Invloed van temperatuur en thermoregulatie op het cardiovasculair systeem

Academiejaar 2008 - 2009

Invloed van temperatuur en thermoregulatie op het cardiovasculair systeem.

Lode DALEWYN

Promotor: Prof. Dr. A. Dhondt

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

ARTS

Inhoudstafel Inhoudstafel ............................................................................................................................... 1 Abstract ...................................................................................................................................... 2 Gebruikte afkortingen ................................................................................................................ 3 Inleiding ...................................................................................................................................... 4 Mechanismen van thermoregulatie. ...................................................................................... 5 Algemeen............................................................................................................................ 5 Oppervlakkige vasoconstrictie. .......................................................................................... 6 Huiddoorbloeding en bloeddrukregulatie. ........................................................................ 7 Oppervlakkige afkoeling geeft niet enkel een perifere, maar ook een viscerale vasoconstrictie. .................................................................................................................. 7 Interacties tussen zout, vochtbalans en thermoregulatie. ................................................ 9 Het autonome zenuwstelsel en cardiovasculaire-renale interacties na een zoutinname. . 10 De sympathische innervatie van de nier. ......................................................................... 10 Regulators van sympathische renale activiteit. ............................................................... 11 Zoutdieet en de neurale controle van de nier. ................................................................ 12 Methodologie ........................................................................................................................... 14 Resultaten ................................................................................................................................ 15 Het gecombineerd effect van koude en zoutinname op de bloeddruk. .............................. 15 Volgt er na zoutinname een oppervlakkige vasodilatatie? .................................................. 15 Heeft een zoutinname in koude omstandigheden een groter hypertensief effect dan in warme omstandigheden? .................................................................................................... 17 Het effect van koude op de bloeddruk. ............................................................................... 23 Het effect van koude op mortaliteit..................................................................................... 25 Zijn de bloeddrukken van hypertensieve mensen gevoeliger aan temperatuurschommelingen dan deze van normotensieve mensen? ................................ 27 De voorspellende waarde van een ‘cold pressor test’. ........................................................ 30 Doen vasodilaterende antihypertensiva Tc dalen of doen ze het metabolisme stijgen? .... 33 Daalt de bloeddruk kort na sporten? ................................................................................... 34 Discussie ................................................................................................................................... 37 Referentielijst ........................................................................................................................... 40

1

Abstract Het effect van koude op de bloeddruk is goed gekend. Er worden hogere bloeddrukken waargenomen in gebieden met een koud klimaat vergeleken met warmere gebieden. Tijdens koude seizoenen stijgt de bloeddruk in vergelijking met warmere seizoenen. Het effect van zout op de bloeddruk is uitvoerig bestudeerd. Bij zout-sensitieve mensen zorgt een zoutdosis voor een bloeddrukstijging. Het gecombineerd effect van zout en koude op de bloeddruk is nog niet goed gekend. Er zou een wisselwerking kunnen zijn die kan leiden tot essentiële hypertensie. Onze thermoregulatie werkt via geleende mechanismen van andere systemen, zoals het cardiovasculair systeem. Als onze thermoregulatie belangrijker is dan onze bloeddrukregeling zou er hypertensie kunnen ontstaan bij het innemen van zout in koude omstandigheden. Een oppervlakkige vasodilatatie in respons op een zoutinname zal niet kunnen plaatsvinden omdat de lichaamstemperatuur anders teveel zou dalen. Het teveel aan zout zal op langere termijn door de nieren worden verwerkt, maar ondertussen blijft de bloeddruk hoog. Na verschillende zoutdosissen in koude omstandigheden zal er vasculaire remodeling plaatsvinden en men zal op termijn essentiële hypertensie ontwikkelen. Studies die dit onderzoeken zijn beperkt en de resultaten spreken elkaar tegen. Een aantal studies tonen een significant grotere stijging van diastolische bloeddruk na een koudestimulus tijdens een hoog zoutdieet, maar andere studies ontkennen dit. We besluiten dat het aantal studies te beperkt is en kunnen dus geen conclusies trekken over onze hypothese. Men kan enkele voorspellingen doen aan de hand van onze hypothese. Zo zou er een grotere bloeddrukstijging zijn na een koudestimulus bij hypertensieve patiënten vergeleken met normotensieve patiënten. De resultaten van de verschillende studies hierover zijn niet eenduidig. Verder onderzoek is zeker vereist gezien de controverse hierover. We gingen vervolgens na of het verschil in reactiviteit na een koudestimulus een voorspellende factor voor latere hypertensie zou kunnen zijn. Enkele studies vonden dat systolische bloeddrukstijging na koude gecorreleerd is met het risico op toekomstige hypertensie. De studies die dit niet besloten, hadden een jongere studiepopulatie, wat andere resultaten kan geven. Vervolgen gingen we na of vasodilaterende agentia de interne temperatuur doen dalen of dat ze het metabolisme doen stijgen. De weinige studies hierover vonden een temperatuursdaling na inname van vasodilatoren. Deze studies werden

2

tijdens algemene anesthesie uitgevoerd. We trekken dus geen conclusies voor de algemene populatie aangezien de thermoregulatie anders werkt tijdens algemene anesthesie. Na het sporten vindt er een tijdelijke bloeddrukdaling plaats. We onderzochten of onze thermoregulatie hierin een rol kan spelen, dit door een oppervlakkige vasodilatatie om de overvloed aan warmte te verwerken. Omgevingstemperatuur speelt hier mogelijks een rol, want tijdens koude omstandigheden vindt de bloeddrukdaling niet plaats. Andere studies zeggen dat de bloeddrukdaling niet het gevolg is van een oppervlakkige vasodilatatie. Het mechanisme achter deze bloeddrukdaling blijft nog onduidelijk.

Gebruikte afkortingen Tc: interne temperatuur (core temperature) Tsk: huidtemperatuur Skbf: de oppervlakkige doorbloeding CVP: centraal veneuze druk GFR: glomerulaire filtratie AT-1 receptor: angiotensine-2 type 1 receptor AT-2 receptor: angiotensine-2 type 2 receptor SS: zout-sensitieven (salt-sensitive) NSS: niet zout-sensitieven (non-salt-sensitive) Na: Natrium K: Kalium Cl: Chloor Hct: Hematocriet Hb: Hemoglobine NT-proANP: N-terminal pro atrial natriuretic peptide ANP: Atrial natriuretic peptide BNP: Brain natriuretic peptide MAP: gemiddelde arteriële bloeddruk (mean arterial pressure) PEH: Post exercise hypotension

3

Inleiding Het effect van koude op de bloeddruk is goed gedocumenteerd. Verschillende studies tonen hogere bloeddrukken in de winter of een stijging van de bloeddruk na het reizen naar koudere gebieden. Het effect van zoutinname op de bloeddruk is nog beter gekend. Hoge zoutinname voor langere tijd is geassocieerd met een hoger risico op het ontwikkelen van hypertensie. Wel blijken bepaalde mensen resistent te zijn tegen dit mechanisme. Studies die het effect van koude en zoutinname combineren zijn echter zeldzaam. Er zou een belangrijke wisselwerking zijn. De ‘thermoregulatory-vascular remodeling hypothesis’ kan een verklaring voor essentiële hypertensie zijn. Aangezien ons cardiovasculair systeem zowel temperatuur als bloeddruk regelt kan het innemen van zout een conflict creëren tussen beide systemen. Vasodilatatie laat de bloeddruk dalen als reactie op het innemen van zout. Als gevolg krijgen we een verhoogde warmte afgifte door de gestegen oppervlakkige doorbloeding, met dalen van onze lichaamstemperatuur. Als onze thermoregulatie een hogere prioriteit heeft dan onze bloeddrukregeling, zal onze bloeddruk hoog blijven om het warmteverlies te beperken, na het innemen van zout. De nieren zullen na een tijdje het teveel aan zout uitscheiden met het normaliseren van de bloeddruk tot gevolg. Maar als gevolg van de gestegen bloeddruk zal op langere termijn remodeling van de vaten gaan optreden en zo zal men essentiële hypertensie ontwikkelen. We gaan na wat de mogelijke fysiologische mechanismen achter deze hypothese zijn. Verder gaan we enkele voorspellingen van deze hypothese na. Ten eerste of dat hoge bloeddrukken meer voorkomen in streken met een koud klimaat vergeleken met warmere streken. Vervolgens gaan we na of de bloeddruk van hypertensieve mensen gevoeliger is aan temperatuurschommelingen dan deze van normotensieve mensen. Een ander gevolg zou zijn dat antihypertensiva die werken als vasodilatator ofwel onze temperatuur doen dalen ofwel het metabolisme doen stijgen. Een laatste voorspelling is dat de bloeddruk na sporten tijdelijk zou moeten dalen. Kort na de inspanning is er een periode waar de warmteproductie al daalt maar wanneer het lichaam nog steeds probeert de overmaat aan warmte te verwerken.

4

Mechanismen van thermoregulatie.

Algemeen Thermoregulatie is een respons op veranderingen in interne (Tc) of externe temperatuur (Tsk). De

oppervlakkige

doorbloeding

(Skbf)

is

het

voornaamste

systeem

van

onze

thermoregulatie. Gedurende warmte stress vindt een oppervlakkige vasodilatatie plaats als antwoord op een gestegen Tc en Tsk. Dit gebeurt door een combinatie van neurale mechanismen en lokale effecten. Omgekeerd vindt een vasoconstrictie plaats bij een temperatuursdaling, dit terug door een combinatie van lokale en neurale mechanismen. Tijdens normothermie is de oppervlakkige circulatie slechts 5% van de cardiale output. Koude kan dit tot bijna nul brengen en warmte kan tot 60% van onze cardiale output naar ons volledige huidoppervlak doen stromen. In de niet-harige regio’s van onze huid (handpalm, voeten, lippen) zijn de oppervlakkige arteriolen enkel geïnnerveerd door noradrenerge sympathische bezenuwing. Dus de vasoconstrictie daar gebeurt enkel op basis van noradrenerge impulsen en lokale mechanismen. In de harige-regios van onze huid wordt de Skbf geregeld door lokale mechanismen en door twee takken van sympathische bezenuwing, een noradrenerge en een cholinerge (uniek aan de mens) tak, respectievelijk voor vasoconstrictie en vasodilatatie. Deze duale innervatie verzorgt dus het grootste deel van ons lichaam. We bespreken hier enkel de mechanismen die als antwoord op koude een vasoconstrictie geven, de vasodilatatiemechanismen vallen buiten het doel van deze tekst. In normothermie is er weinig zenuwstimulatie en zijn de gladde spiercellen van de arteriolen dicht bij hun rusttoestand. Toch vertoont het vasoconstrictorisch systeem een tonische activiteit in rust. Subtiele veranderingen in dit systeem zijn genoeg om kleine temperatuurschommelingen op te vangen. Dit is mogelijk doordat slechts kleine veranderingen in huiddoorbloeding nodig zijn om al grote verschillen in warmteverlies te bekomen. Zo is bijvoorbeeld een verandering tijdens neutrale rusttoestand van 8 ml per 100 ml/min over het gehele lichaamsoppervlak genoeg om een verdubbeling van warmteverlies

5

te bekomen. Zo is er dus een gebied in onze thermoregulatie, de neutrale of vasomotore zone genoemd, die enkel geregeld wordt via veranderingen in de oppervlakkige vasomotore tonus. Onttrekken van deze tonus is verantwoordelijk voor 10 tot 20% van de oppervlakkige vasodilatatie tijdens warmteblootstelling. Bij koude gaan een dalende Tsk en Tc een reflex initiëren waarbij een gestegen noradrenerge output de arteriolen doet samentrekken en zodus wordt een daling in Skbf bekomen. Dit resulteert in een verminderd warmteverlies van het huidoppervlak en een gedaald warmteverlies vanuit onze binnenste lichaamsdelen naar de oppervlakte via convectie. Als het nog kouder wordt begint men te rillen waardoor de spieren warmte produceren. (Charkoudian, 2003) Recente studies vonden dat bretylium tosylate (een presynaptische noradrenerge zenuwantagonist) de oppervlakkige vasoconstrictie blokkeert, maar niet de oppervlakkige vasodilatatie. Het zijn dus twee onafhankelijke systemen. Rattenexperimenten tonen de activiteit van vasoconstrictor en vasodilatator zenuwen met stijgende temperatuur. Tijdens normale omgevingstemperatuur vuurden de vasodilaterende zenuwen niet. Vasoconstrictorische zenuwactiviteit daalde ongeveer lineair met stijgende temperatuur. De vasodilaterendende zenuwen werden pas actief boven 41°C en stegen exponentieel. (Simon E., 1999)

Oppervlakkige vasoconstrictie. De rol van de sympathische bezenuwing werd duidelijk bij mensen die een perifere sympathectomie ondergingen. Wanneer dit in een koude omgeving gedaan werd, volgde een toename van oppervlakkige doorbloeding. Dit wijst dus op het bestaan van een actieve vasoconstricterende tonus. Vroeger dacht men dat de oppervlakkige vasoconstrictie veel eenvoudiger was dan de vasodilatatie, met enkel een noradrenerg effect op α1 en α2 receptoren. Nu blijkt dit toch complexer te zijn, met nog andere neurotransmitters betrokken bij noradrenaline, oa neuropeptide Y (NPY) en ATP. De vasoconstrictie is dus een cotransmitter systeem dat een daling van oppervlakkige doorbloeding geeft via de loslating van neuropeptide Y en noradrenaline die op de NPY1, α1, α2 receptoren werken en met mogelijks ook een rol voor de β receptoren. (Kellog, 2006) Een daling van temperatuur geeft

6

een verhoging in de affiniteit van de postsynaptische α-receptoren, voornamelijk α2, voor noradrenaline.

