HOGESCHOOL-UNIVERSITEIT BRUSSEL
BACHELORPROEF CAMPUS NIEUW LAND NIEUW LAND 198 1000 BRUSSEL TEL: 02-608 49 50 FAX: 02-512 80 14
Onderwijsgroep Professionele Opleidingen Studiegebied Gezondheidszorg
INVLOED VAN VISUELE STOORNISSEN OP HET SLAAP-WAAKRITME
Eindproef aangeboden door SARAH STROBBE Tot het behalen van de graad van BACHELOR IN DE OPTIEK EN OPTOMETRIE Interne promotor: Robert Marquet Externe promotor: Loes Pihlajamaa Externe co-promotor: Prof dr. Domien Beersma Academiejaar 2008-2009
Woord vooraf Dit eindwerk is een hoogtepunt en een mooi sluitstuk van deze driejarige opleiding. Het heeft veel tijd en energie in beslag genomen, maar ik denk dat ik er best fier kan op wezen. Of laat ik beter zeggen, ik denk dat ‘wij’ er best fier mogen op wezen, want een eindwerk schrijf je niet alleen, zoveel is zeker. Dit was onmogelijk geweest zonder de steun en hulp van anderen. Uiteraard wil ik hierbij dan ook enkele mensen bedanken. In het bijzonder mijn interne promotor Robert Marquet. Niet alleen dank ik hem voor het opvolgen van dit eindwerk, maar ook voor de boeiende colleges van de afgelopen jaren. Het zijn immers zijn uiteenzettingen die mijn interesse voor het biologische aspect van de opleiding hebben aangewakkerd. Net dáárom was mijn keuze voor een onderwerp in die richting snel gemaakt. Speciale dank gaat ook uit naar mijn externe promotor drs. Loes Pihlajamaa voor haar talloze aanwijzingen en constructieve commentaar. Haar deskundige kennis was van onschatbare waarde. Bedankt voor uw gouden tijd! Daarnaast ook een woordje van dank aan prof. dr. Beersma en de docenten van het vak ‘wetenschappelijke vaardigheden’. Dankzij hen kon de basis gelegd worden voor de structuur en de verdere uitwerking van het geheel, want daar heb ik het meeste problemen mee gehad. Ik bedank ook alle respondenten voor hun bereidwillige medewerking aan de enquête. Hierbij ook een speciale vermelding voor de mensen van het ‘Blindslaap Forum’. Fijn dat jullie met mij jullie ervaringen wilden delen! Tot slot wil ik mijn grootste dank betuigen aan mijn familie en vrienden voor hun onvoorwaardelijke steun en het vele geduld dat zij hebben opgebracht toen ik weer eens niet wilde gestoord worden. Zij schonken mij de vrijheid om in opperste concentratie te kunnen werken, zij hielden het vuur brandende, boden me het nodige steuntje in de rug, en bezorgden me af en toe een welgekomen ontspanning. Niet alleen tijdens het schrijven van dit eindwerk, maar gaandeweg tijdens mijn studie. Zij maakten de voorbije jaren compleet. Ik hoop dat dit werk nuttig kan zijn voor mensen die meer informatie wensen over het belang van het gezichtsvermogen op het dagelijkse ritme. Het licht dat de ogen opvangen is hierbij van grote waarde. Om eerlijk te zijn… ik zou er best wel nog een tijdje mee zoet kunnen zijn, want het is een onderwerp waarover het laatste woord nog lang niet geschreven is. Het is een moeilijk, maar interessant thema! Ik hoop dat iedereen die dit eindwerk leest, even geboeid kan raken door dit onderwerp als ikzelf.
Hartelijke groeten, Sarah Strobbe
2
Inhoudsopgave Inleiding ............................................................................................................................................... 7
DEEL 1: THEORIE.................................................................................................................................... 8 Hoofdstuk 1: De biologische klok....................................................................................................... 9 1.1 Circadiane ritme .............................................................................................................................. 9 1.2 Nucleus suprachiasmaticus ............................................................................................................. 9 1.3 Werking van de nucleus suprachiasmaticus.................................................................................. 10 1.4 Bijstellen van het endogene circadiane ritme door sensorische input ......................................... 11 Hoofdstuk 2: Lichtgevoelige retinale ganglioncellen ......................................................................... 12 2.1 Geschiedenis en ontdekking .......................................................................................................... 12 2.2 Fotopigment melanopsine ............................................................................................................ 13 2.3 Fototransductie ............................................................................................................................. 14 2.4 Adaptatie ....................................................................................................................................... 14 2.5 Synapsverbindingen in de retina ................................................................................................... 15 2.6 Signalen naar de hersengebieden ................................................................................................. 15 2.7 Besluit ............................................................................................................................................ 17 Hoofdstuk 3: Melatonine ................................................................................................................ 19 3.1 Definitie ......................................................................................................................................... 19 3.2 Productie ....................................................................................................................................... 19 3.3 Invloed van licht op de productie van melatonine ........................................................................ 20 3.4 Invloed van de productie van melatonine op de Iichaamsritmes ................................................. 21 3.5 Gebruik als medicijn ...................................................................................................................... 22 3.5.1 Direct slaapverwekkend effect ................................................................................................ 23 3.5.2 Verschuiving van het circadiane ritme .................................................................................... 23 3.6 Besluit ............................................................................................................................................ 24
3
Hoofdstuk 4: Slaapproblemen bij ouderen ....................................................................................... 25 4.1 Anatomische degeneratie van de retina en de zenuwverbindingen ............................................ 25 4.2 Minder blootstelling aan licht ....................................................................................................... 25 4.3 Toename van de lichtverstrooiing ................................................................................................. 25 4.4 Ouderdomsgerelateerde oogziekten ............................................................................................ 27 4.5 Verminderde werking van de epifyse ............................................................................................ 27 4.6 Therapieën..................................................................................................................................... 28 Hoofdstuk 5: Slaapproblemen bij blinden en slechtzienden.............................................................. 29 5.1 Vrij lopend slaap-waakritme ......................................................................................................... 29 5.2 Beschadiging van de retinale ganglioncellen ................................................................................ 30 5.2.1 Glaucoom................................................................................................................................. 31 5.2.2 Retinitis pigmentosa ................................................................................................................ 31 5.3 Soorten slaapproblemen ............................................................................................................... 31 5.4 Therapieën..................................................................................................................................... 32
DEEL 2: PRAKTIJK................................................................................................................................. 33 Hoofdstuk 1: Opzetten subjectief onderzoek ................................................................................... 34 1.1 Doel................................................................................................................................................ 34 1.2 Methode ........................................................................................................................................ 34 1.3 Onderzoeksvragen ......................................................................................................................... 34 Hoofdstuk 2: Doelgroep .................................................................................................................. 35 2.1 Blinden ........................................................................................................................................... 35 2.2 Slechtzienden ................................................................................................................................ 35 2.3 Controlegroep................................................................................................................................ 35 Hoofdstuk 3: Respondenten ............................................................................................................ 36 3.1 Blinden en slechtzienden............................................................................................................... 36 3.2 Controlegroep................................................................................................................................ 36
4
Hoofdstuk 4: Resultaten.................................................................................................................. 38 4.1 Prevalentie van slaapproblemen ................................................................................................... 38 4.2 Oorzaak blindheid.......................................................................................................................... 39 4.3 Ontstaan slaapproblemen ............................................................................................................. 39 4.4 Oorzaak slaapproblemen............................................................................................................... 40 4.5 Soorten slaapproblemen ............................................................................................................... 40 4.6 Periodisch? .................................................................................................................................... 40 4.7 Gebruik van slaapmiddelen ........................................................................................................... 41 4.8 Slaaponderzoek ............................................................................................................................. 42 4.9 Slaapkwaliteit ................................................................................................................................ 43 4.10 Ochtend- of avondtype? ................................................................................................................ 43 4.11 Nodige tijd om wakker te worden? ............................................................................................... 43 4.12 Dutten overdag.............................................................................................................................. 43 Hoofdstuk 5: Besluit........................................................................................................................ 44 5.1 Algemene conclusies ..................................................................................................................... 44 Hoofdstuk 6: Vergelijking met de literatuur ..................................................................................... 45 6.1 Prevalentie van slaapproblemen ................................................................................................... 45 6.2 Vrij lopend slaap-waakritme ......................................................................................................... 45 6.3 's Nachts ontwaken ....................................................................................................................... 46 6.4 Vermoeidheid overdag .................................................................................................................. 46 6.5 Andere slaapklachten .................................................................................................................... 46 6.6 Ontstaan slaapklachten ................................................................................................................. 46 6.7 Oorzaak slaapproblemen............................................................................................................... 47 6.8 Andere oorzaken ........................................................................................................................... 47
5
DEEL 3: BESLUIT .................................................................................................................................. 48 Samenvatting en algemeen besluit .................................................................................................. 49
DEEL 4: REFERENTIES ........................................................................................................................... 50 Literatuur ...................................................................................................................................... 51 Figuren .......................................................................................................................................... 54
DEEL 5: BIJLAGEN ................................................................................................................................ 55 Voorbeeld online enquête ............................................................................................................... 56
6
Inleiding Dankzij onze zintuigen is contact met de buitenwereld mogelijk. De ogen zijn een belangrijke bron van informatie binnen het menselijke functioneren. Ruim tachtig procent van de omgevingsprikkels die de hersenen bereiken is van visuele oorsprong. Lichtprikkels komen het oog binnen doorheen de cornea en vallen via de kristallens en het glasachtig lichaam op de retina. De cornea en de kristallens absorberen het schadelijke licht grotendeels. Alleen het zichtbare deel van het licht wordt zo doorgelaten. De lichtprikkels worden verspreid over de retina, waar reeds een deel van de sensorische verwerking plaatsvindt. De ontstane neurale impulsen worden vervolgens overgebracht naar de visuele cortex voor de beeldvorming. De interpretatie van de visuele input kan beginnen, dit is het 'zien'. Dit proces stelt ons in staat om betekenis te geven aan de visuele input. Bij de verdere verwerking van visuele informatie kunnen afzonderlijke systemen onderscheiden worden voor de herkenning van beweging, lokalisatie, kleuren en gezichten. Het volledige visuele systeem dat licht via de optische media doorstuurt naar de hersengebieden zorgt er dus voor dat we met onze ogen kunnen zien. Maar het gezichtsvermogen is slechts een klein aspect van het dynamische proces dat we 'zien' noemen. In 2002 ontdekten de Amerikaanse wetenschapper David Berson en zijn collega's van de Brown University dat er, naast de kegeltjes en staafjes, een derde type fotoreceptor aanwezig in het oog. Deze bevinding werd in het tijdschrift Science tot de top 10-ontdekkingen van dat jaar gerekend. De nieuwe fotoreceptor blijkt de ontbrekende schakel in de regulatie van de biologische klok te zijn. Licht heeft zowel visuele als niet-visuele functies en heeft invloed op een grote hoeveelheid lichamelijke activiteiten en biochemische processen. In het tweede hoofdstuk wordt de werking van de biologische klok beschreven. De ontdekking van de 'nieuwe fotoreceptor' komt in het derde hoofdstuk aan bod. De regulatie van de lichaamsritmes is mogelijk doordat de lichtinput vanuit de retina via de retinohypothalamische zenuwbaan wordt doorgestuurd naar de hypothalamus in de hersenen. Om gezond en in evenwicht te blijven is het noodzakelijk voldoende licht op te nemen. Langdurig gebrek aan licht kan vermoeidheid, lusteloosheid, een verminderde eetlust, concentratieverlies en slaapproblemen veroorzaken. Dagelijkse ritmes kunnen als dusdanig ernstig verstoord geraken. In het vierde hoofdstuk wordt beschreven wat het belang is van het hormoon melatonine bij de regulatie van de dag- en nachtcyclus. Maar wat als er iets mis is met de betrokken structuren in de hersenen? Of met de anatomie van de ogen? Wat als lichtprikkels niet langer optimaal doorgestuurd kunnen worden? In hoofdstukken vijf en zes zullen we de mogelijke oorzaken van een verstoorde licht-donkercyclus nader bekijken, in het bijzonder bij mensen met visuele moeilijkheden. Kortom, wat is nu juist het belang van het gezichtsvermogen bij het reguleren van dagelijkse ritmes? Welke invloed heeft blindheid op slapeloosheid? Deze vraag vormt de basis van het onderzoeksconcept, beschreven in deel twee van dit eindwerk.
7
DEEL 1: THEORIE
8
Hoofdstuk 1:
De biologische klok
De biologische klok is een aangeboren mechanisme bij organismen waardoor allerlei lichamelijke functies met een bepaalde periodiciteit plaatsvinden. Zo zijn er:
1.1
circadiane of dagelijkse ritmes, zoals het slaap-waakritme;
circalunaire ritmes of maandelijkse ritmes, zoals de menstruatiecyclus, en
circannuale ritmes of jaarlijkse, seizoensgebonden ritmes, zoals het voortplantingsgedrag van veel dieren.
Circadiane ritme
Een circadiaan ritme is een biologische periode waarvan de cyclus ongeveer een etmaal (‘circa dies’) duurt. Men spreekt daarom ook wel van het 24-uurs ritme. De meeste lichaamfuncties vertonen een circadiaan ritme. Enkele voorbeelden hiervan zijn de lichaamstemperatuur, het hartritme, het metabolisme, de behoefte aan eten en drinken en de cognitieve processen. Ook de afscheiding van hormonen gebeurt volgens een dagelijks ritme. Sommige hormoonconcentraties zijn het hoogst in de ochtend, anderen in de avond. De hormonen regelen op hun beurt de biologische ritmes, zoals het slaap-waakritme.
1.2
Nucleus suprachiasmaticus
Al deze lichaamsprocessen worden aangestuurd vanuit één centrale klok. De nucleus suprachiasmaticus (SCN) is het deel in de hersenen dat verantwoordelijk is voor de regulatie van circadiane ritmes. Het is gelegen in de hypothalamus, net boven het optisch chiasma. Deze 'biologische klok' bestaat uit twee kernen van slechts een paar kubieke millimeter groot en omvat ongeveer twintigduizend neuronen (Deboer Vansteensel, Détari, & Meijer, 2003). Beschadiging of verwijdering van de nucleus suprachiasmaticus resulteert in een volledig chaotisch dag- en nachtgedrag.
Figuur 1. De nucleus suprachiasmaticus in de hypothalamus (Hattar et al., 2006).
