Farmakoterapie masivního krvácení do gastrointestinálního traktu

17 • 4 • 2007

gastroenterologie/hepatologie

Farmakoterapie masivního kr vácení do gastrointestinálního traktu MUDr. Viktor Komárek; MUDr. Aleš Novotný 4. interní klinika 1. LF UK, Praha

Masivní krvácení do gastrointestinálního traktu (GIT) je závažný, život ohrožující stav s přetrvávající vysokou morbiditou a mortalitou. Krvácení do horní části GIT se projevuje buď hematemezou, nebo melenou, vzácně je možno pozorovat i enteroragii. Podle etiologie lze krvácení rozdělit na krvácení varikózní a krvácení nevarikózní. V případě nevarikózního krvácení se nejčastěji jedná o krvácení z vředových lézí a erozí v oblasti gastroduodena. V případě krvácení varikózního jde o krvácení z varixů jícnu či z varixů oblasti fundu a subkardie u nemocných s významnou portální hypertenzí. Jak při krvácení varikózní etiologie, tak při krvácení nevarikózním je většinou nezbytná léčba kombinovaná, tj. medikamentózní a endoskopická. Základním opatřením je stabilizace stavu nemocného s následnou volbou nejvhodnějšího typu instrumentálního a medikamentózního opatření. Rizikoví pacienti jsou nemocní hemodynamicky nestabilní, se známkami masivního krvácení, se závažnými komorbiditami, vyšším věkem (> 60 let), koagulopatií apod. Medikamentózně je parenterální terapie H+ blokátory, zejména v případě nevarikózního krvácení, nezbytností. V případě varikózního krvácení má své nezastupitelné místo ve farmakoterapii terlipresin, event. somatostatin. K lokální hemostáze lze využít řady endoskopických metod (injekční, termické, mechanické), které je možno volit podle etiologie krvácení. Včasná stabilizace stavu a následná kombinovaná medikamentózní a endoskopická terapie s dosažením primární hemostázy vede především ke snížení rizika recidivy krvácení a ke snížení počtu urgentních chirurgických zákroků.

Farmakoterapie

Souhrn Komárek V, Novotný A. Farmakoterapie masivního krvácení do gastrointestinálního traktu. Remedia 2007; 17: 343–347.

Klíčová slova: krvácení do gastrointestinálního traktu – endoskopie – terlipresin – somatostatin – blokátory protonové pumpy.

Summary Komárek V, Novotný A. Pharmacoterapy of massive gastrointestinal bleeding. Remedia 2007; 17: 343–347. Massive upper gastrointestinal bleeding is a serious life-threatening condition with persisting high morbidity and mortality rates. It manifests itself by hematemesis and/or melena, rarely also by enterorrhagia. The bleeding can be divided by etiology into variceal and non-variceal. Non-variceal bleeding includes primarily gastroduodenal bleeding from ulcerative lesions and erosions. Variceal bleeding originates from oesophagal, fundal and subcardial varices, mainly in patients with important portal hypertension. Both variceal and non-variceal bleeding requires the combination therapy including pharmacotherapy and endoscopy. The primary step in bleeding control is patient stabilization with subsequent selection of the most appropriate instrumental and pharmacotherapeutic interventions. High risk factors in these patients are hemodynamic instability, signs of massive bleeding, serious comorbidity, age more than 60 years, coagulopathy, etc. Pharmacotherapy with parenteral H+ blockers is essential in non-variceal bleeding. For variceal bleeding, terlipressin or somatostatin are preferentially prescribed. To achieve local hemostasis, a range of endoscopy methods (injection, thermal and mechanical) can be used according to the etiology of bleeding. Early stabilization and subsequent combination therapy including pharmacotherapy and endoscopy with achievement of primary hemostasis reduce the risk of rebleeding and the need for emergency surgical procedures. Key words: gastrointestinal bleeding – endoscopy – terlipressin – somatostatin – proton pump blockers.

