19 • 1• 2009
Farmakoterapie Lokální a systémová léãba onychomykóz – doporuãení pro praxi MUDr. Radek Litvik KoÏní oddûlení FN Ostrava, Zdravotnû sociální fakulta Ostravské univerzity
Souhrn Litvik R. Lokální a systémová léčba onychomykóz – doporučení pro praxi. Remedia 2009; 19: 9–13. Onychomykóza je infekční onemocnění nehtového aparátu způsobené mikroskopickými houbami: dermatofyty, kvasinkami a oportunními hyfomycetami; většina onychomykóz je dermatofytického původu. Obecně se předpokládá, že onychomykóza postihuje 2,5–8 % populace. Lokální léčba má u onychomykóz jen omezené uplatnění, některé infekce lze léčit dlouhodobým používáním antimykotických laků; tato léčba má naději na úspěch v situacích, pokud není napadeno více než 25 % plochy nehtové ploténky. V ostatních případech je nutná systémová terapie (itrakonazol, terbinafin), závěry studií preferují v léčbě onychomykóz kombinovanou terapii. Nedílnou součástí léčby a prevence onychomykóz je dodržování režimových opatření, mezi něž patří pravidelná dezinfekce rukavic, ponožek a obuvi 1krát týdně antimykotickým dezinfekčním prostředkem. Klíčová slova: onychomykóza – lokální antimykotika – systémová antimykotika – kombinovaná terapie.
Summary Litvik R. Topical and systemic treatment of onychomycosis – recommendations for practice. Remedia 2009; 19: 9–13. Onychomycosis is infection of the toenails or fingernails by microscopic fungi: dermatophytes, yeasts and opportunistic hyphomycetes. Dermatophytes account for most cases of onychomycosis that is generally estimated to affect 2.5 –8 % of the population. Topical treatment of onychomycosis is of limited benefit. Long-term use of antifungal nail varnishes can be effective in some patients with less than 25% of the nail plate invaded. The other patients require systemic treatment with itraconazole and/or terbinafine and combined therapy is preferred for onychomycosis based on study results. An integral part of onychomycosis treatment and prevention is adherence to the preventive measures including weekly disinfection of gloves, socks and shoes with an antifungal agent. Key words: onychomycosis – topical antifungal agents – systemic antifungal agents – combined therapy.
Definice a klinické obrazy Onychomykóza je infekãní onemocnûní nehtového aparátu zpÛsobené mikroskopick˘mi houbami: dermatofyty, kvasinkami a oportunními hyfomycetami. Vût‰ina onychomykóz (90 %) je dermatofytického pÛvodu, navíc onychomykózy jiné etiologie nelze zpravidla klinicky odli‰it. Rozli‰ujeme ãtyfii základní typy onychomykózy [1]: a) distálnû laterální subunguální forma Je nejãastûj‰í, zaãíná jako onychol˘za na volném okraji nehtové ploténky a postupuje smûrem k zadnímu nehtovému valu. Nehtová ploténka je pfiítomnou subunguální hyperkeratózou ztlu‰tûna, dochází k její deformaci, ztrátû transparentnosti a k dyskoloraci nehtové ploténky do bûlavého, naÏloutlého ãi nahnûdlého zbarvení. Vût‰inou této formû onychomykózy pfiedchází dlouhodobá anamnéza tinea pedis. V etiologii se uplatÀuje nejãastûji Trichophyton rubrum, následovaná ostatními antropo-
filními dermatofyty, s kvasinkovou etiologií se setkáváme spí‰e na nehtech rukou. b) proximální subunguální forma Je vzácná, zmûny nehtové ploténky jsou obdobné jako u distální formy, ale zaãínají od zadního nehtového valu. Tato forma onychomykózy mÛÏe b˘t vyvolána oportunními hyfomycetami. c) povrchová bílá forma Je zfiídkavá a vyskytuje se zejména u pacientÛ s imunodeficitem, kdy se onemocnûní manifestuje okrsky bílé barvy, které mohou postihnout cel˘ povrch nehtové ploténky, zejména u nehtové ploténky palcÛ. Vyvolavateli jsou T. interdigitale nebo kvasinky. d) totálnû dystrofická forma Je ve své nejtypiãtûj‰í formû charakteristická pro chronickou mukokutánní kandidózu, ãasem se v‰ak mÛÏe vyvinout ze v‰ech v˘‰e popsan˘ch forem nehtové mykózy.