Huiddoorbloeding en bloeddrukregulatie. Vroeger nam men aan dat de baroreflex skeletspierdoorbloeding controleert, maar geen huiddoorbloeding. Als men de baroreflex stimuleert, verandert inderdaad de sympathische activiteit naar de spieren en niet naar de huid. Toch mag men daardoor geen voorbarige conclusies trekken. Sympathische stimulatie heeft op de spieren enkel een effect op vasoconstrictie, terwijl het op de huid zowel vasoconstricterende, vasodilataterende, sudomotor en piloarrector effecten heeft. In feite dragen zowel sympathische vasoconstrictie en vasodilatatie bij tot de bloeddrukregulatie via de baroreflex. Als men de baroreflex ontlaadt via negatieve druk geeft dit een vasoconstrictie in de huid. In normothermie gebeurt dit door een gestegen sympathische stimulus wat geblokkeerd kan worden door bretylium. Dit effect is verwaarloosbaar aangezien huiddoorbloeding in normothermie minimaal is. Tijdens hyperthermie wordt dit mechanisme belangrijker voor de bloeddrukregulatie omdat de huiddoorbloeding zeer groot kan worden, tot ongeveer 60% van de cardiale output. (Charkoudian, 2003)

Oppervlakkige afkoeling geeft niet enkel een perifere, maar ook een viscerale vasoconstrictie. Oppervlakkige afkoeling is een hulp tijdens hypotensie of hypovolemie, het verhoogt de systemische vasculaire weerstand en de bloeddruk. Men dacht dat dit enkel gebeurde door een perifere vasoconstrictie. Zoals hoger beschreven is de doorbloeding tijdens normothermie minimaal en het effect hiervan op de koude geïnduceerde bloeddrukstijging ook, dus spelen mogelijk andere vasculaire regio’s een rol. Zo zou een modulatie van renale of splanchnische vasculaire tonus grotere effecten op de bloeddruk hebben. Naast de effecten op bloeddruk zou dit ook een verklaring kunnen zijn voor de observaties van intestinale angor tijdens koude.

7

Wilson et al. onderzochten deze stellingen bij 14 vrijwilligers die aan koud water werden blootgesteld. De temperatuur werd zodanig bijgesteld dat de vrijwilligers net niet begonnen te rillen. Zo werd het effect van eventuele spiercontracties tijdens rillen en van veranderingen in basaal metabolisme op cardiovasculaire parameters omzeild. Ze vonden dat volledige lichaamsafkoeling de huidtemperatuur significant deed dalen zonder de orale temperatuur te beïnvloeden. De systolische, diastolische en gemiddelde bloeddruk stegen tijdens de afkoeling. Cardiale output, hartslag en slagvolume bleven ongewijzigd. Er werd een perifere en een viscerale vasoconstrictie waargenomen. Perifeer steeg in de arterie brachialis, in de volledige arm en in de oppervlakkige vaten de vasculaire weerstand. Visceraal steeg de weerstand in zowel de arteria coeliacus, arteria superior mesenterica en arteriae renales. Deze perifere en viscerale vasoconstrictie geeft dus een duidelijke en onderhouden druk respons die onafhankelijk van hartslag en cardiale output gebeurt. Dit is waarschijnlijk de eerste studie die een renale vasoconstrictie als respons op een niet-pijnlijke koude stimulus aantoont. Vorige studies toonden verminderde renale doorbloeding aan tijdens hypothermie, maar daar kan dit niet onafhankelijk van veranderingen in hartslag en cardiale output gezien worden. De huidtemperaturen in deze studie werden hoog genoeg gehouden om geen bloeddruk stijging als een sympathische respons op pijn te krijgen. Dus werden de veranderingen hier volledig aan de thermoreceptoren toe geschreven. De vasoconstrictie van de renale en viscerale bloedvaten gebeurde binnen de 4 min en bleef zo gedurende het volledige experiment (20 min) en men schrijft die door dit tijdsverloop toe aan een autonome reflex. De viscerale vasoconstrictie heeft een kleinere amplitude dan de perifere. Toch heeft die een belangrijker aandeel in de bloeddrukstijging, aangezien het aandeel in de cardiale output tijdens normothermie veel hoger is dan die van de perifere vaten (20-25% van de cardiale output tegenover 4-5%). Zo kunnen dus kleine schommelingen in viscerale en renale doorbloeding een grote impact op de bloeddruk hebben.(Wilson et al., 2007)

8

Interacties tussen zout, vochtbalans en thermoregulatie. Algemeen geldt dat hypovolemie en hyperosmolariteit warmteverlies via thermoregulatie inhiberen. De stijging van huiddoorbloeding om meer warmte te kunnen afgeven door convectie wordt afgevlakt door de beperking van de cardiale output wanneer de centraal veneuze druk (CVP) een kritisch niveau passeert. Dit effect wordt duidelijker bij ondervulling door bijvoorbeeld dehydratatie. Hyperthermie zelf doet de CVP dalen door bloed naar de perifere circulatie te onttrekken en door veranderingen in de colloid-osmotische druk. Dit kan bijdragen aan de verminderde vasculaire compliantie tijdens hyperthermie en aan vochtverschuivingen van het extravasculaire naar het intravasculaire compartiment tijdens hyperthermie. Interacties tussen de afferente informatie over zoutstatus en vochtbalans en de controle van lichaamstemperatuur zijn het meest zichtbaar voor de input van hoge en lage druk receptoren in de centrale delen van het cardiopulmonaire vasculaire systeem. Zij dragen bij tot de negatieve relatie tussen de ernst van dehydratatie en de stijging van de grens van Tc nodig om warmte afgevende mechanismen te induceren. Op een zelfde manier inhibeert hyperosmolariteit warmteverlies. Osmoreceptoren in het derde ventrikel zijn hierbij betrokken en mogelijk ook hepatische portale osmoreceptoren. Dus samengevat is er meer hyperthermie nodig bij stijgende dehydratatie en/of stijgende hyperosmolariteit om een bepaalde graad van warmteverlies door het zweten te verkrijgen. De omgekeerde relatie van warmte geïnduceerde signalen die vochtbalans moduleren is minder goed gekend. Warmte stimuleert het gevoel van dorst maar schijnt een bepaald niveau van dehydratatie te moeten hebben. Daarom is het aangeraden om meer vocht en mineralen in te nemen dan men waarneemt via het dorstgevoel tijdens het werken of sporten in warme omstandigheden. Toch wordt een stijging in plasmavolume als adaptatie waargenomen na het meermaals blootstellen aan warmte. Dierenexperimenten bevestigen dit. Warmte induceert bij ratten en varkens een status van hyperhydratie en hypoosmolariteit. De door osmolariteit en/of dehydratatie gedreven verandering van het gebruik van de eigen thermoregulatie naar gedragsveranderingen gaat niet gepaard met veranderingen in Tc. Dit toont aan dat er geen ‘setpoint’ stijging is voor thermoregulatie.

9

Men liet dieren in een warme omgeving kiezen tussen twee mechanismen om af te koelen: hun eigen thermoregulatie (zweten of hijgen) wat water vergt of een mogelijkheid om de omgevingstemperatuur te laten dalen. Goed gehydrateerde dieren kozen hun eigen thermoregulatie,

gedehydrateerde

of

hyperosmolaire

dieren

verkozen

de

omgevingstemperatuur te laten dalen. Er was geen verschil in Tc tussen de 2 keuzes. Dus de positieve correlatie die men vaak ziet tussen de graad van dehydratatie en de graad van hyperthermie is niet te wijten aan een stijging van een ‘setpoint’, gedreven door dehydratatie en hyperosmolariteit. Maar de relatie toont waarschijnlijk gewoon de grotere belasting die nodig is om cardiovasculaire en zweetmechanismen te activeren tegen de inhiberende werking in van osmoregulerende signalen die huiddoorbloeding en waterverlies inhiberen.(Simon E., 1999)

Het autonome zenuwstelsel en cardiovasculaire-renale interacties na een zoutinname. Algemeen is de snelheid van natriumexcretie proportioneel aan de renale perfusiedruk. Dit houdt de bloeddruk binnen zijn normale grenzen. Dit is enkel zo in de situatie waar de nier geïsoleerd is van alle andere invloeden. In vivo is de nier echter afhankelijk van heel wat invloeden die deze normale relatie beïnvloeden en zo de bloeddruk beïnvloeden. Zo hebben de renale sympathische zenuwen en hormonen als angiotensine-2 het potentieel om deze relatie naar boven te veranderen. Een gestegen sympathische stimulus naar de nier laat renine los en geeft een gestegen vocht reabsorptie. Zo wordt de basale bloeddruk op een hoger niveau heringesteld en dit kan leiden tot een chronisch verhoogde bloeddruk.

De sympathische innervatie van de nier. De nier heeft geen parasympathische innervatie, enkel sympathische vezels, die laten noradrenaline los en geven een constrictie in de afferente en efferente arteriolen wat zo de graad van renale doorbloeding en glomerulaire filtratie (GFR) bepaald. Verder wordt renine losgelaten via de granulaire cellen en stijgt het natriumtransport via de epitheliale cellen.

10

Deze verschillende plaatsen reageren niet allemaal even sensitief op noradrenaline stimuli. Zo is de respons van renine zeer hoog, terwijl de natriumexcretie minder reageert op noradrenaline. Renale doorbloeding en GFR reageerden zeer weinig op zenuwstimulatie. Dus de renale haemodynamica reageert pas bij zeer hoge zenuwstimulatie, vb tijdens sport of gedurende zware emotionele situaties. Belangrijker is echter dat al bij een kleine stijging in sympathische zenuwstimulatie renine wordt losgelaten en dat natrium wordt geretineerd en dit allemaal in de afwezigheid van haemodynamische veranderingen. Maar als dit wordt volgehouden over verschillende uren en dagen geeft dit de neiging om het extracellulair vochtvolume te doen stijgen en zo indirect de bloeddruk te doen stijgen. Dit gebeurt ook direct via de vasoconstrictorische activiteit van angiotensine-2. Algemeen gezien zou dit dus een belangrijke druk kunnen zetten op het behouden van de cardiovasculaire homeostase.

Regulators van sympathische renale activiteit. Een aantal systemen geven sensorische input naar het centrale zenuwstelsel waarop er paraof orthosympatische stimuli naar de organen worden gegenereerd. Zo zijn er ondermeer de cardiovasculaire baroreceptoren, waaronder de sinus caroticus en de aortaboogreceptoren, die bij een daling van druk een excitatie van sympathische outflow naar de nieren geven en vice versa. Verder zijn er lage druk cardiopulmonaire stretch receptoren en die geven bij een stijging van het circulerend volume een reflexmatige daling van sympathische outflow naar de nieren. Dan is er nog de input van het somatosensorisch systeem, oa metabo- en mechanoreceptoren van de spieren en gewrichten, de thermoreceptoren en de pijn receptoren van de huid. Die geven bij activatie een stijging van sympathische output. Minder goed gekend zijn de baroreceptoren en de osmoreceptoren in de lever en de chemo- en mechanoreceptoren in de nier zelf. Uiteindelijk is er nog input van de hogere corticale regio’s. Al deze input wordt geïntegreerd in verschillende kernen in de hypothalamus om de autonome controle van het cardiovasculair systeem en de nieren in homeostase te houden.