Varikózní krvácení Krvácení z varixÛ jícnu a Ïaludku pfii portální hypertenzi pfiedstavuje asi 15–30 % masivních krvácení do zaÏívacího traktu. I pfies znaãné pokroky v terapii v posledních desetiletích je stále 20–30 % tûchto pfiíhod smrteln˘ch. Dominující pfiíãinou portální hypertenze je jaterní cirhóza. Zástavu krvácení zpÛsobují vazoaktivní látky konstrikcí splanchnického tepenného fieãi‰tû. V jejím dÛsledku dochází ke sníÏení prÛtoku i tlaku v portální Ïíle. Z podslizniãních pletení jsou v horní ãásti gastrointestinálního traktu nejvíce postiÏeny hluboké vnitfiní Ïíly pod lamina propria a lamina muscularis mucosae v tzv. perforaãní zónû distálního jícnu. Ty jsou pfiítomny u 30 % jedincÛ s kompenzovanou a u 60 % jedincÛ s dekompenzovanou cirhózou. Rozhodující klinicky mûfiitelnou veliãinou predikující hrozící krvácení je rozdíl tlakÛ mezi jaterními Ïílami a portální Ïílou. Dojde-li ke zv˘‰ení tohoto portosystémového gradientu (HPVG) na 12 mm Hg, je pravdûpo-

dobnost ruptury varixÛ velká. Tato explozivní teorie vzniku varikózního krvácení nahradila pÛvodní teorii erozivní, která povaÏovala za nejv˘znamnûj‰í patogenetick˘ faktor pfiedcházející hemoragii pÛsobení volné HCl na sliznici a Ïilní stûnu varixÛ. Rizikov˘mi faktory prvního krvácení z varixÛ je vedle tlaku v portální Ïíle pokroãilost jaterní dysfunkce, velikost varixÛ a pfiítomnost endoskopick˘ch známek hrozícího krvácení. Komplexní farmakoterapie varikózního krvácení spoãívá ve tfiech základních a fiadû dal‰ích podpÛrn˘ch opatfiení: 1. volumová resuscitace, 2. parenterální podání vazoaktivních látek sniÏujících prÛtok a tím tlak v portálním fieãi‰ti po dobu pûti dnÛ se zahájením jiÏ v pfiednemocniãní péãi [3], 3. pfiednostnû perorální podání ‰irokospektr˘ch antibiotik k profylaxi bakteriálních infekcí u pacientÛ imunosuprimovan˘ch jaterní chorobou [4], a dále: – podání látek potlaãujících sekreci volné

HCl jako prevence stresov˘ch slizniãních lézí, – úprava koagulopatie, – prevence jaterní encefalopatie podáním nevstfiebateln˘ch disacharidÛ, – zv˘‰ení tonu dolního jícnového svûraãe metoklopramidem, – sekundární profylaxe recidivy krvácení neselektivními β-blokátory. Vedle farmakoterapie je v péãi o nemocného samozfiejmostí hrazení krevních ztrát a korekce koagulopatie krevními deriváty a ãasná endoskopická léãba. Vazoaktivní látky Vysoká úãinnost tûchto látek je dána pfiím˘m ovlivnûním v˘‰e popsan˘ch patofyziologick˘ch mechanismÛ spou‰tûjících krvácení. V klidov˘ch podmínkách protéká portálním fieãi‰tûm 750 ml krve za minutu, postprandiálnû 1500 ml/min a u cirhotikÛ je toto mnoÏství dále zv˘‰eno hyperkinetickou cirkulací a splanchnickou vazodilatací. Zástavu krvácení zpÛsobují vazokon-

Farmakoterapie masivního krvácení do gastrointestinálního traktu

343

17 • 4 • 2007


Farmakoterapie

dromu, kter˘ je daleko ãastûj‰í koneãnou pfiíãinou smrti u krvácejícího cirhotika neÏ samotná hemoragie (obr. 1) [7]. První podání 1 mg terlipresinu i.v. by mûlo b˘t pfii podezfiení na varikózní zdroj krvácení a pfii nepfiítomnosti kontraindikací uãinûno jiÏ v pfiednemocniãní péãi. Lze tak sníÏit riziko ãasné recidivy krvácení a pfiedev‰ím mortalitu v následujících t˘dnech. Na monitorovaném lÛÏku by se po endoskopickém ovûfiení a o‰etfiení varikózního pÛvodu krvácení mûlo pokraãovat ve farmakologické léãbû terlipresinem v dávce 1–2 mg i.v. kaÏdé 4 hodiny po dobu 2–5 dnÛ, minimálnû 24–48 hodin po zástavû krvácení. Hlavními kontraindikacemi léãby terlipresinem je pokroãilá ateroskleróza, ischemická choroba srdeãní, ischemická choroba konãetin, závaÏné srdeãní arytmie a nekorigovaná hypertenzní choroba. Pro moÏnost místní nekrózy se nesmí aplikovat intramuskulárnû.

