O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
Herkennen van erfelijke kanker: nieuwe eenvoudige verwijscriteria voor solide vormen van kanker Recognizing hereditary cancer: new simple referral criteria for solid cancers Auteur
N. Hoogerbrugge
Trefwoorden
BRCA, erfelijke kanker, lynchsyndroom, microsatellietinstabiliteit-test, preventie
Key words
BRCA, hereditary cancer, Lynch syndrome, microsatellite instability testing, prevention
Samenvatting
Summary
Bij het herkennen van erfelijke kanker is allereerst de familieanamnese erg belangrijk. Het vaststellen van kanker op ongebruikelijk jonge leeftijd bij een enkele patiënt, zoals darm- of baarmoederkanker voor het vijftigste levensjaar, of het vinden van een specifieke combinatie van meerdere primaire tumoren, kan tot de diagnose ‘erfelijke kanker’ leiden. Wanneer erfelijke kanker vaker wordt herkend, kan dit leiden tot meer preventie van een tweede tumor bij dezelfde patiënt of van kanker bij naaste familieleden. Het is te verwachten dat de diagnose ‘erfelijke kanker’ steeds meer in het diagnostisch traject zal worden ingepast, omdat deze diagnose ook de therapiekeuze zal gaan beïnvloeden, zoals de omvang van de operatie en de eerste keus van chemotherapie. Dit artikel beschrijft vereenvoudigde verwijscriteria voor erfelijkheidsonderzoek met als doel het verbeteren van de herkenning van erfelijke kanker.
Family history for cancer is essential in the recognition of hereditary from sporadic cancer. Additionally, ilness in one single patient may lead to the diagnosis of hereditary cancer because of unusual young age at diagnosis, for example endometrial of colorectal cancer diagnosed before age 50, or a specific combination of primary forms of cancer. Identification of the hereditary origin of a patient with cancer can lead to prevention of a second malignancy and/ or cancer in their close relatives. In the near future choices concerning operation and chemotherapy may be influenced by the presence or absence of hereditary cancer. In this article simplified criteria for genetic counseling are described, to enhance the recognition of hereditary cancer.
(Ned Tijdschr Oncol 2010;7:330-7)
Inleiding Het is tegenwoordig algemeen bekend dat erfelijke aanleg een belangrijke bijdrage kan leveren aan het ontstaan van kanker. Kanker wordt erfelijk genoemd als aangetoond is dat een erfelijke fout c.q. een kiembaanmutatie in het DNA, de hoofdrol speelt bij het ontstaan van kanker. Op dit moment is dat bij 5-10% het geval.1 De meest bekende erfelijke vormen van kanker erven autosomaal dominant over, waardoor geldt dat een kind 50% kans heeft de mutatie over te
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
erven en daarmee dus een verhoogd risico op kanker heeft. Herkenning van erfelijke vormen van kanker staat in de kinderschoenen en is nog in volle ontwikkeling. Het diagnosticeren van een erfelijke aanleg heeft implicaties voor de keuze van de operatieve therapie en de mate waarin waarschijnlijk weefselsparend kan worden geopereerd. Daarnaast beïnvloedt het mogelijk in toenemende mate de keuze van de chemotherapie, zoals bijvoorbeeld het gebruik van poly (ADP-ribose) polymerase (PARP)-remmers bij
O N C O L O G I E
VOL. 7 NR. 8 - 2010
330
O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
Figuur 1. Erfelijke kanker: ontdekkingen door de jaren heen.
erfelijk mamma- en ovariumcarcinoom. De herkenning van erfelijke kanker is van groot belang voor de preventie van kanker bij familieleden en preventie van tweede primaire tumoren bij de patiënt zelf. Slechts een minderheid van de patiënten met een erfelijke vorm van kanker wordt echter als zodanig herkend. In dit artikel worden daarom nieuwe, eenvoudige verwijscriteria voor de meeste solide vormen van kanker beschreven.