11

Zoutdieet en de neurale controle van de nier. Er is groeiend bewijs dat lange termijn verhoging van zoutinname zou bijdragen tot het ontwikkelen van hypertensie, met bijkomend een verhoogd risico op cardiovasculaire accidenten. Er is nog steeds wat controverse op epidemiologisch niveau en men twijfelt verder nog of zout een bloeddrukstijging geeft of dat het enkel de progressie naar hypertensie versnelt. Studies op proefdieren tonen een aantal mechanismen die aan de basis hiervan zouden kunnen liggen Recent werd er veel aandacht gevestigd op de rol van angiotensine in de hersenen en hoe het de controle van het autonome zenuwstelsel zou kunnen beïnvloeden. Er is duidelijk een onafhankelijk renine-angiotensine systeem in de hersenen dat angiotensine lokaal kan afscheiden. De vraag blijft of angiotensine als een onafhankelijke neurotransmitter werkt of als een neuromodulator op de neurale banen. Het is aangetoond dat er een hoge densiteit is van angiotensine-2 receptoren in de kernen betrokken bij de para- en orthosympathische outflow naar de periferie. Enkele studies tonen aan dat de concentratie aan zout de sensitiviteit van de hersenen voor angiotensine verhoogd en zo dus een hogere sympatische outflow genereert en zo dus een gestegen bloeddruk. Het was wel belangrijk dat de stijging in zoutdieet plaats vond tijdens de groeifase, voor de maturatie van de neuronen voltooid is. Als men angiotensine bij rattenhersenen inspuit stijgt de bloeddruk bij ratten op een hoog zoutdieet, maar niet bij diegene op een laag zoutdieet. Hoe dit gebeurt is nog niet volledig duidelijk. Dieren met een hoog zoutdieet hebben een hogere bloeddruk dan diegenen op een normaal dieet en de baroreflex sensitiviteit was ook hoger. Deze gestegen sensitiviteit lijkt te wijten te zijn aan angiotensine, want de stijging wordt teniet gedaan bij het inspuiten van captopril en de bloeddruk viel dan ook terug tot de waarden van een normaal zoutdieet. Omgekeerd als angiotensine terug werd ingespoten steeg de bloeddruk en steeg de baroreflex sensitiviteit voor de renale sympathische zenuwen terug naar de waarden van een hoog zoutdieet. Dus we concluderen dat na de blootstelling aan een hoog zoutdieet de baroreflex curve heringesteld wordt naar een hogere bloeddruk en dat de renale sympathische zenuwantwoorden op schommelingen in bloeddruk een grotere impact hebben op de

12

neurale controle van de nierfunctie. Deze grotere sensitiviteit lijkt te wijten te zijn aan een centrale werking van angiotensine waarschijnlijk als respons op een stijging in zoutinname. Het effect van zoutdieet na een somatosensorische stimulus op het autonome zenuwstelsel werd ook onderzocht. De activatie van cutane zenuwen met capsaïne resulteerde in een gestegen renale zenuwactiviteit. Het gaf ook een antinatriuresis en een antidiuresis die gemedieerd waren door de renale zenuw. Deze effecten konden geïnhibeerd worden door het angiotensine in de hersenen te blokkeren. Recentere studies tonen aan dat somatosensorische stimulatie een stijging van de bloeddruk gaf terwijl renale perfusie op een stabiel niveau bleef. Noch de renale doorbloeding noch de GFR veranderden, maar urinevolume en natriumexcretie daalden met 30-40%. Als men de AT1 receptoren in de hersenen blokkeert met losartan werd deze somatosensorische gemedieerde antinatriuresis geblokkeerd. In de dieren op een hoog zoutdieet was de dosis losartan die hiervoor nodig was, twee maal zo hoog. Dit suggereert dat bij dieren op een hoog zoutdieet de invloed van angiotensine gepotentieerd wordt na een zoutblootstelling tijdens de groeifase. Hoe het angiotensine zijn rol speelt is nog niet duidelijk, dit kan door een gestegen lokale productie of door een opregulatie van de receptoren, maar dit moet nog verder onderzocht worden.(Johns, 2002)

13

Methodologie De bekomen resulaten werden gevonden op basis van een literatuuronderzoek. Hierbij werd voornamelijk in de Medline database gezocht met behulp van de zoekmachine Pubmed. Eerst zocht ik via MESH de juiste termen voor thermoregulatie en bloeddrukregulatie. Die werden dan gecombineerd met andere zoekopdrachten in verschillende combinaties. De volgende zoektermen werden hierbij gebruikt: thermoregulation, blood pressure regulation, blood pressure variability, salt, sodium loading, stress, cold, temperature, hypertension… In eerste instantie limiteerde ik mijn artikels tot de laatste 10 jaar, maar gezien de beperkte resultaten werd ik verplicht mijn zoekopdracht te verruimen. De artikels werden geselecteerd op basis van titel en abstract. Via related artikels in Pubmed kon ik verder zoeken naar gelijkaardige studies. Verder maakte ik frequent gebruik van de website ISI, web of knowledge, waar ik van mijn belangrijkste studies citerende artikels zocht. Ondanks deze verschillende manieren van opzoeken is het aantal studies dat gevonden werd toch nog beperkt.

14

Resultaten

Het gecombineerd effect van koude en zoutinname op de bloeddruk. Onze centrale vraagstelling start vanuit de hypothese dat het gecombineerd effect van koude en zoutinname leidt tot essentiële hypertensie. Ondermeer Robert P Blankfield beschrijft dit mechanisme in zijn ‘thermoregulatory-vascular remodeling hypothesis’. Ons cardiovasculair systeem speelt een rol in temperatuur- en bloeddrukregeling. Het innemen van zout creëert een conflict tussen beide systemen. Vasodilatatie zou de bloeddruk laten dalen als reactie op een zoutinname. Er ontstaat een gestegen oppervlakkige doorbloeding met als gevolg verhoogde warmte afgifte en een daling van de lichaamstemperatuur. Plaatselijke vasodilatatie zonder deelname van de oppervlakkige vaatsystemen zou de bloeddruk kunnen verlagen zonder de Tc (interne temperatuur) te laten zakken. Maar als dit niet voldoende is om de bloeddruk te doen dalen en als onze thermoregulatie voorgaat op onze bloeddrukregeling zal, na inname van zout, onze bloeddruk hoog blijven om het warmteverlies te beperken. De nieren zullen na een tijdje het teveel aan zout uitscheiden met het normaliseren van de bloeddruk tot gevolg. Maar als gevolg van de gestegen bloeddruk zal op langere termijn remodeling van de bloedvaten gaan optreden. Die remodeling is irreversibel en doet de perifere weerstand stijgen en daarbij ook de bloeddruk. Na verschillende innames van zout zal men zo essentiële hypertensie gaan ontwikkelen. (Blankfield, 2006)

Volgt er na zoutinname een oppervlakkige vasodilatatie? Deze hypothese vertrekt vanuit de veronderstelling dat er na zoutinname geen oppervlakkige vasodilatatie is om zo de Tc op peil te kunnen behouden. Fujita et al onderzochten systemische en lokale hemodynamica bij een zoutinname bij 22 hypertensieve patiënten. Ze maakten twee groepen op basis van bloeddruk respons op zout, zout-sensitieven (SS) en niet-zout-sensitieven (NSS). Ze vonden dat de cardiale output significant meer steeg in de zout sensitieve groep, wat een verklaring kan zijn voor de bloeddrukstijging. Ondanks de stijging van cardiale output veranderde de systemische

15

weerstand niet met zoutinname bij de zout sensitieven. Bij de NSS daalde de systemische weerstand na zoutinname. Dus NSS kunnen de stijging van de cardiale output opvangen door een systemische weerstandsdaling, diezelfde daling vindt onvoldoende plaats bij de SS na zoutinname. Er vond wel een hepatische en renale vasculaire weerstandsstijging plaats en de weerstand in de voorarm daalde. Het mechanisme hierachter is niet volledig duidelijk, maar het benadrukt het belang om niet enkel de systemische weerstand te meten tijdens experimenten met zoutinname.(Fujita et al., 1990) De gedaalde voorarm vasculaire weerstand en gestegen voorarm doorbloeding is niet consistent met studies van Sullivan en Takeshita die een volledig omgekeerd resultaat vonden na zoutdieet bij SS. (Sullivan et al., 1988; Takeshita et al., 1982) Sullilvan et al. vonden in twee studies dat de voorarm vasculaire weerstand wel degelijk steeg na een hoog zoutdieet. Ze onderzochten telkens meer dan 100 vrijwilligers en includeerden hierbij zowel normotensieven als hypertensieven. Ze vonden dat de gemiddelde bloeddruk met 5% steeg gedurende het hoog zout dieet in 16% van de normotensieven en in 29% van de borderline hypertensieven. Ze vonden vier factoren karakteristiek voor zoutsensitiviteit zowel bij hypertensieven als normotensieven. De voorarm vasculaire weerstand was hoger en de veneuze compliantie was lager, voornamelijk tijdens perioden van hoge zout inname. De SS hadden relatief lage concentraties van plasma renine en aldosterone, voornamelijk tijdens de periode van laag zoutdieet. De stijging van de bloeddruk tijdens zoutrepletie werd voorspeld op basis van het niveau van plasmarenine activiteit tijdens zoutdepletie. (Sullivan et al., 1987, Sullivan et al., 1988) Takeshita et al. vonden dat na zout inname bij SS de voorarm vasculaire weerstand steeg, dit gebeurde niet bij NSS. Een tweede belangrijke conclusie was dat de maximale vasodilaterende capaciteit daalde bij SS maar niet bij NSS. Verder vonden ze dat na ijsapplicatie op het voorhoofd, of na intraveneuze phentolamine de stijging van de weerstand in de voorarm gepotentieerd werd. Deze resultaten zijn consistent met het feit dat bij hypertensieve SS patiënten zoutinname structurele veranderingen in de weerstandsvaten van de vooram geeft en deze structurele veranderingen dragen bij tot de zout geïnduceerde stijging van de voorarm vasculaire weerstand. (Takeshita et al., 1982) De studie van Fujita verschilt hierin met bovenstaande drie studies, dat ze een kortere periode van zoutinname hadden, ook namen ze een kleinere hoeveelheid zout na een langere periode van zoutbeperking. Fujita et al geven toe dat er na een langere inname 16

mogelijks toch een trage aanpassing zou kunnen plaatsvinden waarbij de voorarm vasculaire weerstand toch stijgt. Andere mogelijke mechanismen voor de vasodilatatie in de skeletspieren

kunnen

de

sympathische

cholinerge

vasodilatoren

zijn

ofwel

de

cardiopulmonaire baroreceptoren die een grote invloed op skeletspierdoorbloeding hebben en slechts een kleine invloed op splanchnische vasculaire weerstand. Hoe belangrijk is deze regionale vasodilatatie? De splanchnische circulatie heeft een tragere veneuze terugkeer dan de skeletale circulatie. Dit verklaart mogelijks het belang van de skeletale vasodilatie met zijn snellere veneuze terugkeer, om de cardiale output hoog te houden. De SS groep had een verminderde natriumexcretie en kwam meer gewicht bij tijdens het zoutdieet. Dit suggereert dat de SS patiënten een verminderde Natriumexcretie hebben ondanks een normale GFR. Omdat de SS groep een lagere renale doorbloeding en hogere renale vasculaire weerstand heeft, wordt er gesuggereerd dat de abnormale renale haemodynamica een rol speelt in de verminderde natriumexcretie. De auteurs suggereren dat deze verminderde renale doorbloeding mogelijk een gevolg is van een gestegen sympathische activiteit naar de nieren.

Besluit: Bovenstaande resultaten zijn niet volledig consistent. Maar drie studies wijzen er toch op dat er geen oppervlakkige vasodilatatie plaats vindt bij zoutinname bij SS. De studies van Sullivan et al. hadden de grootste proefpopulatie zodat we toch meer aandacht aan zijn resultaten geven dan aan die van Fujita et al. Hierbij geeft Fujita zelf toe dat zijn resultaten mogelijk werden omgedraaid indien er langer met zijn experiment zou zijn doorgegaan. Daarom nemen we aan dat onze eerste veronderstelling klopt.

Heeft een zoutinname in koude omstandigheden een groter hypertensief effect dan in warme omstandigheden? De algemene veronderstelling is dat onze thermoregulatie belangrijker is dan onze bloeddrukregeling. Een bloeddrukstijging zou dus minder schadelijk zijn dan een temperatuurdaling. Hieruit volgt dat een zoutinname in koude omstandigheden een groter hypertens effect moet hebben dan diezelfde inname in warme omstandigheden. Hoewel

17

Blankfield beweert dat er geen studies bestaan die dit onderzoeken, zijn er toch al enkele experimenten gedaan.(Blankfield R., 2006)

