Chemoprevence nádorû gastrointestinálního traktu

17 • 4 • 2007

gastroenterologie/hepatologie

Chemoprevence nádorÛ gastrointestinálního traktu MUDr. Martin Bortlík

Přehledy-názory-diskuse

Klinické a v˘zkumné centrum IBD, ISCARE Lighthouse, Ústav biologie a lékafiské genetiky 1. LF UK, Praha

Souhrn Bortlík M. Chemoprevence nádorů gastrointestinálního traktu. Remedia 2007; 17: 356–361. Chemoprevence je nutriční nebo farmakologická intervence směřující k zablokování či oddálení vzniku nádorového onemocnění. Experimentální i klinická data ukazují, že existuje řada látek potenciálně využitelných k tomuto účelu v oblasti gastrointestinálního traktu. Kyselina acetylsalicylová a nesteroidní antirevmatika včetně koxibů patří mezi látky s nejsilnějším chemopreventivním účinkem zejména v tlustém střevě a v jícnu. Hlavní překážkou jejich použití k celoplošné chemoprevenci je gastrointestinální a kardiovaskulární toxicita. Vysoké riziko kolorektálního karcinomu u nemocných s idiopatickým střevním zánětem v tlustém střevě je významně potlačeno dlouhodobým užíváním mesalazinu. Riziko nádorové transformace metaplastického epitelu v Barrettově jícnu snižuje podávání inhibitorů protonové pumpy a/nebo kyseliny acetylsalicylové. Navzdory významné roli helikobakterové infekce v patogenezi žaludečního karcinomu není plošná eradikace vhodnou metodou ke snížení rizika vzniku tohoto nádoru. Praktické využití chemoprevence gastrointestinálních nádorů je v současnosti vyhrazeno pro osoby ve vysokém riziku; běžná populace je odkázána na screeningové metody nebo na zvýšenou konzumaci potravin obsahujících potenciálně chemopreventivní, avšak netoxické substance. Klíčová slova: chemoprevence – karcinom – nesteroidní antirevmatika – koxiby.

Summary Bortlík M. Chemoprevention of gastrointestinal tumors. Remedia 2007; 17: 356–361. Chemoprevention is aimed at blocking or delaying the development of malignant tumor by pharmacological or nutritional intervention. Both experimental and clinical data suggest that numerous, potentially effective substances that could act in gastrointestinal tract exist. Among them, acetylsalicylic acid and non-steroidal antiinflammatory drugs, including coxibs, belong to the most efficacious chemopreventive agents in the colon and esophagus. However, their major drawback – gastrointestinal and cardiovascular toxicity – prevents them from using in general, low- or only mild risk population. Patients with extensive ulcerative colitis probably benefit from longstanding using of mesalazine. Proton pump inhibitors and/or acetylsalicylic acid diminish the risk of malignant transformation in patients with Barrett’s esophagus. Despite the fact that Helicobacter pylori plays an important role in the pathogenesis of gastric cancer, global eradication seems not to be an appropriate measure to reduce the risk of this tumor. Thus, in clinical practice, chemoprevention is only worth in patients at high risk of cancer. The general population should either rely on screening of a particular tumor, or consume an increased amount of potentially protective and risk free nutritional agents. Key words: chemoprevention – carcinoma – non-steroidal antiinflammatory drugs – coxibs.

Úvod a definice Nádory zaÏívacího traktu patfií spolu s rakovinou plic a gynekologick˘mi tumory k nejãastûj‰ím malignitám. Jejich v˘skyt je vysok˘ pfiedev‰ím v ekonomicky rozvinut˘ch oblastech svûta, a jsou proto povaÏovány za onemocnûní „civilizaãní“. Etiologie gastrointestinálních nádorÛ je multifaktoriální a patogenetické mechanismy spoãívají ve vzájemné interakci faktorÛ vnitfiních (tj. genetick˘ch) a faktorÛ zevních, mezi nimiÏ je hlavní role pfiisuzována dietû. Druh stravy a stravovací zvyklosti mohou do znaãné míry spolurozhodovat o tom, kter˘ typ nádoru je v dané oblasti dominantní (napfi. karcinom Ïaludku v Japonsku, kolorektální karcinom ve vût‰inû zemí Evropy a v severní Americe apod.) [1]. Poznání patogenetick˘ch mechanismÛ kancerogeneze umoÏÀuje nejen v˘voj nov˘ch a úãinnûj‰ích terapeutick˘ch postupÛ, ale ukazuje i cesty vedoucí k prevenci nádorov˘ch onemocnûní. Z praktického hlediska jsou pro úãinnou profylaxi podstatné dva faktory. Za prvé, prevence je snaz‰í, trvá-li v˘voj malignity dostateãnû dlouhou dobu. Pfiíkladem takového onemocnûní je kolorektální karcinom (KRK).

356

Postupná pfiemûna adenomÛ – prekurzorÛ vût‰iny stfievních karcinomÛ – probíhá v ãasovém horizontu 10 i více let v závislosti na velikosti adenomu a stupni bunûãné dysplazie [2]. Druh˘m faktorem je moÏnost odhalit pfiednádorová stadia nebo nádory v iniciální fázi vy‰etfiením s vysokou senzitivitou a specificitou. V tomto ohledu se nádory zaÏívacího traktu diametrálnû li‰í. Na jednom pólu stojí opût kolorektální karcinom, kde je detekce premaligních stavÛ nebo ãasné malignity pomûrnû jednoduchá. Opaãn˘m pfiíkladem je karcinom slinivky bfii‰ní, jehoÏ ãasné odhalení je témûfi vÏdy dílem náhody, a proto i prognóza nemocn˘ch je velmi ‰patná. Podstatou chemoprevence je snaha o zablokování, zvrácení ãi oddálení vzniku nádoru, dfiíve neÏ tento proces dosáhne stadia invazivnû rostoucí malignity. K tomuto úãelu mohou b˘t pouÏita jak dietní, resp. nutriãní opatfiení, tak i farmakologická intervence. Chemoprofylaktická opatfiení se mohou uplatnit v kterékoli fázi v˘voje nádoru a mohou b˘t aplikována buìto samostatnû, nebo jako souãást jin˘ch forem nádo-

Chemoprevence nádorů gastrointestinálního traktu

rové prevence, napfi. screeningu. Je pochopitelné, Ïe na potenciálnû chemopreventivní látky jsou kladeny vysoké nároky zejména z hlediska bezpeãnosti. VyuÏití konkrétní chemoprofylaxe v klinické praxi pak závisí na pomûru rizika a pfiínosu. U osob ve vysokém riziku nádoru lze akceptovat vy‰‰í riziko vedlej‰ích úãinkÛ chemoprofylaxe a naopak. MoÏnosti profylaktické léãby musí b˘t rovnûÏ posouzeny v kontextu dostupnosti screeningu a jeho úãinnosti u dané malignity.