Geschiedenis Sinds de achttiende eeuw wordt er een verband gelegd tussen erfelijke aanleg en kanker. De allereerste Nederlandse publicatie, waarin melding gemaakt wordt van erfelijke kanker staat in een editie van het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde uit 1901.2 Hierin beschrijven Huizinga et al. statistische gegevens over carcinomen in Nederland. Men schrijft dat: ‘men toch het hereditaire moment zeker niet te gering kan schatten’. Men vermeldt ook 2 ‘frappante’ voorbeelden van erfelijke aanleg: 1 familie waarin grootmoeder, moeder en dochter overlijden aan borstkanker en een andere familie met 2 zussen die op dezelfde jonge leeftijd darmkanker krijgen. Tot lang na de tweede wereldoorlog waren artsen in de voorlichting over kanker zeer terughoudend om te praten over erfelijke kanker uit angst voor zogenoemde ‘kankervrees’. Pas sinds de jaren negentig van de vorige eeuw wordt erfelijkheid vermeld in de folders van de KWF-kankerbestrijding. In Figuur 1 wordt getoond hoe recent de ontdekkingen zijn van genen die gerelateerd zijn aan het ontstaan van erfelijke kanker. Pas in 1991 werd de eerste oorzaak ontdekt: het APC-gen als oorzaak van polyposis. Daarna volgden veel meer genetische oorzaken voor
331
VOL. 7 NR. 8 - 2010
kanker, zoals de oorzaak voor erfelijke darmkanker (MSH2, MLH1, PMS2, MSH6 en EPCAM) en BRCA1 en BRCA2 als oorzaak van erfelijke borstkanker (zie Figuur 1).1,3,4
Verbetering van het herkennen van erfelijke kanker De huidige verwijscriteria voor erfelijkheidsonderzoek zijn erg complex, zijn beschreven in verschillende richtlijnen en hebben zich tot op heden voornamelijk gericht op borst-/eierstok- en op darm-/baarmoederkanker. Om het gebruik in de dagelijkse praktijk te stimuleren, zijn in het Universitair Medisch Centrum St Radboud vereenvoudigde verwijscriteria opgesteld (zie Tabel 1). Deze criteria zijn helaas nog niet compleet. Ook zijn er voor nog niet alle vormen van kanker, ziekteveroorzakende genen bekend. Indien de genetische oorzaak (nog) niet bekend is, kan de klinisch geneticus op basis van de geverifieerde familieanamnese wel een uitspraak doen over de aanwezigheid en de hoogte van het risico op kanker bij naaste familieleden, en over de zin, of het overbodig zijn, van periodiek onderzoek.
Erfelijke borstkanker Dat er erfelijke vormen van borstkanker bestaan, weet vrijwel iedereen. Onder anderen de damesbladen hebben sterk bijgedragen aan de bekendheid hiervan. Bij een patiënt met borstkanker op een leeftijd jonger dan 40 jaar, is erfelijkheid een terechte overweging, net als bij een patiënt met borstkanker jonger dan 50 jaar met bilaterale borstkanker of een naaste familielid met eveneens borstkanker onder de 50 jaar (zie Tabel 1). Indien er 3 patiënten aan dezelfde kant van de familie
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
Tabel 1. Nieuwe vereenvoudigde verwijscriteria voor erfelijkheidsadvies bij een patiënt met een solide tumor gebaseerd op de diagnoseleeftijd van deze patiënt en eventuele familieleden met kanker (ook te vinden op de website www.umcn.nl/verwijspft). Diagnose
In deze familie 1 patiënt, diagnoseleeftijd ≤ (jaren):
2 patiënten 3 patiënten eerste- of tweedegraads eerste- of tweedegraads leeftijd ≤ (jaren): leeftijd ≤ (jaren):
1 patiënt ongeacht leeftijd en eerstegraadsfamilielid met andere kanker:
alvleesklierkanker
45
70
ongeacht leeftijd
melanoom ongeacht leeftijd
baarmoederkanker
50
60
ongeacht leeftijd