Obr. 1 Terlipresin, N-triglycyl-8-lysine-vasopresin, český vynález z roku 1964 používaný po celém světě k léčbě varikózního krvácení.

striktory sníÏením prÛtoku krve, a v dÛsledku toho i sníÏením tlaku v portální Ïíle konstrikcí splanchnického tepenného fieãi‰tû. Dal‰í evidentní v˘hodou vazokonstriktorÛ je moÏnost zahájení úãinné terapie i v pfiípadû nedostupnosti okamÏité endoskopické léãby. Jejich úãinnost není navíc závislá na schopnostech a dovednostech lékafie, tak jako je tomu u terapeutick˘ch endoskopick˘ch metod. Do skupiny vazoaktivních látek pouÏívan˘ch v této indikaci patfií pfiirozené hormony vazopresin a somatostatin a jejich syntetická analoga – terlipresin, resp. oktreotid, vapreotid a lanreotid (tab. 1). Vazopresin Tento hormon zadního laloku hypof˘zy, zpÛsobující arteriální vazokontrikci a reabsorpci vody v ledvinách, byl vÛbec prvním vazokonstriktorem uÏit˘m v léãbû krvácení z jícnov˘ch varixÛ jiÏ pfied více neÏ ãty-

fiiceti lety. Jeho pouÏití v‰ak provází ãasté a závaÏné komplikace zpÛsobené ischémií fiady orgánÛ vãetnû myokardu. V Evropû bylo jeho podávání jiÏ opu‰tûno, v USA je stále v kombinaci s parenterálním podáním nitrátÛ pfiípustnou moÏností léãby [5]. Terlipresin Terlipresin (synonymum glypresin) – analog vazopresinu, syntetizovan˘ poprvé v roce 1964 v Praze – je dle souãasn˘ch doporuãení âeské hepatologické spoleãnosti lékem první volby pfii respektování jeho kontraindikací. Je jedinou látkou, pfii jejímÏ podávání studie prokázaly sníÏení mortality krvácení z jícnov˘ch varixÛ [6]. Relativnû dlouh˘ biologick˘ poloãas 3,5 hodiny umoÏÀuje jeho intermitentní podávání. Lep‰í v˘sledky léãby terlipresinem lze pfiiãítat nárÛstu arteriálního zásobení jater s pfiízniv˘m ovlivnûním jaterních funkcí a úãinnému ovlivnûní hepatorenálního syn-

Somatostatin Fyziologickou funkcí pfiirozeného hormonu produkovaného v hypotalamu a gastrointestinálním traktu je regulace rÛstového hormonu, potlaãení sekrece glukagonu i inzulinu, a dále inhibice Ïaludeãní, pankreatické, biliární a intestinální motility a sekrece. Vzhledem k selektivní vazokonstrikci pouze splanchnick˘ch tepen se uÏívá pfii kontraindikacích nebo pfii projevech neÏádoucích úãinkÛ terlipresinu. Zahajuje se bolusov˘m intravenózním podáním 250 µg. Vzhledem k velmi krátkému biologickému poloãasu je nutno pokraãovat formou kontinuální i.v. infuze v dávce 250 µg/h po dobu pûti dnÛ. Vedle sníÏení portosystémového gradientu somatostatin signifikantnû sniÏuje prÛtok Ïaludeãní sliznicí, a tím v˘znamnû ovlivÀuje krvácení pfii portální hypertenzní gastropatii. Bylo prokázáno, Ïe somatostatin sniÏuje riziko recidivy krvácení více neÏ vazopresin a stejnû úãinnû jako terlipresin [8–9]. Je povaÏován za stejnû úãinnou a bezpeãnûj‰í léãbu neÏ endoskopická skleroterapie [10]. Nicménû Ïádná z dosud uskuteãnûn˘ch studií neovûfiila signifikantní pokles mortality v t˘dnech následujících po akutním varikózním krvácení.

Tab. 1 VAZOAKTIVNÍ LÁTKY UÎÍVANÉ V TERAPII KRVÁCENÍ P¤I PORTÁLNÍ HYPERTENZI, KTERÉ JSOU DOSTUPNÉ V âR

344

generick˘ název

terlipresin

somatostatin

oktreotid

lanreotid

firemní název

Remestyp/Ferring – Léãiva a. s.