9
1.3
Werking van de nucleus suprachiasmaticus
De neuronen in de nucleus suprachiasmatiscus veranderen hun elektrische activiteit in de loop van de dag, waarbij de meeste cellen overdag actiever zijn dan ‘s nachts. De circadiane oscillator ontstaat door gekoppelde ritmische transcriptie (genexpressie) en translatie (eiwitsynthese) processen gereguleerd door een tiental klokgenen in de nucleus suprachiasmaticus. De code van de klokgenen wordt afgelezen en vertaald in RNA. Het RNA beweegt uit de celkern, waardoor de cel eiwitten kan aanmaken. Deze klokeiwitten kunnen zich bij het verplaatsen doorheen de cel koppelen aan een ander eiwit, de promotor van dat klokgen. Er wordt dan geen zelfde type eiwit meer gevormd, totdat het ontstane duo en het aanwezige RNA door andere processen wordt afgebroken. Ook wanneer het duo later terugkeert in de celkern of afgeremd wordt, gaat de werking verloren. De klokgenen worden dan niet langer geblokkeerd. Het werkingsmechanisme komt erop neer dat er een negatieve terugkoppeling is tussen de ‘klokgenen’ en de ‘klokeiwitten’. Er ontstaat een ritme in de concentraties van de klokeiwitten in het cytoplasma. Deze ritmische eiwitniveaus veroorzaken een ritme in de membraan- en actiepotentialen en in afgifte van neurotransmitters van de zenuwcellen in de klok. Hierdoor wordt het intracellulaire ritme opgelegd aan andere hersenstructuren. Zo bereikt het signaal van de nucleus suprachiasmaticus de hypofyse, die de concentratie van veel hormonenspiegels in het bloed bepaalt. Op deze manier ontstaan dagelijkse ritmes. Zodra de ogen licht waarnemen beginnen de verbonden eiwitten langzaam uit elkaar te vallen in hun oorspronkelijke twee vormen. Tegen de avond is dit proces volledig afgerond. Zodra het opnieuw donker wordt, herhaalt deze cyclus zich. De eiwitten van de klokcyclus werken als repressor van een operon volgens het Model van Jacob en Monod. De klokgenen beïnvloeden dus het ritme van allerlei cellulaire processen. Elke cel in het lichaam bevat klokgenen. Op deze manier is het lichaam in staat voor verschillende organen een ander ritme aan te nemen, waarvan de synchronisatie gevoerd wordt vanuit de ‘centrale klok’, de nucleus suprachiasmaticus in de hersenen. Doordat de cellen onderling verschillen in eigenschappen zullen sommige cellen te vroeg met hun activiteit beginnen en anderen te laat. Een cel op zichzelf zal misschien wel een 24-uurs ritme kunnen afleveren, maar daarmee is het nog niet afgestemd op andere processen in het lichaam. Daarom is het noodzakelijk dat de cellen informatie geven over hun elektrisch activiteitsniveau aan de nabijgelegen cellen. Hierdoor kan een cel die van plan was later dan de anderen actief te worden, aangespoord worden. Ook omgekeerd geldt dit. Een cel die vroeg actief dreigt te worden, wordt door de andere cellen afgeremd. De wisselwerking tussen de cellen zal er voor moeten zorgen dat de trage cellen worden versneld en de snelle worden vertraagd. Hieruit kun je al afleiden dat licht de ochtendcellen moet versnellen en duisternis ze moet vertragen (Beersma, 2005). Hierdoor ontstaat een kloksignaal met een heel stabiele periode, en dat heel precies aan de rest van het lichaam kan doorgeven hoe laat het is. De periode van het kloksignaal varieert van dag tot dag slechts enkele minuten.
10
1.4
Bijstellen van het endogene circadiane ritme door sensorische input
Ondanks die precisie moet de klok toch regelmatig worden bijgesteld. Onder invloed van zeitgebers zoals licht, geluid, klimaat en sociale omgeving, worden de endogene circadiane invloeden afgezwakt en wordt het gedrag van het individu meer bepaald door de omgevingsfactoren. Synchronisatie door sensorische impulsen is dan nodig om het ritme te 'resetten'. Die bijstelling gebeurt dagelijks, en bij de mens gebeurt dat voornamelijk door de blootstelling aan licht. Licht is de meest belangrijke en bepalende sensorische prikkel. Wij blijken daar aparte zintuigcellen voor te hebben.
11
Hoofdstuk 2:
Lichtgevoelige retinale ganglioncellen
Honderdvijftig jaar lang werd aangenomen dat de retina van een zoogdier slechts twee types fotoreceptoren bevat, de staafjes en kegeltjes. Maar na veel onderzoek is het bestaan van een derde type fotoreceptor in het oog aangetoond.
2.1
Geschiedenis en ontdekking
Clyde Keeler deed in 1923 een aantal observaties op muizen zonder staafjes en kegeltjes (1923, in Van Gelder, 2008). Hoewel de muizen als functioneel blind werden beschouwd, waren ze nog steeds in staat om een aantal visuele reflexen te vertonen, zoals bijvoorbeeld pupilconstrictie. Uit de observaties concludeerde Keeler dat er, naast de staafjes en kegeltjes, nog een andere soort lichtgevoelige cellen in de retina aanwezig zijn. Foster et al. toonde bij onderzoek in de jaren '80 aan dat blinde muizen het vermogen behouden om het lichaamsritme aan te passen aan de licht- en donkercyclus. Dat vermogen verdwijnt echter wanneer de ogen van de dieren worden weggehaald. Dit zette Keelers idee over een derde fotoreceptor kracht bij (Foster, 2002). Ignacio Provencio et al. vermoedden de aanwezigheid van een opsine in de retinale ganglioncellen, waardoor op licht gereageerd kan worden. Daartoe bestudeerden ze de melanoforen van de kikkerhuid. Dit zijn pigmentcellen die de huid een bepaalde tint meegeven. Ze kloonden het opsine (receptor proteïne) dat verantwoordelijk wordt geacht voor de verdeling van het huidpigment bij licht. Orthologen van dit opsine, dat zij 'melanopsine' noemden, blijken ook aanwezig te zijn in een bepaald type ganglioncellen in de retina van de muis (Provencio, Jiang, De Grip, Pär Hayes, & Rollag, 1998). Twee genen zijn orthologen van elkaar wanneer ze ten gevolge van een speciatie, de evolutie van twee soorten uit één soort, zijn ontstaan. Orthologen zijn dus eigenlijk gewoon hetzelfde gen, maar dan in een andere soort. Orthologen hebben heel vaak dezelfde functie, wat het begrip meteen erg belangrijk maakt voor onderzoekers die de functie van een bepaald gen willen voorspellen. Immers, wanneer een ortholoog van het gen wordt gevonden in een andere soort, dan is de kans groot dat het gen dezelfde functie heeft. Bijkomend onderzoek gaf aan dat de axonen van deze ganglioncellen onder andere naar de nucleus suprachiasmaticus lopen, waar het circadiane ritme geregeld wordt (Gooley, Lu, Chou, Scammell, & Saper, 2001). Een duidelijk bewijs dat deze ganglioncellen licht kunnen signaleren, zonder dat de staafjes en kegeltjes functioneren, was er tot dan toe nog niet. Bij verder onderzoek testten David Berson et al. (2002) of deze melanopsine bevattende ganglioncellen weldegelijk lichtgevoelig zijn. Ze maakten patch-clamp opnames van de retinale ganglioncellen. Dit is een manier om de elektrofysiologie in een celmembraan te meten. Berson et al. elimineerden daarbij alle signalen van de staafjes en kegeltjes door middel van farmaca. Ze stelden vast dat deze groep retinale ganglioncellen inderdaad in staat zijn te reageren op licht. Alle twijfel verdween, en deze lichtgevoelige ganglioncellen konden beschouwd worden als 'echte' fotoreceptoren. Al deze bevindingen verwijzen naar de 'ganglioncellen als derde fotoreceptor' waarover Keeler zo'n 80 jaar eerder sprak. Ze verschillen op vele vlakken van de staafjes en kegeltjes. 12
Figuur 2. Lokatieschets van de lichtgevoelige ganglioncellen in de retina (Beersma, 2005).
2.2
Fotopigment melanopsine
Deze lichtgevoelige retinale ganglioncellen (ipRGCs) zijn een kleine subgroep retinale ganglioncellen. Slechts één tot drie procent van de ongeveer 1,6 miljoen ganglioncellen die over de volledige retina verspreid liggen, zijn lichtgevoelig (Hattar, Liao, Takao, & Berson, 2002). Het intrinsieke vermogen om te reageren op licht is een gevolg van de aanwezigheid van het fotopigment melanopsine in de celmembranen, celaxonen en dendrieten van deze ganglioncellen (Belenky, Smeraski, Provencio, Sollars, & Pickard, 2003). Dat melanopsine als een onafhankelijk fotopigment kan functioneren werd duidelijk na experimenten waarbij het melanopsine gen (Opn4) in meerdere celtypes, die normaal niet gevoelig zijn voor licht, werden gebracht. De cellen waren plots in staat om op licht te reageren (Melyan, Tarttelin, Bellingham, Lucas, & Hankins, 2005). Het fotopigment melanopsine vertoont meer overeenkomsten met de opsinen van rhabdomeren van invertebraten, dan met de ciliaire opsinen zoals bij de staafjes en de kegeltjes van vertebraten. Hierdoor wordt verondersteld dat de signalisatie van het licht naar de hersenen op een andere manier gebeurt dan bij de staafjes en kegeltjes. (Provencio et al., 1998).
13
2.3
Fototransductie
Er bestaan dus rhabdomerieke (r-opsinen) en de ciliaire (c-opsinen) fotoreceptoren. Hoe meer membraan, hoe meer opsine geproduceerd kan worden. De rhabdomerieke fotoreceptorcellen kenmerken zich door hun vingerachtige uitsteeksels met daarin de fotopigmenten, de rhabdomerieke opsines of r-opsines. De ciliaire fotoreceptoren daarentegen beschikken over een verbindend cilium. Beiden zetten ze via transductie de lichtenergie om in een elektrisch signaal dat de hersenen kunnen interpreteren. Staafjes en kegeltjes maken gebruik van biochemische reacties die cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP) als second messenger gebruiken (Arendt, 2003). De respons op licht veroorzaakt een afname van cGMP, waardoor het plasmamembraan hyperpolariseert. Bij de rhabdomerieke fotoreceptoren daarentegen, is het enzym fosfolipase C van belang bij de fototransductie. Bovendien zijn de G-proteïnen bij de fototransductiereacties van beide fotoreceptoren verschillend. (Berson, 2007). In de lichtgevoelige ganglioncellen vindt een depolarisatierectie plaats. Deze receptoren worden dus aangeschakeld door licht, terwijl staafjes en kegeltjes in feite uitgeschakeld worden. Door de sterke gelijkheid van melanopsine en r-opsines en door de depolariserende lichtrespons van lichtgevoelige ganglioncellen, kan worden verondersteld dat ze rhabdomerieke fototransductiereacties ondergaan. Onderzoek op geïsoleerde retinale ganglioncellen kon deze stelling bevestigen (Graham, Wong, Shapiro, Frederick, Pattabiraman, & Berson, 2008). De lichtrespons van de lichtgevoelige ganglioncellen verschilt dus veel van deze van de staafjes en kegeltjes. Melanopsine is veel minder gevoelig voor licht en heeft een veel lagere resolutie in vergelijking met de staafjes en kegeltjes. Meest opmerkelijk is de trage depolariserende lichtrespons bij de retinale ganglioncellen, tegenover de snelle hyperpolariserende respons van staafjes en kegeltjes (Berson et al., 2002). Er is een lange opnametijd van de lichtsterkte vereist. Deze kenmerken zijn ideaal voor de belangrijkste functie van de retinale ganglioncellen, namelijk veranderingen in de lichtsterkte doorheen de dag naar de hersenen signaleren.
2.4
Adaptatie
Terwijl staafjes een beperkt vermogen hebben om zich aan te passen aan licht en verzadigd raken bij een hoge lichtsterkte, vertonen kegeltjes een veel grotere capaciteit om zich aan de lichtsterkte aan te passen (Fain, Matthews, Cornwall, & Koutalos, 2001). Door hun rol bij stabiele lichtsterktes, en door de sterke eigenschappen van de lichtresponsen is het maar zeer de vraag of de lichtgevoelige ganglioncellen een gelijkaardige adaptatiemechanismen vertonen. Wong et al. ontdekten dat wanneer de lichtgevoelige ganglioncellen worden blootgesteld aan verzadigd licht, ze geleidelijk aan ongevoeliger worden. Bovendien zal de respons op een zwakkere lichtimpuls versterken, wat een gevolg is van lichtadaptatie. Wanneer de lichtgevoelige ganglioncellen gedurende langere tijd in het donker worden gelaten, reageren zij op dezelfde lichtstimuli ook sterker. Dit is een duidelijke indicatie dat ze, naast lichtadaptatie, ook in staat zijn tot donkeradaptatie (Wong, Dunn & Berson, 2005). De donkeradaptatie bij de lichtgevoelige ganglioncellen is veel trager dan deze bij de staafjes en kegeltjes. Zelfs na enkele uren blijken ze nog steeds door te gaan met de donkeradaptatie (Wong et al., 2005). 14
2.5
Synapsverbindingen in de retina
Dacey et al. toonden aan dat de lichtgevoelige retinale ganglioncellen ook op licht reageren door de synaptische input van staafjes en kegeltjes, en niet alleen door de aanwezigheid van melanopsine (Dacey et al., 2005). De retinale ganglioncellen blijken goed te reageren op lichtniveaus die te laag zijn om de kegeltjes te activeren. Hier is dus sprake van input van de staafjes. Bovendien vertonen de lichtresponsen bij het gebruik van licht van verschillende golflengten een kleurverschil, wat ook wijst op een input van de kegeltjes. Uit allerlei onderzoeken blijkt dat de synaptische input van de staafjes en kegeltjes de lichtgevoeligheid van de retinale ganglioncellen versterkt. De fotoreceptoren die instaan voor de beeldvorming werken dus samen met de ‘non-image forming’ lichtgevoelige retinale ganglioncellen De dendrieten van de retinale ganglioncellen zijn groot en vormen een plexus in de binnenste plexiforme laag (IPL) van de retina (Berson et al., 2002). Dankzij synapsen in deze laag verkrijgen de ganglioncellen informatie van de amacriene en bipolaire cellen (Belenky et al., 2003). Amacriene cellen remmen de spontane signalering van de ganglioncellen in het donker, terwijl de ON-bipolaire cellen de signalisatie activeren gedurende lichtstimulatie (Wong, Dunn, Graham, & Berson, 2007). Dopamine is een neurotransmitter die een belangrijke rol speelt bij het moduleren van de neurale circuits. In de retina wordt dopamine afgescheiden door een deel van de amacriene cellen. Deze dopaminerge amacriene neuronen spelen een belangrijke rol in het hervormen van de functionele eigenschappen van retinale systemen onder bepaalde lichtcondities. Ze laten de retina dus toe een dynamisch systeem te zijn. Door de grote divergentie van hun dendrieten zetten retinale ganglioncellen een proces in gang waarbij alle signalen naar de receptieve velden in de eindstructuren, waaronder de nucleus suprachiasmaticus, worden geleid. De synapsgestuurde communicatie tussen de dendrieten van deze dopaminerge amacriene cellen en de dendrieten van de retinale ganglioncellen, duidt erop dat er ook wederzijdse communicatie is met de retina (Belenky et al., 2003).
2.6
Signalen naar de hersengebieden
De lichtgevoelige retinale ganglioncellen brengen hun informatie door de retinohypothalamische zenuwbaan (RHT) naar het corpus geniculatum laterale (LGN). De meeste vezels takken af ter hoogte van het optisch chiasma en lopen vervolgens naar de nucleus suprachiasmaticus in de hypothalamus. De nucleus suprachiasmaticus krijgt op deze manier informatie over de omgeving. De lichtgevoelige retinale ganglioncellen projecteren niet alleen op de nucleus suprachiasmaticus. Ze staat ook nog in verbinding met andere organen, een overzicht:
Hypofyse Rostrolateraal van de nucleus suprachiasmaticus, bereiken een aantal vezels van de lichtgevoelige retinale ganglioncellen het laterale en ventrolaterale preoptische gebied, dat de productie en afscheiding van hormonen door de hypofyse beïnvloedt (Hattar et al., 2006). De lichtrespons van de lichtgevoelige retinale ganglioncellen wordt dus ook gebruikt bij de regulatie van endocriene systemen in het lichaam.