Epidemiologie Onychomykóza tvofií 50 % v‰ech onemocnûní nehtÛ a 10 % v‰ech koÏních onemocnûní; 20–30 % pacientÛ s mykotickou infekcí kÛÏe má souãasnû pfiítomnu onychomykózu. Obecnû se pfiedpokládá, Ïe onychomykóza postihuje 2,5–8 % populace, coÏ by v âeské republice (âR) pfiedstavovalo zhruba 250–800 tisíc osob. V˘skyt onychomykóz se v âR v posledních deseti letech minulého století zv˘‰il a tento nepfiízniv˘ trend pokraãuje. Souvisí to s fiadou faktorÛ: zv˘‰ilo se no‰ení uzavfiené a neprody‰né obuvi z nevhodn˘ch materiálÛ a hromadné vyuÏívání plaveck˘ch bazénÛ, spoleãn˘ch sprch, saun a souãasnû se sníÏil hygienick˘ dozor nad tûmito zafiízeními, klesla také úroveÀ dodrÏování hygienick˘ch pravidel, neboÈ se zhor‰ilo povûdomí o rizicích vypl˘vajících z dlouhodobého pfieÏívání spór hub v ro‰tech sprch a saun, v bazénech, hotelov˘ch kobercích.
Lokální a systémová léčba onychomykóz – doporučení pro praxi
9
Farmakoterapie
19 • 1• 2009
V˘znamnû se prodlouÏila délka Ïivota, onychomykóza se jen vzácnû vyskytuje u dûtí, naproti tomu 60 % v‰ech onychomykóz spadá do vûku nad 60 let. Roz‰ifiuje se populace, u které predispozici k onychomykóze pfiedstavuje sport s traumatizací perionychiální zóny, diabetes mellitus, cévní onemocnûní s trofick˘mi zmûnami na periferii konãetin, obezita a stavy imunodeficitu: terapie antibiotiky, kortikosteroidy, cytostatiky, HIV imunodeficience [2].
Léãba onychomykóz V léãbû onychomykóz mÛÏeme vyuÏít reÏimy lokální léãby (I.), systémové léãby (II.) nebo kombinace lokální a systémové léãby (III.) [3]. Pfiehled úãinn˘ch látek a pfiípravkÛ dostupn˘ch v âR je uveden v tab. 1 [4].
I. Lokální léãba onychomykóz U onychomykóz, které nepostihují více neÏ 25 % plochy nehtové ploténky, má lokální léãba ‰anci na úspûch, pokud se nejedná o nehet palce na noze. Dále slouÏí lokální terapie jako doplnûk léãby celkové (kombinované léãebné reÏimy). V lokálním léãení je nutno vytrvat aÏ do kompletního zhojení v‰ech postiÏen˘ch nehtÛ. K lokální léãbû je nezbytné zvolit antimykotikum s dobrou penetraãní schopností do nehtové ploténky, nejlep‰ím vehikulem lokálních antimykotik je nehtov˘ lak. V âR je dostupn˘ nehtov˘ lak s 5% amorolfinem, v západní Evropû a v USA jsou dále dostupné nehtové laky s obsahem 8 % cyklopiroxolaminu a 28 % tiokonazolu. Amorolfin Mechanismus účinku Amorolfin patfií do morfolinové skupiny antimykotick˘ch látek a vykazuje ‰iroké antimykotické spektrum. Bakterie s v˘jimkou Actinomyces nejsou na amorolfin citlivé. Fungicidní úãinek je dán blokádou dvou krokÛ v syntéze fungálního ergosterolu: blokádou -7, -8-izomerázy a -14-reduktázy dochází k hromadûní nezvykl˘ch monopolárních sterolÛ a k po‰kození bunûãné membrány hub [1, 5]. Farmakokinetika Po aplikaci nehtového laku s obsahem 5 % amorolfinu dochází k evaporaci volatilní ãásti vehikula, coÏ vede k vzestupu koncentrace amorolfinu na povrchu nehtové ploténky 5krát, tj. na 25 %. Po liberaci úãinné látky z vehikula laku penetruje amorolfin pfies keratin do nehtové ploténky a do nehtového lÛÏka, kde koncentrace amorolfinu bûhem prvního t˘dne mnohonásobnû pfievy‰uje koncentraci potfiebnou k vyhubení 90 % dermatofytÛ (15,4 µg/ml). Pfii lokálním zpÛsobu aplikace je systémová absorpce amorolfinu velmi nízká, ani po déletrvajícím pouÏívání laku na nehty se neprokázala akumulace amorolfinu v organismu [1, 5].