Ditto et al onderzochten het effect van een zoutdieet op pijngevoeligheid bij 18 gezonde normotensieve mannen. Ze gebruikten hiervoor 2 CPT’s na een periode van 2 weken op hoog zoutdieet en na 2 weken op normaal dieet. Zodus kunnen we mogelijk ook conclusies trekken voor onze hypothese, ondanks het verschil in initiële opzet van deze studie. De systolische bloeddruk was hoger tijdens de CPT, en nog hoger tijdens de tweede CPT een aantal minuten later. De stijging was wel onafhankelijk van het zoutdieet. Voor diastolische bloeddruk werd er wel een significante interactie tussen dieet en CPT respons gevonden. Er was geen verschil in rustdiastolische bloeddruk met hoog of laag zout dieet maar de diastolische stijging tijdens CPT was significant hoger na het hoog zoutdieet versus laag zoutdieet. (Ditto et al., 1993) Arjamaa et al. onderzochten de hypothese in 3 studies met een licht verschillend opzet. Een eerste opzet was met 12 mannen die 14 dagen 7g Natriumchloride innamen tijdens de koudere maanden van het jaar. Dit werd bovenop hun normale dieet gegeven wat ongeveer 9,7g Natriumchloride per dag bedroeg. Dezelfde groep, met hun normale dieet, werd als controlegroep gebruikt. De rust bloeddruk werd op dag 14 tijdens thermoneutrale condities gemeten. Dan ging men een windtunnel (-15°C , windsnelheid 3,5ms) in waar de bloeddruk na 15 min om de 3 min werd gemeten. Na het experiment werd de bloeddruk na 30 min in thermoneutrale omstandigheden gemeten. Bloed werd genomen voor en na het experiment voor ionen- en hormonenmetingen. Twaalf uurs urine werd ook verzameld. Er werd een significant verschil in zowel systolische en diastolische bloeddruk gevonden tussen de zoutgroep en de controle groep in thermoneutrale omstandigheden. Zowel systolische en diastolische bloeddruk waren lager in de hoge zoutgroep, deze groep zijn dus geen zout-sensitieven (NSS). Tijdens de koudeblootstelling steeg de bloeddruk significant in beide groepen. De stijging van de gemiddelde arteriële bloeddruk was onafhankelijk van zoutinname en het profiel van de curve was gelijkaardig in beide groepen. De systolische bloeddruk steeg 25mmHg in beide groepen tijdens koudeblootstelling. De stijging van de diastolische bloeddruk was significant groter in de zoutgroep vergeleken met de controlegroep. Na 2 weken verhoogde zoutinname waren serum Na, K, Cl, Hct en plasma Hb op een gelijkaardig niveau als voor het experiment. Plasma renine activiteit, NT-proANP, ANP 18

en serum aldosteron verschilden niet tussen de beide groepen voor en na koudeblootstelling.(Arjamaa et al., 1999) Een 2de studie opzet was gelijkaardig van opstelling enkel de deelnemers verschilden. Alleen mensen die een bloeddrukstijging van minimum 5mmHg vertoonden op een 2 weken verhoogd zoutdieet werden geselecteerd. Zo werden niet zout-sensitieven uitgesloten. Zowel in de controlegroep als in de hoog zoutdieetgroep steeg de bloeddruk significant tijdens koudestimulus. De stijging was evenwel niet significant verschillend tussen beide groepen.(Arjamaa et al., 2001a) Voor de koudetest waren de bloeddrukken van beide groepen niet significant verschillend. Dit is wat vreemd aangezien de groep geselecteerd werd op een bloeddrukstijging na zoutinname. Het effect van de zoutinname is mogelijk tijdsafhankelijk of dosisafhankelijk. Plasma noradrenaline waarden stegen significant in respons op koudeblootstelling. De startwaarden waren gelijkaardig in beide groepen en de stijging was onafhankelijk van het zoutdieet. Dit suggereert dat de functie van het autonome zenuwstelsel niet verandert. Plasmawaarden van ANP , NT-pro ANP en BNP waren gelijkaardig in beide groepen en stegen niet na koudeblootstelling ondanks dat de bloeddruk steeg. Verklaringen zijn mogelijk dat de centraal veneuze druk (CVP) niet verandert tijdens het experiment of dat de schommelingen te klein zijn om te detecteren. Er is vroeger reeds op honden aangetoond dat de CVP schommelingen klein zijn tijdens hypothermie. Tijdens koudeblootstelling werd een significante haemoconcentratie, op basis van het tellen van de rode bloedcellen, gevonden. Dit was onafhankelijk van zoutdieet. Deze stijging zou een van de verklaringen kunnen zijn voor de stijging van mortaliteit in de winter. Dat koude ook het fibrinolytisch systeem potentieert blijft nog onduidelijk. (Arjamaa et al., 2001a) In een derde studie onderwierpen ze dezelfde experimentele groep aan een ‘cold pressor test‘ (CPT) in plaats van de windtunnel. Opnieuw was de conclusie dezelfde: er was een significante bloeddrukstijging tijdens de test en die was onafhankelijk van zoutinname. Endocriene parameters (noradrenaline, ANP, BNP) toonden hetzelfde verloop als hierboven beschreven. (Arjamaa et al., 2001b)

Enkele studies gaan meer specifiek over het verschil in reactiviteit tussen rassen, maar we kunnen hier toch enkele besluiten voor onze hypothese in terugvinden.

19

Sudhir et al onderzochten de effecten van koude en mentale stress op voorarm vasculaire weerstand en bloeddruk in normotensieve mensen van het zwarte ras en van het blanke ras. De groepen kregen eerst een laag Natrium/laag Kalium dieet, later een hoog Natrium/laag Kalium dieet en nog later een hoog Natrium/normaal Kalium dieet. De koudestimulatie bestond uit het toebrengen van een ijszak in de nek voor een minuut waarbij de systolische, diastolische en gemiddelde bloeddruk gemeten werden. Er werden bepaalde rasdieet interacties gevonden, maar dit valt buiten de context van deze tekst. Gedurende de tweede periode (hoog zoutdieet) steeg bij zowel blanken als zwarten de respons procentueel meer op de koudestimulus. Gedurende de derde periode (normalisatie van Kalium inname) verdween de koude geïnduceerde stijging van de systolische en diastolische bloeddrukken bij mensen van het zwarte ras en van de systolische bloeddrukken bij blanken. (Sudhir et al., 1997)

Dimsdale et al. onderzochten het effect van ras, zoutdieet en hypertensie op cardiovasculaire reactiviteit.

Een groep van 51 normotensieven en 37 onbehandelde

hypertensieven werden allemaal eerst op een hoog en later op een laag zoutdieet gezet. Bloeddruk en hartslag werden gemeten als reactie op een mentale test en op een ‘cold pressor test’ (CPT). Bij de koude test was er geen effect van zoutdieet op systolische of diastolische bloeddruk. Er was wel een grotere hartslagreactiviteit bij diegenen op laag zoutdieet. Systolische bloeddruk van de hypertensieve groep steeg meer dan die van de normotensieve groep als reactie op koude, diastolische bloeddruk en hartslag bleven gelijk. Er werden complexe interacties gevonden tussen ras, diagnose en dieet. Zo steeg als antwoord op de koudestimulus de systolische bloeddruk bij blanke hypertensieven relatief meer op een hoog zoutdieet. Bij de andere groepen (blanke normotensieven, zwarte normoen hypertensieven) was er geen dieetinteractie. Voor diastolische bloeddruk, toonde de zwarte hypertensieve groep verminderde reactiviteit gaande van een laag zoutdieet naar een hoogzoutdieet, de anderen groepen vertoonden dit niet. (Dimsdale et al., 1990)

West et al. vergeleken rustbloeddruk en cardiovasculaire respons na stress (koude en mentale stress) tijdens een hoog zout, laag Kalium dieet met 2 interventies: zout restrictie en Kalium supplementatie. De bloeddruk in rust of in respons op stress veranderde niet bij zout resistente mensen gedurende de verschillende diëten. Bij zoutsensitieve personen steeg de 20

gemiddelde bloeddruk in rust en tijdens stresstesten. Die stijging werd ongedaan gemaakt door Natrium te verminderen of Kalium bij te geven. De stijging van de bloeddruk werd behouden tijdens de stresstesten maar niet gepotentieerd. Er was dus geen verschil in reactiviteit tussen de verschillende groepen. (West et al. 1999)

Een chinees onderzoek onderzocht de link tussen zoutsensitiviteit en een CPT. De stijging van de bloeddruk tijdens de test was significant hoger in de groep met zout sensitieven tegenover de controlegroep. De stijging correleerde positief met Natrium concentratie in rode bloedcellen en correleerde negatief met Natrium urine excretie. (Mu et al. 1997) Takeshita et al. vonden dat de voorarm vasculaire weerstandsstijging groter was na een ijspak op het voorhoofd te leggen gedurende een hoog zoutdieet vergeleken met een laag zoutdieet en dit bij zowel SS als NSS. De stijging was echter wel groter bij SS dan bij NSS. (Takeshita et al., 1982)

Aangezien het aantal studies met mensen beperkt is en de resultaten niet eenduidig zijn ben ik gaan zoeken bij experimenten op ratten. Vanbergen et al. onderzochten onze hypothese op ratten: 4 groepen werden gemaakt. De eerste groep diende als warmte geadapteerde controlegroep, op een commercieel Natrium deficiënt dieet met 0.30% NaCl. De drie andere groepen kregen hetzelfde dieet met 0.075%, 015%, 0.30% NaCl. Deze 3 groepen werden chronisch aan koude blootgesteld (-5°C). Na 17 weken koudeblootstelling hadden alle 3 deze groepen een stijging van systolische bloeddruk proportioneel met de ingenomen concentratie van NaCl. In alle drie de groepen was er cardiale hypertrofie maar die was onafhankelijk van het zoutdieet. (Vanbergen et al., 1992) Zhu et al. onderzochten het effect van zout op vasoconstrictie en angiotensine-2 receptor mRNA expressie in koude geïnduceerde hypertensieve ratten. Wistar ratten op een laag en op een hoog Natriumdieet werden 8 weken aan koude blootgesteld. Daarna werd het effect van een angiotensine-2 infuus op de bloeddruk gemeten en werd de AT-1 en AT-2 mRNA expressie met PCR gemeten. De rustbloeddruk was hoger bij de groep op hoog zoutdieet na 8 weken koudeblootstelling vergeleken met de controlegroep. Dit bevestigt onze hypothese. Na infusie van angiotensine-2 steeg de gemiddelde bloeddruk (MAP) significant meer bij de groep op een hoog zoutdieet. De angiotensine geïnduceerde vasoconstrictie van de aortaringen was significant hoger bij de hoog zoutdieet groep. De expressie van de AT-1 21

receptor mRNA in de aortavezels was hoger in de groep op het hoog zoutdieet. De AT-2 receptor mRNA expressie was gelijkaardig in beide groepen. (Zhu et al., 2004) Simon et al vonden in 2 studies resultaten die de bovenstaande tegenspreken. Ze vergeleken nachtelijke koude, hoog zoutdieet en angiotensine toediening bij ratten in verschillende combinaties met elkaar. Ze vonden een bloeddrukstijging en een gedaalde GFR in de groep op hoog zoutdieet en angiotensine infuus. In de groep op hoog zoutdieet en nachtelijke koude werd geen bloeddrukstijging gevonden. Integendeel de bloeddruk daalde zelfs gedurende de dag, ’s nachts waren ze mild hypertensief. Maar ze werden dan ook enkel ’s nachts aan koude blootgesteld, overdag gebeurde dit niet. Als men de drie stimuli tegelijk onderzocht, werd er geen stijging van de bloeddruk gevonden. Het is opmerkelijk dat deze waarden het gemiddelde zijn van de groep op angiotensine en zout en van de groep op zout en koude. (Simon et al., 2001, Simon et al., 2003) Het niet verwachte effect van de zout met koude combinatie kan te wijten zijn aan de beperking van de koudestimulus tot de nacht.

Besluit: Bovenstaande resultaten spreken elkaar allemaal tegen. Enkele studies bewijzen onze hypothese, de meeste echter niet. We kunnen wel zeggen dat alle studies beperkt zijn in aantal deelnemers. Enkele studies onderzochten ook iets anders dan onze hypothese of onze hypothese was maar een klein deel van hun studie opzet. Arjamaa et al. deden als enige 3 studies met enkel onze hypothese als opzet. Het is vreemd dat ze die toch niet konden bewijzen. Er kan wel wat kritiek op hun studies gegeven worden. Hun eerste studie kan niet goed beoordeeld worden aangezien ze geen rekening hielden met zout-sensitieven (SS) en met niet zout-sensitieven (NSS). Zo daalden de systolische en diastolische bloeddruk in de groep op hoog zoutdieet. In hun tweede en derde studie hielden ze hier wel rekening mee. Toch bleven de rustbloeddrukken na de periode van hoog zoutdieet gelijk. Mogelijks waren hun zoutdosissen niet hoog genoeg of was hun periode van zoutinname te kort, want normaal zouden de rustbloeddrukken bij SS toch moeten gestegen zijn. Twee studies bewezen onze hypothese voor diastolische bloeddrukstijging na hoog zoutdieet.

22

Verder werden enkele complexe interacties met ras, koude en zoutdieet gevonden. Maar aangezien er al verschillen zijn in bloeddrukreactiviteit tussen verschillende rassen wordt het moeilijk hier conclusies uit te trekken. Toch zou ik de hypothese niet volledig verwerpen op basis van deze resultaten. Vanbergen et al. tonen op ratten duidelijk aan dat er toch een verband is tussen zoutdieet en koudeblootstelling. Deze studie liep over een langere periode van koude blootstelling en zoutinname. Dit is een volledig ander opzet dan studies die een eenmalige CPT gebruiken. Theoretisch is het studieopzet van Vanbergen ideaal, dit is echter moeilijk bij mensen toe te passen. Dus voorlopig kunnen we voor mensen geen duidelijke conclusies trekken wegens te weinig eenduidige resultaten en te beperkte studies.