Somatostatine/UCB

Sandostatin/Novartis

Somatuline/Beaufour Ipsen

biologick˘ poloãas

3,5 h

1–2 min.

90–120 min.

6 dnÛ

terapeutická dávka

1–2 mg i.v. kaÏdé 4 h dle hmotnosti pacienta

bolus 250 µg i.v. a dále kontinuální infuze 250 µg/h

kontinuální i.v. infuze 25 µg/h

50–200 µg/h

kontraindikace

ICHS, hypertenze, vûk

gravidita

–

gravidita


17 • 4 • 2007


Vapreotid, lanreotid Z více neÏ dvaceti dal‰ích znám˘ch syntetick˘ch analog somatostatinu jsou pfiedmûtem klinick˘ch zkou‰ek pfiedev‰ím vapreotid a lanreotid. V klinické praxi prozatím nejsou uÏívány. Antibiotika Podání ‰irokospektr˘ch antibiotik je vedle terlipresinu jedin˘m znám˘m farmakologick˘m opatfiením, které sniÏuje mortalitu varikózního krvácení u cirhotikÛ. Zahájení ATB léãby by mûlo pfiedcházet úvodnímu endoskopickému v˘konu. Vysvûtlením jejich efektu je prevence vzniku ãasto fatální spontánní bakteriální peritonitidy (SBP) a jin˘ch Ïivot ohroÏujících bakteriálních infekcí. Dekontaminací stfievního obsahu brání rozvoji jaterní encefalopatie [12]. Pfiítomnost endotoxinÛ v portálním fieãi‰ti sama o sobû zvy‰uje portální tlak a mÛÏe vyvolat krvácení, zhor‰it jiÏ tak poru‰enou agregaci trombocytÛ a aktivací mediátorÛ zánûtu zpÛsobit aÏ nekrózu sliznic v gastrointestinálním traktu [13]. Lékem volby jsou fluorochinolony. Pfiednostnû by mûly b˘t podávány perorálnû. V zahraniãních doporuãeních je právû s ohledem na riziko bakteriální translokace a vzniku SBP nejãastûji uvádûn jako ATB první volby norfloxacin v dávce 400 mg/12 h p.o., obdobnû lze uÏít i ciprofloxacin nebo ofloxacin v bûÏném terapeutickém dávkování. Stejnû úãinn˘ je i cefotaxim. V kombinaci s chinolony byly s úspûchem podávány kombinované preparáty amoxicilinu a ampicilinu s ireverzibilními inhibitory bakteriálních β-laktamáz. Rekombinantní aktivovaný koagulační faktor VII Podání rekombinantního aktivovaného koagulaãního faktoru VII (rFVIIa) pacientÛm s pokroãilou jaterní cirhózou a krvácením do zaÏívacího traktu upravuje prodlouÏen˘ protrombinov˘ ãas. Prokazatelnû sniÏuje podíl selhání farmakologické zástavy krvácení u funkãního stadia Child B–C bez ovlivnûní mortality [14]. Své uplatnûní by rFVIIa v terapeutickém algoritmu varikózního krvácení, po ovûfiení dal‰ími studiemi, mohl nalézt pfii selhání v souãasnosti

zavedené vazoaktivní léãby [15] nebo pfii aktivním krvácení v dobû endoskopického v˘konu [16]. β-blokátory Po první epizodû varikózního krvácení se riziko jeho opakování bûhem dvou let pohybuje v rozmezí 60–70 %. Úloha neselektivních β-blokátorÛ spoãívá v jeho sekundární profylaxi po ukonãení podávání vazoaktivních látek. Jejich efekt by mûl b˘t kontrolován zmûfiením portosystémového tlakového gradientu (s dokumentovan˘m poklesem na < 12 mm Hg) v odstupu dvou aÏ tfií mûsícÛ od zahájení léãby [17]. Je doporuãováno dosáhnout sníÏení klidové tepové frekvence o 20–25 %. S ohledem na nedostupnost neselektivních β-blokátorÛ propranololu a nadololu v âR, jejichÏ úãinnost byla ovûfiena studiemi, byl v bûÏné klinické praxi dosud podáván metipranol. Po zastavení jeho distribuce lze s v˘hradami pfiipustit pouÏívání karvedilolu [18].