dikkedarmkanker <70
blaaskanker
50
70
ongeacht leeftijd
borstkanker
40
50
ten minste 1 <50
eierstokkanker <60
borstkanker bilateraal
50
ongeacht leeftijd
ongeacht leeftijd
eierstokkanker <60
dikkedarmkanker
50
60
alle 3 <70
baarmoederkanker <70
dunnedarmkanker
50
ongeacht leeftijd
ongeacht leeftijd
eierstokkanker
55
ongeacht leeftijd
ongeacht leeftijd
longkanker (mits niet-rokend )
50
70
ongeacht leeftijd
maagkanker
40
60
ongeacht leeftijd
darmkanker <60
melanoom huid
30
60
ongeacht leeftijd
alvleesklierkanker ongeacht leeftijd
multipele melanomen
60
ongeacht leeftijd
ongeacht leeftijd
alvleesklierkanker ongeacht leeftijd
nierkanker
45
70
ongeacht leeftijd
prostaatkanker
40
55
ongeacht leeftijd
schildklierkanker
25
ongeacht leeftijd
ongeacht leeftijd
≥10 adenomen
70
ongeacht leeftijd
ongeacht leeftijd
borstkanker ontwikkelen, waarvan ten minste 1 op een leeftijd jonger dan 50 jaar, is er een verhoogde kans op een erfelijke aanleg. Voor deze patiënten kan verwijzing naar een klinisch geneticus voor erfelijkheidsadvies worden overwogen (zie Tabel 1). Het risico op borstkanker varieert afhankelijk van het gen waarin de kiembaanmutatie aanwezig is. Voor een vrouw met een BRCA1- of een BRCA2-mutatie is het cumulatief risico tot 70 jaar 60-80%, bij een CDH1-mutatie is het cumulatief risico op (lobulair) mammacarcinoom 20-40%.1,5 Mensen die drager zijn van een kiembaanmutatie met een sterk verhoogd risico op borstkanker hebben dikwijls ook een verhoogd risico op andere vormen van kanker. Vrouwen die draagster zijn van een kiembaanmutatie in BRCA1 of BRCA2 hebben een
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
borstkanker <50
borstkanker <50
cumulatief risico op eierstokkanker van respectievelijk 30-60% en 5-20%. Bij dragers van een kiembaanmutatie in CDH1 is het cumulatief risico op diffuse maagkanker 65-80%.1 De dragers van een kiembaanmutatie met een sterk verhoogd risico op borstkanker komen in aanmerking voor preventieve controles en soms ook voor preventieve operaties. Bijvoorbeeld bij een hoog risico op erfelijke diffuse maagkanker als gevolg van een CDH1-mutatie, is er een indicatie voor preventieve gastrectomie.6 Bij een hoog risico op kanker door aanwezigheid van een kiembaanmutatie in BRCA1 of BRCA2, kan een patiënt besluiten tot een preventieve resectie van beide borsten. Vrouwen met een BRCA-mutatie krijgen het dringende advies om
O N C O L O G I E
VOL. 7 NR. 8 - 2010
332
O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
Tabel 2. Periodiek onderzoek familiaire of erfelijke belasting borstkanker (gebaseerd op de richtlijn Screening Mammacarcinoom 2009). matig verhoogd cumulatief risico op borstkanker (RR: 2-3) (geen indicatie DNA-onderzoek, wel indicatie periodiek-onderzoek) • van 40-50 jaar eenmaal per jaar mammografie (via huisarts) • van 50-75 jaar bevolkingsonderzoek sterk verhoogd cumulatief risico op borstkanker (RR: 3-4) (wel indicatie DNA-onderzoek, maar geen BRCA-mutatie aangetoond) • van 35-60 jaar eenmaal per jaar mammografie en consult specialist • van 60-75 jaar bevolkingsonderzoek
BRCA-mutatiedraagsters (RR: 6-8) intensief vervolgen in expertise centrum (mogelijkheid voor preventieve mastectomie bespreken en een preventieve salpingo-oöphorectomie rond het veertigste jaar adviseren) • van 25-60 jaar consult polikliniek Familiaire Tumoren, inclusief jaarlijkse MRI (25-60 jaar) en mammografie (30-60 jaar) • van 60-75 jaar bevolkingsonderzoek RR=relatief risico.
