Az immundefektusok felosztása
Immunhiányos állapotok •Átmeneti ID (koraszül./újszül., csecsemő) •Primer ID •Szekunder ID •Szerzett ID (HIV) Dr. Mosdó Mosdósi Bernadett PTE ÁOK OEC Gyermekklinika
Primer Immundeficienciák (PID)
z
Immunrendszer veleszületett, hiányos működése Genetikai ártalom Fertőzések elleni csökkent védekezés Ritka (1:400- 100000) előfordulás
z
Korai diagnózis és terápia életmentő !
z z z
1
Következmény: z z
Infekciók elleni védelem hiánya Gyakoribb előfordulás: – Autoimmun betegségek – Lymphoproliferatív betegségek – Atópiás betegség
Infekciók: z z z z z
Adott életkorban szokatlan Visszatérő jellegű Terápiára rosszul reagáló Változó lokalizációjú, „mélyre terjedő”, fulmináns Opportunista kórokozók gyakoriak C. albicans, P. carinii, P. aeruginosa, CMV, atypusos mycobacteriumok
Kórokozók:
z
B-sejt defektus: légúti, chr. Giardiasis
z
EC baktérium: NG, mf, komplement, AT hiány, CD4+ T-ly hiány esetén
z
T-sejt defektus: vírus fertőzés, candidiasis
z
IC, opportunista: mf, CD8+ Tly, gINF hiány
z
Phagocytasejt def.: tályog, gingivostomatitis
z
Vírus: CD8+ T ly, NK, ADCC hiány
z
Neutropenia: recidiváló stomatitis
z
Komplement def.: rec.Meningo-, Gonococcus inf., AI betegségek
2
Jelentkezési idő: z
Diagnózis
Újszülöttkor, kora csecsemőkor: – –
Komplement deficiencia Fagocitasejt – defektusok
z
Anamnézis
z
2-3 hónapos kortól: T-sejt, kombinált PID
z
Fizikális vizsgálat
z
5-6 hónapos kortól: B- sejt defektus
z
Immunológiai, genetikai vizsgálatok
PID felosztása
Diagnózis I. Anamnézis z
z
Családi: immunhiányos állapot, AI, allergia, malignitás Beteg anamnézise: - krónikus étvágytalanság - súlygyarapodási zavar - vérzékenység - lázas állapot - oltási reakció, szövődmény
z z z z z
Antitest deficienciák: 65% T sejt/ kombinált defektusok: 20 % Komplement deficienciák: 4 % Fagociták rendellenességei: 9% Egyéb, jól definiált immundeficienciák, nem immunológia eltérésekkel kombináltan: 2 %
3
I. Antitest deficienciák Laboratóriumi diagnózis: z z
z z
Megjelenés: 4.-6. hónapos kortól Kórokozó: – poliszacharid tokkal rendelkező baktériumok (S.pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis,S. pyogenes, P. aeruginosa)
z
Se - Immunglobulin izotípus: életkorspecifikus!
z
Isohaemagglutinin titer
z
Funkcionális Ig szint, teszt immunizáció –
Lokalizáció: sinopulmonaris traktus Szövődmény: bronchiectasia, AI kórképek (SLE, IBD, arthritis) malignitás
–
z
B-sejt defektusok- kórképek z z z z z z z
Agammaglobulinaemia K-könnyűlánc deficiencia Szelektív Ig alosztály, IgE-, IgA deficienciák Variábilis immundeficiencia Szelektív IgA-hiány Antitesthiány normál Ig-szintekkel Csecsemők átmeneti hypogammaglobulinaemiaja
2 éves kor alatt: konjugált vakcina 2 éves kor felett: poliszacharid vakcina
B-sejt markervizsgálatok: CD19, 20, 21
Agammaglobulinaemia z z z z z
z
XR (70-80 %), AR (10-20%) IgG <2 g/l, érett B limfocita hiány (< 2 %) Tonsilla kicsi, nyirokcsomó nem tapintható ! 4.-6. hónap után ismétlődő légúti infekciók Kórokozók: – gennykeltő bakt. (H.inf., S. pneumo., S. aureus) – Giardia lamblia, Mycoplasma-arthritis,Enterovírus Secunder malignitás (GI!)
4
Variábilis immundeficiencia (CVID)
IgA-hiány z z z z z z z
10/100000 B sejt szám normális is lehet, de funkció ↓ Manifesztáció: 2-5 év, 16-20 év Változó súlyosságú betegség Nycs, tonsilla megnagyobbodott!, splenomegalia Változó mértékű hypogammaglobulinaemia Szekunder malignitás, AI betegségek
Csecsemőkori átmeneti hypogammaglobulinaemia
z z z
Szérum immunglobulin izotípus ↓ Specifikus antitest termelés: normális ! Terápia: –
Súlyos fertőzések esetén immunglobulin szubsztitució
z
Gyakori (1/400-600) IgA < 0,05 g/l Tünetmentes ------ recidiváló infekciók Allergiás betegségre hajlamosít Kapcsolódik Ig alosztály hiánnyal, CVID-del
z
Transzfúzió: mosott vvt-masszával !
z z z z
Terápia z
Célzott antibiotikum kezelés
z
Immunglobulin szubsztitúció –
Intravénás Subcutan
–
Egyéni dózirozás !