10
Tab. 1
P¤EHLED ÚâINN¯CH LÁTEK A P¤ÍPRAVKÒ PRO LOKÁLNÍ A SYSTÉMOVOU LÉâBU ONYCHOMYKÓZ*
úãinná látka
název pfiípravku
léková forma
amorolfin
Loceryl 5% léãiv˘ lak na nehty
drm lac ugc
bifonazol + urea
Mycospor sada na nehty
drm ung ugc
bifonazol
Mycospor krém
drm crm
Mycospor roztok
drm sol
terbinafin
Lamisil 250 mg + fiada generik
por tbl
itrakonazol
Sporanox + fiada generik
por cps dur
* dostupné v âR k 1. 1. 2009; podle [4] – AISLP verze 2009.1–1. 1. 2009
Farmakodynamika Amorolfinov˘ lak na nehty se naná‰í na postiÏen˘ nehet na ruce nebo noze jednou nebo dvakrát t˘dnû. V monoterapii u onychomykóz bez postiÏení nehtové matrix vykazuje amorolfin 76% klinickou odpovûì u infekcí nehtÛ na nohou a 80% klinickou odpovûì u infekcí nehtÛ na rukou. Nežádoucí účinky Jsou vzácné, mohou se vyskytnout poruchy nehtÛ (zv˘‰ená fragilita nehtov˘ch plotének, zabarvení nehtov˘ch plotének). Tyto neÏádoucí úãinky mohou b˘t rovnûÏ spojeny se samotnou onychomykózou [1].
bû krémem s obsahem bifonazolu bez urey po dal‰í 4 t˘dny. Nežádoucí účinky Mírné podráÏdûní kÛÏe ve smyslu svûdûní a pálení se mÛÏe projevit u 1–10 % pacientÛ, u 0,1–1 % pacientÛ se objevuje alergická kontaktní dermatitida na bifonazol [1].
II. Systémová léãba onychomykóz
Farmakokinetika Bifonazol dobfie penetruje do infikovan˘ch vrstev nehtové ploténky, která je naru‰ena keratolyticky pÛsobící ureou. Farmakokinetické studie provádûné na zdravé kÛÏi prokázaly, Ïe z celkové dávky aplikované na kÛÏi se vstfiebává jen malé mnoÏství bifonazolu (0,6–0,8 %), k akumulaci bifonazolu v organismu nedochází.
K systémové léãbû pfiistupujeme tehdy, jsou-li postiÏeny nehty palcÛ u nohou nebo 4 a více ostatních nehtÛ, dále pfii postiÏení více neÏ 25 % plochy nehtové ploténky nebo pokud po 6 mûsících lokální léãby není vidût Ïádn˘ efekt. Vzhledem ke sloÏité diferenciální diagnostice nehtov˘ch onemocnûní je Ïádoucí, aby byla diagnóza onychomykózy pfied zavedením perorální léãby verifikována mykologick˘m vy‰etfiením (pozitivita buì v mikroskopickém nebo kultivaãním vy‰etfiení). U perorální léãby mÛÏeme vyuÏít terbinafin 250 mg dennû podávan˘ kontinuálnû po dobu 3–4 mûsícÛ, dal‰í moÏností je itrakonazol v pulzním reÏimu, tj. 400 mg podávan˘ch dennû ve dvou dávkách po dobu jednoho t˘dne s následující 3t˘denní pfiestávkou do dal‰ího pulzu. Pulzy se tedy opakují vÏdy po mûsíci, celkovû se podávají 3–4 pulzy. Flukonazol pro svou niωí úãinnost a absenci akumulace v nehtovém keratinu není k léãbû onychomykóz doporuãován (hydrofilní flukonazol se slabû váÏe na hydrofobní nehtov˘ keratin), ketokonazol není pro svou v˘znamnou hepatotoxicitu k léãbû onychomykóz vhodn˘ vÛbec [1, 3, 6].
Farmakodynamika Kombinace 1% bifonazolu se 40% ureou v masti (tzv. sada na nehty) se pouÏívá k atraumatickému chemickému odstranûní onychomykotick˘ch nehtÛ rukou i nohou. Pfiípravek se na postiÏen˘ nehet naná‰í 1krát dennû aÏ do úplného odstranûní nehtu (cca 10–14 dnÛ), pak se pokraãuje v léã-
Terbinafin Mechanismus účinku Terbinafin je antifungální léãivo, které je dle své struktury fiazeno mezi allylaminy. Syntetizován byl v roce 1979 ve v˘zkumném ústavu firmy Sandoz ve Vídni. Ve srovnání s fungistatick˘mi azolov˘mi antimykotiky pÛsobí fungicidnû blokádou
Bifonazol s ureou Mechanismus účinku Bifonazol patfií do skupiny azolov˘ch antimykotik se ‰irok˘m spektrem antimykotického úãinku zahrnujícím dermatofyty, kvasinky a oportunní hyfomycety. Fungicidní efekt je v˘sledkem inhibice syntézy fungálního ergosterolu blokádou C14-α-demetylázy. Urea sv˘m keratolytick˘m úãinkem pÛsobí chemickou nekrvavou onychol˘zu postiÏen˘ch nehtov˘ch plotének, zvy‰uje tak penetraci bifonazolu do nehtové ploténky a tím i jeho úãinnost.
Lokální a systémová léčba onychomykóz – doporučení pro praxi
19 • 1• 2009
skvalenepoxidázy pfii syntéze fungálního ergosterolu. Spektrum jeho antimykotické aktivity postihuje ve‰kerá dermatofyta rodÛ Trichophyton, Epidermophyton a Microsporum, terapie kandidóz a pityriasis versicolor nepatfií mezi indikace léãby terbinafinem pro niωí úãinnost terbinafinu na kvasinky.