MoÏnosti chemoprevence v gastrointestinálním traktu Chemoprofylaktická opatfiení lze rozdûlit do dvou základních skupin. Nespecifická profylaxe zahrnuje preparáty s necílen˘m protinádorov˘m pÛsobením v celém organismu. Patfií sem vût‰ina látek nutriãní povahy, ale i nûkterá farmaka, napfi. nesteroidní antirevmatika (NSA), nûkteré hormony nebo statiny. Tyto látky pÛsobí na univerzální kroky kancerogeneze, a mohou tak, alespoÀ teoreticky, sniÏovat riziko vzniku vût‰ího poãtu nádorÛ souãasnû. Druhou skupinu tvofií látky (vût‰inou léãiva), které cílenû potlaãují vznik nebo v˘voj

17 • 4 • 2007


Pfiehled látek s chemopreventivním úãinkem v GIT Antioxidanty, kyselina listová a methionin Mezi antioxidanty patfií napfi. karotenoidy, retinoidy, kyselina askorbová (vitamin C), α-tokoferol (vitamin E) nebo selen. Tyto látky, obsaÏené pfiedev‰ím v ãerstvém ovoci a zeleninû, ale i v jin˘ch potravinách (napfi. v ãaji), mohou neutralizovat volné kyslíkové radikály, a omezovat tak jejich ‰kodliv˘ vliv na DNA. Existují také práce dokladující, Ïe chemopreventivní efekt antioxidantÛ je zãásti zprostfiedkován stimulací imunitního systému [3]. Hodnocení efektu antioxidantÛ je komplikováno pfiítomností fiady dal‰ích bioaktivních látek ve stejn˘ch potravinách a nemoÏností odli‰it jejich vliv na proces kancerogeneze. Prospektivní i retrospektivní studie s antioxidanty pfiiná‰ejí rozporuplné v˘sledky [4], a proto je v souãasnosti nelze povaÏovat za spolehlivé chemopreventivní substance. Pfiesto, potenciální benefit a prakticky nulová toxicita umoÏÀují jejich ‰iroké vyuÏití v rámci celopopulaãních dietních doporuãení. Kyselina listová a methionin jsou donátory methylov˘ch skupin nezbytn˘ch pro syntézu DNA a expresi genÛ. Jejich deficit tak mÛÏe vést k defektní syntéze, k poruchám pfii opravách nebo pfii transkripci fietûzce DNA. Nedostatek kyseliny listové zpÛsobuje masivní inkorporaci uracilu do lidské DNA a chromozomové zmûny podobné tûm, které vznikají napfiíklad pÛsobením radiace [5]. ¤ada klinick˘ch studií se zab˘vala úãinky kyseliny listové na kancerogenezi v tlustém stfievû, vesmûs s pfiízniv˘mi v˘sledky. Epidemiologické studie prokazují

sníÏen˘ v˘skyt KRK u osob s vysok˘m pfiíjmem folátu a naopak vy‰‰í riziko karcinomu pfii jeho nedostatku [6, 7]. Zejména vysoké dávky kyseliny listové (> 400 µg dennû) podávané po dobu 15 let a déle v˘znamnû sniÏují pravdûpodobnost vzniku KRK. Suplementace folátu ve vysoké dávce má vût‰í v˘znam u osob s rodinnou anamnézou KRK, kde mohou vysoké dávky (> 400 µg dennû) sníÏit riziko KRK aÏ o 50 % [8]. Vápník Chemopreventivní efekt podávání vápníku se uplatÀuje pfiedev‰ím v tlustém stfievû a je zprostfiedkován dvûma mechanismy. Jedním je vazba kalcia se Ïluãov˘mi a mastn˘mi kyselinami ve stfievû a následné omezení mutagenního potenciálu Ïluãov˘ch kyselin v traãníku. Vedle toho má vápník i pfiím˘ protinádorov˘ efekt (napfi. sniÏuje v˘skyt mutací k-ras genu, stabilizuje bunûãné membrány a moduluje aktivitu proteinkinázy C) [4]. Epidemiologické studie prokazují vesmûs mírn˘ protektivní vliv suplementace kalcia na proces kancerogeneze ve stfievû. Podle nûkter˘ch údajÛ se efekt vápníku li‰í v závislosti na lokalizaci nádoru. Kombinovaná anal˘za dvou rozsáhl˘ch studií, do nichÏ byli zafia-