–
5
Laboratóriumi vizsgálatok II. T-sejt defektusok z
Kórokozó:
z
Mucocutan candidiasis Atípusos lefolyású vírusinfekciók (varicella!) Védőoltás utáni szisztémás reakció
–
z z
T limfocita funkciók Késői típusú hiperszenzitivitás vizsgálata bőrteszttel (PPD, mumps, candida, tetanus, diphteria toxoid) z
Kvalitatív vérkép: granuloctya-, monocytalimfocitaszám meghatározás
z
Limfocita szubpopulációk meghatározása
Candida albicans, EBV, CMV, RSV, adenovírus
(élő vakcina!)
z
z
Perifériás mononukleáris sejtek in vitro stimulálása
- mitogén: PHA, PWM, anti-CD3 • - antigén: PPD, candida, tetanus, diphteria tox. • Reaktivitás vizsgálata: - sejtproliferáció (blasztos transzformáció) - sejtfelszíni aktivációs markerek vizsgálata - szekretált citokinek mérése (IL-2, IL-4, IFN-γ)
áramlási citometriával - abszolút T (CD3), B(CD19),NK(CD56+, CD3-) 4, CD8, CD4/CD8 arány vizsgálata z
- CD
Immunglobulin-szintek mérése (kombinált immundeficienciák)
T sejt defektusok z z z z z
Wiscott-Aldrich szindróma Di George szindróma Porc-haj hypoplasia Familiaris mycobacteriosis Kromoszóma törékenységi szindrómák: – – –
Ataxia teleangiectasia Bloom szindróma Nijmegen szindróma
6
Wiskott- Aldrich szindróma (WAS)
DiGeorge szindróma
•
tímusz hipoplázia,aplázia: T-sejt defektus mellékpajzsmirigy hipoplázia,aplázia: tetánia! szívfejlődési rendellenességek arckoponya-rendellenességek: dysmorphia, szájpadhasadék
•
Lab.: T sejtszám és funkció zavara
• z z z z z z
XR TCTpénia: ÚSZ, kis trombociták!, GI vérzés ekzema: 6 hónapos kór gyakori infekciók: 2. életévtől szövődmény: malignitás, vasculitis, GNtis Lab.: progresszív T-sejt depletio (6-8 év) Specifikus antitestválasz zavar
• • •
Ataxia teleangiectasia z z z z z z z
Progesszív cerebellaris ataxia (1 éves kortól) Teleangiectasia: sclera, arc, hajlító o. (2-8 év) Recidiváló sinopulmonaris infekciók Mimikaszegény arc Értelmi fejlődés elmaradása Szekunder malignus betegségek (10% !) CEA↑, AFP↑
III. Kombinált immundeficienciák
•
z z z z z z
SCID:
T-B+ T-BT+BHiper IgM szindróma Purin nucleoside phosphorylase (PNP) deficiencia MHC class I, II. deficiencia CD3γ vagy ε ZAP-70 deficiencia IL2RA deficiencia
7
Súlyos kombinált immundeficiencia z
Lok.: GI, idegrendszeri, légúti
z
Fizikális vizsgálat: – Triász: dystrophia, krónikus hasmenés !, soor oris – Nyirokcsomó hypoplázia – Generalizált BCG infekció (BCG oltás !) – GVHD: vvt-massza transzfúzió után !
Hyper IgM szindróma z z z z z z
Virális, bakteriális légúti infekciók Lymphoid hyperplasia ! T-sejt defektus: P. carinii, Cryptosporidium AI betegségek: HA, thrombocytopenia, neutropenia Dg.: IgM ↑, IgG-IgA-IGE: ↓ Szekunder malignitás
z
Kórokozó: opportunista (Listeria meningitis,P. carinii ) Súlyos lefolyású vírusfertőzések (varicella!)