rond het veertigste jaar te kiezen voor verwijdering van ovaria inclusief adnexen, oftewel een bilaterale salpingo-oöphorectomie. Deze ingreep vermindert het risico op eierstokkanker en, indien premenopausaal uitgevoerd, wordt ook het het risico op borstkanker gehalveerd. In het Universitair Medisch Centrum St Radboud laten nagenoeg alle BRCAmutatiedraagsters rond het veertigste levensjaar een preventieve adnexextirpatie uitvoeren en kiest ongeveer éénderde van de patiënten voor een preventieve mastectomie.7 Tweederde van de BRCA-mutatiedraagsters kiest dus niet voor een preventieve mastectomie, zij kiezen voor frequente borstcontroles, bestaande uit jaarlijkse combinatie van lichamelijk onderzoek en MRI vanaf de leeftijd van 25 jaar, en vanaf het dertigste levensjaar jaarlijks ook een mammografie (zie Tabel 2).7 Deze preventieve maatregelen verbeteren de overlevingskansen aanzienlijk, de mate waarin is echter afhankelijk van de leeftijd waarop deze maatregelen worden gestart.8 In een recente publicatie is modelmatig berekend hoe hoog de overlevingskansen zijn voor BRCA-mutatiedraagsters die geen preventieve operatie of surveillance krijgen: voor BRCA1 en BRCA2 was de overleving respectievelijk 53% en 71%.8 Daarnaast werd de winst berekend als percentage overleving voor gezonde BRCA1- of BRCA2-mutatiedraagsters met allemaal een preventieve adnexextirpatie op 40-jarige leeftijd in combinatie met:
333
VOL. 7 NR. 8 - 2010
• borstkanker-surveillance tussen 25-70 jaar: respectievelijk 74% en 80% overleving, of; • preventieve mastectomie op 24-jarige leeftijd: respectievelijk 79% en 83% overleving, of; • wel borstkanker-surveillance van 25-40 jaar en op 40-jarige leeftijd een preventieve mastectomie: respectievelijk 77% en 82% overleving. Op basis van deze gegevens kan worden geconcludeerd dat er geen medische reden is om een draagster van een BRCA-mutatie nadrukkelijk een preventieve mastectomie te adviseren, zij kan ook kiezen voor surveillance. Uit eigen onderzoek is gebleken dat MRI-resultaten in deze groep vrouwen dikwijls valspositief zijn. Een vals-positieve MRI-uitslag heeft echter nauwelijks effect op de keuze voor of tegen een preventieve mastectomie. De meeste vrouwen blijven bij de keuze die zij maken vrij kort na het bekend worden van hun BRCA-dragerschap.7 Op de multidisciplinaire polikliniek Familiaire Tumoren van het Universitair Medisch Centrum St Radboud koos 27% van de BRCA1/2-mutatiedraagsters voor een profylactische mastectomie binnen enkele jaren. Na een observatieperiode van ruim 2 jaar bleek dat 30% van de patiënten deze operatie daadwerkelijk had ondergaan. Wij zijn van mening dat een open overleg met de patiënt, waarin de voor- en nadelen van een profylactische mastectomie worden gewogen, essentieel is. Een dergelijke counseling vormt een van de belangrijke onderdelen van de zorg aan een
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
draagster van een BRCA-mutatie op een polikliniek Familiaire Tumoren. In families met meerdere personen met borstkanker, waarin BRCA-mutatieonderzoek bij iemand met borstkanker geen mutatie heeft aangetoond, is het risico op borst- en eierstokkanker voor naaste familieleden aanzienlijk lager dan in de families met een BRCA-mutatie. Een klinisch geneticus kan dit risico aan de hand van de geverifieerde familieanamnese berekenen. Dergelijke berekeningen zijn ondermeer gebaseerd op de zogenoemde Claus-tabellen.9 Helaas kan in deze zogenoemde non-BRCA-families niet goed worden bepaald wie wel en wie geen verhoogd risico heeft voor borstkanker. In deze families krijgen de zussen en dochters van vrouwen met borstkanker