15
Visuele cortex Dunne zenuwvezels van de retinale ganglioncellen projecteren naar het dorsale deel van het corpus geniculatum laterale (LGN) in de thalamus. De neuronen van het corpus geniculatum laterale projecteren vervolgens naar de primaire visuele cortex (Hattar et al.). Bovendien loopt een groot aantal axonen naar de colliculi superiores in de middenhersenen. Dit gebied koppelt visuele informatie terug naar de hersenstam, van waaruit de oogspieren aangestuurd worden. Dit zou betekenen de lichtgevoelige retinale ganglioncellen mogelijk ook een rol spelen in de oogbewegingen (Dacey et al. 2005). Of de lichtgevoelige ganglioncellen ook bijdragen aan het beeld dat door de staafjes en kegeltjes naar de hersenen wordt gestuurd, is vooralsnog onduidelijk.
Nucleus praetectalis Er takken ook enkele vezels van de lichtgevoelige retinale ganglioncellen af van de tractus opticus naar de nucleus praetectalis (OPN). Deze kern is verbonden met de nucleus van EdingerWestphal, die instaat voor de pupilreflex (Hattar et al.).
Autonoom zenuwstelsel Andere axonen van de lichtgevoelige retinale ganglioncellen projecteren naar het ventrale gedeelte van de subparaventriculaire zone (SPZ), een regio die het autonomische zenuwstelsel controleert (Hattar et al.). Het autonoom zenuwstelsel is verantwoordelijk voor onbewuste functies zoals de pupilreflex, en wordt onderverdeeld in het sympathisch en het parasympathisch zenuwstelsel. Het sympathisch zenuwstelsel regelt onder andere de ademhaling, de spijsvertering en de hartslag. Het krijgt hiervoor informatie van de nucleus suprachiasmaticus, dat signalen van de ogen ontvangt. Op deze wijze beïnvloedt het licht ons lichaam. Het sympathisch zenuwstelsel stimuleert alle processen die met lichamelijke inspanning of stresstoestanden te maken hebben. Om evenwicht te scheppen in ons lichaam zal het parasympathisch systeem hierop reageren en deze functies indien nodig inhiberen.
Figuur 3. Projecties van de lichtgevoelige retinale ganglioncellen naar de hersenen (Beersma, 2005).
16
Het is dus duidelijk dat de lichtgevoelige ganglioncellen een belangrijke rol spelen in de regulatie van een aantal visuele functies die niet met de beeldvorming te maken hebben. Wanneer het melanopsine gen afwezig is, sturen de lichtgevoelige retinale ganglioncellen niet langer lichtsignalen door (Hattar et al., 2003). Visuele reflexen zoals de lichtrespons en de pupilconstrictie vertonen in dat geval ernstige gebreken (Panda et al., 2002). Het circadiane ritme zal danig in de war geraken.
2.7
Besluit
Het is niet zo opmerkelijk dat de 'nieuwe fotoreceptoren' ganglioncellen zijn. Hierdoor beschikken ze over het vermogen om rechtstreeks met de hersenen te communiceren. De unieke kenmerken van de lichtgevoelige ganglioncellen, zowel functioneel als anatomisch, maken ze erg geschikt om lichtsignalen naar de verschillende delen van de hersenen door te sturen.
Drie types fotoreceptoren: -
Twee zuivere zichttypes -
staafjes; kegeltjes; lichtgevoelige retinale ganglioncellen.
fotopisch: activiteit van de kegeltjes; scotopisch: activiteit van de staafjes.
Twee gemengde zichttypes -
mesopisch: activiteit van de staafjes en kegeltjes; NIF (non-image forming): activiteit van de lichtgevoelige retinale ganglioncellen, staafjes en kegeltjes.
17
Een overzichtstabel van de meest opmerkelijke verschillen tussen de staafjes en kegeltjes enerzijds en de lichtgevoelige retinale ganglioncellen anderzijds: staafjes en kegeltjes
lichtgevoelige retinale ganglioncellen
morfologie
aantal
lokatie soma
fotopigment
lichtrespons lichtgevoeligheid
staafjes: ± 120 miljoen
kegeltjes: ± 6 miljoen
buitenste kernlaag
± 1 à 3 % van de 1,6 miljoen ganglioncellen zijn lichtgevoelig
staafjes: perifeer
kegeltjes: centraal
laag van ganglioncellen en de binnenste kernlaag (beperkte mate), verspreid over de volledige retina
staafjes: rhodopsine
melanopsine
kegeltjes: fotopsine
snel hyperpolariserend
traag depolariserend
staafjes: hoog
kegeltjes: gemiddeld
laag
lichtgevoelige elementen
buitenste segment
cellichaam, celmembraan, axonen en dendrieten
fototransductie
ciliair (c-opsinen) cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP)
rhabdomeriek (r-opsinen) fosfolipase C (PLC)
adaptatie
staafjes: verzadiging bij hoge lichtsterkte
kegeltjes: langdurige adaptatie bij hoge lichtsterkte
verzadiging na langdurige belichting trage, langdurige, donkeradaptatie
receptief veld
heel klein
heel groot
functie
beeldvorming
regulatie van de biologische klok visuele reflexen
output
voornamelijk in de retina, aan bipolaire en amacriene cellen, waarna het signaal verder loopt naar de primaire visuele cortex
voornamelijk in de nucleus suprachiasmaticus en de nucleus preatectale
18
Hoofdstuk 3: 3.1
Melatonine
Definitie
Melatonine (5-methoxy-N-acetyltryptamine) is een hormoon dat betrokken is bij het circadiane ritme, seizoensritmes en het voortplantingsritme van zowel mensen, dieren en planten. Het wordt ook wel het slaaphormoon genoemd, omdat het vermoeidheid opwekt.
3.2
Productie
Melatonine wordt geproduceerd door pinealocyten in het corpus pineale van de epifyse. Deze klier in de hersenen is bevestigd aan het dorsale tectum, het dak van de middenhersenen. Er zijn onder meer melatoninereceptoren aangetoond in de pancreas, de nieren, de urineblaas, de lever, de milt, de darm, de retina en de nucleus suprachiasmaticus (Herichova et al. ,2007). Melatonine wordt afgegeven in het bloedplasma en het hersenvocht. Neuronen in de nucleus suprachiasmaticus maken synaptische verbindingen met neuronen in de paraventriculaire nucleus van de hypothalamus. De axonen van deze neuronen gaan door het ganse ruggenmerg, waar ze synapsen vormen met preganglionaire neuronen van het autonome zenuwstelsel. Deze neuronen hebben op hun beurt dendrieten in de epifyse en controleren de afscheiding van melatonine. Als respons van input uit de nucleus suprachiasmaticus scheidt de epifyse op donkere momenten melatonine af. De hoeveelheid melatonine kan gemakkelijk worden gemeten in het speeksel door middel van een radio immuno assay (RIA). Melatonine wordt gemaakt uit het aminozuur tryptofaan, via de synthese van serotonine, door het enzym 5-hydroxyindole-O-methyltransferase. Melatonine is dan ook erg goed verwant met de structuur van serotonine. Tryptofaan is een aminzozuur dat voor het normaal functioneren van het lichaam absoluut noodzakelijk is. Omdat we het niet zelf in ons lichaam kunnen aanmaken, en enkel via voeding binnen kunnen krijgen, is dit een essentieel aminozuur. Melatonine is zowel water- als vetoplosbaar. Naast het feit dat het een hormoon is, is het ook een zeer sterke antioxidant (Haus,2007). Het is ongeveer 300 keer krachtiger dan vitamine C, en zou daarmee een invloed hebben op processen die te maken hebben met veroudering. Dit is echter nog niet geheel duidelijk (Smits & Braam, 2003). Melatonine heeft niet alleen invloed op de biologische klok en het slaap- waakritme. Het beïnvloedt ook het melatonineritme zelf, het bijniersschorshormoonritme, het groeihormoonritme, het schildklierhormoonritme en het temperatuursritme. Melatonine zou ook de immuniteit verbeteren. Het belangrijkste effect van melatonine op het metabolisme is dat het de secretie van insuline door de pancreas vermindert (Ramracheya et al., 2008). Dat blijkt uit experimenten door onderzoekers van het Imperial College London. Na het toedienen van melatonine vermindert de productie van insuline door de bètacellen. In het lichaam heeft het omgekeerde dus ook gevolgen op het metabolisme.
19
Door storingen in het melatonineritme kunnen dus ernstige slaapproblemen en diabetes ontstaan. Uit onderzoek blijkt dat als het gen dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van melatoninereceptoren, niet goed functioneert, de kans op het ontstaan van diabetes type 2 twintig procent groter is door de sterke toename van de bloedglucose.
3.3
Invloed van licht op de productie van melatonine
De productie van melatonine wordt gereguleerd door de paraventriculaire nucleus (PVN), de ganglion cervicale superior (SCG) en de nucleus suprachiasmaticus (SCN). Zoals eerder beschreven ontvangt de nucleus suprachiasmaticus signalen van de retinale ganglioncellen die het lichtgevoelige pigment melanopsine bevatten.
Figuur 4. Schematische voorstelling van de organen die betrokken zijn bij de productie van melatonine. (Abbott, 2003).
De afgifte van melatonine wordt door licht onderdrukt. Melatonine wordt dus voornamelijk ‘s nachts afgegeven en wordt daarom ook wel "The Hormone of Darkness” of "de chronologische pacemaker" genoemd. De afgescheiden hoeveelheid is dus voornamelijk afhankelijk van de tijd van de dag, van de hoeveelheid licht en van de golflengte van het licht dat de lichtgevoelige retinale ganglioncellen opnemen. Rüger (2005) deed onderzoek naar de verschillen in melatonineproductie bij blootstelling aan een verschillende lichtkleur. Een groep proefpersonen moest tijdens de nacht onder blauw licht wakker blijven, een andere groep onder rood licht. De mate van melatonine onderdrukking en reductie van slaperigheid blijken inderdaad afhankelijk te zijn van de golflengte van het licht. Blauw licht veroorzaakt de grootste onderdrukking van melatonine en de grootste reductie van subjectieve slaperigheid. Dit heeft alles te maken met de aanwezigheid van het fotopigment melanopsine. De lichtgevoelige retinale ganglioncellen zijn het meest gevoelig voor licht met een golflengte van 480 nm (Berson et al., 2002). Door het onderdrukken van melatonine slaagden Brainard et al. (2002) erin de spectrale biologische actiekromme te bepalen. Deze kromme is weergegeven in figuur 5, samen met de visuele ooggevoeligheidskromme van de kegeltjes. 20
Figuur 5. Grafiekweergave van de spectrale biologische actiekromme (bij melatonineonderdrukking) en de visuele ooggevoeligheidskromme. De lichtgevoelige retinale ganglioncellen (ipRGC) zijn het meest gevoelig bij een golflengte van 480 nm, de kegeltjes bij een golflengte van 560 nm (rood licht) (Lockley & Gooley, 2005).
De productie van melatonine hangt uiteraard af van veel factoren. Maar licht is veruit de meest krachtige prikkel, en de lichtgevoelige ganglioncellen zijn de belangrijkste cellen die dit signaal reguleren. In mindere mate is bijvoorbeeld ook het door de huid geproduceerde hormoon solitrol van belang. Het is een antagonist van melatonine en heeft ook een invloed op het circadiane ritme en het immuunsysteem.
3.4
Invloed van de productie van melatonine op de lichaamsritmes
Dankzij de recente ontdekking van de lichtgevoelige ganglioncellen in het oog is het duidelijk hoe licht een groot aantal biochemische processen in het menselijk lichaam regelt en stuurt. De hormonen cortisol (‘stresshormoon') en melatonine ('slaaphormoon') spelen een belangrijk rol in de regeling van waakzaamheid en slaap. Onder invloed van melatonine worden we slaperig en rustig, terwijl cortisol ons wakker en actief maakt. Cortisol verhoogt onder meer de bloedsuikerspiegel om het lichaam energie te geven. Het stimuleert ook de afgifte van adrenaline in het bloed en het remt het immuunsysteem. Als het cortisolniveau echter gedurende een te lange periode te hoog blijft, raakt het systeem uitgeput en functioneert het niet langer efficiënt. Het cortisolniveau neemt 's ochtends toe om het lichaam voor te bereiden op de dagelijkse activiteiten. Overdag blijft het op een voldoende hoog niveau om rond middernacht uiteindelijk terug te vallen naar een minimum. Het niveau van het slaaphormoon melatonine daalt gedurende de ochtend en beperkt de slaperigheid. In normale omstandigheden stijgt het niveau weer als het donker wordt om een gezonde slaap mogelijk te maken. Dit is het signaal voor het lichaam om de dagactiviteiten te verminderen en zich voor te bereiden op de nacht. (Dollins, Zhdanova, Wurtman, Lynch, & Deng, 1994). Uit onderzoek blijkt dat alleen fel oculair licht acute effecten (onderdrukking van melatonine, verhoogde lichaamstemperatuur en verminderde slaperigheid) en faseverschuivende effecten (een vertraging van het
21
lichaamstemperatuur- en melatonineritme) in de circadiane fysiologie van de mens veroorzaakt. Belichting van bijvoorbeeld de knieholte heeft geen enkel effect (Rüger, 2005). De onderdrukking van melatonine en de faseverschuiving van het circadiane ritme blijkt ook groter te zijn na belichting van de nasale helft van de retina dan van de superior zijde (Glickman et al., 2003). Ook temporale belichting onderdrukt de productie van melatonine minder en brengt geen faseverschuiving teweeg (Rüger, 2005).
Figuur 6. Twee etmaal van een natuurlijke licht-donkercyclus bij mensen. Het toont de dagelijkse ritmes van lichaamstemperatuur, melatonine, cortisol en waakzaamheid (Beersma, 2005).
Rüger (2005) vergeleek de effecten van fel licht op fysiologische (lichaamstemperatuur, hartslag, melatonine en cortisol) en psychologische factoren (subjectieve slaperigheid, vermoeidheid en alertheid) overdag en ’s nachts. Uit de resultaten blijkt dat licht slaperigheid en vermoeidheid overdag en 's nachts in dezelfde mate vermindert. Maar licht heeft geen effect op cortisol.
3.5
Gebruik als medicijn
Stoornissen in het circadiane ritme kunnen zich manifesteren door stoornissen in het slaap-waakritme, vermoeidheid en concentratie- en geheugenstoornissen. Het 24-uurs ritme, en vooral het tijdstip waarop de endogene melatonine productie op gang komt, speelt een sleutelrol bij de regulatie van circadiane ritmen. De mogelijkheid endogeen melatonine te meten in speeksel, heeft ertoe geleid dat stoornissen in het circadiane ritme opgespoord en behandeld kunnen worden. Chronische inslaapstoornissen, grote moeite ’s morgens op tijd uit bed te komen en slaperigheid overdag zijn vaak miskende klachten, die een uiting kunnen zijn van het ‘Delayed Sleep Phase Syndrome’(DSPS), de meest frequent voorkomende stoornis van het circadiane ritme. Er zijn middelen om circadiane ritme stoornissen te behandelen of te voorkomen. De belangrijkste zijn het versterken van de omgevingsprikkels en, het op het juiste tijdstip toedienen van (extra) licht en melatonine.