Farmakodynamika Terbinafin vykazuje v˘znamnou lipofilii a keratofilii, do nehtového lÛÏka a nehtové ploténky se dostává difuzí z kapilárních kliãek nehtového lÛÏka a z matrix nehtu. Dosavadní v˘sledky s perorální aplikací ter-
Nežádoucí účinky Incidence neÏádoucích úãinkÛ terbinafinu v léãbû onychomykóz je 11 %. Zahrnuje gastrointestinální pfiíznaky, jako je nauzea, zvracení, bolesti bfiicha, prÛjem a ageuzie. Pfii terapii terbinafinem mÛÏe dojít ke vzniku cefaley, únavy, k poruchám soustfiedûní ãi k erektilní dysfunkci. Z koÏních neÏádoucích úãinkÛ se popisuje v˘sev urtikariálních exantémÛ, svûdûní kÛÏe a fotosenzitivních koÏních reakcí. ZávaÏnou koÏní manifestací je terbinafinem indukovan˘ subakutní lupus erythematodes a zhor‰ení
Graf 1 Srovnání účinnosti léčby kombinací amorolfinu s itrakonazolem (AI) vs. samotným itrakonazolem (I). Hodnocení provedeno po 24 týdnech. Kompletní vyléčení bylo definováno jako negativní mykologické vyšetření a klinicky zdravý nehet; podle [17] – Lecha, 2001.
psoriázy s moÏn˘m rozvojem její pustulózní formy. Hematologická toxicita terbinafinu je manifestována neutropenií ãi pfiechodn˘m sníÏením absolutního poãtu lymfocytÛ. Kontraindikace Terbinafin je kontraindikován pfii pfiecitlivûlosti na terbinafin, pfii hepatálním a renálním selhání a v graviditû a laktaci. Lékové interakce Dle v˘sledkÛ studií in vitro a studií se zdrav˘mi dobrovolníky terbinafin vykazuje silnou inhibici izoenzymu CYP2D6. Pacienti, ktefií souãasnû dostávají terbinafin a léky metabolizované primárnû izoenzymem CYP2D6, které se vyznaãují úzk˘m terapeutick˘m indexem, jako antiarytmika (napfi. flekainid, propafenon), tricyklická antidepresiva, β-blokátory (metoprolol), selektivní inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory monoaminooxidázy (MAO) typu B, by mûli b˘t sledováni [9]. Plazmatická clearance terbinafinu mÛÏe b˘t urychlena (napfi. rifampicin) ãi zpomalena (napfi. cimetidin) léãivy ovlivÀujícími metabolické procesy. Pfii souãasném podání tûchto léãiv s terbinafinem je nutná úprava dávky terbinafinu.
Farmakoterapie
Farmakokinetika Po perorálním podání dosahuje terbinafin maximálních plazmatick˘ch koncentrací 1 µg/ml za 2 hodiny. Terbinafin vykazuje silnou vazbu na plazmatické bílkoviny (99 %). Biologická dostupnost je kolem 70 % a není ovlivnûna souãasn˘m podáním potravy. Distribuãní objem v ustáleném stavu je kolem 12 l/kg a celková clearance pfiedstavuje pfiibliÏnû 1200 ml/min. Biologick˘ poloãas je 17 hodin, nicménû kompletní eliminace z plazmy je pomalá, trvá aÏ 12 t˘dnÛ. Pfii renálním nebo hepatálním postiÏení dochází k prodlouÏení eliminace terbinafinu z plazmy. Terbinafin je z více neÏ 90 % biotransformován v játrech, 75 % metabolitÛ bez antifungální aktivity se vyluãuje ledvinami, zbytek stolicí. Terbinafin se vzhledem ke sv˘m farmakokinetick˘m vlastnostem podává v jediné denní dávce 125 mg u dûtí, 250 mg u dospûl˘ch. Pulzní podání terbinafinu v dávce 500 mg dennû po dobu jednoho t˘dne v mûsíci se pfiíli‰ neosvûdãilo [1, 6, 7].