een controleadvies. Afhankelijk van de hoogte van het risico voor familieleden, is er dikwijls een indicatie voor controle van de borsten buiten bevolkingsonderzoek. Deze controle is echter minder intensief en start op een latere leeftijd dan bij patiënten die drager zijn van een BRCA-mutatie. De adviezen voor controle van patiënten met een BRCA-mutatie, of met een familiaire belasting voor borstkanker, staan in Tabel 2. Een uitgebreide beschrijving en achtergrondinformatie is te vinden op de website www.oncoline.nl. Er is sprake van erfelijke of familiaire kanker bij respectievelijk ongeveer 5-10% en 20-25% van de vrouwen met borstkanker; de resterende grootste groep wordt sporadisch genoemd (zie Figuur 2). Ook voor de behandeling van patiënten met erfelijke borst- of ovariumkanker zal de herkenning van de erfelijkheid in toenemende mate een rol gaan spelen. Binnen het uiterste complexe DNA-herstelmechanisme speelt BRCA als eiwit een sleutelrol in de homologe recombinatie, terwijl PARP een centrale rol speelt in de zogenoemde ‘DNA base-excision repair’. Hiermee is recentelijk in klinische studies aangetoond dat inhibitie van PARP juist patiënten met borst- of ovariumkanker, die drager zijn van een kiembaanmutatie in BRCA, uiterst gevoelig zijn voor PARP-inhibitie.10-12
Erfelijke darmkanker Een patiënt met een verhoogd risico op erfelijke darmkanker wordt meestal niet als zodanig herkend. Bij een patiënt met darmkanker op een leeftijd jonger dan 50 jaar, is erfelijkheid een terechte overweging, net als bij een patiënt met darmkanker jonger dan 60 met een naaste familielid met eveneens darmkanker onder het zestigste levensjaar (zie Tabel 1, pagina 332). Indien er 3 patiënten aan dezelfde kant
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
Figuur 2. Het voorkomen van erfelijke kanker onder patiënten met darm- of borstkanker.
van de familie darmkanker ontwikkelen, waarvan alle 3 op een leeftijd jonger dan 70 jaar, is er een verhoogde kans op een erfelijke aanleg en is verwijzing naar een klinisch geneticus voor erfelijkheidsadvies geïndiceerd (zie Tabel 1, pagina 332). Voor erfelijke darmkanker geldt dat bij slechts éénderde van de patiënten met een aantoonbaar hoog risico op erfelijke darmkanker dit ook daadwerkelijk wordt onderzocht. Dit bleek uit ons onderzoek in 17 verschillende ziekenhuizen.13 En juist bij erfelijke darmkanker zonder polyposis, het zogenoemde lynchsyndroom (voorheen hereditair non-polyposiscolorectaal carcinoom geheten), geldt dat de gerichte preventie van darmkanker onder familieleden heel effectief is. De overlevingskans wordt namelijk in 15 jaar met 60% verbeterd door bij gezonde familieleden vanaf 25-jarige leeftijd iedere 2 jaar een colonoscopie met poliepectomie te verrichten, indien zij drager zijn van een kiembaanmutatie in 1 van de ‘mismatch repair’-genen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 of EPCAM).14-17 Vanuit Nijmegen is er een methode ontwikkeld om de herkenning van een hoog risico op erfelijke darmkanker als gevolg van lynchsyndroom verder te verbeteren.18,19 De DNA-mismatch repair-genen spelen een rol bij het corrigeren van fouten in het DNA. Uitval van een van deze genen is herkenbaar door de aanwezigheid van zogenoemde microsatellietinstabiliteit (MSI). Microsatellieten zijn korte repeterende DNA-sequenties die overal in het DNA voorkomen. In meer dan 90% van de colorectale carcinomen (CRCs) bij een patiënt met lynch-
O N C O L O G I E
VOL. 7 NR. 8 - 2010
334
O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
Tabel 3. MIPA-criteria voor alle nieuw gediagnosticeerd patiënten met onderstaande kenmerken. 1.