Nevarikózní krvácení Nevarikózním krvácením do horní ãásti gastrointestinálního traktu se rozumí krvácení probíhající orálnû od Treitzova ligamenta. Toto krvácení se manifestuje vût‰inou jako melena nebo hemateméza, ale v˘jimeãnû i jako enteroragie. Incidence je pomûrnû vysoká – 100–170/100 000. Nejãastûj‰í pfiíãinou je krvácení z peptick˘ch lézí gastroduodena (tab. 2). Infekce Helicobacter pylori, abúzus nesteroidních antirevmatik a kyseliny acetylsalicylové patfií mezi hlavní rizikové faktory krvácení. Ke spontánní zástavû krvácení dochází v 70–80 % pfiípadÛ. Pokraãující krvácení ãi jeho ãasná recidiva (do 24–72 hodin od první ataky krvácení) se vyskytuje ve více neÏ 20 % pfiípadÛ. Pfies ve‰ker˘ pokrok je mortalita stále vysoká a pohybuje se podle rÛzn˘ch studií mezi 8–14 %. Nezávisl˘mi prediktory mortality jsou vûk, ‰okov˘ stav, závaÏné komorbidity, stigmata recentního krvácení a recidiva krvácení [19]. K identifikaci rizikov˘ch pacientÛ ohroÏen˘ch recidivou krvácení je pouÏívána Forrestova klasifikace aktivity krvácení z vfiedov˘ch lézí (tab. 3). U pokraãujícího a recidivujícího krvácení se mortalita zvy‰uje aÏ 10krát. Nepfiízniv˘mi prognostick˘mi kritérii jsou vûk nad 60 let, závaÏné komorbidity, probíhající (pokraãující) krvácení, recidiva krvácení bûhem hospitalitace, masivní krvácení vyÏadující více neÏ 6 jednotek EM za 24 hodin. Komplexní farmakoterapie masivního nevarikózního krvácení spoãívá v následujících základních opatfieních: 1. volumová resuscitace a stabilizace stavu, 2. parenterální podání blokátorÛ protonové pumpy k potlaãení volné sekrece HCl (omeprazol, pantoprazol),

Tab. 2 ZDROJE MASIVNÍHO KRVÁCENÍ DO HORNÍ âÁSTI GASTROINTESTINÁLNÍHO TRAKTU zdroj krvácení

%

peptick˘ vfied (Ïaludek, duodenum)

35–50

gastroduodenální eroze

8–15

ezofagitida

5–15

varixy

15

Mallory-Weiss syndrom

15

vaskulární malformace

5

jiné

5

Farmakoterapie

Oktreotid Syntetick˘ oktapeptidov˘ derivát somatostatinu má léãebné uÏití pfiedev‰ím u neuroendokrinních nádorÛ, akromegalie a úporn˘ch prÛjmÛ pfii AIDS. Byla s ním provedena fiada studií v léãbû varikózního krvácení. Prokázán byl niÏ‰í v˘skyt komplikací neÏ pfii léãbû terlipresinem, stejn˘ efekt jako pfii skleroterapii, v jiné studii podání oktreotidu po provedené skleroterapii sníÏilo procento recidivy krvácení oproti samotnému endoskopickému o‰etfiení varixÛ [11]. Vliv na pfieÏití ovûfien nebyl.