binafinu ukazují, Ïe ke zhojení onychomykózy nehtÛ na rukou dochází v prÛmûru za 6 mûsícÛ, na nohou za 12 mûsícÛ. Je ov‰em zfiejmé, Ïe vyléãení mÛÏe b˘t dosaÏeno i dfiíve. U infekcí nehtÛ na nohou se referuje o mykologicky negativních nálezech jiÏ po 24 t˘dnech od zahájení terapie, coÏ pfiedstavuje polovinu doby pro klinické vyléãení. V jin˘ch pfiípadech probíhá mykologické i klinické vyléãení paralelnû a tyto v˘sledky ukazují, Ïe penetrace terbinafinu do nehtové ploténky je podstatnû rychlej‰í, neÏ se doposud pfiedpokládalo. Terbinafin lze prokázat v nehtové ploténce jiÏ po nûkolika t˘dnech od zaãátku léãby a rychlost, s jakou k tomu dochází, naznaãuje, Ïe úãinná látka difunduje postupnû cel˘m nehtem od nehtového lÛÏka aÏ k povrchu nehtové ploténky. Mykologické vyléãení nehtové ploténky se udává v rozmezí 67–81,4 %, klinické vyléãení se udává v rozmezí 68–83,9 %, metaanal˘za 20 studií s celkem 1393 pacienty uvádí mikroskopické vyléãení nehtové ploténky v 77,2 % a klinické vyléãení nehtové ploténky v 75,3 % pfiípadÛ [1, 6, 8].
Itrakonazol Mechanismus účinku Itrakonazol je dioxolanové triazolové ‰irokospektré antimykotikum urãené k léãbû dermatofytick˘ch, kvasinkov˘ch a oportunnû hyfomycetárních infekcí nehtového aparátu. Blokuje cytochrom P-450 dependentní C14-α-demetylázu v syntéze fungálního ergosterolu, dochází tak k akumulaci 14-α-metylsterolÛ a k následné poru‰e membránov˘ch funkcí hub. Farmakokinetika Po perorálním uÏití se itrakonazol dokonale resorbuje s potravou. Biologická dostupnost je kolem 55 %; z 99,8 % se itrakonazol váÏe na plazmatické proteiny a jako vysoce keratofilní a lipofilní látka se kumuluje v kÛÏi, kde dosahuje vysok˘ch koncentrací, aÏ 4krát vy‰‰ích neÏ v plazmû. Inkorporace do nehtového lÛÏka a matrix je rychlá a spolehlivá. Zatímco v plazmû hladina itrakonazolu klesá, jiÏ do t˘dne nejsou stopy itrakonazolu v plazmû detekovatelné, v kÛÏi a v jejích adnexech itrakonazol dlouhodobû perzistuje a dochází k progresivní kumulaci úãinné látky v nehtovém keratinu. Terapeutické koncentrace itrakonazolu v nehtovém aparátu pfietrvávají u nehtÛ ruky 3 mûsíce a u nehtÛ nohy po dobu 6 mûsícÛ od ukonãení terapie. Metabolismus itrakonazolu probíhá v játrech, neúãinné metabolity jsou vyluãovány z 54 % stolicí, z 35 % moãí a 11 % je eliminováno v˘hradnû mazem
Lokální a systémová léčba onychomykóz – doporučení pro praxi
11
19 • 1• 2009
Farmakoterapie
a keratinizaãním procesem v kÛÏi a v rohovatûjících koÏních adnexech [1, 6, 10–12]. Farmakodynamika Do nehtové ploténky se itrakonazol dostává difuzí z nehtového lÛÏka a z matrix nehtu. Z nehtové ploténky je itrakonazol eliminován jejím odrÛstáním. Oproti ostatním azolov˘m antimykotikÛm vykazuje itrakonazol tvorbu depa v keratinizovan˘ch koÏních adnexech, proto je moÏné itrakonazol podávat intermitentnû (pulzní reÏim). Podává se 400 mg dennû ve dvou dávkách po dobu jednoho t˘dne. Pulzy se opakují vÏdy po mûsíci, k vyléãení jsou potfieba 3–4 pulzy. U dûtí se dávkuje itrakonazol podle tûlesné hmotnosti: pfii hmotnosti dítûte 10–20 kg podáváme 100 mg itrakonazolu ob den, pfii hmotnosti dítûte mezi 20–30 kg podáváme 100 mg itrakonazolu dennû a pfii hmotnosti dítûte mezi 30–50 kg podáváme intermitentnû 100 mg itrakonazolu a 200 mg itrakonazolu dennû. Mykologické vyléãení ploténky po terapii itrakonazolem se udává v rozmezí 75–89,5 %, klinické vyléãení nehtové ploténky mezi 77–89,9 %. Metaanal˘za 12 studií s 2026 pacienty v pulzním terapeutickém reÏimu prokázala vyléãení nehtové ploténky mykologické v 71,1 % a klinické v 74,7 % [3, 10–12]. Nežádoucí účinky Incidence neÏádoucích úãinkÛ je v rozmezí 7–12,5 % a zahrnuje gastrointestinální potíÏe, jako je nauzea, zvracení, bolesti bfiicha a prÛjem, pfiítomny mohou b˘t také zv˘‰ené hladiny transamináz, cefalea, únava a periferní neuropatie. V˘znamné jsou lékové interakce itrakonazolu s jin˘mi farmaky. Kontraindikace Itrakonazol by nemûl b˘t podáván pfii senzibilizaci na itrakonazol a u tûÏk˘ch hepatopatií, v gravidû a laktaci a pfii medikaci s farmaky, která jsou absolutnû kontraindikována. Jedná se o terfenadin, astemizol, cisaprid a chinidin pro moÏn˘ rozvoj maligních komorov˘ch dysrytmií, statinová hypolipidemika pro riziko rabdomyol˘zy a benzodiazepiny (midazolam, triazolam) pro riziko intoxikace tûmito preparáty [9]. Lékové interakce Azolová antimykotika vãetnû itrakonazolu inhibují izoenzym cytochromu P-450 CYP3A4. Absolutnû kontraindikována je komedikace s farmaky, která byla uvedena v˘‰e. Pfii léãbû itrakonazolem je nutno sníÏit dávku antidepresiv ze skupiny SSRI (citalopram, fluoxetin a jiné), antibiotik a chemoterapeutik (klarithromycin, fluorované chinolony), inhibitorÛ HIV proteáz (indinavir, lopinavir a jiné), imunosupresiv (cyklosporin, takrolimus, sirolimus, bude-
12
Graf 2 Srovnání účinnosti léčby kombinací amorolfinu s terbinafinem (AT) vs. samotným terbinafinem (T). Hodnocení provedeno po 18 měsících. Kompletní vyléčení bylo definováno jako negativní mykologické vyšetření a klinicky zdravý nehet; podle [18] – Baran, 2001.