zeni zdravotniãtí pracovníci, odhalila signifikantní pokles KRK v levé, nikoli v‰ak v pravé polovinû traãníku [9]. V rozsáhlé metaanal˘ze 24 observaãních studií prokázal Bergsma-Kadijk mírn˘ a statisticky nev˘znamn˘ efekt vápníku na vznik KRK [10]. Dietní vláknina Vláknina byla vÏdy povaÏována za jeden z nejv˘znamnûj‰ích protektivních faktorÛ pfii vzniku kolorektálního karcinomu. Vût‰ina retrospektivních epidemiologick˘ch studií ukazuje na pfiízniv˘ efekt zv˘‰eného pfiíjmu dietní vlákniny jak na sníÏení v˘skytu karcinomu traãníku a rekta, tak i na incidenci adenomov˘ch polypÛ [11, 12]. Pfiedpokládá se, Ïe zv˘‰en˘ pfiíjem vlákniny zvût‰uje objem stolice, vede k diluci karcinogennû pÛsobících látek, urychluje jejich eliminaci, a sniÏuje tak dobu jejich pÛsobení ve stfievû. U zvífiat sniÏuje celulóza a hemicelulóza hladinu nûkter˘ch bakteriálních enzymÛ ve stfievû a brání aktivaci karcinogenÛ. RovnûÏ mastné kyseliny s krátk˘m fietûzcem, které vznikají fermentací vlákniny v tlustém stfievû, mohou sníÏením pH pfiíznivû ovlivnit kancerogenezi ve stfievû [2]. Pfies fiadu uveden˘ch moÏností je tfieba fiíci, Ïe pfiesn˘ mechanismus, kter˘m


konkrétní prekancerózy. Typick˘m pfiíkladem takového léãiva jsou inhibitory protonové pumpy u nemocn˘ch s Barrettov˘m jícnem. Jako primární oznaãujeme chemoprevenci osob v prÛmûrném riziku nádorového onemocnûní. Jedná se tedy o intervenci v bûÏné populaci, zpravidla u osob bez rodinné anamnézy nádoru a bez nádoru v pfiedchorobí. Sekundární chemoprevence se uplatÀuje u jedincÛ se zv˘‰en˘m rizikem nádoru, obvykle v pfiítomnosti nûkteré prekancerózy. T˘ká se napfi. nemocn˘ch s kolorektálními adenomy, Barrettov˘m jícnem apod. Terciární chemoprevence spoãívá v prevenci recidivy nádoru u nemocn˘ch s anamnézou malignity v pfiedchorobí. V chemoprevenci gastrointestinálních nádorÛ byla testována celá fiada látek nutriãní i farmakologické povahy (tab. 1). Nutriãní sloÏky jsou, vedle své pfiirozené dietní formy, ãasto k dispozici také jako farmaka s pfiesnû definovan˘m mnoÏstvím pfiíslu‰né látky.

Tab. 1 P¤EHLED LÁTEK S CHEMOPREVENTIVNÍMI ÚâINKY A MECHANISMUS JEJICH PÒSOBENÍ látka

mechanismus pÛsobení

nutriãní sloÏky antioxidanty (karotenoidy, retinoidy, vitamin C, E, selen)

neutralizace voln˘ch radikálÛ, stimulace imunity

kyselina listová, methionin

dodávka methylov˘ch skupin, metabolismus purinÛ pro syntézu DNA a RNA

vápník

vazba Ïluãov˘ch kyselin, inhibice proliferace a oxidativního po‰kození bunûk

vláknina

diluce a eliminace prokarcinogenních látek, zv˘‰ená koncentrace SCFA

léãiva kyselina acetylsalicylová, NSA, koxiby

blokáda PG a TX, sníÏení proliferaãní aktivity a angiogeneze, stimulace apoptózy

estrogeny

redukce sekundárních Ïluãov˘ch kyselin, inhibice IL-GF1

kyselina ursodeoxycholová

stabilizace membrán, redukce proteinkinázy C, fosfolipázy A2, PGE2

statiny

sníÏení hladiny mevalonátu, blokáda farnesylace onkogenÛ

mesalazin

zv˘‰ená exprese PPAR-γ, translokace PPAR-γ do jádra, stimulace apoptózy nádorov˘ch bunûk

PPI

blokáda HCl, blokáda MAPK

DNA – deoxyribonukleová kyselina; RNA – ribonukleová kyselina; SCFA – mastné kyseliny s krátk˘m fietûzcem (short chain fatty acids); NSA – nesteroidní antirevmatika; PG – prostaglandin; TX – tromboxan; IL-GF1 – inzulinu podobn˘ rÛstov˘ faktor 1 (insulin-like growth factor 1); PPAR-γ – receptory γ aktivované proliferátory peroxizomÛ (peroxisome proliferator-activated receptor γ); MAPK – mitogeny aktivovaná proteinkináza (mitogen-activated protein kinase); PPI – inhibitory protonové pumpy


357

17 • 4 • 2007

arch ke konstatování, Ïe „zv˘‰en˘ pfiíjem vlákniny pravdûpodobnû sniÏuje riziko vzniku kolorektálního karcinomu“ [13]. Protektivní efekt vlákniny na kancerogenezi v tlustém stfievû vyÏaduje nepochybnû velmi dlouhou expozici. Napfiíklad v˘sledky intervenãních studií, kde byl sledován v˘skyt adenomÛ po 3–4 letech, neproká-

zaly Ïádn˘ protektivní úãinek zv˘‰eného pfiíjmu vlákniny na recidivu kolorektálních adenomÛ [14, 15]. Dokonce ani metaanal˘za, která zahrnula obrovsk˘ poãet osob (více neÏ 725 tisíc) sledovan˘ch po dobu 6–20 let, jednoznaãnû nepotvrdila, Ïe by vláknina byla nezávisl˘m protektivním faktorem pro vznik KRK [16].


vláknina pfiispívá ke sníÏení rizika vzniku KRK, není dosud znám. Existují rozdíly mezi stravou obsahující pfieváÏnû zeleninu, ovoce anebo vlákninu cereálního pÛvodu. Zdá se, Ïe vût‰í pfiínos má zelenina ve srovnání s ovocem, eventuálnû pouze urãit˘ druh ovoce ãi zeleniny. Uvedené skuteãnosti vedly American Institute for Cancer Rese-


Obr. 1 Mechanismus protinádorového působení NSA a koxibů; podle [27] – Jänne, et al., 2000.