podle V˘boru Britské spoleãnosti pro gastrointestinální endoskopii, 2002

Tab. 3 FORRESTOVA KLASIFIKACE KRVÁCENÍ Z V¤EDOV¯CH LÉZÍ stadium

endoskopick˘ lokální nález

Forrest Ia

arteriální krvácení

Forrest Ib

sáknoucí krvácení

Forrest IIa

viditelná céva na spodinû

Forrest IIb

ulpívající koagulum

Forrest IIc

hematinová spodina vfiedu

Forrest III

ãistá bílá spodina bez známek krvácení

3. event. parenterální podání vazoaktivních látek sniÏujících prÛtok splanchnick˘m fieãi‰tûm (somatostatin). Vedle zmínûné farmakoterapie je samozfiejmostí hrazení krevních ztrát, korekce pfiípadné koagulopatie a ãasná endoskopická léãba. Medikamentózní terapie nevarikózního krvácení do horní ãásti GIT se opírá pfiedev‰ím o léky, které potlaãují produkci volné HCl. JiÏ v pfiedchozí ãásti zmínûn˘, parenterálnû podávan˘ somatostatin redukuje prÛtok splanchnick˘m fieãi‰tûm a navozuje supresi kyselé sekrece v Ïaludku, av‰ak v terapii nevarikózního krvácení má dominantní postavení parenterální podání blokátorÛ protonové pumpy. Zavedením této léãby do‰lo k v˘znamnému posunu ve v˘sledcích kozervativní léãby nevarikózního krvácení do horní ãásti GIT a k razantnímu sníÏení chirurgick˘ch zásahÛ z této indikace. Blokátory protonové pumpy Základní a nejroz‰ífienûj‰í blokátor protonové pumpy s moÏností parenterální aplikace je omeprazol (obr. 2). Jedná se o anti-


345

17 • 4 • 2007


Tab. 4 BLOKÁTORY PROTONOVÉ PUMPY DOSTUPNÉ V âR firemní název

v˘robce

omeprazol

Apo-ome

Apotex

Gasec

Mepha LDA

Helicid

Zentiva

Lomac

Cipla UK Ltd.

Losec

AstraZeneca UK Ltd

Farmakoterapie

úãinná látka

Loseprazol

ProMed CS

Omepirex

Winthrop Medicament

Omeprazol AL

Aliud Pharma

Omeprazol E

Egis Pharmaceuticals Ltd.

Omeprazol-ratiopharm

rathiopharm GmbH

Omeprol

Hexal AG

Ortanol

Lek Pharmaceutical

Ultop

Krka

lansoprazol

Lanzul

Krka

pantoprazol

Controloc

Altana Pharma AG

esomeprazol

Nexium

AstraZeneca UK Ltd.

ulcerózum specificky ireverzibilnû blokující H+/K+ATPázu (protonovou pumpu) lokalizovanou v membránû sekretorického kanálku parietální buÀky sliznice Ïaludku. Vlastní omeprazol je proléãivo s vysokou afinitou ke kyselému prostfiedí, ve kterém se rychle konvertuje na vlastní úãinnou látku – sulfenamid. Funkce protonové pumpy mÛÏe b˘t obnovena aÏ po nové syntéze enzymu H+/K+ATPázy parietální buÀkou, ke které dochází v prÛbûhu 24 hodin. Jednorázov˘m podáním 20 mg omeprazolu je dosaÏeno 80% sníÏení 24hodinové acidity; pH blízké neutralitû, nezbytné pro hojení peptick˘ch lézí, je udrÏeno po dobu pfiibliÏnû 17 hodin, kdy dochází k postupné obnovû syntézy H+ iontÛ a k nové sekreci HCl [20]. Zv˘‰ené pH je rovnûÏ nezbytné pro správnou funkci trombocytÛ, umoÏÀuje stabilizaci koagula a brzdí fibrinolytické procesy [21]. Bezpeãnostní profil blokátorÛ protonové pumpy je srovnateln˘ s H2 antagonisty a váÏnûj‰í neÏádoucí úãinky nebyly prokazatelnû pozorovány. NeÏá-

doucí úãinky se vyskytují pfiibliÏnû u 1–3 % pacientÛ a jsou nejãastûji charakteru dyspeptick˘ch obtíÏí (nevolnost, flatulence, prÛjem), bolesti hlavy, koÏní pfiíznaky (rash, svûdivky apod). Poãáteãní obavy z moÏné hyperplazie enterochromafinních bunûk s rozvojem následn˘ch gastrick˘ch tumorÛ charakteru karcinoidu nebyly za období podávání omeprazolu u ãlovûka potvrzeny [22]. Kontraindikací podávání je pfiecitlivûlost na úãinnou látku ãi jinou sloÏku pfiípravku. Jiná kontraindikace podávání omeprazolu zatím není známa. Khuroo a kol. v metaanal˘ze 26 studií hodnotících efekt terapie blokátory protonové pumpy ve srovnání s H2 antagonisty nebo s placebem prokázali signifikantní sníÏení rizika recidivy krvácení, sníÏení mnoÏství chirurgick˘ch zákrokÛ a sníÏení spotfieby krevních derivátÛ. Celková mortalita v‰ak pfiekvapivû zÛstává bez v˘znamn˘ch zmûn. Nejlep‰ích v˘sledkÛ je dosaÏeno kombinací medikamentózní terapie omeprazolem s ãasn˘m endoskopick˘m vy‰etfiením

Obr. 2 Chemický strukturní vzorec omeprazolu.