Colorectaal carcinoom (CRC) of endometriumcarcinoom <50 jaar.
2.
Tweede CRC <70 jaar.
3.
CRC en eerdere diagnose lynch-geassocieerde* maligniteit <70 jaar.
*Lynch-geassocieerde maligniteiten zijn ondermeer: endometrium-, ovarium-, maag-, dunnedarm-, urineweg-, galgang- en talgkliercarcinoom.
Tabel 4. Periodiek onderzoek familiaire of erfelijke belasting darmkanker (gebaseerd op de CBOrichtlijn Erfelijke Darmkanker 2008). Familiaire darmkanker colonoscopie vanaf 45 jaar om de 6 jaar: •
• • •
Personen bij wie een klinisch geneticus de diagnose ‘erfelijk colorectaal carcinoom (CRC) (lynchsyndroom, vermoedelijk lynchsyndroom en adenomateuze polyposis)’ heeft uitgesloten en de diagnose ‘familiaire darmkanker’ heeft gesteld. Personen met 2 of meer eerstegraadsfamilieleden met CRC tussen de 50-70 jaar. Personen met een eerstegraadsfamilielid met CRC tussen de 50-70 jaar en een tweedegraadsfamilielid met CRC <70 jaar. Personen met een eerstegraadsfamilielid met een microsatellietinstabiliteit-negatieve CRC <50 jaar.
lynchsyndroom (persoon met een aangetoonde mutatie in een ‘mismatch repair’-gen) • •
Colonoscopie vanaf 25 jaar om de 2 jaar. Gynaecologisch onderzoek vanaf 30-35 jaar, jaarlijks.
syndroom worden microsatellieten gevonden met een afwijkende lengte, dat wil zeggen er is sprake van MSI. Daarom kan MSI worden gebruikt om bij patiënten met een CRC een verhoogde kans op lynchsyndroom aan te tonen. Deze test op initiatief van de patholoog is opgenomen in de Richtlijn Erfelijke Darmkanker 2008 en wordt nu landelijk toegepast bij alle nieuw gediagnosticeerde patiënten met darmkanker op jonge leeftijd (≤50 jaar). Bij hen wordt op indicatie van de patholoog de darmtumor getest op de aanwezigheid van MSI. Als dus de darmkanker van een jonge patiënt positief is voor de MSI-test, betekent dit dat er een verhoogde kans is op erfelijke darmkanker. De MSI-test is dus een soort voorselectietest. Bij patiënten met een positieve MSI-test kan daarna doelgericht DNA-onderzoek worden uitgevoerd naar de aanwezigheid van mutaties in een van de mismatch-repairgenen. Het aantal herkende families met een hoog risico op erfelijke darmkanker wordt hierdoor meer dan verdubbeld. Darmkanker met een positieve MSI-testuitslag betekent dat er een hoge kans op lynchsyndroom is, de meest voorkomende vorm van erfelijke darmkanker.