NSA snižují produkci eikosanoidů (prostaglandinů – PG, prostacyklinů – PC, tromboxanů – TX) blokádou enzymu cyklooxygenázy (COX). Jsou známy 2 hlavní izoenzymy COX. Cyklooxygenáza 1 (COX-1) je konstitutivní forma zodpovědná za produkci ochranných PG (PGI2 , PGE2 ) především ve sliznici žaludku. Cyklooxygenáza 2 (COX-2) je produkována ve tkáni postižené zánětem nebo nádorem. Nesteroidní antirevmatika stimulují apoptózu dvěma mechanismy – závislým na COX i nezávislým na COX. Jedním z mechanismů stimulace apoptózy epiteliálních buněk je zvýšená produkce ceramidu, který vzniká přeměnou sfingomyelinu působením kyseliny arachidonové, jejíž přeměna je blokádou COX zastavena. Snížená produkce PG a angioproliferativních faktorů dále tlumí proliferační proces. Zdá se, že NSA působí i mechanismem nezávislým na COX – např. interference s vazbou PPAR (receptor aktivovaný proliferátory peroxizomů, peroxisome proliferator-activated receptor) na DNA nebo inhibice aktivace NF-κB (nukleární faktor κB).

358


17 • 4 • 2007


Hormonální substituce Epidemiologické studie naznaãují moÏnost preventivního úãinku hormonální substituãní léãby estrogeny pfiedev‰ím na v˘skyt KRK. Pfiedpokládan˘ mechanismus spoãívá v pfiímé i nepfiímé inhibici produkce sekundárních Ïluãov˘ch kyselin a v blo-

Obr. 2 Chemické strukturní vzorce kyseliny acetylsalicylové, kyseliny salicylové a mesalazinu (kyselina 5-aminosalicylová, 5-ASA).

kádû inzulin-like rÛstového faktoru I. Metaanal˘za epidemiologick˘ch studií ukazuje pfiibliÏnû 20% sníÏení v˘skytu KRK, pfiiãemÏ efekt hormonální léãby postupnû mizí po jejím ukonãení [20]. Otázkou je v‰ak bezpeãnost dlouhodobé hormonální substituce. Napfi. ve studii Women’s Health Initiative byla pfiedãasnû ukonãena placebem kontrolovaná vûtev z dÛvodu zv˘‰eného v˘skytu mozkov˘ch pfiíhod u Ïen uÏívajících kombinaci konjugovaného estrogenu a methylprogesteronu [21]. Kyselina acetylsalicylová a nesteroidní antirevmatika Chemopreventivní úãinky kyseliny acetylsalicylové a NSA se dostaly do popfiedí zájmu poté, co bylo zji‰tûno, Ïe osoby uÏívající kyselinu acetylsalicylovou mají v˘znamnû sníÏené riziko karcinomu traãníku a rekta [22]. Tato skuteãnost byla opakovanû potvrzena v dal‰ích, tzv. kohortov˘ch studiích, které prokázaly sníÏení rizika KRK pfii uÏívání kyseliny acetylsalicylové o 40 % [23, 24]. V randomizovan˘ch studiích bylo zji‰tûno, Ïe sulindak, dal‰í léãivo ze skupiny nesteroidních antirevmatik, a také celekoxib (selektivní inhibitor cyklooxygenázy 2) v˘znamnû sniÏují poãet a velikost adenomov˘ch polypÛ u nemocn˘ch s familiární polypózou (FAP) [25, 26]. Mechanismus preventivního úãinku NSA je komplexní, dosud ne zcela objasnûn˘ dûj (obr. 1) [27]. NSA sniÏují produkci eikosanoidÛ (prostaglandinÛ – PG, prostacyklinÛ – PC, tromboxanÛ – TX) blokádou enzymu cyklooxygenázy (COX) [28]. Jsou známy 2 hlavní izoenzymy COX. Cyklooxygenáza 1 (COX-1) je konstitutivní forma zodpovûdná za produkci ochrann˘ch PG (PGI2 , PGE2 ) pfiedev‰ím ve sliznici Ïaludku. Cyklooxygenáza 2 (COX-2) je produkována ve tkáni postiÏené zánûtem nebo nádorem, vãetnû ran˘ch stadií adenomov˘ch polypÛ. Inhibice COX-2 v laboratorních podmínkách potlaãuje rÛst stfievních nádorov˘ch bunûk. Nesteroidní antirevmatika stimulují apoptózu epiteliálních bunûk zv˘‰enou produkcí ceramidu, kter˘


Statiny Inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy neboli statiny jsou velmi roz‰ífiená léãiva v primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních (KV) onemocnûní. Studie in vitro i experimentální práce na zvífiatech vesmûs prokazují jejich protinádorové pÛsobení, které je jak˘msi „vedlej‰ím produktem“ sníÏené syntézy mevalonátu v játrech a následné blokády farnesylace membránov˘ch proteinÛ [17]. Navzdory tûmto teoretick˘m pfiedpokladÛm nebyl dosud prokázán jednoznaãn˘ vliv statinÛ na sníÏení v˘skytu maligních onemocnûní. Jedním z dÛvodÛ je napfi. skuteãnost, Ïe vût‰ina dat pochází ze studií, které nebyly designovány pro hodnocení chemopreventivního efektu statinÛ, ale pro sledování v˘skytu kardiovaskulárních onemocnûní. Rozporuplné v˘sledky statinov˘ch studií lze demonstrovat dvûma pfiíklady. V tzv. PROSPER studii (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) byl sledován v˘skyt KV komplikací u více neÏ 5800 muÏÛ a Ïen ve vûku 70–82 let, ktefií uÏívali pravastatin v dávce 40 mg/den (nebo placebo) po dobu více neÏ tfii roky [18]. Aãkoli pravastatin vedl k signifikantnímu sníÏení KV onemocnûní, frekvence malignit, a to zejména gastrointestinálních, byla v intervenované skupinû zv˘‰ena o 46 %. Úmrtnost na nádorová onemocnûní tak ve sledované skupinû kompletnû eliminovala sníÏení mortality v dÛsledku cévních onemocnûní. Opaãné v˘sledky pfiinesla studie pfiípadÛ a kontrol Poyntera a kol. [19]. Na témûfi 4000 subjektech byl sledován v˘skyt kolorektálního karcinomu ve vztahu k uÏívání statinÛ i dal‰ích potenciálnû chemopreventivních látek. Autofii zjistili, Ïe dlouhodobá expozice statinÛm (5 a více let) je spojena se sníÏením rizika vzniku KRK o 50 %. Tento efekt byl nezávisl˘ na souãasném uÏívání NSA, pfiíslu‰nosti k etnické skupinû, mífie fyzické aktivity, hladinû cholesterolu, rodinné anamnéze KRK i mnoÏství konzumované zeleniny. Nebyl prokázán v˘znamn˘ rozdíl mezi jednotliv˘mi statiny, pfiiãemÏ vût‰ina sledovan˘ch osob uÏívala simvastatin nebo pravastatin. Díky ubikvitérnímu efektu v organismu patfií statiny k velmi nadûjn˘m a potenciálnû ‰iroce pouÏiteln˘m chemopreventivním léãivÛm. Jejich pfiízniv˘ úãinek v‰ak bude nutno dále potvrdit ve studiích cílenû zamûfien˘ch na v˘skyt nádorov˘ch onemocnûní.

