoxinen te minimaliseren. Een andere methode is het laten opzwemmen van de beweeglijke zaadcellen in medium na het centrifugeren en afpipetteren van het semenplasma. Deze techniek kan alleen worden toegepast bij normale semenparameters omdat de recovery van beweeglijke zaadcellen laag is. Bewezen is dat IUI alleen zinvol is als na bewerking >1 miljoen beweeglijke zaadcellen kunnen worden verkregen (4). - Inseminatietechniek De cervix wordt voorzichtig ingesteld met behulp van een zelfdragend speculum (bijvoorbeeld volgens Trelat). Vervolgens wordt de baarmoedermond gepasseerd en wordt de geconcentreerde suspensie met motiele zaadcellen in een volume van 0,2-0,5 ml hoog in de uterus (ca.1 cm onder de fundus) gedeponeerd. Het is niet bewezen dat het zinvol is de vrouw enige tijd rustig te laten liggen. Over verschillen in resultaten bij gebruik van diverse inseminatiekatheters zijn geen gegevens; adviezen hierover zijn dan ook niet te geven. De factoren gebruiksgemak en kosten zijn hier het belangrijkst.
2. Analyse van de beschikbare kennis Bij het maken van deze richtlijn is zoveel mogelijk gebruik gemaakt van resultaten van prospectief gerandomiseerde studies al dan niet samengevoegd in systematische overzichtsartikelen of meta-analyses, en van het rapport voor de Ziekenfondsraad (5,6).
2.1 Indicaties voor IUI - De cervixfactor IUI is een zinvolle behandeling voor paren met een cervicale factor (7). De inseminatie kan worden uitgevoerd in een spontane ovulatoire cyclus. Het verdient aanbeveling dat de timing geschiedt via detectie van de LH-piek. Voor deze indicatie is ovariële stimulatie niet zinvol. Behandeling gedurende ten minste zes cycli is aan te bevelen. - Mannelijke subfertiliteit Een meta-analyse van gerandomiseerde studies (8) laat zien dat IUI de kans op zwangerschap vergroot bij paren met mannelijke subfertiliteit. De waarde van ovariële stimulatie is niet bewezen als men clomifeencitraat en gonadotrofinen te zamen beschouwt. Er wordt echter wel significantie bereikt ten gunste van ovariële 2
stimulatie als de twee studies die clomifeencitraat gebruikten, van analyse worden uitgesloten. Nadere analyse wijst uit dat IUI in de ongestimuleerde cyclus vooral zinvol is bij de meer ernstige mannelijke subfertiliteit (VCM* = <10 miljoen) (9) en dat stimulatie met gonadotrofinen een goed resultaat geeft bij minder ernstige mannelijke subfertiliteit (VCM >10 miljoen). Behandeling gedurende zes cycli is aan te bevelen. noot: * VCM: volume H concentratie H % motiliteit/100 - Idiopathische subfertiliteit Een meta-analyse van gerandomiseerde studies (10) laat zien dat milde ovariële stimulatie de zwangerschapskans significant verhoogt, mits ook daadwerkelijk multifolliculaire groei wordt bereikt. Gonadotrofinen zijn hierin effectiever dan clomifeencitraat. IUI in de spontane cyclus op deze indicatie lijkt niet zinvol. Behandeling gedurende zes cycli is aan te bevelen. - Sperma-antistoffen De waarde van IUI bij sperma-antistoffen bij de man is nog onvoldoende onderzocht. Toch is te adviseren om IUI gedurende ongeveer 6 cycli toe te passen alvorens over te gaan tot meer invasieve en kostbare technieken zoals IVF. Of dit in de gestimuleerde of ongestimuleerde cyclus moet plaatsvinden is nog onduidelijk. - Overige indicaties Een duidelijke indicatie voor IUI is de omstandigheid waarbij intravaginale ejaculatie niet mogelijk is (zoals bijvoorbeeld bij mannen met retrograde ejaculatie of met een dwarslaesie) en de semenkwaliteit verminderd is. Indien de semenkwaliteit normaal is kan in deze situaties worden gekozen voor intravaginale zelfinseminatie met onbewerkt semen.
2.2 Uitvoering - IUI in de ongestimuleerde cyclus indicatiegebied: 1. ernstige mannelijke subfertiliteit (VCM <10 miljoen) 2. cervicale factor
monitoring: LH-piekdetectie in bloed of urine (bij voorkeur tweemaal per dag testen) - IUI in de gestimuleerde cyclus indicatiegebied: 1. minder ernstige mannelijke subfertiliteit (VCM >10 miljoen) 2. idiopathische subfertiliteit
ovariële stimulatie: 1. FSH of hMG 2. clomifeencitraat
monitoring: Echoscopische monitoring die bij voorkeur elke dag van de week mogelijk moet zijn, eventueel in combinatie met estradiolbepalingen bij stimulatie met FSH of hMG (uitslag binnen 24 uur). hCG-toediening als de dominante follikel ongeveer 18 mm in doorsnede is bij FSH- of hMG-stimulatie en 20 mm bij clomifeencitraat.