Het effect van koude op de bloeddruk. Een tweede voorspelling is dat hoge bloeddrukken meer voorkomen in streken met een koud klimaat vergeleken met warmere streken. Reeds in 1982 werd aangetoond dat systolische en diastolische bloeddrukken hoger zijn in de winter dan in de zomer ongeacht leeftijd, geslacht en behandeling. De variatie was hoger bij oudere mensen en correleerde met de dagelijkse temperatuur, maar niet met regenval. (Brennan et al., 1982) Barnett et al. analyseerden een zeer groot aantal systolische bloeddrukken van 16 verschillende landen (WHO MONICA project). Populaties dichter bij de evenaar toonden grotere seizoensschommelingen in bloeddruk. Korte termijn veranderingen in temperatuur waren niet significant. De bloeddruk is omgekeerd gecorreleerd met de temperatuur. Zowel binnen- als buitentemperatuur hebben onafhankelijk een effect op de systolische bloeddruk. Betere bescherming tegen koude zou de wintermortaliteit kunnen reduceren. (Barnett et al., 2007) Madsenl and Nafstad keken wat de mechanismen zijn achter het gekende effect van koude op mortaliteit. Ze analyseerden de hubro studie en concludeerden dat de bloeddruk hoger was in de winter. Dat effect verdween na correctie voor temperatuur, wat alternatieve conclusies zoals minder sport in de winter weerlegt. Bloeddruk is dus omgekeerd gecorreleerd met omgevingstemperatuur. Het effect voor systolische bloeddruk was groter

23

bij vrouwen. Bloeddrukken gemeten ‘s ochtends waren hoger dan die ’s avonds. Dit kon men ook aan de temperatuur toeschrijven aangezien de temperatuur ’s ochtends lager is in Noorwegen. (Madsenl and Nafstad, 2006) Omdat bovenstaande en andere studies grote populatiegebaseerde studies zijn waar men meer kans op bias heeft, onderzochten Jansen et al. het effect bij normotensieven in een gecontroleerde setting. 20 volwassenen werden voor, na en tijdens een reis naar Groenland onderzocht. Lage temperatuur was geassocieerd met een stijging in zowel systolische als diastolische bloeddruk. Voornamelijk voor systolische bloeddruk was dit significant. Deze resultaten reflecteren temperatuurverschillen binnen één seizoen, waar vele andere studies dit beschouwen over verschillende seizoenen wat bepaalde seizoensgebonden factoren uitsluit. Om verschillen in zoutgebruik op te sporen werd bij 4 proefpersonen een 24h urine analyse gedaan, maar dit gaf geen verschil aan. (Jansen et al., 2001) Fujiwara et al. onderzochten het verschil in winter en zomer bloeddruk bij 25 mensen die grotendeels binnen leven en dit in een gebied waar slechts een klein verschil in temperatuur tussen winter en zomer is (6°C). Zij vonden een hogere bloeddruk in de winter als die ’s ochtends en ’s nachts gemeten werd, maar er was geen verschil als die overdag of tijdens de slaap werd gemeten. De auteurs willen dit verschil niet toeschrijven aan het verschil in temperatuur. Ze overwegen dit toe te schrijven aan het effect van mentale stress als reactie op koude en verklaren daarmee het verschil in de metingen tijdens de slaap genomen. (Fujiwara et al., 1995) Sharma et al. vonden een duidelijke stijging van systolische, diastolische en gemiddelde bloeddruk voor zowel normotensieven als hypertensieven tijdens de winter vergeleken met de zomer. Dit gebeurde bij de hypertensieven ondanks het extra gebruik van antihypertensiva. Beide groepen hadden hogere plasma en urinaire concentraties van noradrenaline en adrenaline in de winter. Deze parameters toonden een negatieve correlatie met omgevingstemperatuur. De gestegen sympathische activiteit en een verminderd verlies van water en zout zou kunnen bijdragen aan deze bloeddrukstijging gedurende de winter. (Sharma et al., 1990) Een recente studie bij 8800 mensen ouder dan 62 jaar uit de ‘Three-City-Study’ toont aan dat zowel systolische als diastolische bloeddruk varieert gedurende de 4 seizoenen. Gemiddeld was de systolische bloeddruk 5mmHg hoger in de winter vergeleken met de zomer. De prevalentie van hypertensie steeg van 23% in de zomer naar 33% in de winter. De 24

intra-individuele variatie in meting tussen begin en follow-up correleerde met verschillen in buitentemperatuur. Hoe hoger de temperatuur bij follow-up vergeleken met de beginsituatie, hoe groter de daling in bloeddruk. De longitudinale bloeddrukverschillen door temperatuur waren groter in 80-plussers vergeleken met diegenen jonger dan 80 jaar. (Alpérovitch et al., 2009)

Besluit: Bijna alle studies zijn het erover eens dat de bloeddrukken hoger zijn in koudere streken, tijdens koudere seizoenen en dus omgekeerd gerelateerd zijn met de omgevingstemperatuur. Zowel grote populatiestudies als studies in relatief gecontroleerde omstandigheden wijzen hierop. Enkel Fujiwara et al vonden wat enigszins vreemde resultaten. Ze vonden dat bloeddrukken hoger waren in de winter, maar niet als die tijdens de slaap gemeten werden. De auteurs opperen de mogelijkheid van een mentale component als reactie op koude die ontbreekt tijdens slaap en enkel tijdens waak voor de bloeddrukstijging zorgt. Er namen wel slechts 25 mensen aan hun studie deel. Gezien de populatiegrootte van de andere studies besluiten we dat er duidelijk hogere bloeddrukken waargenomen worden tijdens koudere omstandigheden.

Het effect van koude op mortaliteit. Mortaliteit is gekend om geassocieerd te zijn met meteorologische omstandigheden en vertoont een seizoensgebonden patroon, met een hogere mortaliteit in de winter en tijdens de warme dagen in de zomer. Het belang van deze relatie wordt met de jaren nog belangrijker door de komende klimaatsverandering. Algemeen zal het niet enkel warmer worden, er zullen ook meer extreme klimaatomstandigheden plaatsvinden. De hogere mortaliteit in de winter is niet alleen gerelateerd aan koude temperaturen, maar ook aan influenza en andere virale epidemieën. Behuizing en verwarming spelen ook een rol en dit kan allemaal leiden tot verschillen in mortaliteit naargelang plaats en tijd. Studies moeten dus meerdere locaties onderzoeken en bovenstaande factoren in beraad nemen. Gyllerup et al. bevestigen een effect van koude op mortaliteit. Ze deden een analyse van de geografische verschillen in mortaliteit aan acuut myocardinfarct in 259 gemeentes in Zweden. De koude index die ze berekenden was de sterkste factor in hun regressiemodel.

25

Zelf na correctie voor serum cholesterol en andere risicofactoren was koude een predictor voor mortaliteit. (Gyllerup et al., 1993) Een studie in 44 grote Amerikaanse steden vond een duidelijke stijging van mortaliteit gecorreleerd met warme lucht in de zomer. Het effect voor koude in de winter was minder significant en lijkt meer indirect te zijn. Dit is mogelijk te wijten aan zaken niet gerelateerd met het klimaat. De auteurs bevestigen dat hun resultaten inconsistent zijn met enkele Europese studies die wel een verband met koude zagen. Ze zien een duidelijk verschil in Europese tegenover Amerikaanse studies en ze vinden dat hierover eensgezindheid moet komen door met elkaar hierover in discussie te gaan. (Laurence et al., 1997) De Eurowinter groep deed een studie in verschillende Europese regio’s tussen 1988 en 1992 en onderzocht of een daling van 1°C overal eenzelfde effect op mortaliteitstijging had. Er werd gecorrigeerd voor beïnvloedende factoren zoals leeftijd en influenza epidemieën. Ze tonen aan dat de mortaliteit stijgt met een daling van de temperatuur in regio’s met hoge wintertemperaturen, lage leefruimtetemperaturen en slechte verwarming en waar men minder handschoenen en mutsen draagt en minder actief is bij het buitenkomen. Dit effect was het grootst voor respiratoire mortaliteit en in mindere mate voor cardiovasculaire mortaliteit en ischemische hartziekten. (The Eurowinter Group) Het PHEWE Project onderzocht de korte termijn effecten van koud weer op mortaliteit in 15 Europese steden met data van 1990 tot 2000. Volgens de auteurs is een daling van 1° C geassocieerd met een stijging van 1.72 %, 3.30% en 1.25% respectievelijk van cardiovasculaire, respiratoire en cerebrovasculaire sterfte. Het koude effect was groter in warmere steden en hield stand gedurende 23 dagen. (Analitis et al., 2008)

Besluit: De meeste studies tonen aan dat er een verband is tussen temperatuur en mortaliteit met zowel een stijging in mortaliteit op warme en koude dagen. Veel studies blijven nog voorzichtig om de hogere mortaliteit in de winter aan koude toe te schrijven, gezien de vele beïnvloedende factoren. De PHEWE studie is volgens mij de omvangrijkste studie met data over 10 jaar van 15 Europese steden waardoor ze een brede marge van klimaten, sociodemografische, culturele en gezondheidsfactoren in hun studie hebben. Zij bevestigen de associatie tussen koude en mortaliteit.

26

De mechanismen hierachter blijven echter onduidelijk en dit kan niet enkel aan koude te wijten zijn maar evenzeer via indirecte factoren gebeuren. Verder merken we op dat de mortaliteit door temperatuursdalingen hoger is in algemeen warmere streken.

Zijn de bloeddrukken van hypertensieve mensen gevoeliger aan temperatuurschommelingen dan deze van normotensieve mensen? Een derde voorspelling is dat de bloeddrukken van hypertensieven gevoeliger aan temperatuurschommelingen zijn dan deze van normotensieven. Een prospectieve studie met 909 mensen in Japan gedurende 8 jaar toont aan dat de bloeddrukrespons op koude significant groter was in de rand-hypertensieve en hypertensieve groepen vergeleken met de normotensieve groep. Verder werd een positieve correlatie gevonden tussen het gemiddelde verschil winter-zomer bloeddrukken in het eerste jaar van meting tegenover de bloeddrukveranderingen van het eerste naar het achtste jaar van de studie. Het winter-zomer verschil in het eerste jaar was hoger in de groep die later naar hypertensie evolueerden tegenover de groep die normotensief bleven. Dus deze resultaten suggereren een voorspellend effect van de reactiviteit van de bloeddruk op koude. (Tanaka et al., 1989) Loyke bevestigt dat hypertensieven een significant grotere bloeddrukstijging hebben dan normotensieven na een CPT. Hij ging nog verder en verdeelde de hypertensieven in drie groepen:

essentiële,

renale

en

arteriosclerotische

hypertensie.

De

systolische

bloeddrukstijging was hoger in de arteriosclerotische groep, gevolgd door de essentiële hypertensie groep en was het laagst in de renale hypertensie groep. Voor de diastolische bloeddruk was er enkel een significant hogere stijging van de arteriosclerotische groep tegenover de essentiële hypertensie groep. Verder vond hij dat in alle groepen diegenen met linker ventrikel hypertrofie grotere systolische, diastolische en gemiddelde stijgingen vertoonden. Retinaschade correleerde met de diastolische bloeddrukstijging. Hij zegt dus dat tekenen van orgaanschade, namelijk linker ventrikel hypertrofie en retinaschade geassocieerd zijn met de diastolische CPT respons. Zo zou men de CPT als voorspellende test voor de ernst van de hypertensie kunnen gebruiken. (Loyke, 1995) Benetos et al. vonden dat een bloeddrukstijging tijdens de CPT bij jongere normotensieven heel uitgesproken kan zijn en dat je de CPT dus niet kan gebruiken als voorspellende test bij

27

deze populatie. (Benetos et al., 1991) Loyke reageert hierop met het feit dat zijn studie populatie gemiddeld ouder was. De respons op een CPT is waarschijnlijk wel leeftijdsafhankelijk. Een Franse studie ging de correlatie tussen omgevingstemperatuur en CPT na voor twee groepen: mensen jonger dan 45 en mensen ouder dan 45 jaar. In de oudere groep werd een significante correlatie tussen omgevingstemperatuur, bloeddruk en hartslag na een CPT gevonden. De vochtigheidsgraad was niet significant gecorreleerd, maar na vermenigvuldigen van de vochtigheidsgraad met omgevingstemperatuur vergrootte dit de correlatie voor de omgevingstemperatuur. Het is vreemd dat een stijging van de temperatuur in de periode voor de CPT, een hogere reactiviteit op de koudetest gaf. Men zou eerder het omgekeerde verwachten. Dit kan passen in een breder kader, zoals we hierboven beschreven dat de mortaliteit hoger is in warmere gebieden die een daling van temperatuur hebben. In de jongere groep werd geen correlatie tussen omgevingstemperatuur en de CPT gevonden. Deze studie toont dus aan dat er een verschil in thermoregulatie is tussen oudere en jongere mensen.(Postolache et al., 1993) Dit wordt ook in andere studies bevestigd.(Collins et al., 1995, Collins et al.,1996) Algemeen wordt aangenomen dat ouderen een verminderde reactie op koude blootstelling hebben. Ze kunnen hun interne temperatuur (Tc) tijdens koude moeilijker handhaven. Koude geeft een verminderde stijging in metabolische warmteproductie en een verminderde oppervlakkige vasoconstrictie bij hen. Deze effecten van veroudering lijken zich enkel bij mannen voor te doen. Oudere vrouwen lijken hun Tc tijdens koudeblootstelling even goed en misschien zelf beter te kunnen handhaven dan jongere vrouwen. (Young and Lee, 1997) Prakash et al. onderzochten bij drie groepen (een hypertensieve groep, een hoog normale bloeddrukgroep en een normotensieve groep) de reacties op verschillende stressoren. Er was een gebrek aan statistisch significant verschil tussen deze groepen en er was een zeer grote variatie in respons. Dus suggereren de auteurs dat de drukstijgingen na een CPT niet gecorreleerd zijn met de bloeddrukstatus. Ze vonden wel een significant grotere stijging van systolische bloeddruk tijdens CPT van de hoog normale bloeddrukgroep tegenover de normotensieve groep, maar er was geen verschil met de hypertensieve groep. (Prakash et al., 2005) Olga et al. vonden geen correlatie tussen ambulant gemeten bloeddruk en de respons op verschillende stresstesten, waaronder de CPT bij jonge mannen. De respons op de 28

verschillende stressoren varieerde sterk onderling en van test tot test bij elk individu. Ook de variabiliteit van de bloeddruk gedurende de dag correleerde niet met de respons op stresstesten. (Olga et al., 1995) Sherwood et al. vonden geen significant hogere stijging noch van systolische noch van diastolische bloeddruk tijdens de CPT bij hypertensieven vergeleken met normotensieven. Ze vonden wel een significant hogere reactie bij een reactietest. De proefpersonen moesten zo snel mogelijk een knop indrukken na het horen van een piep. Indien te laat werd gedrukt, werd een bestraffende shock gegeven. Consistent met vroeger bewijs dat de CPT werkt via de activatie van α-receptoren was er een significante stijging van plasma noradrenaline, maar niet van adrenaline. De waarden van norepinephrine waren niet significant verschillend tussen de 2 groepen. (Sherwood et al., 1995)