335
VOL. 7 NR. 8 - 2010
Darmkanker met een negatieve MSI-test betekent dat de kans op lynchsyndroom zeer klein is, hoewel er echter wel sprake kan zijn van familiaire darmkanker of polyposis. De voorspellende waarde van een MSI-testuitslag voor de aanwezigheid van lynchsyndroom bij patiënten die via de patholoog op leeftijd zijn geselecteerd, is vergelijkbaar met hen die via de klinisch geneticus vanwege de familieanamnese zijn getest. Uit doelmatigheidsonderzoek bleek bovendien dat de MSI-test via de patholoog op basis van leeftijd zeer kosteneffectief is. Het kost alles bij elkaar ongeveer 2.300 euro per gewonnen levensjaar. Erfelijke kanker herkennen met een MSI-test door de patholoog bij nieuwe patiënten met een colorectaalcarcinoom is standaard bij de patiënten gedefinieerd in Tabel 3.19 In de Tabel 4 zijn de adviezen aangaande periodiek onderzoek bij familiaire of erfelijke belasting voor darmkanker weergegeven. Een uitgebreide beschrijving en achtergrondinformatie is te vinden in de Richtlijn Erfelijke Darmkanker 2008, te raadplegen via de website www.oncoline.nl.
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
Aanwijzingen voor de praktijk 1. Denk bij erfelijkheid ook aan: a. Een patiënt met een opvallend jonge leeftijd bij diagnose (bijvoorbeeld: een urineweg-, colorectaal of endometriumcarcinoom ≤50 jaar). b. Een patiënt met meerdere primaire tumoren (bijvoorbeeld: multipele melanomen, een combinatie van colorectaal- en endometriumcarcinoom, dan wel van een mamma- en een ovariumcarcinoom). c. Drie patiënten aan 1 kant van de familie met dezelfde vorm van kanker. 2. Darmkanker onder de 50 jaar met een positieve microsatellietinstabiliteit (MSI)-testuitslag betekent een hoge kans op lynchsyndroom, de meest voorkomende vorm van erfelijke darmkanker. 3. Darmkanker met een negatieve MSI-test betekent dat de kans op lynchsyndroom zeer klein is. Er kan echter wel sprake zijn van familiaire darmkanker of polyposis. 4. Dankzij technische ontwikkelingen wordt DNA-diagnostiek naar de erfelijkheid van kanker steeds sneller, waardoor dit binnenkort kan worden toegepast in het preoperatieve traject van een patiënt met borst-, ovarium-, endometrium- of colorectaal carcinoom op opvallend jonge leeftijd.
In vitro-onderzoek heeft aangetoond dat CRC-cellijnen met MSI een verminderde gevoeligheid hebben voor 5-fluorouracil.20 De resultaten uit klinisch onderzoek zijn zeer suggestief voor eenzelfde effect, maar zijn nog niet eenduidend.21
Conclusie Wanneer erfelijke kanker vaker wordt herkend, kan dit leiden tot meer preventie, om een tweede tumor bij dezelfde patiënt, of kanker bij naaste familieleden, te voorkomen. Vereenvoudiging van de verwijscriteria van erfelijkheidsonderzoek, alsook een relevante verkorting van de uitslagtijd voor DNA-diagnostiek van vele maanden naar enkele weken, zal er toe bijdragen dat genetische counseling binnenkort tot de routine kan gaan behoren. Deze DNAdiagnostiek kan dankzij technische ontwikkelingen binnen kortere tijd gaan plaatsvinden, soms zelfs binnen het interval tussen diagnose en therapie, en op termijn worden meegewogen bij beslissingen over de omvang van de operatie en de keuze van de chemotherapie.
Referenties 1. Foulkes WD. Inherited susceptibility to common cancers. N Engl J Med 2008;359:2143-53.