2.3 Bijwerkingen en complicaties Deze komen eigenlijk alleen voor bij IUI in de gestimuleerde cyclus. Grote meerlingzwangerschappen en ovarieel hyperstimulatiesyndroom zijn de twee complicaties die in frequentie ver boven de overige uitsteken. Preventie door adequate monitoring en strikte cancelcriteria is hier van belang. Een infectie door het 3
intra-uterien inbrengen van het bewerkte semen is uitermate zeldzaam.
3. Minimale vereiste zorg Uit de gerandomiseerde studies kunnen een aantal conclusies worden getrokken waaruit min of meer direct de minimaal vereiste zorg rondom de IUI-behandeling kan worden afgeleid. 1. Het intra-uterien insemineren van onbewerkt semen is obsoleet. 2. De infrastructuur van een kliniek die IUI-behandeling uitvoert moet zodanig zijn dat er ten minste 5, bij voorkeur 6 dagen en idealiter elke dag van de week geïnsemineerd kan worden. Dit geldt zowel voor het laboratorium als voor het medische gedeelte, aangezien de timing van cruciaal belang is. Lokale beperkingen van logistieke aard dienen voorafgaand aan de behandeling met de patiënten besproken te worden. 3. Monitoring van de spontane cyclus kan geschieden met alleen detectie van de LH-piek in bloed of urine. Het verdient de voorkeur om tweemaal per dag (bijvoorbeeld om 8.00 uur en 20.00 uur) te testen. Dit is verreweg het gemakkelijkst te realiseren door een LH-test in de urine te laten verrichten door de patiënt zelf. Op deze wijze kan de timing van de inseminatie worden geoptimaliseerd. 4. Monitoring van de gestimuleerde cyclus geschiedt met behulp van transvaginale echoscopische controle van de follikelgroei. Het doel van de monitoring is het voorkomen van een ovarieel hyperstimulatiesyndroom en grote meerlingen. 5. Er moet evaluatie van de resultaten plaatsvinden (bijvoorbeeld in een jaarverslag).
Aandachtspunten 1. Over de termijn van drie jaar bij idiopathische subfertiliteit bestaat veel discussie. Indien andere omstandigheden meegewogen zouden worden (bijvoorbeeld leeftijd van de vrouw), zou die termijn verkort kunnen worden tot ten minste één jaar (zie ook NVOG-richtlijn 9, Indicaties voor IVF). 2. De belasting van de patiënten is in de meeste artikelen een onderbelicht aspect. Uit het onderzoek van Goverde et al. (verslag E.K. Wolthuis) (11) blijkt de ervaren belasting in de met gonadotrofinen gestimuleerde IUI-groep duidelijk hoger te zijn en ook maand na maand toe te nemen, terwijl deze belasting onveranderd laag bleef in de IUI-groep met een spontane cyclus. De ervaren belasting mag zeker als factor meespelen in de afweging die gemaakt wordt bij de keuze van IUI met of zonder ovariële stimulatie met gonadotrofinen. 3. Alvorens tot IUI over te gaan is het aan te bevelen geïnformeerd te zijn over de doorgankelijkheid van de tubae. 4. Er zijn diverse schema's in zwang om milde ovariële hyperstimulatie te bereiken. Het is van belang dat men zich realiseert dat het over het algemeen zal gaan om vrouwen met een ovulatoire cyclus. Gezien de sterk wisselende individuele reactie op gonadotrofinen is het verstandig om voorzichtig te beginnen: 75 IE FSH of hMG per dag in de eerste cyclus. Mocht deze dosering niet tot multifolliculaire groei leiden, dan kan in de tweede cyclus gestart worden met 112,5 IE. De dosering kan per cyclus met 37,5 IE worden verhoogd tot daadwerkelijk multifolliculaire groei is bereikt. Ovariële stimulatie blijkt alleen tot een hoger zwangerschapspercentage te leiden indien ook werkelijk multifolliculaire groei wordt verkregen.
4. Vuistregels 1. Alleen bij een goede infrastructuur van de kliniek kan een verantwoord IUI-programma worden uitgevoerd. Dit heeft als consequentie dat kliniek en laboratorium goed op elkaar dienen te zijn afgestemd. 2. Preventie van het ovarieel hyperstimulatiesyndroom en (grote) meerlingzwangerschappen is bij IUI in combinatie met ovariële hyperstimulatie met gonadotrofinen een belangrijk aandachtspunt.