vzniká pfiemûnou sfingomyelinu pÛsobením kyseliny arachidonové, jejíÏ pfiemûna je blokádou COX zastavena. SníÏená produkce PG a angioproliferativních faktorÛ dále tlumí proliferaãní proces [29, 30]. Zdá se, Ïe NSA pÛsobí i mechanismem nezávisl˘m na COX – napfi. stimulací ligandÛ pro PPAR (receptory aktivované proliferátory peroxizomÛ, peroxisome proliferator-activated receptors) [31]. Praktické vyuÏití kyseliny acetylsalicylové a NSA (vãetnû koxibÛ) v chemoprevenci KRK i ostatních nádorÛ naráÏí na problém neÏádoucích úãinkÛ. Preventivní efekt tûchto léãiv stoupá s dávkou a délkou uÏívání, jak prokázal napfi. Chan a kol. [32]. Ke sníÏení rizika vzniku KRK o polovinu bylo nutno uÏívat alespoÀ 14 tablet kyseliny acetylsalicylové (325 mg) t˘dnû po dobu 10 let. Souãasnû se v‰ak ukázalo, Ïe prevence 1–2 pfiípadÛ KRK je vykoupena aÏ 8 pfiípady závaÏného krvácení do GIT (na 10 000 pacientorokÛ). Jin˘m pfiíkladem vedlej‰ích úãinkÛ je kardiovaskulární toxicita koxibÛ, ale pravdûpodobnû i fiady neselektivních NSA. Znám˘ je pfiípad rofekoxibu (selektivní inhibitor COX-2), kter˘ byl staÏen z trhu poté, co byl zji‰tûn vy‰‰í v˘skyt kardiovaskulárních pfiíhod po 18 mûsících jeho uÏívání ve studii zamûfiené na prevenci kolorektálních adenomÛ (studie APPROVe) [33]. Toxicita kyseliny acetylsalicylové a NSA pfii dlouhodobém podávání je tak hlavním dÛvodem toho, Ïe jejich chemopreventivní efekt lze v souãasnosti vyuÏít pouze u osob ve vysokém riziku KRK. Na základû Steinbachovy práce [25] publikované v roce 2000 schválil FDA (Food and Drug Administration) celekoxib jako doplÀkové léãivo v terapii nemocn˘ch s FAP. V uvedené studii byl zji‰tûn 28% úbytek adenomov˘ch polypÛ ve stfievû pfii uÏívání celekoxibu v dávce 400 mg 2krát dennû po dobu 6 mûsícÛ. Jiní autofii navíc prokázali pfiízniv˘ efekt celekoxibu na redukci duodenálních adenomÛ [34]. Otázkou zÛstává pouÏití koxibÛ u nemocn˘ch s Lynchov˘m syndromem.


359


17 • 4 • 2007

Ubikvitérní pÛsobení kyseliny acetylsalicylové a NSA opravÀuje k domnûnce, Ïe tato léãiva mají protinádorov˘ efekt i v ostatních ãástech GIT. Zvy‰ující se frekvence a vysoká mortalita karcinomu jícnu jsou dÛvodem zkoumání chemopreventivního efektu NSA v této lokalizaci. Corley v rozsáhlé metaanal˘ze ukázal, Ïe uÏívání kyseliny acetylsalicylové i NSA sniÏuje celkov˘ v˘skyt karcinomu jícnu o 43 % [35]. Podrobnûj‰í anal˘za potvrdila vy‰‰í úãinnost kyseliny acetylsalicylové oproti ostatním NSA (sníÏení rizika o 50 %, resp. 25 %) a závislost na dávce (46 % vs. 18 % pro frekventní, resp. intermitentní uÏivatele léãiva). Profylaktick˘ efekt kyseliny acetylsalicylové a NSA byl prokázán jak u spinocelulárního karcinomu (sníÏení rizika o 42 %), tak u adenokarcinomu jícnu (sníÏení o 33 %). Aãkoli v souãasné dobû neexistuje jednoznaãné doporuãení, rizika spojená s dlouhodob˘m uÏíváním vy‰‰ích dávek kyseliny acetylsalicylové a NSA pfiipou‰tûjí jejich pouÏití pouze u vysokorizikov˘ch pacientÛ. Mesalazin Kolorektální karcinom je závaÏnou komplikací mnohaletého prÛbûhu ulcerózní kolitidy (UC). PfiibliÏnû 15 % nemocn˘ch s extenzivním postiÏením traãníku zemfie na KRK, pfiiãemÏ vznik této komplikace je posunut o 1–2 dekády dfiíve oproti sporadické formû KRK. Dal‰ím podstatn˘m rozdílem mezi sporadick˘m a UC asociovan˘m KRK je absence adenomov˘ch polypÛ u nemocn˘ch s idiopatick˘m stfievním zánûtem a nízká efektivita preventivního dispenzárního programu. Tato skuteãnost komplikuje ãasnou diagnostiku kolorektální neoplazie v terénu UC, a poskytuje tak vût‰í prostor pro uplatnûní chemopreventivních opatfiení [36]. Mesalazin (kyselina 5-aminosalicylová, 5-ASA) patfií od poloviny 70. let k základním léãivÛm v terapii idiopatick˘ch stfievních zánûtÛ, zejména ulcerózní kolitidy. Podobnû jako kyselina acetylsalicylová (kyselina acetylosalicylová) je odvozen od základní molekuly kyseliny salicylové (obr. 2). Experimentální práce prokazují protinádorové úãinky mesalazinu, které jsou pravdûpodobnû zprostfiedkovány pÛsobením na PPAR-γ [37]. PfiestoÏe v˘sledky klinick˘ch studií nejsou zcela jednoznaãné, pfievaÏuje v souãasné dobû názor, Ïe 5-ASA disponuje v˘znamn˘m chemopreventivním úãinkem. V rozsáhlé metaanal˘ze Eadenová zjistila, Ïe kumulativní riziko vzniku KRK u nemocn˘ch s UC dosahuje 2 % po 10 letech, 8 % po 20 letech a 18 % po 30 letech trvání stfievního zánûtu [38]. Naproti tomu frekvence KRK v dánské populaci, kde pravidelnû uÏívá mesalazin minimálnû 70 % nemocn˘ch, byla ve stejn˘ch intervalech pouze 0,2 %, 1,4 % a 3,1 % [39]. Podle Eade-