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
2. Huizinga M, Nolen W, Veit J. Resultaten van het onderzoek naar de frequentie van kanker in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskunde 1901:45II:823-38. 3. Oldenburg RA, Meijers-Heijboer H, Cornelisse CJ, Devilee P. Genetic susceptibility for breast cancer: how many more genes to be found? Crit Rev Oncol Hematol 2007;63:125-49. 4. Fletcher O, Houlston RS. Architecture of inherited susceptibility to common cancer. Nature Rev Cancer 2010:10:353-61. 5. Pharoah PD, Guilford P, Caldas C. Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families. Gastroenterology 2001;121:1348-53. 6. Guilford P, Humar B, Blair V. Hereditary diffuse gastric cancer: translation of CDH1 germline mutations into clinical practice. Gastric Cancer 2010;13:1-10. 7. Hoogerbrugge N, Kamm YJ, Bult P, Landsbergen KM, Bongers EM, Brunner HG, et al. The impact of a false-positive MRI on the choice for mastectomy in BRCA mutation carriers is limited. Ann Oncol 2008;19:655-9. 8. Kurian AW, Sigal BM, Plevritis SK. Survival analysis of cancer risk reduction strategies for BRCA1/2 mutation carriers. J Clin Oncol 2010;28:222-31. 9. Claus EB, Schildkraut J, Iversen ES Jr, Berry D, Parmigiani G. Effect of BRCA1 and BRCA2 on the association between breast cancer risk and family history. J Natl Cancer Inst 1998;90:1824-9. 10. Fong PC, Boss DS, Yap TA, Tutt A, Wu P, Mergui-Roelvink M, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors
O N C O L O G I E
VOL. 7 NR. 8 - 2010
336
O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
from BRCA mutation carriers. N Engl J Med 2009;361:123-34. 11. Audeh MW, Carmichael J, Penson RT, Friedlander M, Powell B, Bell-McGuinn KM, et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010;376:245-51. 12. Tutt A, Robson M, Garber JE, Domchek SM, Audeh MW, Weitzel JN, et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010;376:235-44. 13. Overbeek LI, Hoogerbrugge N, Van Krieken JH, Nagengast FM, Ruers TJ, Ligtenberg MJ, et al. Most patients with colorectal tumors at young age do not visit a cancer genetics clinic. Dis Colon Rectum 2008;51:1249-54. 14. Lynch HT, Shaw TG, Lynch JF. Inherited predisposition to cancer: a historical overview. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2004;129C:5-22. 15. Ligtenberg MJ, Kuiper RP, Chan TL, Goossens M, Hebeda KM, Voorendt M, et al. Heritable somatic methylation and inactivation of MSH2 in families with Lynch syndrome due to deletion of the 3’ exons of TACSTD1 (EPCAM). Nat Genet 2009;41:112-7. 16. Järvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, Aktan-Collan K, Aaltonen LA, Peltomäki P, et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000;118: 829-34. 17. Järvinen HJ, Renkonen-Sinisalo L, Aktán-Collán K, Peltomäki P, Aaltonen LA, Mecklin JP. Ten years after mutation testing for Lynch syndrome: cancer incidence and outcome in mutation-positive and mutation-negative family members. J Clin Oncol 2009;27:4793-7.
337
VOL. 7 NR. 8 - 2010
18. Kievit W, De Bruin JH, Adang EM, Severens JL, Kleibeuker JH, Sijmons RH, et al. Cost effectiveness of a new strategy to identify HNPCC patients. Gut 2005;54:97-102. 19. De Bruin JH, Kievit W, Ligtenberg MJ, Nagengast FM, Adang EM, Ruers TJ, et al. Meer opsporing van erfelijke darmkanker met onderzoek op microsatellietinstabiliteit bij door de patholoog geselecteerde patienten met een colon-rectumcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1792-8. 20. Arnold CN, Goel A, Boland CR. Role of hMLH1 promoter hypermethylation in drug resistance to 5-fluorouracil in colorectal cancer cell lines. Int J Cancer 2003;106:66-73. 21. Des Guetz G, Schischmanoff O, Nicolas P, Perret GY, Morere JF, Uzzan B. Does microsatellite instability predict the efficacy of adjuvant chemotherapy in colorectal cancer? A systematic review with meta-analysis. Eur J Cancer 2009;45:1890-6. Ontvangen 3 juni 2010, geaccepteerd 17 september 2010
Correspondentieadres Mw. prof. dr. N. Hoogerbrugge, internist Universitair Medisch Centrum St Radboud Polikliniek Familiaire Tumoren 849 Antropogenetica Postbus 9100 6500 HB Nijmegen Tel.: 024 361 65 77 E-mailadres:
[email protected] Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