4
5. Literatuur 1. WHO Laboratory manual for the examination of human semen and sperm B cervical mucus interaction, World Health Organization, Cambridge University Press, 4th ed, 1999, p 60-1. 2. Martinez AR. A test for urinary LH surge detection. Academisch Proefschrift, Vrije Universiteit Amsterdam, 1990. 3. Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Timing of sexual intercourse in relation to ovulation. N Engl J Med 1995; 333: 1517-21. 4. Cohlen BJ. Intrauterine insemination for treating male subfertility or cervical hostility. Academisch Proefschrift, Universiteit Utrecht, 1997 5. Goverde AJ, Van der Lelie M, Schoemaker J, Vermeiden JPW, Vink J, Wegener Sleeswijk F. Vergelijkend onderzoek van kosten en effectiviteit van intra-uteriene inseminatie met of zonder ovariële hyperstimulatie, versus IVF bij paren met verminderde vruchtbaarheid ten gevolge van idiopathische infertiliteit of mannelijke infertiliteit. Rapport Ontwikkelingsgeneeskunde (OWG) 91-028 uitgevoerd in opdracht van de Ziekenfondsraad, 1997. 6. Goverde AJ, McDonell J, Vermeiden JPW, Schats R, Rutten FFH, Schoemaker J. Intrauterine insemination or in-vitro fertilisation in idiopathic subfertility and male subfertility: a randomised trial and cost-effectiveness analysis. Lancet 2000; 355: 13-8. 7. Velde ER te, Van Kooy RJ, Waterreus JJ. Intrauterine insemination of washed husband=s semen: a controlled study. Fertil Steril 1989; 51: 182-5. 8. Cohlen BJ, Vandekerckhove P, Te Velde ER, Habbema JDF. Timed intercourse versus intra-uterine insemination with or without ovarian hyperstimulation for subfertility in men (Cochrane review) In: The Cochrane Library, Isue 4, 1999, Oxford: Update Software. 9. Cohlen BJ, Te Velde ER, Van Kooij RJ, Looman CWN, Habbema JDF. Controlled ovarian hyperstimulation for treating male subfertility: a controlled study. Hum Reprod 1998; 13: 1553-8. 10. Hughes EG. The effectiveness of ovulation induction and intrauterine insemination in the treatment of persistent infertility: a meta-analysis. Hum Reprod 1997; 9: 1865-72. 11. Wolthuis EK. The psychological assessment of intra-uterine insemination (IUI), with or without ovarian stimulation, versus in vitro fertilization (IVF) in couples with unexplained or male subfertility, doctoraalstage, 1999, Vrije Universiteit, Amsterdam.
6. Colofon 2000 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie. Deze richtlijn, ontwikkeld door de Commissie Kwaliteit NVOG onder eindverantwoordelijkheid van het Bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, is vastgesteld in de 564e ledenvergadering d.d. 19 november 1999 te Arnhem. De Commissie dankt de Werkgroep VEF en in het bijzonder dr.R.Schats voor het opstellen van de richtlijn. NVOG-richtlijnen beschrijven een minimum van zorg te verlenen door een gynaecoloog in gemiddelde omstandigheden. Zij hebben een adviserend karakter. Een gynaecoloog kan geargumenteerd afwijken van een richtlijn wanneer concrete omstandigheden dat noodzakelijk maken. Dat kan onder meer het geval zijn wanneer een gynaecoloog tegemoet moet komen aan de objectieve noden en/of subjectieve behoeften van een individuele patiënt. Beleid op instellingsniveau kan er incidenteel toe leiden dat (volledige) lokale toepassing van een richtlijn niet mogelijk is. De geldigheid van deze richtlijn eindigt uiterlijk vijf jaar na dagtekening. Dagtekening 15 januari 2000 NEDERLANDSE VERENIGING VOOR OBSTETRIE EN GYNAECOLOGIE Lomanlaan 103 Postbus 20061, 3502 LB Utrecht www.nvog.nl
Disclaimer De NVOG sluit iedere aansprakelijkheid uit voor de opmaak en de inhoud van de voorlichtingsfolders of richtlijnen, alsmede voor de gevolgen die de toepassing hiervan in de patiëntenzorg mocht hebben. De NVOG stelt zich daarentegen wel open voor attendering op (vermeende) fouten in de opmaak of inhoud van deze 5
voorlichtingsfolders of richtlijnen. Neemt u dan contact op met het Bureau van de NVOG (e-mail:
[email protected]).
6