Besluit: Het is moeilijk een besluit te trekken op basis van bovenstaande studies. De resultaten spreken elkaar tegen. De meeste studies vonden geen verschil in reactiviteit tussen normotensieven en hypertensieven. De Japanse studie vond een duidelijk significant verschil. Deze studie gebruikte geen klassieke CPT, maar de patiënten werden na bloeddrukmeting in een kamer van 20°C opnieuw gemeten in een andere kamer met het raam open (0°C). Mogelijks is dit toch een andere meting dan alle andere studies die een klassieke CPT, hand in ijswater, gebruiken. De Japanse studie heeft een veel grotere studiepopulatie dan Sherwood et al. en Prakash et al. die veel beperktere experimenten deden. Olga et al. hadden wel een grotere studiepopulatie (223 deelnemers), maar hun studie bevatte enkel jonge patiënten. En aangezien we hierboven al het verschil in reactiviteit tussen jongeren en ouderen aantoonden en jongeren procentueel minder hypertensie vertonen, kunnen we toch moeilijk conclusies voor een algemene populatie uit hun studie trekken. Loycke et al. bewijzen onze stelling in een studie op 123 patiënten en ze voegen er zelf nog aan toe dat de CPT een marker voor orgaanschade kan zijn. We besluiten dat er meer studies nodig zijn met een grotere studiepopulatie die beter met beïnvloedende factoren rekening houden.

29

De voorspellende waarde van een ‘cold pressor test’. Al veel studies poogden aan te tonen dat de respons op een CPT een voorspellende waarde heeft voor het risico om later hypertensie te ontwikkelen. De resultaten zijn echter niet consistent. In Japan werd daarom een grootschalige prospectieve studie met 824 participanten opgezet. Er werd een CPT gedaan in het jaar 1960 waarna iedereen gedurende 28 jaar opgevolgd werd. Ze vonden een voorspellende waarde voor rustbloeddruk, systolisch en diastolisch, en BMI bij initiële screening. De systolische respons na een CPT was een onafhankelijke en significante voorspellende factor voor latere hypertensie. Er werd gecorrigeerd voor beïnvloedende variabelen zoals leeftijd, systolische en diastolische rustbloeddrukken en BMI. Het relatief risico voor hypertensie voor de systolische hyperreactors (CPT respons >15mmhg) was 1.37 met een 95% betrouwbaarheidsinterval van 1.10 tot 1.71. Diastolische respons na CPT op zich was niet significant, maar wel wanneer men de rust diastolische bloeddruk ook meetelde. Als men de cohorte volgens leeftijd in 2 groepen indeelt dan is de voorspellende waarde van de CPT veel groter voor de groep boven 40 jaar. Het verschil in incidentie van hypertensie tussen normale reactors en hyperreactors was niet significant in de jongere groep. (Kasagi et al., 1995) Menkes et al. deden een gelijkaardige studie qua aantal deelnemers en jaren opvolging. Ze kwamen ook tot een significant voorspellend effect van systolische respons op CPT, en dit was onafhankelijk van factoren als leeftijd, rust bloeddruk, BMI, roken. Ze vonden geen voorspellende waarde voor de diastolische CPT respons. De auteurs wijten dit mogelijk aan de jonge populatie waarvan de betrouwbaarheid van de diastolische meting relatief laag is. (Menkes et al., 1989) Vier andere prospectieve studies vonden geen associatie tussen CPT en het risico om hypertensie te ontwikkelen. Een eerste studie werd bij piloten gedaan die gedurende 18 jaar opgevolgd werden. Kritiek hierop is dat deze groep veel te geselecteerd is, namelijk veel gezonder en fitter is dan de standaardpopulatie, met een lage bloeddruk en hartslag bij start van de studie. De gemiddelde leeftijd op het einde van de studie was 41 jaar, wat voor velen nog te jong is om al hypertensie te hebben. (Harlan et al., 1964) Een andere studie bij soldaten heeft dezelfde bias en men vond ook geen voorspellend effect van de CPT na 7 jaar opvolging.(Armstrong and Rafferty, 1950) Er werden nog studies op studenten gedaan, hier

30

geldt nog maar eens dezelfde bias, en men vond ook geen correlatie.(Eich and Jacobsen, 1967, Thacker, 1940) Men raadt aan om toch een opvolging tot een leeftijd van 45-50 jaar te doen voordat men enige conclusies over hypertensie kan trekken. (Menkes et al., 1989) Flaa et al. onderzochten in een recentere studie het voorspellend effect van een CPT, maar ook van een mentale stresstest en catecholamineconcentraties op toekomstige hypertensie. Zowel systolische als diastolische bloeddruk in rust en gedurende mentale en koude stress test waren voorspellend voor de bloeddruk 18 jaren later. De systolische bloeddruk had een sterker voorspellend effect dan de diastolische. De catecholamine concentraties tijdens de mentale test hadden een sterkere voorspellende waarde dan de concentraties tijdens rust en tijdens CPT. De absolute catecholamine concentraties hadden een grotere voorspellende waarde dan de respons op stress testen. (Flaa et al., 2008) Een Chinese studie ging na of de bloeddrukrespons tijdens CPT een correlatie had met een Natrium en Kalium dieet. Bij 1906 mensen werd een CPT gedaan waarna men die resultaten vergeleek met de respons na een dieetinterventie. Men deed drie interventies van steeds een week: een laag zoutdieet, een hoog zoutdieet en een hoog zoutdieet met KaliumChloride supplement. Gemiddeld gezien waren diegenen met hogere systolische respons op CPT mannelijk, roker, ouder en dikker. Ze hadden ook hogere waarden in rust en een hogere zoutinname, gemeten door de 24-uurs urine excretie van Natrium. De bloeddruk respons na CPT was significant geassocieerd met de bloeddrukveranderingen tijdens de Natrium en Kalium interventies. Systolische bloeddrukrespons had een sterkere voorspellende waarde dan diastolische respons. Hoe groter de systolische respons op CPT hoe meer de bloeddruk steeg na een hoog zoutdieet en hoe meer hij daalde na een laag zoutdieet met en zonder Kalium supplement. De auteurs raden dan ook aan de CPT als een screeningstest te gebruiken om zout en Kalium sensitiviteit te meten, waarna men die mensen een aangepast dieet kan geven. (Chen et al., 2008) Light et al onderzochten 103 blanke mannen gemiddeld 20 jaar oud, met een CPT en mentale test. Zo maakten ze drie groepen, hoge responders, gemiddelde responders en lage responders op stress testen en na 10 jaar evalueerden ze hun bloeddrukstatus. Ze vonden dat de stressrespons een belangrijke voorspeller was van bloeddrukniveau bij follow up. Ze bekeken hierbij ook de interactie met genetische factoren (als een van de ouders 31

hypertensie had) en de invloed van dagelijkse stress. Familiale hypertensie was een belangrijke predictor, maar die waarde steeg enorm als men de stressrespons erbij telde. De hoge stressresponders met positieve familiale geschiedenis hadden een 7 maal hoger risico vergeleken met diegenen met een negatieve familiale geschiedenis. Ze hadden een 4 maal hoger risico vergeleken met minder stress responsieven die ook een famiale geschiedenis hadden. Deze effecten werden duidelijk na correctie voor BMI en bloeddruk niveau bij start van de studie. Een hoog niveau van dagelijkse stress versterkte het voorspellend effect nog meer van systolische en diastolische bloeddruk bij de hoge stress responders, en het effect van systolische druk bij de lage stress responders met hypertensieve ouders. Deze studie benadrukt het feit dat de meeste studies de voorspellende waarde van stresstesten te eenvoudig voorstellen. Ze benadrukken dat er rekening moet gehouden worden met genetische factoren en met dagelijkse blootstelling aan stress. Ze raden verder onderzoek aan, aangezien hun eigen studie beperkt is in populatiegrootte. (Light et al., 1999)

Besluit: De meeste studies bevestigen een voorspellend effect van CPT op latere bloeddrukstatus. Dit geldt vooral voor systolische respons op CPT. De studies die dit niet vonden, werden vooral op jonge, gezonde mensen gedaan. Zoals we hogerop reeds benadrukken verschilt de CPT respons volgens leeftijd, dus dit hoeft de andere studies niet te ontkrachten. Maar deze resultaten wijzen er toch op voorzichtig te zijn met voorspellingen in een gezonde jonge populatie. Andere studies vonden ook een voorspellend effect van een mentale stress test, soms zelf sterker dan een CPT. Light et al. benadrukken dat de meeste studies cardiovasculaire reactiviteit op stressoren te simpel als predictor gebruiken. Zij pleiten om ook rekening te houden met genetische factoren en met het dagelijks stressniveau van de patiënten.

32

Doen vasodilaterende antihypertensiva Tc dalen of doen ze het metabolisme stijgen? Een andere voorspelling van de ‘thermoregulatory-vascular remodeling hypothesis’ is dat antihypertensieve medicatie die werkt als vasodilator ofwel de Tc doet dalen ofwel het metabolisme doet stijgen. Blankfield et al bekeken een amlodipine overdosis om deze hypothese te staven. Na inname van 1g amlodipine werden temperatuur en bloeddruk van deze patient gedurende de eerste 36 uur gevolgd en na de 13e dag van hospitalisatie. De bloeddruk daalde duidelijk tussen het 5e en 7e uur na inname van de amlodipine. De lichaamstemperatuur was normaal tot 7 uur na inname en daalde dan gestaag tussen het 7e en 26e uur na de overdosis. Tussen het 26e en 31e uur stabiliseerde de temperatuur terug. Dus een lichte temperatuursdaling volgde met wat vertraging na de bloeddrukdaling. Dit klopt volgens de hypothese, maar het is toch een beperkt bewijs aangezien het slechts om 1 persoon gaat. (Blankfield et al., 2008) Amrinone is een phosfodiësterase inhibitor met inotropische en vasodilaterende effecten. Inoue et al. onderzochten het effect van amrinone op interne temperatuur tijdens geïnduceerde hypothermie voor neurochirurgie. Tijdens de anesthesie werd de temperatuur verlaagd tot 35.5°C. De patiënten op amrinone bereikten die temperatuur sneller dan de controlegroep zonder amrinone. De temperatuur na koeling was significant lager in de groep op amrinone. Deze resultaten suggereren dat intraveneus amrinone de graad van afkoeling kan versnellen tijdens geïnduceerde hypothermie. (Inoue et al., 2001, Inoue et al., 2002) Vassilieff et al. vonden dat nifedipine (een ca antagonist) juist voor anesthesie sublingiaal gegeven, de interne temperatuur met 2,0°C deed dalen. Dit was significant verschillend met de controlegroep. Verder onderzochten ze het verschil met nifedipine indien het de avond voor de operatie werd gegeven. De temperatuur daalde significant minder hoe vroeger de nifedipine werd toegediend. Deze verminderde redistributie hypothermie wordt mogelijks verklaard door een gedaalde temperatuurgradiënt van intern naar perifeer in ons lichaam. (Vassilieff et al., 1994) De auteurs hadden dit effect al eerder waargenomen. Tijdens chronische nifedipine therapie ontwikkelden de patiënten paradoxaal minder hypothermie tijdens chirurgie dan de controlegroep. Mogelijk waren de chronische gebruikers al gevasodilateerd en werd de

33

interne temperatuur op lange termijn door andere mechanismen behouden. (Vassilieff et al., 1992)

Besluit: Uit dit beperkte aantal studies kunnen we toch een trend aantonen dat vasodilaterende agentia onze interne temperatuur (Tc) doen dalen. Het experiment van Blankfield et al. toont dit duidelijk aan. Na een amlodipine overdosis hinkt een temperatuursdaling wat achter op een bloeddrukdaling. Maar dit is slechts casuïstiek en heeft op zich weinig bewijskracht. De andere studies tonen dat vasodilaterende agentia juist voor anesthesie gegeven de hypothermie bevorderen. Deze studies werden gedaan tijdens volledige anesthesie en het is bewezen dat anesthesie onze thermoregulatie beïnvloedt. Het is dus moeilijk om conclusies te trekken naar een populatie die niet aan anesthesie onderhevig is. Hoe vroeger voor de operatie men nifedipine geeft, hoe minder de Tc daalt. Dit kan wijzen op een compensatiemechanisme om geen temperatuursverlies te hebben, als men nifedipine lang genoeg inneemt.