22
Melatonine induceert slaap door het afzwakken van een door de nucleus suprachiasmaticus gegenereerd activerend signaal. Het beïnvloedt de slaap op twee manieren: 3.5.1
Direct slaapverwekkend effect
Melatonine in de vorm van een zuigtablet wordt snel in het lichaam opgenomen. Het direct slaapopwekkende effect treedt al binnen een half tot een uur na inname op. Het effect is meestal ook maar van korte duur in tegenstelling tot dat van andere slaapmiddelen, zoals benzodiazepines, die vele uren na inname nog werken. Het slaapverwekkende effect van melatonine is uiteraard ook afhankelijk van de ingenomen dosis. Richard Wuttman (Dollins et al., 1994), onderzoeker aan het Massachusetts Institute of Technology, heeft de effecten van melatonine op het slapen bestudeerd, en concludeerde dat een dosis van 0,1 à 0,3 milligram de meest efficiënte dosis voor slaapbevordering is. Bij een dosering van 1 mg geraakt het lichaam sterk onderkoeld (hypothermie). Bij nog hogere dosissen rapporteerden 10% van de studiegroep verwardheid, sufheid, hevige hoofdpijn, slapeloosheid en nachtmerries in plaats van een rustige slaap. Het melatoninegehalte in het bloed is op dat ogenblik te hoog (Dollins et al.). 3.5.2
Verschuiving van het circadiane ritme
Het effect op de biologische klok is vooral afhankelijk van het tijdstip van inname. Als dat gebeurt vijf uur voordat de endogene melatonineproductie op gang komt, dan schuift het slaap-waakritme het meest krachtig naar voren. Als het tien uur nadat de eigen melatonineproductie op gang is gekomen wordt ingenomen, dan verschuift het slaap- waakritme het meest krachtig naar een later tijdstip (Smits & Braam, 2003). Er is geen bewijs dat melatonine effectief is bij het behandelen van secundaire slaapstoornissen of slaapstoornissen die het gevolg zijn van slaapbeperking. Er zijn dus ook geen aanwijzingen dat mensen met een verschoven slaap-waakritme baat kunnen hebben met het gebruik van melatonine door het gebrek aan grote gerandomiseerde onderzoeken (Buscemi et al., 2006). Op grond van de beschikbare gegevens lijkt de toepassing van melatonine op vaste tijdstippen bij blinden met een verstoring van het slaap-waakritme wel werkzaam te zijn (Hack et al., 2003; Lamberg, 2006). Maar er dient nog veel onderzoek te gebeuren naar de juiste dosering en timing in functie van de ontregeling van het circadiane ritme (Skene & Arendt, 2006). Er is ook nog grote onzekerheid over de veiligheid en neveneffecten van het gebruik van melatonine als medicijn op lange termijn (Buscemi et al., 2006). Melatonine werd daarom in België in 1998 uit de handel genomen. In veel andere landen is het product echter wel vrij verkrijgbaar. Het medicijn kent onder meer volgende toepassingen:
bij inslaapstoornissen en slapeloosheid;
bij een verschoven slaap-waakritme door jetlag en ploegenarbeid;
als voedingssupplement (populair in de VS);
ter ondersteuning van het afbouwen van benzodiazepines als slaapmiddel;
bij klinisch onderzoek naar het verstoorde slaap-waakritme bij blinden zonder lichtperceptie. 23
3.6
Besluit
Als er een duidelijke licht-donker cyclus ontbreekt, wordt het circadiane ritme dus verstoord. Dit heeft te maken met een verstoorde productie van het hormoon melatonine door de epifyse. Hierdoor kunnen structurele slaapproblemen ontstaan, die niet voortkomen uit een inherent probleem met het slaapvermogen. Een overzicht van enkele biologische klokstoornissen: stoornis uitgestelde-slaapfasesyndroom
vervroegde-slaapfasesyndroom
kenmerken
laat in slaap vallen
's morgens met grote moeite wakker worden
vroeg in de avond erg slaperig
in de tweede helft van de nacht klaarwakker
vrij lopend slaap-waakritme (o.a. bij blinden)
steeds later in slaap vallen en steeds later wakker worden
onregelmatig slaap-waakritme
vervroegde-slaapfasesyndroom wordt afgewisseld met normale slaap en uitgestelde-slaapfasesyndroom
ploegendienstsyndroom
tekenen van uitgestelde-slaapfasesyndroom of vervroegde slaapfasesyndroom
jetlag
na reizen in westelijke richting: vervroegde-slaapfasesyndroom
na reizen in oostelijke richting: uitgestelde-slaapfasesyndroom
Verstoring van de biologische klok ontregelt talloze processen in het lichaam. Dit is uiteraard niet altijd een gevolg van veranderingen in de levenscondities of in de melatonineproductie (Jan, Freeman & Fast, 1999). Een verstoord dag-nachtritme kan ook het gevolg zijn van laesies. Dit zijn beschadigingen of verwondingen van structuren die betrokken zijn bij de regulatie van de biologische klok:
laesie van de retina, door bijvoorbeeld degeneratie van de retinale ganglioncellen;
laesie van de nucleus suprachiasmaticus, door bijvoorbeeld gendefecten die stoornissen veroorzaken in de synthese van eiwitten;
laesie van de glandula pinealis, door bijvoorbeeld een pinealoom;
laesie van de retinohypothalamische zenuwbaan, door bijvoorbeeld een MS-haard of cervicaal myelumletsel.
Een 'vrij lopend' slaap-waakritme kan bijvoorbeeld ook bij whiplashpatiënten voorkomen. Door de klap van het ongeluk kan de retinohypothalamische zenuwbaan, de verbinding tussen de ogen en de nucleus suprachiasmaticus, beschadigd raken. Dan komt de informatie over licht en donker evenmin over.
24
Hoofdstuk 4:
Slaapproblemen bij ouderen
Zo’n vijfenvijftig procent van de ouderen heeft last van chronische slaapstoornissen. Slechts twintig procent is helemaal vrij van slaapproblemen (Smits & Braam, 2003).
4.1
Anatomische degeneratie van de retina en de zenuwverbindingen
Veranderingen in de signalen van de retina naar de klok kunnen daarbij een belangrijke rol spelen. Uit postmortaal onderzoek (in van Woensel-Kwast, 2002) bleek dat er op oudere leeftijd - en in nog sterkere mate bij de ziekte van Alzheimer - een forse afname is van het aantal actieve neuronen in de nucleus suprachiasmaticus. Het licht dat de retina bereikt, wordt minder efficiënt doorgegeven aan de nucleus suprachiasmaticus door de degeneratie van de nervus opticus en van de retinale ganglioncellen. Er treden veranderingen op in het dag- en nachtritme. Verder onderzoek van de biologische klok bij ouderen bevestigt dat veel zenuwcellen niet meer optimaal functioneren (in van Woensel-Kwast). Dat lijkt echter reversibel te zijn. Als de neuronen geactiveerd worden met voldoende omgevingslicht, dan wordt de productie van melatonine weer min of meer op gang gebracht.
4.2
Minder blootstelling aan licht
Ten tweede zijn bij ouderen omgevingsprikkels, en voornamelijk lichtprikkels, in veel mindere mate aanwezig. Oude en demente mensen komen minder vaak buiten, waar de intensiteit van het licht het sterkst is. Onderzoek (in van Bommel, 2004) heeft aangetoond dat jongeren en volwassenen zich gemiddeld gedurende 1 tot 5 uur per dag blootstellen aan licht met een intensiteit van meer dan 2000 lux. Op een zonnige dag kan de verlichtingssterkte buiten tot 100 000 lux oplopen. De oudere mens komt niet meer zo vaak in het natuurlijke daglicht. Bij ouderen loopt dat terug tot 1 uur per dag, en bij demente patiënten in een rusthuis zelfs tot maar 1,6 minuten. Bovendien ontbreekt nogal eens een duidelijk dagnacht patroon in de intensiteit van het licht. Bij patiënten met dementie vond men een correlatie tussen de hoeveelheid licht en de ernst van hun ontregeling (Smits & Braam, 2003). Er kan gesteld worden dat een ontregeld dag- en nachtritme een gevolg is van dementie. Deze mensen dutten vaak overdag in en zijn vervolgens 's nachts meer actief. Ook hebben ouderen voor eenvoudige oogtaken circa driemaal meer licht nodig dan jongeren. Dit betekent een lichtsterkte van circa 1500 lux waar voor jongeren 500 lux volstaat. Voor meer inspannende oogtaken ligt de gewenste lichtsterkte nog hoger. In de woonkamers van ouderen is doorgaans zelfs overdag te weinig licht om goed te kunnen zien en het biologische dag-nachtritme in stand te houden.
4.3
Toename van de lichtverstrooiing
Ten derde bereikt op zestigjarige leeftijd nog maar een derde van het omgevingslicht de retina door verdikking en vertroebeling van de kristallens en de cornea, door opaciteiten, door het minder goed functioneren van de nervus opticus, door glasvochttroebelingen, en door seniele miosis (Turner & Mainster, 2008). Verder beïnvloedt veroudering de spectrale verdeling van het licht dat de retina bereikt. De signalen van het oog naar de visuele cortex, de biologische klok en andere hersendelen worden steeds 25
zwakker. Een verminderde lichtimpuls vermindert de signalisatie van de axonen van de lichtgevoelige retinale ganglioncellen naar de nucleus suprachiasmaticus. Dit resulteert in een verminderde onderdrukking van melatonine.
Cataract De helderheid van de kristallens vermindert bij het ouder worden door een minder goede stofwisseling. De doorlaatbaarheid van het lenskapsel neemt af zodat de lenskern minder goed van zuurstof en voedingsstoffen voorzien wordt. De lenseiwitten zullen hierdoor samenklonteren, waardoor er lichtverstrooiing ontstaat. Cataract ontwikkelt zich langzaam en kenmerkt zich door visusdaling, verlies van contrast, fotofobie, diplopie en nachtblindheid. Uit onderzoek blijkt dat oudere personen met slaapproblemen die een cataractoperatie ondergaan, een maand daarna beter slapen (Asplund & Ejdervik Lindblad, 2002).
Vertroebeling van de cornea De helderheid van de cornea vermindert bij het ouder worden door de afname van de hoeveelheid endotheelcellen. In normale omstandigheden lekt het voorkamerwater in het corneaal stroma. Dit wordt deels weer weggepompt door de endotheelcellen. Als er teveel kamerwater in het stroma aanwezig is, raakt de interne structuur verstoord en wordt de cornea troebel.
Glasvochttroebelingen Na de leeftijd van 40 jaar krimpt het corpus vitreum en laat het steeds minder licht door. Vocht neemt de plaats van de vrijgekomen lacunes in. Dit substituut is echter vaak niet stevig genoeg om de retina op haar plaats te houden en de retina komt onder spanning te staan. Hierdoor kunnen floaters of 'mouches volantes' worden waargenomen.
Seniele miosis De pupil regelt de hoeveelheid licht die op de retina terechtkomt en zorgt dat het beeld scherp is. De diameter van de pupil bedraagt bij maximale dilatatie ongeveer 8 mm (mydriasis) en bij maximale contractie 1,5 mm (miosis). Tijdens de slaap en bij vermoeidheid zijn de pupillen klein (parasympathicotonus), bij opwinding wijd (sympathicotonus). De gemiddelde pupilopening is ongeveer 3 mm, en wordt kleiner bij het ouder worden door atrofie van de musculus dilatator pupilae.
26
Figuur 7. Hoe ouder het oog wordt, hoe minder licht de retina zal bereiken. Twee oorzaken hiervan zijn seniele miosis en cataract. De transmissie van violet licht (400-440 nm) en blauw licht (440-500 nm) neemt procentueel het sterkst af. Het oog is het gevoeligst voor licht met korte golflengte (Kavakli & Sancar, 2002).
4.4
Ouderdomsgerelateerde oogziekten
Naast de normale veroudering van het oog kunnen bepaalde oogziekten het gezichtsvermogen bij senioren nog eens extra doen afnemen. Circa dertig procent van de 85-plussers heeft ernstige visuele problemen. Er is een ouderdomsgerelateerde toename in de prevalentie van oogziekten zoals glaucoom, macula degeneratie en diabetische retinopathie (Jean-Louis, Zizi, Lazzaro, & Wolintz, 2008).
4.5
Verminderde werking van de epifyse
Ten slotte wordt ook de nachtelijke remming van de nucleus suprachiasmaticus door melatonine minder door veroudering. De productie van melatonine vermindert doordat de werking van de epifyse langzaam afneemt door verkalking. Ook het melatonineproducerend weefsel neemt af. De epifyse wordt dus minder functioneel bij het ouder worden. De nachtelijke melatonineproductie neemt af, terwijl er bij sommigen overdag meer dan het gebruikelijke lage niveau wordt afgegeven. Dit is in overeenstemming met de bevindingen dat de hormonale secretie (melatonine, cortisol, ...) van oudere volwassenen vroeger op de dag plaatsvindt in vergelijking met jongere personen. Ook de lichaamstemperatuur vertoont een gelijkaardige leeftijdsgebonden cyclus (Jean-Louis et al., 2008). Hormonen worden niet meer nauwkeurig op het juiste moment van de dag afgegeven, het wordt steeds moeilijker om gedurende de nacht door te slapen, en de meeste ouderen hebben een sterke behoefte om overdag één of meerdere dutjes te doen.
27
4.6
Therapieën
De grote vraag is of het gebrek aan lichtprikkels op hoge leeftijd kan worden aangevuld? En kan hiermee de verstoring in de circadiane ritmiek verholpen worden? In de laatste tien jaar is al gebleken dat meer en regelmatig omgevingslicht een gunstig effect kan hebben op ouderen die met slapeloosheid kampen, en op demente patiënten die nachtelijke onrust vertonen. Door deze extra stimulatie van de biologische klok kan het circadiane ritme beter gehandhaafd worden, eventueel in combinatie met het gebruik van melatonine. Amir en Stewart (1996) stelden bij onderzoek ook vast dat zeitgebers geconditioneerd kunnen worden. Als een neutrale stimulus geconditioneerd wordt met helder licht, kan deze stimulus als zeitgeber gebruikt worden. Er is later wel kritiek gekomen op deze studie.
28
Hoofdstuk 5:
Slaapproblemen bij blinden en slechtzienden
Ongeveer vijftig procent van de blinden heeft chronische slaapstoornissen, terwijl slechts tien procent van de mensen zonder ernstige visusstoornissen met langdurige slaapproblemen kampt. Bij zesendertig procent van de blinden is er sprake van een vrij lopend slaap-waakritme (Smits & Braam, 2003).
5.1
Vrij lopend slaap-waakritme
In een natuurlijke situatie synchroniseert het licht de biologische klok met de licht- en donkercyclus van de aarde. Echter, wanneer een individu daarvan afgeschermd wordt, ontbreekt tijdsaanduiding van de omgeving en gaat het endogene ritme overheersen (Haus, 2007). Zonder deze regelmatige cyclus zou de klok een vrijlopend ritme hebben. Bij organismen die steeds in het donker, of steeds in het licht worden gehouden ontspoort het eigen ritme dus meestal wel wat. Om hierover meer te weten te komen zijn vele experimenten gedaan bij muizen en fruitvliegjes, maar ook bij mensen. Bij muizen bleek het endogene ritme korter te zijn dan 24 uur, waardoor de cyclus iets naar voren schuift in de tijd. Bij mensen daarentegen werd de periode langer, de cyclus duurde gemiddeld ongeveer 24 uur en 12 minuten (Czeisler et al., 1999).
Figuur 8. Voorstelling van het endogene ritme bij muizen (< 24 uur) en mensen (> 24 uur), wanneer de biologische klok niet in staat is te synchroniseren met de buitenwereld door het gebrek aan 'zeitgebers' (Kavakli, 2002).