sonid, dexamethason, methylprednisolon), digoxinu, kalciov˘ch blokátorÛ (verapamil, dihydropyridiny), perorálních antikoagulancií, cytostatik (vinkristin, busulfan, docetaxel, trimetrexát) a dal‰ích farmak, která se metabolizují izoformou CYP3A4. Hladinu itrakonazolu sniÏují antacida, inhibitory protonové pumpy a blokátory H2-receptorÛ [1, 9].
III. Kombinovaná léãba onychomykóz Asi 20–25 % pacientÛ s onychomykózou reaguje ‰patnû nebo vÛbec nereaguje na terapii systémov˘m antimykotikem. Zevrubnou anal˘zou byly identifikovány faktory non-respondence pacientÛ s onychomykózou k systémov˘m antimykotikÛm [13]: a) nehtová ploténka: subunguální hyperkeratóza nehtové ploténky nad 2 mm, postiÏení více neÏ 50 % plochy nehtové ploténky, distálnû laterální typ onychomykózy, onychol˘za, postiÏení matrix nehtové ploténky, pfiítomnost Ïlutého prouÏku (yellow spike) nebo dermatofytomu v nehtové ploténce pfiedstavují oblasti suboptimální penetrace antimykotik, smí‰ená onemocnûní nehtové ploténky (napfi. sekundární onychomykóza v terénu psoriatické onychopatie), onemocnûní nehtového aparátu, které není onychomykózou, ale onychomykózu napodobuje (napfi. onychopatie pfii lichen planus); b) pacient: diabetes mellitus, poruchy periferní cirkulace a vûk nad 60 let vedou ke sníÏenému odrÛstání nehtov˘ch plo-
Lokální a systémová léčba onychomykóz – doporučení pro praxi
tének, imunokompromitovan˘ status, ‰patná compliance pacienta, nedodrÏování reÏimov˘ch opatfiení; c) pÛvodce: primární rezistence k antimykotiku, napfi. terbinafin-rezistentní kmeny T. rubrum nemají zkfiíÏenou rezistenci k azolov˘m antimykotikÛm, ale jsou rezistentní k dal‰ím antimykotikÛm ze skupiny inhibitorÛ skvalenepoxidázy (napfi. naftifin); d) antimykotikum: fenomén lékové rezistence, lékové interakce (napfi. u HIV pozitivních pacientÛ s atypickou mykobakteriózou léãenou rifampicinem a souãasnou onychomykózou léãenou azoly dochází ke sníÏení plazmatick˘ch hladin azolov˘ch antimykotik), stavy zhor‰ené penetrace léku do nehtové ploténky: onychol˘za, yellow spike, dermatofytom a laterální partie nehtové ploténky (viz v˘‰e). Kombinovaná terapie vyuÏívající lokální antimykotikum, systémové antimykotikum a mechanickou abrazi nehtové ploténky pilováním umoÏní vyléãit rezistentní onychomykózu. Kombinovaná terapie vychází ze strategie duální penetrace léãiv do nehtové ploténky, kdy systémové antimykotikum proniká do nehtové ploténky z matrix a z nehtového lÛÏka, lokální antimykotikum proniká do nehtové ploténky z jejího povrchu. Dochází tak k akumulaci antimykotik v dostateãné koncentraci v nehtovém lÛÏku, v matrix a v celé ploténce vãetnû laterálních okrajÛ. Systémové antimykotikum brání rozvoji tinea pedis, která je bûÏn˘m zdrojem reinfekce nehtov˘ch plotének. Mechanická abraze nehto-
19 • 1• 2009
‰ení úãinnosti terapie, zv˘‰ení bezpeãnosti a tolerance terapie, ke zkrácení doby trvání systémové antimykotické terapie a k redukci moÏn˘ch neÏádoucích úãinkÛ. Je redukována také pravdûpodobnost relapsu onychomykotické infekce.