360


nové je dostateãn˘ preventivní efekt zaji‰tûn dávkou 1,2 g/den a vy‰‰í. Také recentní velká epidemiologická studie [40] stejnû jako rozsáhlá metaanal˘za [41] potvrzují sníÏení rizika KRK v terénu UC o 40–50 %. Mesalazin tak pfiedstavuje ideální chemopreventivní léãivo u nemocn˘ch s IBD postihující tlusté stfievo (ulcerózní kolitida a Crohnova kolitida). Vzhledem k minimálnímu v˘skytu vedlej‰ích úãinkÛ je bezpeãnûj‰ím léãivem neÏ NSA, nabízí se tedy otázka jeho vyuÏití i v chemoprevenci KRK u dal‰ích skupin nemocn˘ch. Inhibitory protonové pumpy Adenokarcinom jícnu patfií mezi nádory s nejrychleji stoupajícím v˘skytem v posledních 30–40 letech. Aãkoli jednoznaãn˘ dÛvod tohoto nárÛstu není znám, není pochyb o pfiímé souvislosti mezi pfiítomností intestinální metaplazie na sliznici distálního jícnu (BarrettÛv jícen, BJ) a vznikem adenokarcinomu v této lokalizaci. Podle rÛzn˘ch údajÛ zvy‰uje BarrettÛv jícen riziko adenokarcinomu aÏ 40krát oproti bûÏné populaci. Enterální metaplazie je povaÏována za pfiím˘ dÛsledek abnormálního kyselého refluxu do jícnu, kter˘ je pÛsobením inhibitorÛ protonové pumpy (PPI) v˘znamnû potlaãen [42]. Aãkoli existují zprávy o regresi BJ pfii léãbû PPI, spolehlivá data dokladující tento efekt nejsou v souãasné dobû k dispozici. Naproti tomu dlouhodobé sledování nemocn˘ch s BJ ukazuje pfiízniv˘ vliv PPI na v˘voj dysplastick˘ch zmûn. El Serag a kol. prokázali aÏ 75% sníÏení v˘skytu dysplazie v terénu BJ u osob léãen˘ch PPI oproti pacientÛm neléãen˘m [43]. Eradikace infekce Helicobacter pylori Etiologick˘ vztah mezi helikobakterovou infekcí a nádory Ïaludku byl prokázán jak v pfiípadû Ïaludeãního MALT-lymfomu, tak u karcinomu Ïaludku. Zatímco v‰ak eradikace H. pylori u nemocn˘ch s MALT-lymfomem mÛÏe vést k plné regresi onemocnûní, vztah mezi infekãním agens a karcinomem je podstatnû komplexnûj‰í. Experimentální i epidemiologická data jednoznaãnû dosvûdãují, Ïe H. pylori je nejbûÏnûj‰ím rizikov˘m faktorem pro Ïaludeãní karcinom (intestinální i difuzní typ). Souãasnû je v‰ak známo, Ïe riziko vzniku nádoru souvisí s virulencí mikroba, a navíc je ovlivnûno faktory na stranû hostitelského organismu [44]. Jednoznaãnû bylo sice prokázáno, Ïe eradikaãní léãba brání vzniku preneoplastick˘ch zmûn (atrofická gastritida, intestinální metaplazie), av‰ak data jednoznaãnû podporující plo‰nou eradikaci jako preventivní opatfiení pfied rozvojem karcinomu Ïaludku neexistují. Rizika spojená s plo‰nou eradikací a také skuteãnost, Ïe naprostá vût‰ina infikova-


n˘ch osob nikdy karcinomem neonemocní, tak stále omezují profylaktické indikace eradikaãní léãby na následující situace: atrofická gastritida, stav po resekci Ïaludku pro karcinom, diagnóza karcinomu Ïaludku u pfiíbuzného prvého stupnû [45].