Daalt de bloeddruk kort na sporten? Een andere voorspelling is dat na sport de bloeddruk tijdelijk zou moeten dalen kort na het stoppen van de inspanning, gedurende de periode wanneer de warmteproductie al daalt maar wanneer het lichaam nog steeds probeert de overmaat aan warmte te verwerken. Het is mogelijk dat deze blijvende interne temperatuursverhoging via de thermoregulatie de oppervlakkige doorbloeding stimuleert en zo bijdraagt tot een bloeddrukdalend effect.

Senitko et al. vonden dat in zowel sedentaire als getrainde mannen en vrouwen de bloeddruk evenveel daalde na inspanning, maar dit is te wijten aan verschillende mechanismen. Bij getrainde mannen was de bloeddrukdaling niet het gevolg van een perifere vasodilatatie, bij alle andere groepen was dit wel het mechanisme. (Senitko et al., 2002) Een review over het onderwerp geeft aan dat ‘post exercise hypotension’ (PEH) zowel voorkomt in rand-hypertensieven als hypertensieven. Bij normotensieven wordt het ook gevonden, maar is de PEH minder consistent en minder groot. Het lijkt onafhankelijk van 34

leeftijd en geslacht plaats te vinden. Over het mechanisme is er nog geen duidelijkheid. (Macdonald Jr., 2002) Franklin et al. onderzochten onze stelling dat thermoregulatie een rol speelt in PEH. Ze lieten 11 gezonde vrijwilligers direct na een inspanning in drie verschillende temperaturen rusten: warm, neutraal en koud. In warme omstandigheden waren de huidtemperatuur (Tsk) en interne temperatuur (Tc) significant hoger dan de basiswaarden en dan de waarden tijdens herstel in neutrale en koude omstandigheden. Deze stijging van Tsk en Tc was significant geassocieerd met een daling van de gemiddelde arteriële bloeddruk (MAP). Tijdens neutrale en koude temperatuur keerden zowel Tc als Tsk sneller terug naar de basiswaarden en de MAP was niet verschillend van basiswaarde voor de test. Dit suggereert dat in een warme omgeving de blijvende verhoging van de Tsk een perifere vasodilatatie kan uitlokken die de MAP doet dalen. In koude omstandigheden kan deze perifere vasodilatatie niet plaatsvinden en herstelt de MAP sneller naar zijn basiswaarde. Dus besluiten ze dat thermoregulatie waarschijnlijk wel een rol speelt in de PEH. (Franklin et al., 1993) Macdonald gaat hier niet mee akkoord. Het is aangetoond dat zelfs een zeer lichte, korte inspanning van 13 minuten de bloeddruk doet dalen tot nog een uur na de inspanning. Volgens hem is de overtollige warmte dan al afgevoerd, maar de bloeddruk blijft toch laag, dus acht hij het niet waarschijnlijk dat thermoregulatie een rol speelt. Hij voegt hier aan toe dat bij er normotensieven een grote variatie in PEH is. Hij geeft aan dat er tot nu toe nog geen consistente resultaten over de mechanismen gevonden zijn. Waarschijnlijk zal de PEH niet veroorzaakt worden door een enkele factor. (Macdonald, 2002) Wilkins et al. onderzochten de bijdrage van de oppervlakkige, renale en splanchnische doorbloeding bij PEH. Ze vonden dat Tc steeg bij het sporten en hoog bleef tot 90 minuten erna. De stijging was sportintensiteit afhankelijk, namelijk hoger na hogere intensiteit van inspanning. Ze vonden een gestegen oppervlakkige doorbloeding na inspanning maar die was korter dan de bloeddrukdaling na inspanning. Dus ze concluderen dat oppervlakkige doorbloeding plaatsvindt maar geen bepalende rol kan spelen bij de PEH. Ze bewezen dat ook renale en splanchnische doorbloeding geen rechtstreeks effect op de PEH hebben. (Wilkins et al., 2004, Pricher et al., 2004) Een recentere studie onderzocht de rol van de Histamine-1 en -2 receptoren op de gestegen skeletale spierdoorbloeding na inspanning en op de PEH. Ze vonden dat antihistaminica die 35

deze receptoren blokkeerden zowel de stijging van skeletale spierdoorbloeding als de PEH teniet deden. (Maccord and Halliwill., 2006)

Besluit: De bloeddruk daalt effectief na een inspanning. Het is een goed gedocumenteerd fenomeen, maar het mechanisme hierachter blijft onduidelijk. Een studie toont duidelijk aan dat temperatuursverschillen van de omgeving hierbij een rol spelen. Dit suggereert een interactie van de PEH met thermoregulatie. Het is echter een studie met maar 11 deelnemers en er is kritiek op hun besluiten dat thermoregulatie een rol speelt. De oppervlakkige doorbloeding neemt volgens één studie toe, maar dit was van kortere duur dan de bloeddrukdaling en speelt dus waarschijnlijk geen bepalende rol. Er blijft discussie bestaan over het mechanisme van deze bloeddrukdaling na inspanning. Histamine blijkt volgens recente studies een rol te spelen.

36

Discussie Het belang van een optimale bloeddrukregulatie is goed gekend. Hypertensie is geassocieerd met een hogere morbiditeit en mortaliteit. Hoe de lange termijn controle van de bloeddruk is geregeld is nog altijd niet volledig duidelijk. Mathematische modellen proberen het relatieve belang van verschillende factoren in kaart te brengen. Wij gingen hier het gecombineerd effect van zout en temperatuur op de bloeddruk na. De hypothese is dat een zoutinname in koude omstandigheden een nadeliger effect op de bloeddruk zal hebben dan een zoutinname in warme omstandigheden. De reden hiervoor is dat koude een vasodilatatie in respons op de zoutinname zal tegengaan. Het zou voor het lichaam namelijk erger zijn om een temperatuursdaling te ondergaan dan een bloeddrukstijging. Er bestaan zeer weinig studies die het gecombineerd effect van zout en koude op de bloeddruk onderzochten. De enkele studies die dit wel doen spreken elkaar tegen. Een aantal studies vonden een significant effect van de combinatie koude-zout op diastolische bloeddruk, andere studies ontkennen dit. De meeste studies zijn beperkt in populatie. Er kan ook wat kritiek op hun methoden gegeven worden. Aangezien zowel koude als zout op zich een effect op de bloeddruk hebben, is het niet gemakkelijk het gecombineerd effect te onderzoeken. Meestal gebruikt men een CPT als koude stimulus, we merken hierbij op dat dit slechts een tijdelijke koude stimulus is. Een theoretisch ideaal opzet van studie zou zijn dat men patiënten gedurende langere tijd in koude omstandigheden aan een verschillend zoutdieet zou onderwerpen, met een controlegroep in warme omstandigheden. De enige studies met dit opzet gebeurden op ratten, en die vonden een duidelijk verband tussen koude en zoutinname op bloeddrukstijging. Omdat deze studies op ratten plaatsvonden blijven we voorzichtig om deze conclusies naar mensen door te trekken. We concluderen dat we onze hypothese noch kunnen verwerpen noch kunnen bevestigen. Het effect van enkel koude op de bloeddruk is wel goed gekend. Alle studies wijzen op een omgekeerde

relatie

tussen

omgevingstemperatuur

en

bloeddruk,

koudere

omgevingstemperaturen geven hogere bloeddrukken. Mortaliteit hangt ook samen met omgevingstemperatuur, waarbij de mortaliteit duidelijk stijgt tijdens koude perioden. Het mechanisme hiervan blijft controversieel en veel auteurs durven dit niet alleen aan koude toe te schrijven, maar benadrukken de rol van andere beïnvloedende factoren. 37

Een voorspelling van onze hypothese is dat er een verschil in reactiviteit van de bloeddruk na een koude stimulus is tussen normotensieve en hypertensieve patiënten. Hierover zijn de resultaten niet eenduidig. Wederom zijn de studies beperkt in aantal proefpersonen, wat een verklaring kan zijn voor de tegenstrijdige resultaten. De studies met de grootste populatie tonen wel een verschil in reactiviteit. Daarom besluiten we dat er een trend is naar grotere bloeddrukstijging na een koude stimulus bij hypertensieve patiënten versus normotensieve patiënten. Verder onderzoek is wel vereist. We koppelen hieraan de vraag of een CPT (cold pressor test) dan ook een voorspellend effect heeft voor toekomstige bloeddrukstatus en of men die test dus kan gebruiken om mensen op hypertensie te screenen. De meeste studies bevestigen dit voor systolische respons na een CPT, hoewel er toch veel controverse over blijft. We merken hierbij op dat de studies die dit resultaat niet vonden voornamelijk op jonge mensen plaatsvonden. We vonden dat een CPT een verschil in respons geeft tussen jonge en oudere mensen en dit is een mogelijke verklaring voor het gebrek aan eenduidigheid in de resultaten. Enkel reactiviteit als voorspellende factor gebruiken is misschien wat te beperkt en de interactie met genetische en omgevingsfactoren moet ook in rekening gebracht worden. Een volgende voorspelling van onze hypothese is dat vasodilaterende agentia onze interne temperatuur doen dalen. De studies hierover zijn beperkt, maar tonen een trend aan dat onze temperatuur daalt kort na inname van een vasodilatator. Dit effect werd niet waargenomen indien men de vasodilatator een dag voor het experiment nam. Dit zou te wijten kunnen zijn aan bepaalde compensatiemechanismen die pas optreden na langere inname van een vasodilatator, dit om een temperatuursdaling voor lange tijd tegen te gaan. Een minpunt van deze studies is dat die gebeurden tijdens algemene anesthesie. Onze thermoregulatie werkt dan misschien niet op dezelfde manier als tijdens bewustzijn. Een laatste voorspelling is dat na inspanning, wanneer de interne temperatuur terug naar normaalwaarden wordt gebracht, een vasodilatatie zal plaatsvinden waarbij een tijdelijke bloeddrukdaling zal optreden. We vonden duidelijk bewijs voor een bloeddrukdaling na het beëindigen van sportactiviteiten. Het mechanisme blijft wel nog onduidelijk. Het gebeurt waarschijnlijk zelfs niet op basis van een oppervlakkige vasodilatatie. Volgens een studie speelt thermoregulatie hierbij zeker een rol, volgens andere studies niet. We besluiten dat de bloeddrukdaling plaatsvindt, onze voorspelling is dus juist. Maar verdere studies moeten uitwijzen wat de rol van onze thermoregulatie hierin is. 38

Ondanks het gebrek aan bewijs blijft het een interessante hypothese. Verder fysiologisch onderzoek kan meer inzicht in de potentiële mechanismen geven. Angiotensine in de hersenen zou een belangrijke rol kunnen spelen. We zien dat na een hoog zoutdieet de sensitiviteit in de hersenen voor angiotensine stijgt en dat dit een gestegen sympathische stimulatie geeft met een stijging van de bloeddruk. Na een pijnstimulus werd een gestegen renale zenuwactiviteit gevonden. Deze werd ongedaan gemaakt door de angiotensinereceptoren centraal te blokkeren met losartan. De dosis losartan hiervoor nodig was hoger bij ratten op een hoog zoutdieet. We stellen de pijnstimulus niet gelijk aan een koudestimulus, maar een gelijkaardig mechanisme is zeker mogelijk. Angiotensine in de hersenen zou dus een rol kunnen spelen in de interactie tussen zout en koude.