Zelfs al zou de klok per dag slechts vijf minuten te langzaam lopen, toch zullen er problemen ontstaan. Na verloop van tijd zou aan het lichaam doorgeven worden dat het nacht is, terwijl buiten de zon schijnt. Dit kan uiteindelijk leiden tot waakzaamheid tijdens de nacht en slaap tijdens de dag. Dezelfde symptomen, om dezelfde reden, kunnen ontstaan bij het reizen door verschillende tijdzones. We spreken van een 'jet lag'. Ook veel mensen die in ploegendienst werken ervaren hetzelfde probleem. 29
Iemand die blind is door schade aan de visuele cortex heeft nog een normaal circadiaan ritme, maar wanneer de ogen afwezig zijn, of de oogzenuw is doorgesneden, is er alleen nog het endogene ritme. Omdat er geen verschil tussen dag en nacht gezien wordt, neemt dit endogene ritme de overhand en loopt de klok dus te traag. Het inslaapmoment valt steeds later (Zisapel, 1999). Blinden wisselen periodes met erg onregelmatige slaappatronen af met een normale nachtrust. Zonder hulp slapen blinden meestal één week goed en twee weken slecht. Niet alle blinden hebben een vrij lopend slaap-waakritme. Dit hangt dus in de eerste plaats af van de oorzaak van het blind zijn. Daarnaast zijn ook andere omgevingsfactoren van invloed. Sommige blinden kunnen het slaap-waakritme toch enigszins controleren door bijvoorbeeld het nuttigen van maaltijden op vaste tijdstippen.
5.2
Beschadiging van de retinale ganglioncellen
Proeven op transgene muizen zonder lichtgevoelige retinale ganglioncellen tonen aan dat deze dieren in staat zijn relatief normale circadiane ritmen aan te houden. Ze vertonen geen opmerkelijk gebrek in hun vermogen om op licht te reageren. Ook de neuronenactiviteit in de nucleus suprachiasmaticus blijft gelijk (Panda et al., 2002). Dit kan waarschijnlijk verklaard worden door de input van staafjes en kegeltjes naar de lichtgevoelige ganglioncellen. Uit onderzoek blijkt inderdaad dat muizen zonder staafjes en kegeltjes én zonder lichtgevoelige ganglioncellen hun circadiane ritmes niet in fasen kunnen indelen bij korte lichtimpulsen. Hierdoor kunnen ze niet reageren op de licht- en donkercyclus (Hattar et al., 2003). Bij muizen die enkel staafjes en kegeltjes missen, is dat veel minder het geval. Dit benadrukt de belangrijke rol van melanopsine in het circadiane ritme (Panda et al.). Een studie van de American Academy of Ophthalmology (Wee & Van Gelder, 2004) toont aan dat personen bij wie de nervus opticus beschadigd is een belangrijke risicogroep vormen voor slaapproblemen. Om de impact van deze beschadiging te meten, observeerden de onderzoekers de slaap-waakcycli van 25 jongeren met een verminderde visus. Deze resultaten werden vergeleken met de cycli van 12 jonge personen met een normaal zicht. De studie toonde aan dat personen met een beschadigde nervus opticus 20 keer meer last hebben van vermoeidheid overdag, in vergelijking met personen met een normaal gezichtsvermogen en 9 keer in vergelijking met de personen met een andere oogpathologie. Ze dutten dan ook vaker in, ongeveer 28 minuten per dag. Personen bij wie de nervus opticus beschadigd is, kennen ook erg variabele waaktijdstippen en hebben meer problemen om in slaap te vallen dan de twee andere groepen. Al deze resultaten leidden tot de conclusie dat oogziekten een risicofactor vormen voor slaapproblemen. Wanneer de nervus opticus beschadigd is, kan dit het circadiane ritme sterk beïnvloeden. Deze personen zijn in mindere mate of helemaal niet in staat om het daglicht te gebruiken voor de synchronisatie van de biologische klok met de omgeving. Zoals eerder beschreven is reeds aangetoond dat dieren zonder staafjes of kegeltjes nog steeds een vrij normaal functionerende biologische klok hebben. Maar dieren met beschadigde retinale ganglioncellen of zonder retinale ganglioncellen kunnen hun biologische klok niet optimaal synchroniseren met de 30
buitenwereld. Het risico op slaapproblemen is groot bij patiënten met bijvoorbeeld hypoplasie van de nervus opticus, congenitaal glaucoom en andere aandoeningen aan de oogzenuw. 5.2.1
Glaucoom
Glaucoom is een wijdverspreide progressieve irreversibele oogpathologie waarbij de nervus opticus beschadigd is. Uit de resultaten van de studies blijkt dus dat naast het degeneratief verlies van de lichtgevoelige retinale ganglioncellen, gezichtsveldverlies, en visusverlies, glaucoom ook leidt tot verstoring van het circadiane ritme. Voor het onderzoek naar de anatomische en functionele gevolgen van glaucoom baseerden Drouyer et al. (2008) zich op chronische oculaire hypertensie, de belangrijkste oorzaak van glaucoom. Bij het bestuderen van de retinale projecties ziet men een significante vermindering (ongeveer 50 à 70%) van axonuiteindes van lichtgevoelige retinale ganglioncellen in visuele en niet-visuele structuren, en voornamelijk in de nucleus suprachiasmaticus. Ratten met glaucoom zijn in staat om hun circadiane ritme aan de licht-donker cyclus aan te passen. Toch hebben ze meer tijd nodig om te synchroniseren en ze vertonen grotere variabele waaktijden ten opzichte van ratten zonder oogziekte. Uit de studie van Drouyer et al. blijkt ook dat zowel melanopsine als het opsine van staafjes en kegeltjes significant verminderd is bij glaucomateuze retina's. Deze bevindingen tonen het belang van de fotoreceptoren op het circadiane ritme. Glaucoom veroorzaakt zowel anatomische als functionele veranderingen in het circadiane ritme. 5.2.2
Retinitis pigmentosa
Retinitis pigmentosa (RP) is een erfelijke oogaandoening, waarbij delen van de retina geleidelijk aan afsterven. De staafjes sterven daarbij als eerste af, waardoor er nachtblindheid optreedt. In een later stadium zal dit tot kokerzicht leiden. Er is ook sprake van pigmentvorming in de retina. Uit een studie (Ionescu et al., 2002) blijkt dat patiënten met retinitis pigmentosa overdag vaker indutten. Ze slapen ook slechter en onregelmatiger gedurende de nacht in vergelijking met goedziende personen. De degeneratie van de fotoreceptoren speelt dus een rol in het circadiane ritme.
5.3
Soorten slaapproblemen
Damian Leger et al. (1999) vergeleken de slaapklachten van 1073 blinden met die van zienden om een beter idee te krijgen van de verschillende soorten slaapproblemen die het meest bij blinden voorkomen. Iedereen beantwoordde een lijst van 48 vragen. De vragen behandelden onderwerpen als slaapgewoonte, slaapprobleem, alertheid overdag, stemming, geheugen, pathologie en graad van blindheid. De blinde personen werden dan in drie groepen onderverdeeld:
Groep 1: personen met congenitale blindheid (geen lichtperceptie);
Groep 2: personen met verworven blindheid (geen lichtperceptie);
Groep 3: bijna blinde personen (geen zicht met één oog en < 1/10 visus met het andere oog). 31
Resultaten onderzoek:
3 keer zoveel blinde personen (6,4 %) in vergelijking met de controlegroep (2,3 %) slaapt 5 uur of minder per nacht.
De prevalentie van slaapproblemen bij volledig blinde en bijna blinde personen blijkt ongeveer gelijk: moeite met in slaap vallen (respectievelijk 35 % en 37 %), ontwaken tijdens de slaap (55 %, 49 %), vroeg in de morgen ontwaken (47 %, 37 %), een niet-herstellende slaap (34 %, 37 %), en een slechte slaapkwaliteit (48 %, 53 %). Van de controlegroep heeft 25 % last van minimum één van deze factoren.
Bij 25 % van de personen met verworven blindheid, begonnen de slaapproblemen gelijktijdig met de visusdaling. Bij de congenitale blinden had 68 % slaapproblemen sinds de kindertijd.
8 % van de blinden meldde een inslaapperiode van één uur of meer ten opzichte van 2 % bij de controlegroep.
Ongeveer 31,5 % van de blinden ontwaakt drie keer of meer gedurende de nacht, in vergelijking met 22,5 % van de controlegroep.
Alle groepen blinden gebruiken slaapmedicijnen op een ongeveer gelijkaardig niveau (26 % van de volledig blinden gebruikten slaapmedicatie tegenover 20 % van de bijna blinden) terwijl slechts 13 % van de controlegroep medicatie inneemt.
Ongeveer 3 keer zoveel blinden (14,3 %) ten opzichte van de controlegroep (5,5 %) hebben last van onvrijwillige dutjes gedurende de dag. 63,4 % van de blinden kampte met vermoeidheid gedurende de dag in vergelijking met 47,5 % van de controlegroep.
Leger et al. (1999) concludeerden uit de vragenlijst dat een vrij ritme zich manifesteerde bij 18 % van de volledig blinden, bij 13 % van de bijna blinden en bij 8 % van de controlegroep.
Aangezien dit, tot op heden, het grootst uitgevoerde subjectieve onderzoek is, zullen we de resultaten van deze studie vergelijken met de antwoorden uit onze vragenlijst.
5.4
Therapieën
Wetenschappers hebben reeds verschillende therapieën geprobeerd om de ritmestoornissen bij blinden te behandelen. Een veelbelovende behandeling is de toediening van melatonine. Czeisler et al. (1995) stelden 11 blinden en 6 zienden bloot aan heel helder licht en registreerde tegelijk de concentratie van het hormoon melatonine in hun bloed. Bij de ziende proefpersonen ging de melatonineconcentratie tijdens het experiment duidelijk omlaag en hetzelfde gebeurde óók bij 3 van de blinden. Zij hadden in tegenstelling tot de 8 andere blinden, in het geheel geen last hadden van slapeloosheid. Uitval van het gezichtsvermogen betekent blijkbaar niet zonder meer dat ook de invloed van licht op het dag-nachtritme wegvalt. Deze bevindingen tonen aan dat ieder stukje behouden zicht een cruciale rol speelt in de regulatie van het slaapwaakritme. In dit onderzoek werd echter niet nagegaan welke de oorzaken waren van de visuele beperking.
32
DEEL 2: PRAKTIJK
33
Hoofdstuk 1: 1.1
Opzetten subjectief onderzoek
Doel
De situatie van elke blinde en slechtziende persoon is anders, niemand is identiek. Iedereen gaat op een andere manier om met een beperking en registreert de werkelijkheid op zijn eigen manier. De ene heeft totaal andere leefgewoontes ontwikkeld dan de andere, en dat uit zich ook in het dagelijkse ritme. Het opzet van het onderzoek is na te gaan in welke mate slaapproblemen voorkomen bij blinden. Door het gebrek aan Zeitgebers voor het reguleren van de biologische klok, wordt verwacht dat blinden vaker een verschoven slaap-waakritme vertonen. Dit zou gepaard gaan met inslaapproblemen. De centrale vraag bij dit onderzoek is in welke mate de (oorzaak van) blindheid het slaap-waakritme van blinden beïnvloedt in vergelijking met de controlegroep. Dit zijn mensen zonder visuele beperkingen en andere noemenswaardige gezondheidsproblemen of handicaps.
1.2
Methode
Het onderzoek gebeurt aan de hand van een subjectieve vragenlijst en gaat dus volledig uit van de ervaringen van de personen zelf. Ik spoor de mensen via internet aan om mijn vragenlijst in te vullen. Omdat de enquête online staat, kan er vanuit gegaan worden dat de mensen met een visuele beperking beschikken over aangepaste software. Bij drie blinden werd de enquête telefonisch afgenomen, bij twee andere blinden via e-mail. Een onregelmatigheid dat uit deze manier van bekendmaken kan voortkomen is dat mensen met slaapproblemen sneller bereid worden gevonden om de enquête in te vullen, omdat zij ten slotte dag in dag uit met het probleem te maken krijgen.
1.3
Onderzoeksvragen
Na de verplichte formele vragen zoals onder andere de leeftijd en het geslacht, komen de persoonlijke vragen aan bod. Omdat de situatie van elke blinde en slechtziende persoon erg kan verschillen, wordt bij een aantal vragen de ruimte gegeven om bijkomende opmerkingen te geven. Dat stelt de respondent in staat, indien gewenst, dieper op een bepaalde vraag in te gaan. De volledige vragenlijst is terug te vinden in de bijlage.
34
Hoofdstuk 2:
Doelgroep
De belangrijkste doelgroep bij dit onderzoek zijn dus blinden en slechtzienden. Daarnaast kan iedereen de vragenlijst invullen, om het mogelijk te maken controlegegevens te verzamelen. Antwoorden van respondenten, waarvan gedacht wordt dat ze niet relevant zijn voor het onderzoek, worden nadien niet weerhouden in de resultatenanalyse.
2.1
Blinden
Blindheid kan op verschillende manieren worden veroorzaakt. Er bestaan oogaandoeningen die erfelijk zijn, andere zijn verworven. Ze kunnen aangeboren zijn of te maken hebben met problemen tijdens de geboorte. Vaak echter ontstaan ze pas op latere leeftijd, bijvoorbeeld na een ongeval. We kunnen twee groepen onderscheiden:
Bijna totale blindheid: Er is lichtperceptie: soms kunnen schaduwen of vormen waargenomen worden.
Totale blindheid: Er is geen enkele visuele perceptie.
2.2
Slechtzienden
Slechtziendheid is de verzamelnaam voor allerlei beperkingen van het gezichtsvermogen, die ondanks de beste optische correctie blijven bestaan. Iemand is slechtziend wanneer de gezichtsscherpte gelijk is aan 3 op 10 of minder, en wanneer het gezichtsveld kleiner dan of gelijk is aan 40 graden, telkens met optische correctie. De wereldgezondheidsorganisatie (WHO) legt de grens tussen slechtziendheid en blindheid op een visus van 1/20.
2.3
Controlegroep
Alle niet-slechtziende of blinde mensen vormen samen de controlegroep. Dit maakt het mogelijk om vergelijkingen te maken bij de latere analyse van de resultaten.
35
Hoofdstuk 3:
Respondenten
107 personen hebben de vragenlijst ingevuld. Vijf daarvan werden uit de resultaten geweerd, omdat ze een duidelijke (neven)oorzaak van hun slaapproblemen opgegeven hebben. Dit zijn onder andere mensen met fibromyalgie, het hypermobiliteitssyndroom, het chronisch-vermoeidheidssyndroom, of mensen die in ploegenarbeid werken. De 102 overgebleven respondenten bestaan uit 32 Belgen en 70 Nederlanders. De vrouwen zijn het sterkst vertegenwoordigd (67,6%). De gemiddelde leeftijd van alle respondenten is 40 jaar met een minimumleeftijd van 16 jaar en een maximumleeftijd van 77 jaar. man
vrouw
totaal
Belg
13
18
32
Nederlands
19
51
70
totaal
33
69
102
Overzichtstabel van het aantal respondenten (n) per geslacht en per nationaliteit.
3.1
Blinden en slechtzienden
54 mensen met een visuele beperking reageerden op de enquête, waaronder 33 blinden en 21 slechtzienden. De gemiddelde leeftijd van alle blinde personen samen is 37 jaar met een minimumleeftijd van 20 jaar en een maximumleeftijd van 77 jaar. Omdat de oudste respondent al blind is sinds de kindertijd, en ook al jaren last heeft van slaapproblemen werden deze resultaten mee verwerkt. De gemiddelde leeftijd van alle slechtzienden is 38 jaar met een minimumleeftijd van 16 jaar en een maximumleeftijd van 67 jaar.