Reálné moÏnosti chemoprevence gastrointestinálních nádorÛ v souãasnosti Chemoprevence je potenciálnû atraktivní metoda ke sníÏení v˘skytu nádorÛ zaÏívacího traktu a mortality na tyto nádory. Tato onemocnûní patfií k nejãastûj‰ím malignitám a v‰eobecnû je jejich prognóza velmi ‰patná. Reálné moÏnosti souãasné chemoprevence jsou nicménû z mnoha dÛvodÛ omezené. Nûkteré látky s prokázan˘m chemopreventivním efektem disponují souãasnû fiadou toxick˘ch úãinkÛ. Komplikace spojené s jejich dlouhodob˘m podáváním (krátkodobé uÏívání nefie‰í problém chemoprevence) mohou b˘t závaÏné a leckdy více neÏ eliminují pfiínos vznikl˘ sníÏením nebo oddálením vzniku nádoru. Tato skuteãnost se t˘ká pfiedev‰ím kyseliny acetylsalicylové a NSA vãetnû koxibÛ. Potvrzení preventivního úãinku léãiva ãi jiné látky vyÏaduje v ideálním pfiípadû dÛkaz v podobû sníÏení v˘skytu ãi úmrtnosti na dané onemocnûní. Kancerogeneze vût‰iny nádorÛ v gastrointestinálním traktu je dlouhodob˘m procesem a provedení studie na dostateãnû velkém souboru po dostateãnû dlouhou dobu je v mnoha pfiípadech nereálné. Skuteãná potfieba chemoprevence závisí také na dal‰ích moÏnostech prevence daného onemocnûní, napfi. na moÏnosti screeningu. V pfiípadû kolorektálního karcinomu je potenciál screeningu v populaci s prÛmûrn˘m rizikem znaãn˘ a dosud nevyuÏit˘. V praxi existují v souãasnosti pouze dvû reálné indikace k chemoprevenci KRK. První z nich je familiární polypóza, kde je podávání celekoxibu v dávce 2krát 400 mg doplÀkem standardní chirurgické léãby (kolektomie nebo proktokolektomie). U nemocn˘ch po resekci tlustého stfieva je celekoxib urãen k inhibici progrese a maligní transformace duodenálních adenomÛ. Druhou indikací je dlouhodob˘ prÛbûh ulcerózní kolitidy (nebo Crohnovy kolitidy). Zde je mesalazin v dávce > 1,2 g/den nejen souãástí udrÏovací léãby IBD, ale plní i funkci chemopreventivní. U nádorÛ jícnu je situace odli‰ná v závislosti na histologickém typu. BûÏnou praxí je dlouhodobé podávání inhibitorÛ protonové pumpy nemocn˘m s Barrettov˘m jícnem – tento postup pravdûpodobnû sniÏuje riziko vzniku dysplazie a adenokarcinomu jícnu. Alternativním postupem mÛÏe b˘t kombinace kyseliny acetylsalicylové

17 • 4 • 2007


Chemoprevence karcinomu pankreatu, aã potenciálnû velmi Ïádoucí s ohledem na vysokou mortalitu, nebyla dosud adekvátnû studována. Pouze experimentální a epidemiologická data ukazují, Ïe nejen kyselina acetylsalicylová, NSA a koxiby, ale téÏ somatostatinová analoga, selektivní modulátory estrogenového receptoru nebo antiandrogenní látky mohou sniÏovat riziko v˘skytu této malignity. Je zfiejmé, Ïe chemoprevence gastrointestinálních nádorÛ je omezena na nûkolik konkrétních situací, které pfiedstavují vysoké riziko vzniku malignity. Pro osoby v prÛmûrném nebo mírnû zv˘‰eném riziku ne-

existuje v souãasnosti prokazatelnû úãinn˘ a souãasnû bezpeãn˘ zpÛsob, jak zabránit vzniku nádorového onemocnûní. Tato ãást populace je tedy odkázána na obecná dietní a reÏimová opatfiení, která lze oznaãit termínem zdrav˘ Ïivotní styl. Dostateãn˘ pfiíjem vlákniny, ovoce a zeleniny, pfiimûfien˘ kalorick˘ pfiíjem, rozumná konzumace alkoholu, nekufiáctví a dostateãná fyzická aktivita sice nezaruãí stoprocentní ochranu pfied nádorem, ale jsou prosta vedlej‰ích úãinkÛ, a navíc sniÏují riziko i mnoha dal‰ích závaÏn˘ch onemocnûní. âlánek vznikl s podporou V˘zkumného zámûru MSM 0021620808.


a PPI (PPI blokují toxické úãinky kyseliny acetylsalicylové v horní ãásti trávicí trubice), toto schéma je zkoumáno v probíhajících studiích. Naproti tomu úãinná a bezpeãná chemoprevence spinocelulárního karcinomu jícnu není v souãasné dobû známa. PfiestoÏe v patogenezi karcinomu Ïaludku hraje helikobakterová infekce zásadní roli, není plo‰ná eradikace v souãasnosti akceptovatelnou metodou prevence. Preventivní eradikace je omezena pouze na nemocné s anamnézou karcinomu Ïaludku (pfiíklad terciární chemoprevence) a na pfiíbuzné pacientÛ s tímto onemocnûním. Literatura [1] Feldman M, Friedman LS, Sleizenger MH. Gastrointestinal and liver disease. New York, 1998. [2] Bresalier RS, Kim YS. Malignant neoplasms of the large intestin: In: Sleizenger M.H., Fordtran J.S. Gastrointestinal and liver disease. New York 1998: 1906–1942. [3] Surh YJ, Ferguson LR. Dietary and medicinal antimutagens and anticancerogens: molecular mechanisms and chemopreventive potential – highlights of a symposium. Mutat Res 2003; 523–524: 1–8. [4] Hawk ET, Umar A, Viner JL. Colorectal cancer chemoprevention – an overview of the science. Gastroenterology 2004; 126: 1423–1447. [5] Ames BN. Micronutrient deficiensies. A major cause of DNA damage. Ann N Y Acad Sci 1999; 889: 87–106. [6] Giovannucci E, Rimm EB, Ascherio A, et al. Alcohol, low-methionin-low-folate diets and risk of colon cancer in men. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 265–273. [7] Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. Multivitamin use, folate, and colon cancer in women in the Nurse’s Health Study. Ann Intern Med 1998; 129: 517–524. [8] Fuch CS, Willett WC, Golditz GA, et al. The influence of folate and multivitamin use on the familial risk of colon cancer in women. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2002; 11: 227–234. [9] Wu K, Willett WC, Fuchs CS, et al. Calcium intake and risk of colon cancer in women and men. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 437–946.