39

Referentielijst ALPÉROVITCH A., LACOMBE JM., HANON O., DARTIGUES JF., RITCHIE K., DUCIMETIÈRE P., TZOURIO C.: Relationship between blood pressure and outdoor temperature in a large sample of elderly individuals: the Three-City study. Arch Intern Med., 2009, 169(1):75-80. ANALITIS A., KATSOUYANNI K., BIGGERI A.: Effects of Cold Weather on Mortality: Results From 15 European Cities Within the PHEWE Project. Am J Epidemiol., 2008,15;168(12):1397408. ARJAMAA O., TURUNEN L., MAKINEN T., LAITINEN J., LEPPALUOTO J., VOULTEENAHO O., RINTAMAKI H.: Blood pressure and hormonal responses to short whole body cold exposure in subjects with high dietary salt intake. Appl Human Sci. 1999;18(6):203-9. ARJAMAA O., MAKINEN T., TURUNEN L., HUTTUNEN P., LEPPALUOTO J., VOULTEENAHO O., RINTAMAKI H.: Are the blood pressure and endocrine responses of healthy subjects exposed to cold stress altered by an acutely increased sodium intake? Eur J Appl Physiol. 2001;84(12):48-53. ARJAMAA O., MAKINEN T., TURUNEN L., HUTTUNEN P., LEPPALUOTO J., VOULTEENAHO O., RINTAMAKI H.: Blood pressure and endocrine responses of healthy subjects in cold pressor test after acutely increased dietary sodium intake. J Physiol Anthropol Appl Human Sci., 2001;20(3):207-12. ARMSTRONG HR., RAFFERTY JA. : Cold pressor test follow-up study for seven years on 166 officers. Am Heart J., 1950;39:484-490. BARNETT AG., SANS S., SALOMAA V., KUULASMAA K., DOBSON AJ.: The effect of temperature on systolic blood pressure. Blood Pressure Monitoring, 2007, 12,195-203. BENETOS A., SAFAR ME.: Response to the cold pressor test in normotensive and hypertensive patients. Am J Hypertens. 1991;4(7 Pt 1):627-9. BLANKFIELD R.: The thermoregulatory-vascular remodeling hypothesis An explanation for essential hypertension. Med Hypotheses, 2006,66(6),1174-8. BLANKFIELD RP., IFTIKHAR I., GLICKMAN E., HARIS S.: Temperature and blood pressure following amlodipine overdose. Wilderness Environ Med. 2008;19(1):39-41. BRENNAN PJ., GREENBERG G., MIALL WE., THOMPSON SG.: Seasonal variation in arterial blood pressure. Br Med J (Clin Res Ed), 1982, 285(6346):919-23.

40

CHARKOUDIAN N.: Skin blood flow in adult thermoregulation: how it works, when it does not and why. Mayo Clin Proc., 2003, 78, 603-612. CHEN J., GU D., JAQUISH CE., CHEN CS., RAO DC., LIU D., HIXSON JE., HAMM LL., GU CC., WHELTON PK., HE J.: Association between blood pressure responses to the cold pressor test and dietary sodium intervention in a Chinese population. GenSalt Collaborative Research Group. Arch Intern Med., 2008, 168(16):1740-6. COLLINS KJ., ABDELRAHMAN TA., EASTON JC., SACCO P., ISON J., DORE CJ.: Effects of facial cooling on elderly and young subjects: Interactions with breath-holding and lower body negative pressure. Clin Sci (Lond)., 1996;90(6):485-92. COLLINS KJ., ABDELRAHMAN TA., GOODWIN J., MCTIFFIN L.: Circadian body temperatures and the effects of a cold stress in elderly and young subjects. Age Ageing. 1995;24(6):485-9 DIMSDALE JE., ZIEGLER M., MILLS P., DELEHANTY SG., BERRY C.: Effects of salt, race and hypertension on reactivity to stressors. Hypertension, 1990;16(5):573-80. DITTO B., EDWARDS M.C., MILLER S., D’ANTONO B., BLUM S. : The effects of sodium loading on blood pressure and pain responses to the cold pressor test. Journal of Psychomatic Research, 1993, 37, 771-780. EICH RH., JACOBSEN EC.: Vascular reactivity in medical students followed for 10 years. J Chronic Dis., 1967;20:583-592. FLAA A, EIDE IK, KJELDSEN SE, ROSTRUP M.: Sympathoadrenal Stress Reactivity Is a Predictor of Future Blood Pressure: An 18-Year Follow-Up Study. Hypertension. 2008;52(2):336-41. FRANKLIN PJ., GREEN DJ., CABLE NT.: The influence of thermoregulatory mechanisms on post-exercise hypotension in humans. J Physiol., 1993, 470:231-41. FUJITA T., ANDO K., OGATA E.: Systemic and regional hemodynamics in patients with saltsensitive hypertension. Hypertension, 1990, 16(3):235-44. FUJIWARA T., KAWAMURA M., NAKAJIMA J., ADACHI T., HIRAMORI K.: Seasonal differences in diurnal blood pressure of hypertensive patients living in a stable environmental temperature. J Hypertens., 1995, 13:1747-52. GYLLERUP S., LANKE J. LINDHOLM LH., SCHERSTEN B.: Cold climate is an important factor in explaining regional differences in coronary mortality even if serum cholesterol and other established risk factors are taken into account. Scott Med J., 1993 Dec,38(6), 169-72.

41

HARLAN WR. JR., OSBORNE RK., GRAYBIEL A.: Prognostic value oft he cold pressor test and the basal blood pressure based on an eighteen year follow-up study. Am J Cardiol., 1964;13:832-837. INOUE S., KAWAGUCHI M., SAKAMOTO T., IWATA T., KAWARAGUCHI Y., FURUYA H., SAKAKI T.: Amrinone can accelerate the cooling rate of core temperature during deliberate mild hypothermia for neurosurgical procedures. Br J Anaesth. 2001 May;86(5):663-8. INOUE S., KAWAGUCHI M., SAKAMOTO T., KITAGUCHI K., FURUYA H., SAKAKI T.: High-dose amrinone is required to accelerate rewarming from deliberate mild intraoperative hypothermia for neurosurgical procedures. Anesthesiology. 2002;97(1):116-23. JANSEN P.M., LEINEWEBER MJ. AND THIEN TH.: The effect of a change in ambient temperature on blood pressure in normotensives. J Hum Hypertens. 2001;15(2):113-7. JOHNS E.J.: The autonomic nervous system and pressure-natriuresis in cardiovascular interactions in response to salt. Clin Auton Res., 2002, 12, 256-263. KASAGI F., AKAHOSHI M., SHIMAOKA K.: Relation between cold pressor test and development of hypertension based on 28-year follow-up. Hypertension. 1995;25(1):71-6. KELLOG D.L. JR.: In vivo mechanisms of cutaneous vasodilation and vasoconstriction in humans during thermoregulatory changes. J Appl Physiol., 2006, 100, 1709-1718. LAURENCE S., KALKSTEIN L., GREENE J.S.: An Evaluation of Climate/Mortality Relationships in Large U.S. Cities and the Possible Impacts of a Climate Change. Environ Health Perspect, 1997, 150, 84-93. LIGHT KC, GIRDLER SS, SHERWOOD A, BRAGDON EE, BROWNLEY KA, WEST SG, HINDERLITER AL.: High Stress Responsivity Predicts Later Blood Pressure Only in Combination With Positive Family History and High Life Stress. Hypertension. 1999 Jun;33(6):1458-64. LOYKE HF.: Cold pressor test as a predictor of the severity of hypertension. South Med J. 1995;88(3):300-4. MADSENL C. AND NAFSTAD P.: Associations between environmental exposure and blood pressure among participants in the Oslo Health Study (HUBRO). Eur J Epidemiol. 2006;21(7):485-91. MACCORD J.L.AND HALLIWILL J.: H1 and H2 receptors mediate postexercise hyperemia in sedentary and endurance exercise-trained men and women J Appl Physiol., 2006, 101: 1693– 1701.

42

MACDONALD JR., Potential causes, mechanisms, and implications of post exercise hypotension. Journal of Human Hypertension, 2002, 16, 225–236. MENKES MS., MATTHEWS KA., KRANTZ DS., LUNDBERG U., MEAD LA., QAQISH B., LIANG KY., THOMAS CB., PEARSON TA.: Cardiovascular Reactivity to the Cold Pressor Test as a Predictor of Hypertension. Hypertension. 1989;14(5):524-30. MU J., LIU Z., YANG J.: Blood pressure responses to cold pressor stress and its relation to sodium metabolism in salt-sensitive children. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 1997;77(8):583-5. OLGA V.A., LUCIOA M., GIUSEPPEB G., STEFANOA M., PAOLOC P.: Blood pressure response to stress tests does not reflect blood pressure variability and degree of cardiovascular involvement in young hypertensives. Int J Cardiol., 1995 3;48(3):303-10. POSTOLACHE T., GAUTIER S., LALOUX B., SAFAR M., BENETOS A.: Positive correlation between the blood pressure and heart rate response to the cold pressor test and the environmental temperature in older hypertensives. Am J Hypertens. 1993;6(5 Pt 1):376-81. PRICHER MP., HOLOWATZ LA., WILLIAMS JT., LOCKWOOD JM., HALLIWILL JR. : Regional hemodynamics during postexercise hypotension. Splanchnic and renal circulations. J Appl Physiol. 2004;97(6):2065-70. PRAKASH ES., MADANMOHAN, SETHURAMAN KR., NARAYAN SK.: Cardiovascular autonomic regulation in subjects with normal blood pressure, high-normal blood pressure and recentonset hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol., 2005, 32(5-6):488-94. SENITKO AN., CHARKOUDIAN H., HALLIWILL JR.: Influence of endurance exercise training status and gender on postexercise hypotension. J Appl Physiol., 2002, 92: 2368–2374 SHARMA BK., SAGAR S., SOOD GK., VARMA S., KALRA OP.: Seasonal variations of arterial blood pressure in normotensive and essential hypertensives. Indian Heart J., 1990 ;42(1):6672. SHERWOOD A., HINDERLITER AL., LIGHT KC.: Physiological determinants of hyperreactivity to stress in borderline hypertension. Hypertension. 1995;25(3):384-90. SIMON E.: Thermoregulation as a switchboard of autonomic nervous end endocrine control. Japanese journal of Physiol., 1999, 49, 297-323. SIMON G., ILLYES G.: Structural Vascular Changes in Hypertension : Role of Angiotensin II, Dietary Sodium Supplementation, and Sympathetic Stimulation, Alone and in Combination in Rats. Hypertension. 2001;37(2):255-60.

43

SIMON G., JACKEL M., ILLYES G.: Role of angiotensin 2, sympathic stimulation and salt in the development of structural vascular changes in rat kidney. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2003,30,476–481. SUDIHIR K., FORMAN A., YI SL., SOROF J., SCHMIDLIN O., SEBASTIAN A., MORRIS RC JR.: Reduced potassium reversibly enhances vasopressor response to stress in African Americans. Hypertension. 1997;29(5):1083-90. SULLIVAN JM, RATTS TE: Sodium sensitivity in human subjects. Hemodynamic and humoral correlates. Hypertension 1988;11:717-723. SULLIVAN J.M., PREWITT R.L., RATTS T.E, JOSEPHS A.J., CONNOR M: Hemodynamic Characteristics of Sodium-Sensitive Human Subjects. Hypertension 1987, 9: 398-406. SUN Z., FREGLY MJ., CADE JR.: Effect of renal denervation on elevation of blood pressure in cold-exposed rats. Can J Physiol Pharmacol. 1995;73(1):72-8. TANAKA S., KONNO A., HASHIMOTO A., HAYASE A., TAKAGI Y., KONDO S., NAKAMURA Y., IIMURA O.: The influence of cold temperature on the progression of hypertension: an epidemiological study. J Hypertens Suppl. 1989;7(1):S49-51. TAKESHITA A, IMAIZUMI T, ASHIHARA T, NAKAMURA M: Characteristics of responses to salt loading and deprivation in hypertensive subjects. Ore Res 1982;1:457-464. THACKER EA.: A comparative study of normal and abnormal blood pressures among university students, including the cold pressor test. Am Heart J 1940;20:89-97. THE EUROWINTER GROUP: Cold exposure and winter mortality from ischaemic heart disease, cerebrovascular disease, respiratory disease, and all causes in warm and cold regions of Europe, Lancet 1997; 349: 1341–46. VAN BERGEN P., FREGLY MJ., PAPANEK PE.: Effect of a reduction in sodium intake on coldinduced elevation of blood pressure in the rat. Proc Soc Exp Biol Med. 1992;200(4):472-9. VASSILIEF N., ROSENCHER N., DERIAZ H., CONSEILLER C., LIENHART A. : Effects de la nifedipine en prémédication sur l’hypothermia peropératoire. Ann Fr Anesth Reanim. 1992;11(5):484-7. VASSILIEFF N., ROSENCHER N., SESSLER DI., CONSEILLER C., LIENHART A.: Nifedipine and intraoperative core body temperature in humans. Anesthesiology. 1994;80(1):123-8. WEST SG., LIGHT KC., HINDERLITER AL., STANWIJCK CL., BRAGDON EE., BROWNLEY KA.: Potassium supplementation induces beneficial cardiovascular changes during rest and stress in salt sensitive individuals. Health Psychol., 1999 May;18(3):229-40. 44

WILKINS BW., MINSON C.T., HALLIWILL JR.: Regional hemodynamics during postexercise hypotension.II. Cutaneous circulation. J Appl Physiol. 2004;97(6):2071-6. WILSON T.E., SAUDER C.L., KEARNEY M.L., KUIPERS N.T., LEUENBERGER U.A., MONAHAN K.D., AND CHESTER A.R.: Skin surface cooling elicits peripheral en visceral vasoconstriction in humans. J Appl Phys., 2007, 103, 1257-1262. YOUNG AJ., LEE DT.: Aging and human cold tolerance. Exp Aging Res. 1997 ;23(1):45-67. ZHU Z., ZHU S., VAN DER GIET M., TEPEL M.: Effect of sodium on vasoconstriction and angiotensin 2 type 1 receptor mrna expression in cold-induced hypertensive rats. Clin Exp Hypertens. 2004;26(6):475-83.

45