Závûr Onychomykóza je onemocnûní, které mÛÏe v˘raznû sníÏit kvalitu Ïivota pacienta: 51 % postiÏen˘ch má potíÏe pfii chÛzi, u 33 % je infekce zdrojem znaãn˘ch bolestí, u 23 % je pfiíãinou sociální izolace, u 13 % omezuje pracovní uplatnûní. Neléãená nebo ‰patnû léãená onychomykóza mÛÏe b˘t zdrojem váÏn˘ch komplikací zejména u diabetikÛ a imunodeficitních pacientÛ, mÛÏe predisponovat k erysipelu ãi ke vzniku diabetické nohy. Pfiesto nûktefií pacienti i lékafii povaÏují onychomykózu pouze za kosmetick˘ problém, pfiípadnû nevûdí, Ïe existuje moderní úãinná léãba. Pfietrvávají také obavy z ablace nehtu, aãkoliv dnes je provádûna jen zcela v˘jimeãnû. Lokální léãba má u onychomykóz jen omezené uplatnûní. Nûkteré infekce lze léãit dlouhodob˘m pouÏíváním antimykotick˘ch lakÛ, tato léãba má nadûji na úspûch v situacích, pokud není napadeno více neÏ 25 % plochy nehtové ploténky. Pronikání antimykotika lze usnadnit zeslabením povrchu nehtÛ pilováním 1krát t˘dnû nebo nekrvavou chemickou onychol˘zou, má-li pacient v dobû stanovení diagnózy postiÏeno pfies 70 % plochy nehtové ploténky. V takov˘ch pfiípadech je úãinná pouze systémová léãba antimykotiky (itrakonazol, terbinafin) schopn˘mi proniknout do nehtové ploténky a dlouhodobû v ní pÛsobit.
Závûry studií preferují v léãbû onychomykóz kombinovanou terapii. Pokud volíme systémové antimykotikum, pak by to mûl b˘t itrakonazol pro nejlep‰í v˘sledky v kombinovan˘ch terapeutick˘ch schématech, coÏ je dáno rychlej‰í penetrací a vy‰‰í koncentrací itrakonazolu v nehtové ploténce. U pacientÛ, ktefií takto byli úspû‰nû vyléãeni, se doporuãuje pokraãovat v terapii amorolfinem z profylaktick˘ch dÛvodÛ, a to s aplikací 1–2krát mûsíãnû. Tato profylaktická terapie sniÏuje riziko relapsu onemocnûní. Kombinovaná terapie onychomykóz vykazuje nejlep‰í pomûr mezi rizikem a pfiínosem léãby, zvlá‰tû u polymorbidních pacientÛ, signifikantnû zvy‰uje procento kompletnû vyléãen˘ch pacientÛ a redukuje procento relapsu onychomykóz. Spóry hub se vyskytují ve spoleãn˘ch um˘várnách, sprchách, sportovi‰tích, na podlahách kolem bazénÛ a v‰ude tam, kde chodí lidé bosi. Je nutno si uvûdomit, Ïe odlouãené koÏní ‰upiny a ãásti nehtÛ jsou infekãní nûkolik mûsícÛ. Proto by pacienti nemûli v tûchto zafiízeních chodit naboso. Pfii pocitu svûdûní v meziprstních prostorách nohou je vhodné pouÏít lokální antimykotikum, potivost nohou je vhodné zmírnit no‰ením bavlnûn˘ch ponoÏek, prody‰né obuvi a lokálnû pouÏívat antiperspiraãní prostfiedky. K dal‰ím preventivním opatfiením patfií zábrana mikrotraumatizace nehtov˘ch valÛ a nehtÛ, zmûkãování hyperkeratóz na ploskách keratolytick˘mi externy a vãasná léãba ortopedick˘ch vad. Nedílnou souãástí léãby a prevence onychomykóz je rovnûÏ pravidelná dezinfekce rukavic, ponoÏek a obuvi 1krát t˘dnû antimykotick˘m dezinfekãním prostfiedkem.