[17] Gbelcová H, Leníãek M, Zelenka J, et al. Protinádorové úãinky statinÛ na experimentálním modelu lidského adenokarcinomu pankreatu. âes a Slov Gastroent a Hepatol 2007; 61: 75–81. [18] Stepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623–1630. [19] Poynter JN, Gruber SB, Higgins PDR, et al. Statins and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2184–2192. [20] Grodstein F, Martinez ME, Platz EA, et al. Postmenopausal hormone use and risk for colorectal cancer and adenoma. Ann Intern Med 1998; 128: 705–712. [21] Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321–333.

[36] Itzkowitz SH, Harpaz N. Diagnosis and management of dysplasia in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2004; 126: 1634–1648.

[38] Eaden J, Abrams KR, Mayberry JF. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 2001; 48: 526–535.

[24] Labayle D, Fischer D, Vielh P, et al. Sulindac causes regression of rectal polyps in familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 1991; 101: 635–639.

[39] Munkholm P. Review article: The incidence and prevalence of colorectal cancer in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 1–5.

[26] Taketo MM. Cyclooxygenase-2 inhibitors in tumorigenesis. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1529–1536.

[12] Howe GR, Benitu E, Castelleto R, et al. Dietary intake of fiber and decreased risk of cancer of the colon and rectum: Evidence from combined analysis of 13 case-control studies. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 1887–1892.

[27] Jänne PA, Mayer RJ. Chemoprevention of colorectal cancer. N Engl J Med 2000; 342: 1960–1968.

[16] Park Y, Hunter DJ, Spiegelman D, et al. Dietary fiber intake and risk of colorectal cancer. JAMA 2005; 294: 2849–2857.

[35] Corley DA, Kerlikowski K, Verma R, Buffler P. Protective association of aspirin/NSAID and esophageal cancer. Gastroenterology 2003; 124: 47–56.

[23] Giovannucci E, Egan KM, Hunter DJ, et al. Aspirin and the risk of colorectal cancer in women. N Engl J Med 1995; 333: 609–614.

[11] Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz G, et al. Relationship of diet to risk of colorectal adenoma in men. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 91–98.

[15] Schatzkin A, Lanza E, Corle D. Lack of effect of a low-fat, high-fiber diet on the recurrence of colorectal adenomas. N Engl J Med 2000; 342: 1149–1155.

[34] Philips RK, Wallace MH, Lynch PM, et al. A randomised, double blind, placebo controlled study of celecoxib, a selective cyclooxygenase 2 inhibitor, on duodena polyposis in familial adenomatous polyposis. Gut 2002; 50: 857–860.

[37] Stange EF. Review article: the effect of aminosalicylates and immunomodulation on cancer risk in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24 (Suppl. 3): 64–67.

[25] Steinbach G, Lynch PM, Phillips RKS, et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000; 342: 1946–1952.

[14] Alberts DS, Martinez ME, Roe DJ, et al. Lack of effect of high-fiber cereal supplement on the recurrence of colorectal adenomas. N Engl J Med 2000; 342: 1156–1162.

[33] Baron JA, Sandler RS, Bresalier RS, et al. A randomized trial of rofecoxib for the chemoprevention of colorectal adenomas. Gastroenterology 2006; 131: 1674–1682.

[22] Giovannucci E, Rimm EB, Stampfer MJ, et al. Aspirin use and the risk for colorectal cancer and adenoma in male health professionals. Ann Intern Med 1994; 121: 241–246.

[10] Bergsma-Kadijk JA, van 't Veer P, Kampman E, et al. Calcium does not protect against colorectal neoplasia. Epidemiology 1996; 7: 590–597.

[13] World Cancer Research Fund (WCRF) Panel (Potter J.D., Chair). Diet, nutrition, and the prevention of cancer: a global perspective. Washington (DC): WCRF/American Institute of Cancer Research, 1997.

anti-inflammatory drugs and risk of colorectal cancer. JAMA 2005; 294: 914–923.

[40] van Staa TP, Card T, Logan RF, Leufkens HGM. 5-Aminosalicylate use and colorectal cancer risk in inflammatory bowel disease: a large epidemiological study. Gut 2005; 54: 1573–1578. [41] Velayos FS, Terdiman JP, Walsh JM. Effect of 5-aminosalicylate use on colorectal cancer and dysplasia risk. A systematic review and metaanalysis of observational studies. Am J Gastroenterol 2005; 100: 1345–1353.

[28] Sheng H, Shao J, Kirkland SC, et al. Inhibition of human colon cancer cell growth by selective inhibition of cyclooxygenase-2. J Clin Invest 1997; 99: 2254–2259.

[42] Leedham S, Jankowski J. The evidence base of proton pump inhibitor chemopreventive agents in Barrett’s esophagus – the good, the bad, and the flawed! Am J Gastroenterol 2007; 102: 21–23.

[29] Chau TA, Morin PJ, Vogelstein B, Kinzler KV. Mechanisms underlying nonsteroidal antiinflammatory drug-related apoptosis. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 681–686.

[43] El Serag HB, Aguirre TV, Davis S, et al. Proton pump inhibitors are associated with reduced incidence of dysplasia in Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1877–1883.

[30] Ferrazoni M, La Vecchia C, D’Avanzo B, et al. Selected micronutrient intake and the risk of colorectal cancer. Br J Cancer 1994; 70: 1150–1155.

[44] Helicobacter and Cancer Collaborative Group. Gastric cancer and Helicobacter pylori: a combined analysis of 12 case control studies nested within prospective cohorts. Gut 2001; 49: 347–353.

[31] Lehmann JM, Lenhard JM, Oliver BB, et al. Peroxisome proliferator-activated receptors alpha and gamma are activated by indomethacin and other NSAID. J Biol Chem 1997; 272: 3406–3410. [32] Chan AT, Giovannucci EL, Meyerhardt JA, et al. Long-term use of aspirin and nonsteroidal

[45] Malferthainer P, Megraud F, O’Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III consensus report. Gut 2007; 56: 772–781.


361

Chemoprevence nádorû gastrointestinálního traktu

Recommend Documents