3.2
Controlegroep
48 mensen met een normaal gezichtsvermogen reageerden op de enquête. De gemiddelde leeftijd is 42 jaar met een minimumleeftijd van 16 jaar en een maximumleeftijd van 67 jaar. Deze mensen hebben geen bijzondere aandoeningen of leiden geen onregelmatig leven waardoor eventuele slaapproblemen veroorzaakt kunnen worden.
36
Studiegroepen
blinden
32 %
slechtzienden
47 %
controlegroep
21 %
Taartdiagram van het percentage respondenten per studiegroep (blinden: 32 %, slechtzienden: 21 %, controlegroep: 47 %)
Aantal respondenten per leeftijdsklasse 16-20
21-25
26-30
31-35
36-40
41-45
46-50
51-55
56-60
61-65
66-70
>71
10 8 7
7
7
7 6
5
5
5 4
3
3 2
4
4 3
4 3
2 1
1
1
blinden/slechtzienden
controlegroep
Grafiek van het aantal respondenten (n) per leeftijdscategorie (per vijf jaar).
37
Hoofdstuk 4:
Resultaten
Ruim een maand na het online zetten van de enquête werden alle binnengekomen antwoorden verwerkt en uitgezet in grafieken en tabellen. De meest relevante resultaten worden in dit hoofdstuk beschreven.
4.1
Prevalentie van slaapproblemen
22 van de 33 blinden (66,67 %) en 8 van de 21 slechtzienden (38,10 %) zegt last te hebben van slaapproblemen, terwijl 16 van de 48 mensen zonder visuele beperking (33,33 %) last heeft van slaapproblemen. slaapproblemen
geen slaapproblemen
totaal
blind
22
11
33
slechtziend
8
13
21
controlegroep
16
32
48
46
56
102
Overzichtstabel van het aantal respondenten (n) per studiegroep dat last heeft van slaapproblemen.
De studie bestaat uit 16 blinden zonder lichtperceptie (48,48 %) en 17 blinden met lichtperceptie (51,52 %).
14 van de 16 blinden zonder lichtperceptie (87,5 %) heeft last van slaapproblemen;
4 van de 5 blinden met twee kunstogen heeft last van slaapproblemen. De vijfde persoon geeft wel aan minder goed te slapen sinds de ogen verwijderd werden, maar spreekt niet van 'echte slaapproblemen';
8 van de 17 blinden met lichtperceptie (47,06 %) heeft last van slaapproblemen.
Slaapproblemen? ja
Slaapproblemen bij blinden
nee
ja 32
14
22 11
13
8
16
nee
9
8 2
blinden
slechtzienden
controlegroep
lichtperceptie
geen lichtperceptie
Overzichtsgrafieken van het aantal respondenten (n) per studiegroep dat last heeft van slaapproblemen.
38
4.2
Oorzaak blindheid slaapproblemen
cerebraal cerebraal
geen slaapproblemen 2 2
nervus opticus glaucoom Leber Opticus Atrofie tumor op oogzenuwen bacterieinfectie ongeval
7 1 2 1 1 2
2 1 1
anofthalmie onderontwikkeling ogen
2 2
retina ablatio retinae prematurenretinopathie retinitis pigmentosa retinoblastoom toxoplasmose
7 2 3
verschillende oorzaken aniridie, glaucoom congenitaal cataract, glaucoom nervus opticus en retina afgestorven littekenweefsel op retina, erosie cornea verlamming nervus opticus, glaucoom, ablatio retinae littekenweefsel op retina, nervus opticus afgestorven
5 1
onvoldoende gegevens
1
1
22
11
4 2 3
1 1 1 1 1 1 1 1
Overzichtstabel van het aantal blinde respondenten (n) dat last heeft van slaapproblemen, ingedeeld volgens de oorzaak van blindheid.
Uit deze beperkte gegevens is het moeilijk af te leiden welke oorzaken van blindheid slaapproblemen in de hand kunnen werken. Het voorkomen van slaapproblemen is ongeveer gelijk verdeeld over de verschillende oorzaken van de visuele beperking.
4.3
Ontstaan slaapproblemen
De helft van de 22 blinden met slaapproblemen zegt dat ze hier als sinds de geboorte, sinds de kindertijd of sinds het volledig blind worden mee kampen. Ook de andere helft heeft al jaren slaapproblemen: 7 blinden hadden voor het eerst slaapklachten tussen hun 20 en 30 jaar, de overige 3 blinden - ouder dan 45 hebben ook al meer dan tien jaar last van slaapproblemen. Slechts 1 blinde heeft nog maar een half jaar slaapproblemen. 4 van de 16 personen in de controlegroep (25 %) met slaapproblemen heeft al sinds de kinder- of tienerjaren slaapklachten.
39
4.4
Oorzaak slaapproblemen
8 van de 22 blinden met slaapproblemen (36,36 %), geeft andere factoren op als oorzaak van hun slaapprobleem, dan het onvermogen om te kunnen zien. Ze wijten hun slaapproblemen onder meer aan stress, muizenissen in het hoofd, slaapangst, de weersomstandigheden en het wisselen van seizoenen.
4.5
Soorten slaapproblemen blinden
slechtzienden
controlegroep
minstens één slaapprobleem
66,67 %
38,10 %
33,33 %
moeite met inslapen
45,45 %
23,81 %
27,08 %
ontwaken tijdens slaap
39,39 %
28,81 %
20,83 %
niet herstellende slaap
18,18 %
14,29 %
16,67 %
slechte slaapkwaliteit
21,21 %
19,05 %
14,58 %
Resultaten van de studie door Leger et al (1999): blinden
controlegroep
minstens één slaapprobleem
83 %
57 %
moeite met inslapen
36 %
24 %
ontwaken tijdens slaap
52 %
52 %
niet herstellende slaap
35 %
35 %
slechte slaapkwaliteit
50 %
50 %
4.6
Periodisch? Periodisch? ja
nee
19
9 7 5 3
blind
3
slechtziend
controlegroep
40
De meerderheid van alle blinden (86,36 %) zegt dat ze een periode goed slapen, gevolgd door een tijd van minder goed slapen. Enkele citaten van blinden met slaapproblemen: “Bij mij is dat meestal in periodes: ik slaap bijvoorbeeld één week goed en dan volgt er weer een periode van enkele weken dat ik slecht slaap, en dat is dan iedere nacht.” Iemand anders zegt dan weer het volgende: “Ik word soms midden op de dag moe, en ben 's nachts soms klaarwakker. Andere momenten raak ik niet in slaap of ben ik veel te vroeg wakker.” Iemand met twee kunstogen zegt: “Mijn leven lang ben ik al een nachtmens en heb door mijn leven heen verschillende ‘slaapproblemen’ gehad. Als kind en tiener werd ik vaak wakker van nachtmerries en sinds een paar jaar speelt vermoeidheid overdag me parten. Het valt me op dat ik ook geen vast slaappatroon heb. De ene periode slaap ik heel moeilijk in en/of kan ik makkelijk de hele nacht met iets bezig blijven zonder moe te worden, maar een volgende periode word ik rond 23 uur echt wel moe. Dan word ik 's ochtends op een normale tijd wakker en voel me dan weer uitgerust. Vaak ben ik 's avonds moe (ook als ik 's nachts goed slaap), maar dan ook een periode weer niet. Er valt geen peil op te trekken!”
4.7
Gebruik van slaapmiddelen
Maakt u wel eens gebruik van slaapbevorderende middelen?
Gebruik van slaapmiddelen af en toe
ja
nee
9
9
7 6 4
4 3
2
blinden
2
slechtzienden
controlegroep
De meerderheid van alle mensen met slaapproblemen, in welke groep dan ook, gebruikt niet altijd een slaapmiddel om de slaapklachten te helpen verminderen. 59,09 % van de blinden en 50,00 % van de slechtzienden gebruikt wel slaapmiddelen, hetzij altijd, hetzij sporadisch. Dat is meer dan de 43,75 % van de mensen in de controlegroep. In totaal gebruiken 24 van de 46 respondenten met slaapproblemen wel eens een slaapmiddel. Uit de resultaten naar de vraag van het soort middel dat wordt aangewend, blijkt niet dat er meer blinden of slechtzienden melatonine gebruiken in vergelijking met de controlegroep.
41
blind
slechtziend
controlegroep
antidepressiva
2
1
benzodiazepinen
4
1
melatonine
2
valeriaan
2
zolpidem geen idee
1
2
1
2
1
2
1
2
13
4
7
Overzichtstabel van het aantal respondenten (n) per studiegroep dat altijd of sporadisch gebruik maakt van slaapbevorderende medicijnen.
4.8
Slaaponderzoek
Heeft u al eens een slaaponderzoek ondergaan?
Slaaponderzoek? ja
nee
17 15
8 5 1 blinden
slechtzienden
controlegroep
Grafiek van het aantal respondenten (n) per studiegroep dat al eens een slaaponderzoek heeft ondergaan.
5 van de 22 blinden met slaapproblemen heeft al eens een slaaponderzoek gedaan. Bij drie daarvan werd een verstoorde melatonineproductie vastgesteld. Bij twee van deze drie personen is zowel de retina (littekenweefsel) als de nervus opticus (afgestorven) ernstig beschadigd. Twee andere blinden hebben het resultaat van het onderzoek niet opgegeven. Bij de derde persoon werden geen bijzonderheden vastgesteld. Eén goedziende persoon heeft al eens een slaaponderzoek ondergaan. Uit het onderzoek is gebleken dat zijn slaapklachten voortkomen uit een slaapapneu. Een apneu is een medische term voor een ademstilstand tijdens de slaap gedurende tenminste 10 seconden.
42
4.9
Slaapkwaliteit
Scoor uw slaapkwaliteit op 5… gemiddelde blinden
2,91
slechtzienden
3,46
controlegroep
3,33
De blinden scoren hun slaapkwaliteit gemiddeld iets lager in vergelijking met de controlegroep.
4.10 Ochtend- of avondtype? 1 = extreem ochtendtype; 2 = ochtendtype; 3 = geen specifiek type; 4 = avondtype; 5 = extreem avondtype gemiddelde blinden
2,75
slechtzienden
3,44
controlegroep
3,05
Meer blinden geven aan een ochtendtype te zijn in vergelijking met de controlegroep, maar er is zeker geen significant verschil op te merken.
4.11 Nodige tijd om wakker te worden? gemiddelde blinden
12,27 minuten
slechtzienden
13,43 minuten
controlegroep
12,25 minuten
4.12 Dutten overdag ja
soms
nee
gemiddelde duur
blinden
56,25 %
21,88 %
21,88 %
40 minuten
slechtzienden
33,33 %
39,58 %
27,08 %
45 minuten
controlegroep
9,52 %
28,57 %
61,90 %
42 minuten
43
Hoofdstuk 5: 5.1
Besluit
Algemene conclusies
In verhouding hebben meer blinden (66,67 %) dan zienden (33,33 %) slaapklachten. 38,10 % van de slechtzienden ondervindt slaapmoeilijkheden.
De grote meerderheid van de blinden (86,36 %) slaapt een periode goed en vervolgens een periode slecht. Dit kan een gevolg zijn van een verschoven slaap-waakritme. 62,50 % van de slechtzienden en 56,25 % van de controlegroep met slaaproblemen zegt dat de klachten periodiek voorkomen.
Meer blinden zonder lichtperceptie (87,5 %) slapen slecht in vergelijking met blinden met lichtperceptie (47,6 %).
4 van de 5 personen (80,00 %) met twee kunstogen heeft slaapproblemen. De vijfde persoon slaapt wel minder goed sinds de eigen ogen verwijderd zijn, maar heeft geen echte problemen.
22,73 % van de blinden en 6,25 % van de controlegroep heeft al eens een slaaponderzoek ondergaan. Bij twee blinden werd een verstoorde melatonineproductie vastgesteld.
Van de mensen met slaapproblemen gebruikt 59,06 % van de blinden, 50,00 % van de slechtzienden en 43,75 % van de controlegroep af en toe of altijd een slaapbevorderend middel. 71,43 % van de blinden zonder lichtperceptie met slaapproblemen maakt hier wel eens gebruik van, tegenover 37,50 % van de blinden met lichtperceptie en slaapproblemen. Uit het onderzoek blijkt niet dat mensen met een visuele beperking vaker melatonine slikken dan de controlegroep.
Gemiddeld geven alle blinden een minder goede score op vijf bij het beoordelen van de slaapkwaliteit (2,91 op 5), in vergelijking met de controlegroep (3,46 op 5) en de slechtzienden (3,33 op 5).
21,88 % van de blinden, 28,57 % van de slechtzienden en 39,58 % van de controlegroep doet nooit een dutje, ook al is er daar de gelegenheid voor. Bij de blinden die vaak of af en toe eens een dutje doen duurt dit gemiddeld 40 minuten. Bij de slechtzienden is dat 42 minuten en bij de controlegroep 45 minuten.
Uit de resultaten blijkt ook dat blinden gemiddeld genomen vaker een ochtendtype zijn, maar het verschil met de controlegroep is eerder klein.
De nodige tijd om wakker te worden is bij alle groepen ongeveer gelijk: gemiddeld 12 minuten bij de blinden, eveneens 12 minuten bij de slechtzienden en 13 minuten bij de controlegroep.
Twee blinden merken na het invullen van de enquête op dat ook ze sneller vermoeid raken doordat alle activiteiten die ze als blinden ondernemen meer energie vragen.
44
Hoofdstuk 6:
Vergelijking met de literatuur
Er verschijnen wel eens literatuurpublicaties van gevalsstudies of kleine onderzoeken, maar tot op heden zijn er slechts enkele grote studies gedaan naar de slaapervaringen bij mensen met een visuele beperking. Het onderzoek met de meeste respondenten aan de hand van een vragenlijst werd in 1999 uitgevoerd door Leger, Guilleminault, Defrance et al.
6.1
Prevalentie van slaapproblemen
Uit de resultaten van ons onderzoek blijkt dat 33,33% van de controlegroep zelf aangeeft slaapproblemen te hebben. Dit resultaat komt min of meer overeen met grote gerandomniseerde onderzoeken naar het voorkomen van de slaapklachten in de algemene populatie. In de studie van Miles en Wilson (1977) werden 50 visueel invalide mensen ondervraagd, waaronder 36 % volledig blinden en 20 % slechtzienden. 76 % van hen had slaap-waakstoornissen. In ons onderzoek heeft 55,56 % van de blinden (32,35 %) en slechtzienden (20,59 %) slaapklachten. Dit zijn in totaal 30 van de 54 mensen met een visuele beperking. Martens et al. (1990) onderzocht 16 volledig blinde mannen en vond slaapklachten bij 71 %. Ons onderzoek bestaat eveneens uit 16 blinden zonder lichtperceptie, en daarvan zegt 87,50 % slaapproblemen te hebben. De stelling dat blinden zonder lichtperceptie vaker slaapklachten hebben dan blinden met lichtperceptie komt overeen met de conclusie van het onderzoek van Tabandeh et al. (1998) bij 189 blinden. In de studie van Leger et al. (1999) blijkt dat 26 % van de volledig blinden, 20 % van de bijna blinden en 13 % van de controlegroep wel eens slaapmiddelen gebruikt om de slaap te bevorderen. In ons onderzoek gebruikt 39,39 % van de blinden, 19,05 % van de slechtzienden en 14,58 % van de controlegroep af en toe of altijd een slaapmiddel. 10 van de 14 volledig blinden met slaapproblemen (71,43 %) tegenover 3 van de 8 bijna blinden (37,50 %) met slaapproblemen maakt gebruik van een slaapbevorderend middel.