346


s dosaÏením hemostázy za pomoci rÛzn˘ch endoskopick˘ch technik [23]. Lau a kol. ve své studii [24] prokázali pfiízniv˘ úãinek podání bolusu 80 mg omeprazolu intravenóznû s následn˘m kontinuálním podáním omeprazolu v infuzi v dávce 8 mg/h po dobu 72 hodin. Tento postup se v pfiípadû masivního nevarikózního krvácení do horní ãásti GIT stále jeví jako optimální. Zahájení léãby omeprazolem s následn˘m kontinuálním podáváním by mûlo b˘t co nejãasnûj‰í, a to – jak ukazují nûkteré studie – je‰tû pfied endoskopick˘m vy‰etfiením [25, 26]. Vãasné podání vede k redukci nálezu endoskopick˘ch stigmat krvácení a sniÏuje i celkovou potfiebu endoskopick˘ch v˘konÛ, rozhodnû ale urgentní endoskopii nenahrazuje. Endoskopické vy‰etfiení umoÏÀuje stanovení zdroje krvácení, lokální terapii, odhad rizika recidivy krvácení a tím i stanovení moÏné prognózy. Podání bolusu omeprazolu s následnou kontinuální aplikací vede k v˘znamné supresi kyselé sekrece, pfii které dochází k udrÏení pH > 6 po pfiibliÏnû 85–90 % celkového ãasu. To vede k rychlej‰í stabilizaci koagula, sníÏení mukolytické aktivity, inaktivaci pepsinu a k zahájení hojení [27]. Nejsou-li známky pokraãujícího ãi recidivujícího krvácení, parenterální aplikace del‰í neÏ 72 hodin nemá v˘znam; je-li moÏn˘ perorální pfiíjem, pacient má b˘t pfieveden na terapii perorální, která je stejnû úãinná a ekonomicky ménû nároãná neÏ podávání parenterální [28, 29]. K dispozici je na na‰em trhu celá fiada perorálních blokátorÛ protonové pumpy (tab. 4), v parenterální formû je u nás nejroz‰ífienûj‰í omeprazol, v zahraniãí je velice oblíben˘ také pantoprazol.

Závûr Masivní krvácení do gastrointestinálního traktu je závaÏn˘ stav vyÏadující komplexní pfiístup s cílem co nejrychlej‰í stabilizace stavu, lokalizace zdroje krvácení a jeho zastavení. Cílená farmakoterapie má spolu s lokální endoskopickou léãbou klíãovou roli. V pfiípadû varikózního krvácení je lékem první volby intravenózní aplikace terlipresinu, jehoÏ podání prokazatelnû sniÏuje mortalitu krvácení z jícnov˘ch varixÛ. Jistou alternativou pfii kontraindikaci terapie terlipresinem je parenterální terapie somatostatinem. Nejãastûj‰í pfiíãinou masivního nevarikózního krvácení do horní ãásti GIT jsou peptické léze gastroduodena. Zde má nezastupitelné místo intenzivní antisekreãní terapie blokátory protonové pumpy – omeprazolem. Iniciální intravenózní podání bolusu omeprazolu s jeho následnou kontinuální infuzí po dobu 72 hodin je spolu s endoskopick˘m fie‰ením optimálním postupem.

17 • 4 • 2007


Literatura [1] de Franchis R. Updating Consensus in Portal Hypertension: Report of the Baveno III Consensus Workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. J Hepatol 2000; 33: 846–852. [2] Jalan R, Hayes PC. UK guidelines on the management of variceal haemorrhage in cirrhotic patients. Gut 2000; 46 (Suppl. 34): 111–115.