z
Laboratórium: – Lymphopenia, eosinophilia – Hypogammaglobulinaemia – T sejt funkció zavar – Enzim meghatározás, genetikai vizsgálatok
Terápia –
BMT
–
Enzimterápia
–
Génterápia
–
IVIG
–
Infekció kezelés: célzott, profilaxis
8
Numerikus Phagocytasejt defektusok
IV. Fagocitasejt defektusok: 9 % z
Kó.: pyogen baktériumok, gombák (Candida, Aspergillosis), IC patogének
z z z
z
Visszatérő, abscedaló fertőzések –
z
bőr, nyirokcsomó, tüdő, máj
z
Krónikus osteomyelitis
z
Neutropenia: stomatitis aphtosa
z z
Funkcionális defektusok z z z z z z
Abszolút granulocyta szám: < 1500/μl Recidiváló stomatitis aphtosa! Pyogen bőr-, légúti fertőzések Gingivostomatitis, periodontitis
Krónikus granulomatosus betegség Leucocytaadhesios defektus Chediak-Higashi szindróma Griscelli szindróma Schwachman szindróma Hyper IgE szindróma
Ciklikus neutropénia Kostman-szindróma
Krónikus granulomatosus betegség z z z z z z z
S. aureus, E.coli, Candida, Aspergillus Csecsemőkori kezdet Nyirokcsomó duzzanat, splenomegalia Tüdő: pneumonia, tályog Bőr:recidiváló furunculosis, tályog Csont: osteomyelitis, arthritis Májtályog
9
Leucocyta Adhezív Deficiencia (LAD) z z z z z z z
AR Késői köldökleválás (2 hét múlva) Elhúzódó sebgyógyulás Periumbilikális gyulladás Perirectális tályog, rectovaginális fisztula Krónikus otitis, parodontitis Kifejezett leukocitozis!
Laboratóriumi diagnózis z z z z z z z
Abszolút granulocita szám: 1500/μl alatt Nitroblue-tetrazolium (NBT) teszt Szuperoxid termelés direkt meghatározása Fagocita kemilumineszcencia mérés Intracellularis killing Kemotaxis vizsgálata Specifikus : CD18 (LAD)
Hiper-IgE szindróma
z z z z z
Kórokozó: S.aureus, H. infl., C. albicans Bőr: ekcema, hidegtályogok (hegesedés!) Légúti inf. (otitis, pneumonia, pneumatokele) Arcdeformitás, csontdeformitás Laboratórium: IgE > 2000 IU/ml
Terápia z z z
GCSF: egyéni dózirozás γInF kezelés: 3x 0,05 mg/m2/hét Antibiotikum kezelés – Profilaktikus: TMP/SMX: 2 5 mg/tskg/hét – Célzott: rifampicin Staphylococcus fertőzés esetén
10
Komplement defektusok: 2 % HANO z • •
• •
AR, AD, XR Korai faktorok (C1-4) • Immunkomplex betegség (SLE, RA, vasculitis) C3, I, H faktor, MBL: • tokos pyogén fertőzés Litikus komplex (C5-9): • Neisseria fertőzések (szokatlan szerotípus, rekurráló)
z
C1 eszteráz inhibitor hiánya/ csökkent aktivitása Subcutan, submucosus duzzanat – Nem viszket, nincs bőrpír! – nem reagál antihisztaminra, szteroidra! – –
Acut has Gége oedema
•
Laboratóriumi diagnózis – Összkomplement – C3,
Terápia
aktivitás
C4 szint – Alternatív, klasszikus, leptin út vizsgálata – C1 észteráze inhibitor, aktivitás vizsgálata
z z z z z
Klinikai manifesztációnak megfelelő kezelés Komplement-hiány: FFP ? C7-9: vakcináció (pneumococcus, meningococcus) HANO: C1 észteráze inhibitor, FFP Preventív antibiotikum kezelés
11
10 figyelmeztető jel, mely PID-re utal 6. Tartós fekélyek a szájban 1 éves kor után 7. Tályogok a bőrön vagy valamely szervekben 8. Intravénás antibiotikum kezelés szükségessége a fertőzések leküzdéséhez 9. Kétszer vagy annál többször előforduló súlyos fertőzés pl. agyhártyagyulladás, csontvelőgyulladás, tüdőgyulladás, septicaemia 10. A családban jelentkező immunhiányos megbetegedés
Nyolcszor vagy annál több alkalommal előforduló fülgyulladás Két vagy több súlyos homlok- vagy orrmelléküreg- gyulladás egy éven belül Két vagy több hónapon át tartó, kevés eredménnyel járó antibiotikum kezelés Két vagy több tüdőgyulladás egy éven belül Visszamaradt testi fejlődés
z z z z z
Jeffrey Modell Foundation
Szekunder immundeficienciák
MEGELŐZÉS ! z
Védőoltás: – –
élő ko.vakcina kontraindikált T sejt def.-ban pneumococcus-, influenza javasolt
Izolálás z Transzfúzió: mosott, CMV neg. z Profilaktikus kezelés z
időskor, kora/újszülött, terhesség, pubertás alultápláltság z vitaminhiány: A, C, E, B6, folsav, nyomelem:szelén, cink z fertöző betegségek z z
z z z z
z z z z
vírus: CMV, kanyaró, rubeola chr. Bakt.: TBC. Lepra gomba: candida parazita: malaria
nagymértékű fehérjevesztés: égés nephrosis sy fehérje vesztő enteropathia
uraemia lymphoma, metastastatikus szolid tu z teljes v. funkcionális léphiány z iatrogén. Gyógyszer, TBI z pszichés, fizikális stressz z z
12