6.2
Vrij lopend slaap-waakritme
Meerdere studies hebben het optreden van een vrij lopend slaap-waakritme bij blinden aangetoond. Bij een onderzoek door Sack et al. vertoonde 55 % van de volledig blinden een verstoord melatonineritme. Omdat blind zijn niet noodzakelijk een volledige afwezigheid van lichtperceptie betekent (Sack et al., Czeisler et al.), werd in dit onderzoek ook rekening gehouden met mogelijkheid tot lichtperceptie. De graad van lichtperceptie is op zich geen waardemeter voor het berekenen van de kans op een vrij lopend slaap-waakritme. De blinden zonder lichtperceptie hebben echter wel een verhoogd risico op het ontwikkelen van een vrij lopend slaap-waakritme. In het onderzoek van Leger et al., waarbij enkel gebruik gemaakt wordt van subjectieve criteria, vertoonden 18% van de volledig blinde mensen een vrij lopend ritme. In ons onderzoek geeft 86,46 % van de blinden aan een periode goed te slapen, gevolgd door een periode van slecht slapen. 45
6.3
's Nachts ontwaken
Bijna een derde (31,5 %) van de blinden in de studie van Leger rapporteerde dat ze 's nachts meer dan drie keer ontwaken, met moeilijkheden om terug in slaap te vallen. Dit bleek slechts bij 22,5 % van de controlegroep het geval te zijn. Deze verhouding is ongeveer dezelfde in onze studie: 39,39 % van de blinden en 28,57 % van de slechtzienden zegt wel eens te ontwaken tijdens de nacht, terwijl 20,83 % van de controlegroep hier last van heeft.
6.4
Vermoeidheid overdag
Uit de resultaten van Leger’s studie blijkt ook dat 30 % van de blinden zich vermoeid voelt gedurende de dag, tegenover 22 % van de controlegroep. Tweemaal zoveel blinden dutten overdag ongewild in: 14,3 % tegenover 5,5 % van de controlegroep. In ons onderzoek heeft 63,64 % van de blinden en 28,57 % van de slechtzienden last van vermoeidheid overdag tegenover 14,58 % van de controlegroep. 36,36 % van de blinden en 4,76 % van de slechtzienden dut wel eens ongewild in, tegenover 8,33 % van de controlegroep.
6.5
Andere slaapklachten
Vaakvoorkomende nachtmerries werden in de studie van Leger gerapporteerd bij 3 % van de blinden en 1 % van de controlegroep. In onze studie zeggen 3 van de 33 blinden (9,09 %) last te hebben van nachtmerries, tegenover 3 van de 48 (6,25 %) mensen van de controlegroep. Geen van de 21 slechtzienden heeft vaak nachtmerries. Tandenknarsen komt voor bij 3 % van de blinden en 1 % van de controlegroep (Leger et al.). In onze resultaten is deze verhouding ongeveer gelijk (12,12 % van alle ondervraagde blinden, 4,76 % van alle slechtzienden en 4,17 % van de controlegroep), maar het komt wel meer voor. Alle slaapklachten werden in het algemeen vaker vastgesteld bij blinden dan bij de controlegroep. Dit blijkt ook uit de resultaten van onze studie (zie tabel hoofdstuk 4.5).
6.6
Ontstaan slaapklachten
In de studie van Leger ervaart 25 % van de blinden en 8 % van de controlegroep al slaapmoeilijkheden van in de kindertijd. 68 % van de blind geborenen zeggen dat ze slaapstoornissen hebben sinds de kindertijd. In ons onderzoek zegt de helft van de 22 blinden met slaapproblemen dat ze al sinds de geboorte, sinds de kindertijd of sinds het volledig blind worden met slaapproblemen kampen. 25 % van de controlegroep heeft al slaapklachten sinds de kinder- of tienerjaren.
46
6.7
Oorzaak slaapproblemen
8 van de 22 blinden met slaapproblemen (36,36 %) geeft andere factoren op als oorzaak van hun slaapprobleem, dan het onvermogen om te kunnen zien. Ze wijten hun slaapproblemen onder meer aan stress, muizenissen in het hoofd, slaapangst, de weersomstandigheden en het wisselen van seizoenen. In het onderzoek van Leger is het aantal respondenten dat denkt dat de slaapmoeilijkheden te wijten zijn aan stress, bezorgdheid en andere psychische problemen, ongeveer even groot bij de blinden (65 %) als bij de controlegroep (63,2 %). 36 % van de blinden heeft al een slaaptherapeut geraadpleegd, tegenover 20 % van de controlegroep. In ons onderzoek werd nagevraagd wie al eens een slaaponderzoek heeft ondergaan. Dit is het geval bij 22,73 % van de blinden, niemand van de slechtzienden en 6,25 % van de controlegroep.
6.8
Andere oorzaken
Blinden hebben ook aanzienlijk meer tijd nodig om het grootste deel van de dagdagelijkse activiteiten uit te voeren. Dat blijkt ook uit de aanvullende opmerkingen van enkele mensen bij onze studie. Hun dagelijkse leven is stressvoller. In de studie van Leger et al. (1999) geven de blinden ook aan dat het meer tijd inneemt om zich om te kleden en naar bed te gaan. Dit heeft een impact op de totale slaaptijd, onafhankelijk het voorkomen of afwezig blijven van slaapklachten. Veel blinde personen klagen over stress door de voortdurende alertheid die ze moeten opbrengen om ongevallen te vermijden. Dit moeten ze een volledige dag volhouden, tot ze naar bed gaan. Dit kan de aanvang van de slaap hinderen.
47
DEEL 3: BESLUIT
48
Samenvatting en algemeen besluit Het onderwerp van mijn eindwerk is momenteel vrij actueel. Er verschijnen nog regelmatig publicaties over de lichtgevoelige retinale ganglioncellen in het oog die mee het dag-en nachtritme bepalen. Het is namelijk nog niet zo lang bewezen dat er dergelijke cellen in het oog aanwezig zijn, die mee een rol spelen in de aanmaak van melatonine. Uitval van het gezichtsvermogen betekent niet noodzakelijk dat ook de invloed van licht op het dagnachtritme wegvalt. Want deze ganglioncellen staan niet in voor de beeldvorming. Als het oog en de gezichtsbanen niet beschadigd zijn, en het oog nog licht kan opvangen, kunnen deze cellen nog wel een signaal doorsturen naar de nucleus suprachiasmaticus in de hersenen. Deze biologische klok stuurt de verkregen informatie over het tijdstip van de dag door naar de epifyse, waar melatonine aangemaakt wordt. De oorzaak van volledige blindheid speelt dus zeker een rol. Als de retinale ganglionccellen wel beschadigd zijn, krijgt de klok geen informatie over het tijdstip van de dag, en wordt een vrij lopend slaap-waakritme aangehouden. Uit onderzoek is gebleken dat het endogene ritme bij de mens volgens een cyclus van ongeveer 24 uur en 12 minuten loopt. Dit verklaart ook waarom sommige blinden een bepaalde periode goed slapen en dan weer een hele tijd slecht. Niet alle blinden hebben hier last van, omdat 'licht' niet de enige (doch wel de belangrijkste) stimulus is dat dit ritme op pijl kan houden. Bijvoorbeeld het nuttigen van maaltijden op regelmatige tijdstippen, zal ook een invloed hebben. Ongeveer zesendertig procent van de blinden heeft last van een 'vrij lopend' slaapwaakritme. Ook uit ons onderzoek blijkt dat blinden vaker slaapklachten hebben, zeker als er ook geen mogelijkheid tot lichtperceptie is. Het slaaphormoon wordt dan niet op 'het juiste tijdstip' van dag aangemaakt, met vermoeidheid en slaapmoeilijkheiden tot gevolg. Dit kan het persoonlijke en professionele leven van blinden bemoeilijken. Een goede behandeling van deze verstoorde ritmes, die slaapproblemen in de hand werken, kan de slaapkwaliteit, en als dusdanig ook de levenskwaliteit van deze mensen verbeteren. Inname van melatonine als medicijn kan helpen. Er zijn echter nog geen wetenschappelijk ondersteunde bewijzen dat mensen met een verschoven slaap-waakritme baat kunnen hebben met het gebruik hiervan, omdat grootschalige onderzoeken ontbreken. Er dient ook nog veel onderzoek te gebeuren naar de juiste dosering, timing en neveneffecten op lange termijn. Maar de farmaceutische industrie is hierin niet erg geïnteresseerd, omdat het commerciële belang beperkt is.
49
DEEL 4: REFERENTIES
50
Literatuur Abbott, A. (2003). Restless nights, listless days. Nature, 425, 896-8. http://www.nature.com/nature/journal/v425/n6961/pdf/425896a.pdf Amir, S., Stewart J. (1996). Resetting of the circadian clock by a conditioned stimulus. Nature, 379, 542-5. Arendt, D. (2003). Evolution of eyes and photoreceptor cell types. International Journal of Developmental Biology, 47(7-8): 563-71. http://www.ijdb.ehu.es/ijdb20034778/ft563.pdf Asplund, R., Ejdervik Lindblad, B. (2002). The development of sleep in persons undergoing cataract surgery. Archives of gerontology and geriatrics, 35(2), 179-87. Beersma, D.G.M. (2005). De tijd van binnen. Academische redevoeringen, rijksuniversiteit Groningen, 1-18. http://redes.eldoc.ub.rug.nl/FILES/root/2005/d.g.m.beersma/beersma.pdf Belenky, M.A., Smeraski, C.A., Provencio, I., Sollars, P.J., Pickard, G.E. (2003). Melanopsin retinal ganglion cells receive bipolar and amacrine cell synapses. The Journal of Comparative Neurology, 460(3), 380-93. Berson D.M. (2003). Strange vision: ganglion cells as circadian photoreceptors. Trends in Neurosciences, 26, 314–320. http://www.ifc.unam.mx/curso_ritmos/capitulo12/Berson1.pdf Berson, D. M., Dunn, F.A., Takao, M. (2002). Phototransduction by Retinal Ganglion Cells That Set the Circadian Clock. Science, 295 (5557), 1070-73. Berson, D.M. (2007). Phototransduction in ganglion-cell photoreceptors. Pflügers Archiv European Journal of Physiology, 454, 849– 55. http://www.springerlink.com/content/j528847252g8v321/fulltext.pdf Buscemi, N., Vandermeer, B., Hooton, N., Pandya, R., Tjosvold, L., Hartling, L., et al. (2006). Efficacy and safety of exogenous melatonin for secondary sleep disorders and sleep disorders accompanying sleep restriction: meta-analysis. British Medical Journal, 332, 385-93. http://www.bmj.com/cgi/reprint/332/7538/385 Czeisler, C.A., Duffy, J.F., Shanahan, T.L., Brown, E.N., Mitchell, J.F., Rimmer, D.W., et al. (1999). Stability, precision, and near-24hour period of the human circadian pacemaker. Science. 284, 2177-81. http://www.snl.salk.edu/~jude/circadian_age.pdf Czeisler, C.A., Shanahan, T.L., Klerman, E.B., Martens, H., Brotman, D.J., Emens, J.S., et al. (1995). Suppression of melatonin secretion in some blind patients by exposure to bright light. The New England Journal of Medical. 332, 6-11. https://content.nejm.org/cgi/reprint/332/1/6.pdf Dacey, D. M., H. W. Liao, Peterson, B.B., Robinson, F.R., Smith, V.C., Pokorny, J., et al. (2005). Melanopsin-expressing ganglion cells in primate retina signal colour and irradiance and project to the LGN. Nature, 433(7027), 749-54. Deboer, T., Vansteensel, M.J., Détari, L., Meijer, J.H. (2003). Sleep states alter activity of suprachiasmatic nucleus neurons. Nature Neuroscience 10, 1086-90. Dollins, A.B., Zhdanova, I.V., Wurtman, R.J., Lynch, H.J., Deng, M.H. (1994) Effect of inducing nocturnal serum melatonin concentrations in daytime on sleep, mood, body temperature, and performance. Massachusetts Institute of Technology. 91(5), 1824–28. http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=43256&blobtype=pdf Drouyer, E., Dkihissi-Benyahya, O., Chiquet, C., WoldeMussie, E., Ruiz, G., Wheeler, L.A., et al. (2008) Glaucoma alters the circadian timing system. PLoS ONE, 3(12). http://www.plosone.org/article/fetchObjectAttachment.action;jsessionid=4EDD07436D49A62F69CB2004ABD290C4?uri=inf o%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0003931&representation=PDF Fain, G. L., Matthews, H.R., Cornwall, M.C., Koutalos, Y. (2001). Adaptation in vertebrate photoreceptors. Physiological Reviews, 81(1), 117-51. http://physrev.physiology.org/cgi/reprint/81/1/117 Foster, R.G. (2002). Keeping an eye on the time: the Cogan Lecture. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 43(5), 1286-8. http://www.iovs.org/cgi/reprint/43/5/1286 Glickman, G., Hanifin, J., Rollag, D., Wang, J., Cooper, H., Brainard, G.C. (2003). Inferior Retinal Light Exposure Is More Effective than Superior Retinal Exposure in Suppressing Melatonin in Humans, Journal of Biological Rhythms, 18(1), 71-9. Gooley, J. J., J. Lu, Chou, T.C., Scammell, T.E., Saper, C.B. (2001). Melanopsin in cells of origin of the retinohypothalamic tract. Nature Neuroscience, 4(12), 1165.