Farmakoterapie
v˘ch plotének pak v˘znamnû redukuje mnoÏství plísÀov˘ch organismÛ v nehtové ploténce (fungální náloÏ) a zlep‰uje penetraci antimykotik do nehtové ploténky. Podmínkou kombinované terapie onychomykóz je synergie mezi systémov˘m a lokálním antimykotikem [13, 14]. První synergick˘ efekt mezi antimykotiky popsal Medoff v roce 1971 mezi amfotericinem B a 5-fluorocytosinem (flucytosinem) u pacientÛ s kryptokokovou meningitidou a hlubokou kandidózou [15]. V kombinované léãbû onychomykóz se vyuÏívá synergie úãinkÛ amorolfinu s itrakonazolem a amorolfinu s terbinafinem [16]. Kompletní vyléãení (tj. negativní mykologické vy‰etfiení a klinicky zdrav˘ nehet) nastalo v rameni se samostatnû podávan˘m itrakonazolem v dávce 200 mg/den po dobu 12 t˘dnÛ v 68,8 % pfiípadÛ, v kombinaci s amorolfinem, tj. itrakonazol v dávce 200 mg/den po dobu 12 t˘dnÛ a 5% amorolfin 1krát t˘dnû po dobu 24 t˘dnÛ, do‰lo ke kompletnímu vyléãení v 93,9 % pfiípadÛ, viz graf 1 [17]. Pfii srovnání dvou ramen léãby, kde byl samostatnû podáván terbinafin v dávce 250 mg/den po dobu 12 t˘dnÛ vs. terbinafin 250 mg/den po dobu 12 t˘dnÛ v kombinaci s 5% amorolfinem 1krát t˘dnû po dobu 15 mûsícÛ, do‰lo ke kompletnímu vyléãení u 37,5 % vs. 72,3 % pacientÛ, viz graf 2 [18]. Závûry studií kombinujících lokální a systémová antimykotika jasnû prokazují zv˘‰enou úãinnost v léãbû onychomykóz. Kombinovaná léãba vykazuje ‰ir‰í antifungální spektrum, vícestupÀovou blokádu biosyntézy fungálního ergosterolu a zv˘‰enou fungicidní aktivitu pfii sníÏené koncentraci antimykotik. Dochází tak ke zv˘-
Literatura [1] Jedliãková A, Ma‰ata J, Skofiepová M. Lokální mykózy. Praha, Jessenius Maxdorf, 2008. [2] Sigurgeirsson B, Steingrímsson O. Risk factors associated with onychomycosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004; 18: 48–51. [3] Roberts DT, Taylor WD, Boyle J. Guidelines for treatment of onychomycosis. Br J Dermatol 2003; 148: 402–410. [4] AISLP verze 2009.1–1. 1. 2009. [5] Polak A. Kinetics of amorolfine in human nails. Mycoses 1993; 36: 101–103. [6] Schäfer-Korting M. Pharmacokinetic Optimisation of Oral Antifungal Therapy. Clin Pharmacokinet 1993; 25: 329–341. [7] Faergemann J, Zehender H, Denoue⋅⋅ l J, Millerioux L. Levels of terbinafine in plasma, stratum corneum, dermis-epidermis (without stratum corneum), sebum, hair and nails during and after 250 mg terbinafine orally once per day for four weeks. Acta Derm Venereol 1993; 73: 305–309.
[8] Gupta AK. Pharmacoeconomic analysis of oral antifungal therapies used to treat dermatophyte onychomycosis of the toenails. A US analysis. Pharmacoeconomics 1998; 13: 243–256. [9] Katz HI, Gupta AK. Oral antifungal drug interactions. Dermatol Clin 1997; 15: 535–544. [10] Haria M, Bryson HM, Goa KL. Itraconazole. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of superficial fungal infections. Drugs 1996; 51: 585–620. [11] Havu V, Brandt H, Heikkilä H, et al. Continuous and intermittent itraconazole dosing schedules for the treatment of onychomycosis: a pharmacokinetic comparison. Br J Dermatol 1999; 140: 96–101. [12] Faergemann J, Zehender H, Boukhabza A, et al. A double-blind comparison of levels of terbinafine and itraconazole in plasma, skin, sebum, hair and nails during and after oral medication. Acta Derm Venereol 1997; 77: 74–76.
[13] Hay RJ. The future of onychomycosis therapy may involve a combination of approaches. Br J Dermatol 2001; 145 (Suppl. 60): 3–8. [14] Evans EG. The rationale for combination therapy. Br J Dermatol 2001; 145 (Suppl. 60): 9–13. [15] Polak A. The past, present and future of antimycotic combination therapy. Mycoses 1999; 42: 355–370. [16] Polak A. Combination of amorolfine with various antifungal drugs in dermatophytosis. Mycoses 1993; 36: 43–49. [17] Lecha M. Amorolfine and itraconazole combination for severe toenail onychomycosis; results of an open randomized trial in Spain. Br J Dermatol 2001; 145 (Suppl. 60): 21–26. [18] Baran R. Topical amorolfine for 15 months combined with 12 weeks of oral terbinafine, a cost-effective treatment for onychomycosis. Br J Dermatol 2001; 145 (Suppl. 60): 15–19.
Lokální a systémová léčba onychomykóz – doporučení pro praxi
13