[4] Lata J, VaÀásek T, Pfiíbramská V, Husová L. Medikamentózní léãba akutního krvácení z jícnov˘ch varixÛ – moÏnosti ovlivnûní portální hypertenze a terapie infekce. Remedia 2003; 13: 319–323. [5] Pulanic R. Drug therapy of hemorrhage in esophageal and gastric varices: role of vasoactive drugs. Lijec Viesn 2000; 122: 276–283. [6] Ioannou GN, Doust J, Rockey DC. Systematic review: terlipressin in acute oesophageal variceal haemorrhage. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 53–64. [7] Dohler KD, Walker S, Mentz P, et al. Vasoconstrictive Therapies for Bleeding Esophageal Varices and their Mechanisms of Action. Z Gastroenterol 2003; 41: 1001–1016. [8] Avgerinos A. Approach to the management of bleeding esophageal varices: role of somatostatin. Digestion 1998; 59 (Suppl. 1): 1–22. [9] De Franchis R. Somatostatin, somatostatin analogues and other vasoactive drugs in the treatment of bleeding oesophageal varices. Dig Liver Dis 2004; 36 (Suppl. 1): S93–S100. [10] Planas R, Quer JC, Boix J, et al. A prospective randomized trial comparing somatostatin and sclerotherapy in the treatment of acute variceal bleeding. Hepatology 1994; 20: 370–375.

[21] Palmer KR. Non-variceal upper gastrointestinal haemorrhage: guidelines. Gut 2002; 51 (Suppl. IV): 1–6.

[12] Bernard B, Grange JD, Nyugen Khao E, et al. Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding: a metaanalysis. Hepatology 1999; 29: 1655–1661.

[22] Wolfe MM., Sachs G. Acid suppression: Optimizing therapy for gastroduodenal ulcer healing, gastroesophageal reflux disease and stress-rela ted erosive syndrome. Gastroenterology 2000; 118: S9–S31.

[13] Goulis J, Armonis A, Patch D, et al. Bacterial infection is independently associated with failure control bleeding in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage. Hepatology 1998; 27: 1207–1212.

[23] Khuroo MS, Farahat KLC, Kagevi IE. Treatment with proton pump inhibitors in acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding: A meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol 2005; 20: 11–25.

[14] Bosch J, Thabut D, Bendtsen F, et al. Recombinant factor VIIa for upper gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis: a randomized, double-blind trial. Gastroenterology 2004; 127: 1123–1130. [15] Romero-Catro R, Jiménez-Sáenz M, Pellicer-Bautista F, et al. Recombinant-activated factor VII as hemostatic therapy in eight cases of severe hemorrhage from esophageal varices. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 78–84. [16] Thabut D, Bernard-Chabert B. Management of acute bleeding from portal hypertension. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007; 21: 19–29. [17] Grace ND. Pharmacologic therapy of portal hypertension and variceal hemorrhage. Clin Liver Dis 1997; 1: 59–75. [18] âeská hepatologická spoleãnost. Doporuãen˘ postup pro diagnostiku a léãbu krvácení do zaÏívacího traktu pfii portální hypertenzi. 6.12. 2005. www.ceska-hepatologie.cz. [19] Rockall TA, Logan RFA, Devlin HB, et al. Risk assessment after acute upper gastrointestinal haemorrhage. Gut 1996; 38: 316–321. [20] Novotn˘ A. Omeprazolum. Remedia 2001; 11: 2–9.

[24] Lau JYW, Sung JJY, Lee KKC. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N Engl J Med 2000; 343: 310–316.

Farmakoterapie

[3] Goulis J, Burroughs AK. Role of vasoactive drugs in the treatment of bleeding oesophageal varices. Digestion 1999; 60 (Suppl. 3): 25–34.

[11] Besson I, Ingrand P, Person B, et al. Sclerotherapy with or without octreotide for acute variceal bleeding. N Engl J Med 1995; 333: 555–560.

[25] Keyvani L, Murthy S, Leeson S et al. Pre-endoscopic proton pump inhibitor therapy reduces recurrent adverse gastrointestinal outcomes in patients with acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: 1245–1255. [26] Lau JY, Leung WK, Wu JC, et al. Omeprazole before endoscopy in patients with gastrointestinal bleeding. N Engl J Med 2007; 19: 1631–1640. [27] Yacyshyn BR., Thomson ABR. Critical review of acid suppression in nonvariceal, acute, upper gastrointestinal bleeding. Dig Dis 2000; 18: 117–128. [28] Triadafilopoulos G. Review article: the role of antisecretory therapy in the management of non-variceal upper gastrointestinal bleeding. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22 (Suppl. 3): 53–58. [29] Rivkin K, Lyakhovetskiy A. Treatment of nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Am J Health Syst Pharm 2005; 62: 1159–1170.


347

Farmakoterapie masivního krvácení do gastrointestinálního traktu

Recommend Documents