51
Gooley, J.J., Lu, J., Fischer D., Saper, C.B. (2003). A Broad Role for Melanopsin in Nonvisual Photoreception. The Journal of Neuroscience, 23(18), 7093-106. http://www.jneurosci.org/cgi/reprint/23/18/7093 Graham, D.M., Wong, K.Y., Shapiro, P., Frederick, C., Pattabiraman, K., Berson, D.M. (2008). Melanopsin Ganglion Cells Use a Membraneassociated Rhabdomeric Phototransduction Cascade. Journal of Neurophysiology, 99(5), 2522-32. http://jn.physiology.org/cgi/reprint/99/5/2522 Hack, L.M., Lockley, S.W., Arendt, J. (2003). The effects of low-dose 0.5-mg melatonin on the free-running circadian rhythms of blind subjects. .Journal of Biological Rhythms, 18(5), 420-9. Hattar, S., Kumar, M., Park, A., Tong, P., Tung, J., Yau, K.-W., et al. (2006). Central Projections of Melanopsin-Expressing Retinal Ganglion Cells in the Mouse. The Journal Of Comparative Neurology, 497, 326-49. http://neuroscience.jhu.edu/hattar%20papers/JCNsamer.pdf Hattar, S., Lucas, R.J., Mrosovsky, N., Thompson, S., Douglas, R.H., Hankins, et al. (2003). Melanopsin and rod/cone photoreceptive systems account for all major accessory visual functions in mice. Nature, 424, 75-81. Hatter, S., Liao H.-W., Takao, M., & Berson, D.M. (2002). Melanopsin-Containing Retinal Ganglion Cells: Architecture, Projections, and Intrinsic Photosensitivity. Science, 295(5557), 1065-70. Haus, E. (2007). Chronobiology in the endocrine system. Advanced Drug Delivery Reviews, 59(9-10), 985-1014. Herichová, I., Mravec, B., Stebelová, K., Krizanová, O., Jurkovicová, D., Kvetnanský, R., et al. (2007). Rhythmic clock gene expression in heart, kidney and some brain nuclei involved in blood pressure control in hypertensive TGR(mREN-2)27 rats. Molecular and Cellular Biochemistry, 296(1-2), 25-34. Ionescu, D. , Driver, H.S., Heon, E., Flanagan, J., Shapiro, C.M. (2001). Sleep and daytime sleepiness in retinitis pigmentosa patients. Journal of Sleep Research, 10(4), 329-35. http://www3.interscience.wiley.com/cgibin/fulltext/118981847/PDFSTART?CRETRY=1&SRETRY=0 Jan, J.E., Freeman, R.D., Fast, D.K. (1999). Melatonin treatment of sleep-wake cycle disorders in children and adolescents. Developmental Medicine and Child Neurology, 41, 491-500. Jean-Louis, G., Zizi, F., Lazzaro, D.R., Wolintz, A.H. (2008). Circadian rhythm dysfunction in glaucoma: A hypothesis. Journal of Circadian Rhythms, 6(1), 1-8. http://www.jcircadianrhythms.com/content/pdf/1740-3391-6-1.pdf Kavakli, I.H., Sancar, A. (2002). Circadian Photoreception in Humans and Mice. Moleculair Interventions, 2(8), 484-92. http://molinterv.aspetjournals.org/cgi/reprint/2/8/484?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=&fulltext=hetero dimer&searchid=1&FIRSTINDEX=0&resourcetype=HWFIG Klerman, E.B., Shanahan, T.L., Brotman, D.J., Rimmer, D.W., Emens, J.S., Rizzo, J.F., et al. (2002). Photic resetting of the human circadian pacemaker in the absence of conscious vision. Journal of Biological Rhythms, 17(6), 548-55. Kolb, H., Fernandez, E., Nelson, R. (2008). The Organization of the Retina and Visual System. University of Utah. Webvision. http://webvision.med.utah.edu/ Lamberg, L. (2006). Melatonin Effective In Totally Blind People. Psychiatric News, 41 (17), 36. http://pn.psychiatryonline.org/cgi/content/full/41/17/26 Leger, D., Guilleminault, C., Defrance, R., Domont, A., Paillard, M. (1999). Prevalence of sleep/wake disorders in persons with blindness. Clinical Science, 97, 193-9. http://www.clinsci.org/cs/097/0193/0970193.pdf Lewy, A. J., Newsome, D. A. (1983). Different types of melatonin circadian secretory rhythms in some blind subjects. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 56, 1103-7. Lockley, S.W., Arendt., J., Skene, D.J. (2007). Visual impairment and circadian rhythm disorders. Dialogues in Clinical Neuroscience. 9(3), 301-14. Lockley, S.W., Gooley, J.J. (2006). Circadian Photoreception: Spotlight on the Brain. Current Biology, 46(18), 795-7. http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MImg&_imagekey=B6VRT-4KXDWXW-D1&_cdi=6243&_user=10&_coverDate=09%2F19%2F2006&_sk=%23TOC%236243%232006%23999839981%23633335%23FL A%23display%23Volume_16,_Issue_18,_Pages_1771-1870,_R777R815_(19_September_2006)%23tagged%23Volume%23first%3D16%23Issue%23first%3D18%23date%23(19_September_20 06)%23&view=c&_gw=y&wchp=dGLbVlW-zSkzS&md5=d35a04133c4b4ce7e3ccaaa4f71db220&ie=/sdarticle.pdf Logothetis N.K. (1999). Vision: a window on consciousness. Scientific American, 281, 45-51.
52
Martens, H., Endlich, H., Hildebrandt, G., Moog, R. (1990). Sleep/wake distribution in blind subjects with and without sleep complaints, Sleep Resource, 19, 398. Melyan, Z., Tarttelin, E.E., Bellingham, J., Lucas, R.J., Hankins, M.W. (2005). Addition of human melanopsin renders mammalian cells photoresponsive. Nature, 433(7027), 741-5. Miles, L. E. M., Wilson, M. A. (1977). High incidence of cyclic sleep/wake disorders in the blind, Sleep Resource, 6, 192. Panda, S., Sato, T.K., Castrucci, A.M., Rollag, M.D., De Grip, W.J., Hogenesch, J.B., et al. (2002). Melanopsin (Opn4) Requirement for Normal Light-Induced Circadian Phase Shifting. Science, 298(5601), 2213-6. Provencio, I., Jiang, G., De Grip, W.J., Pär Hayes, W., Rollag, M.D. (1998). Melanopsin: An opsin in melanophores, brain, and eye. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 95(1), 340-5. http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=18217&blobtype=pdf Provencio, I., Rodriguez, I.R., Jiang, G., Pär Hayes, W., Moreira, E.F., Rollag, M.D. (2000). A novel human opsin in the inner retina. The Journal of Neurosciences, 20, 605-9. http://www.jneurosci.org/cgi/reprint/20/2/600 Ramracheya, R.D., Muller, D.S., Squires, P.E., Brereton, H., Sugden, D., Huang G.C., et al. (2008). Function and expression of melatonin receptors on human pancreatic islets. Journal of Pineal Research, 44(3), 273-9. Rüger, M. (2005). Lighting up the clock: effects of bright light on physiological and psychological states in humans. Groningen: Van Denderen. http://dissertations.ub.rug.nl/FILES/faculties/science/2005/m.rueger/samenvat.pdf Sack, R. L., Lewy, A. J., Blood, M. L., Keith, L. D., Nakagawa, H. (1992). Circadian rhythm abnormalities in totally blind people: incidence and clinical significance, J Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 75, 127–34. Skene, D.J., Arendt, J. (2006). Circadian rhythm sleep disorders in the blind and their treatment with melatonin. Sleep Medicine, 8(6), 651-5. Smits, M.G., Braam, W. (2003). Slaap-waak ritmestoornissen. Over de biologische klok, diagnostiek en behandeling. Utrecht: Inmerc Wormer. Smits, M.G., Nagtegaal, J.E. (2001). Chronobiologie en Neurologie: de betekenis van melatonine voor de circadiane ritmiek. Nederlands Tijdschrift voor Neurologie, 1, 43-9. http://www.ariezmp.nl/AriezMP/DownloadFile.lynkx?guid=f210ca4e-f4e0454c-880e-951ae74c3861 Tabandeh, H., Lockley, S.W., Buttery, R., Skene, D.J., Defance, R., Arendt, J., et al. (1998). Disturbance of sleep in blindness. American Journal of Ophtalmology, 126(5), 707-12. Turner, P.L., Mainster, M.A. (2008). Circadian photoreception: ageing and the eye’s important role in systemic health. British Journal of Ophthalmology, 92(11), 1439-44. http://bjo.bmj.com/cgi/reprint/92/11/1439 Van Gelder, R. N. (2008). Non-Visual Photoreception: Sensing Light without Sight. Current Biology, 18(1), 38-39. http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MImg&_imagekey=B6VRT-4RHXXCP-N1&_cdi=6243&_user=10&_coverDate=01%2F08%2F2008&_sk=%23TOC%236243%232008%23999819998%23678049%23FL A%23display%23Volume_18,_Issue_1,_Pages_180_(8_January_2008)%23tagged%23Volume%23first%3D18%23Issue%23first%3D1%23date%23(8_January_2008)%23&view =c&_gw=y&wchp=dGLbVzW-zSkWb&_valck=1&md5=3057015e88301034bdff89dd9104cc59&ie=/sdarticle.pdf van Woensel-Kwast, M.A.(2002). Nachtelijke onrust bij ouderen, een (on)oplosbaar probleem? Medisch Journaal, 31(2). 47-51. http://www.mmc.nl/Site/loader/loader.aspx?DOCUMENTID=51c13fc0-f850-4f78-a5ec-2651b434ab73 Wee, R., Van Gelder, R.N. (2004). Sleep disturbances in young subjects with visual dysfunction. Ophthalmology, 111(2), 297-302. Wong, K. Y., Dunn, F.A., Berson, D.M. (2005). Photoreceptor adaptation in intrinsically photosensitive retinal ganglion cells. Neuron, 48(6), 1001-10. Wong, K. Y., Dunn, F.A., Graham, D.M., Berson, D.M. (2007). Synaptic influences on rat ganglion-cell photoreceptors. The Journal of Physiology, 582(1), 279-96. http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=2075299&blobtype=pdf Zisapel, N. (1999). The use of melatonin for the treatment of insomnia. Biol Signals Recept, 8(1-2), 84-9.
53
Figuren Figuur 1 Hattar, S., Kumar, M., Park, A., Tong, P., Tung, J., Yau, K.-W., et al. (2006). Central Projections of Melanopsin-Expressing Retinal Ganglion Cells in the Mouse. The Journal Of Comparative Neurology, 497, 326-49. http://neuroscience.jhu.edu/hattar%20papers/JCNsamer.pdf
Figuur 2 Beersma, D.G.M. (2005). De tijd van binnen. Academische redevoeringen, rijksuniversiteit Groningen, 1-18. http://redes.eldoc.ub.rug.nl/FILES/root/2005/d.g.m.beersma/beersma.pdf
Figuur 3 Beersma, D.G.M. (2005). De tijd van binnen. Academische redevoeringen, rijksuniversiteit Groningen, 1-18. http://redes.eldoc.ub.rug.nl/FILES/root/2005/d.g.m.beersma/beersma.pdf
Figuur 4 Abbott, A. (2003). Restless nights, listless days. Nature, 425, 896-8. http://www.nature.com/nature/journal/v425/n6961/pdf/425896a.pdf
Figuur 5 Lockley, S.W., Gooley, J.J. (2006). Circadian Photoreception: Spotlight on the Brain. Current Biology, 46(18), 795-7. http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MImg&_imagekey=B6VRT-4KXDWXW-D1&_cdi=6243&_user=10&_coverDate=09%2F19%2F2006&_sk=%23TOC%236243%232006%23999839981%23633335%23FL A%23display%23Volume_16,_Issue_18,_Pages_1771-1870,_R777R815_(19_September_2006)%23tagged%23Volume%23first%3D16%23Issue%23first%3D18%23date%23(19_September_20 06)%23&view=c&_gw=y&wchp=dGLbVlW-zSkzS&md5=d35a04133c4b4ce7e3ccaaa4f71db220&ie=/sdarticle.pdf
Figuur 6 van Bommel, W.J.M. (2004). Ontdekkingen van biologische effecten van licht op de mens en de praktische betekenis voor toekomstige verlichtingsinstallaties. http://www.elektrofrenken.nl/nederlands/support/fileupload/index.php?act=dl&file=QXJ0aWtlbCBiaW9sb2dpc2NoZSBlZmZ lY3RlbiB2YW4gbGljaHQucGRm
Figuur 7 Kavakli, I.H., Sancar, A. (2002). Circadian Photoreception in Humans and Mice. Moleculair Interventions, 2(8), 484-92. http://molinterv.aspetjournals.org/cgi/reprint/2/8/484?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=&fulltext=hetero dimer&searchid=1&FIRSTINDEX=0&resourcetype=HWFIG
54
DEEL 5: BIJLAGEN
55
Voorbeeld online enquête
Invloed van visuele stoornissen op het slaap-waakritme
Goeiedag,
Ik ben Sarah Strobbe, laatstejaarsstudente Optiek en Optometrie aan de Hogeschool-Universiteit Brussel (HUB). In het kader van mijn bachelorproef voer ik onderzoek naar de invloed van visuele stoornissen bij slaapproblemen. Er wordt nagegaan in welke mate u met slaapproblemen kampt en welke factoren hierbij een rol kunnen spelen. Deze enquête omvat het praktijkgedeelte van mijn eindwerk en zou een grote steun bieden voor mijn besluitvorming. Iedereen kan deelnemen aan het onderzoek. Zeker ook mensen met een visuele beperking kunnen een belangrijke bijdrage leveren. U kunt ze vinden op de volgende link: http://www.enquetemaken.be/toonenquete.php?id=15817. De duur van de enquête varieert naargelang de antwoorden en neemt hoogstens een tiental minuten in beslag. Alle gegevens worden volledig anoniem verwerkt. Sommige vragen moet u echter niet invullen als u dat liever niet wenst. Ik ben u alvast zeer dankbaar voor uw medewerking! Vergeet niet op het einde, nadat u de volledige vragenlijst ingevuld hebt, op de knop ‘verzenden’ te klikken. Indien er problemen of bedenkingen zijn bij het invullen van de vragenlijst, dan kunt u me steeds contacteren op het volgende e-mailadres:
[email protected]. Bedankt voor uw bereidwilligheid.
Met vriendelijk groet, Sarah Strobbe
56
Antwoorden doet u door het bolletje voor de (best) passende omschrijving aan te vinken. 1. Geslacht: 0 0 2. Leeftijd:
man vrouw
…… jaar
3. Nationaliteit: 0 0 0
Belgische Nederlandse ....................
4. Bent u blind of slechtziend (= gezichtsscherpte met correctie ≤ 3/10)? 0 0 0
ja neen (ga naar vraag 8) ....................
5. Specifieer dit antwoord a.u.b. 0 0 0 0 0
aangeboren blindheid verworven blindheid aangeboren slechtziendheid verworven slechtziendheid ....................
6. Wat is de oorzaak van deze visuele beperking? …………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………… 7. Kunt u het verschil tussen licht en donker waarnemen (lichtperceptie)? 0 0 0 0
ja soms nee ....................
8. Heeft u een kunstoog? 0 0 0
nee ja, 1 ja, 2
9. Heeft u last van slaapproblemen? 0 0
ja nee (ga naar vraag 18)
10. Hoelang heeft u hier al last van? …………………………………………………………………………………………………………………… 11. Hoeveel maal per week heeft u last van slaapproblemen? …………………………………………………………………………………………………………………… 57
12. Gebruikt u medicatie hiervoor? 0 0 0
ja af en toe nee
13. Specifieer dit antwoord a.u.b. Meerdere antwoorden zijn mogelijk. 0 0 0 0 0
antidepressiva antihistaminica barbituraten benzodiazepinen melatonine
0 0 0 0
valeriaan zolpidem geen idee ....................
14. Wisselen periodes waarin u goed slaapt duidelijk af met periodes waarin u slecht slaapt? …………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………… 15. Hoeveel uur slaapt u gemiddeld per nacht zonder slaapproblemen? …………………………………………………………………………………………………………………… 16. Hoeveel uur slaapt u gemiddeld per nacht met slaapproblemen? …………………………………………………………………………………………………………………… 17. Met welke van onderstaande problemen heeft u te kampen? 0 0 0 0 0 0
moeite met inslapen ontwaken tijdens slaap niet-herstellende slaap slechte slaapkwaliteit ademhalingsproblemen snurken
0 0 0 0 0
tandenknarsen nachtmerries vermoeidheid overdag indutten overdag ....................
18. Heeft u al eens een slaaponderzoek ondergaan? 0 0
ja neen
19. Kwam er een specifiek probleem naar voor bij dit onderzoek? …………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………… 20. U wordt gewoonlijk wakker… 0 0 0
… voor de wekker … van de wekker ....................
21. Hoeveel minuten heeft u gemiddeld nodig om wakker te worden? ……………………………………………………………………………………………………………
58
22. Scoor uw slaapkwaliteit op 5 (hoe hoger de score, hoe beter uw slaapkwaliteit). …………………………………………………………………………………………………………… 23. Doet u graag een dutje als de mogelijkheid er is? 0 0 0
ja soms neen (ga verder naar vraag 19)
24. Hoeveel minuten duurt zo’n dutje gemiddeld?
……. minuten
25. U bent een… 0 0 0 0 0
extreem ochtendtype ochtendtype geen specifiek type avondtype extreem avondtype
26. Opmerkingen of zaken die u nog zeker wilt vermelden, kunt u hier schrijven: …………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………..
Hartelijk dank voor het invullen van deze vragenlijst! Ik waardeer uw bijdrage ten zeerste. Als u verder op de hoogte wenst te blijven, kunt u hier uw e-mailadres achterlaten: ………………………………………………………………………………………………………….………
59
