DIABETES MELLITUS Hana Krejčí, duben 2004
•
Definice: Diabetes mellitus (DM) je metabolické onemocnění různé etiologie charakterizované chronickou hyperglykémií s poruchou metabolismu sacharidů, lipidů a proteinů, která je způsobená porušenou produkcí inzulinu, porušeným účinkem inzulinu nebo obojím (SZO, 1985). Epidemiologie: – prevalence v naší populaci je kolem 6 % – prevalence v populaci starší 70 let kolem 20 % – výskyt je pravděpodobně daleko vyšší (2x i vícekrát), protože mnoho případů diabetu je dlouho nerozpoznaných Patofyziologický mechanismus hyperglykémie: 1. snížený vstup glukózy do buněk závislých na inzulinu (tuková tkáň a kosterní svaly) 2. snížená utilizace glukózy (glykolýza) 3. zvýšená glykogenolýza v játrech 4. zvýšená glukoneogeneze v játrech
•
•
ad 1. Po navázání inzulinu na inzulinový receptor na povrchu cílové buňky (tukové či svalové), který má tyrosin-kinázovou aktivitu, následuje kaskáda dějů, jejichž výsledkem je zvýšený přesun glukózových transportérů GLUT 4 z Golgiho aparátu do plazmatické membrány. Tím je umožněn vstup glukózy do buňky. ad 2. Inzulin stimuluje klíčové enzymy glykolýzy: glukokinázu, fosfofruktokinázu 1 a pyruvát kinázu. ad 3. a 4. Deficit a/nebo snížený účinek inzulinu vede nadbytku glukagonu, který v játrech stimuluje glykogenolýzu a glukoneogenezi. Koncentrace glukagonu je relativně vyšší ve srovnání s deficitem inzulinu a samotná hyperglykémie nepotlačí dostatečně sekreci glukagonu. Sekrece glukagonu je totiž za normálních okolností inhibována také inzulinem. Nadprodukce glukózy v játrech u dekompenzovaného diabetu je tedy výsledkem nadbytku glukagonu relativně k množství funkčního inzulinu. Metabolismus v játrech je totiž závislý na poměru inzulin/glukagon v portální krvi a nikoliv na absolutních koncentracích těchto hormonů. Nadbytek glukagonu při deficitu inzulinu vede u diabetiků rovněž k lipolýze a ketogenezi. DIAGNÓZA A DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA DM NÁHODNÁ GLYKÉMIE ve venózní plazmě (mmol/l) (Pozor! Pro plnou krev či kapilární krev platí jiné hodnoty; hodnoty glykémie v plazmě jsou o 15 % vyšší než v plné krvi, hodnoty v kapilární krvi jsou o 8 % vyšší než ve venózní krvi.): – – –
nad 11 5,6-11 pod 5,6
DM pravděpodobný DM nejistý (šedá zóna) DM nepravděpodobný
• Náhodná glykémie nad 11 nebo lačná glykémie 7 a více + klinické symptomy = DM • Asymptomatická, ale opakovaně náhodná glykémie nad 11 nebo lačná glykémie 7 a více =
DM ORÁLNÍ GLUKÓZOVÝ TOLERANČNÍ TEST (OGTT): OGTT je prováděn, pokud je náhodná glykémie 5,6-11 (šedá zóna). Po nočním lačnění (8-14 h) pacient vypije 75 g glukózy v 250-300 ml vody. Plazmatická glykémie je měřena nalačno a po 2 hodinách. U dětí podáme 1,75 g glukózy na 1 kg váhy. Normální hodnoty: glykémie nalačno ≤ 6 mmol/l a po 2 hodinách ≤ 7,7 mmol/l. • DIABETES MELLITUS (DM):
lačná glykémie: po 2 h:
7 a více 11,1 a více
a/nebo
• PORUCHA GLUKÓZOVÉ TOLERANCE (PGT):
lačná glykémie: po 2 h:
pod 7 7,8-11
a
• PORUŠENÁ GLYKÉMIE NALAČNO (IFG = impaired fasting glycaemia):
lačná glykémie: po 2 h:
6,1-6,9 pod 7,8
a
• !!! Těžká hyperglykémie zjištěná při akutní infekci, traumatu nebo oběhovém selhání či jiném
onemocnění může být přechodná a není sama o sobě diagnostická pro diabetes !!! • !!! Diagnóza diabetu u asymptomatického jedince by nikdy neměla být dělána na základě
jediné abnormální glykémie !!! PATOGENETICKÉ MECHANISMY VEDOUCÍ K ROZVOJI DM •
NEDOSTATEK INZULINU – autoimunitní nebo idiopatická destrukce beta buněk (DM 1. typu) – porucha či zničení beta buněk způsobené léky, chemikáliemi, infekcí – nemoci exokrinního pankreatu s poruchou či destrukcí beta buněk – genetické poruchy beta buněk (MODY diabetes, porucha mitochondriální DNA)
•
INZULINOVÁ REZISTENCE – inzulinová rezistence u DM 2. typu – je vždy spojená i s narušenou sekrecí inzulinu (relativní nedostatek inzulinu) – genetické poruchy inzulinového receptoru – autoprotilátky proti inzulinovému receptoru
•
ZVÝŠENÍ KONTRAREGULAČNÍCH HORMONŮ – kortizol – růstový hormon – glukagon – katecholaminy – hormony štítné žlázy – somatostatin – human placental lactogen (HPL) STARÉ KLASIFIKACE DM (není třeba znát)
• 1980 WHO:
IDDM (insulin-dependent DM) nebo DM I. TYPU NIDDM (non-insulin-dependent DM) nebo DM II. TYPU GDM (gestační DM) Ostatní typy PGT (porucha glukózové tolerance)
• 1985 WHO:
IDDM pouze NIDDM pouze MRDM (malnutrition-related DM) GDM Ostatní typy PGT
• 1999 WHO: nová klasifikace – –
– –
od termínů IDDM a NIDDM bylo upuštěno, protože byly zavádějící a často vedly ke klasifikaci diabetiků na základě terapie a nikoli patogeneze onemocnění termín MRDM byl zrušen, protože se ukazuje, že malnutrice sice může urychlit manifestaci různých typů diabetu, ale předpoklad, že samotná malnutrice nebo deficit proteinů jako takový může vést k rozvoji diabetu, se nepotvrdil PGT, dříve zahrnutá do klasifikace diabetu je nyní uváděna jako klinické stádium v rozvoji poruchy metabolismu sacharidů u označení dvou základních typů diabetu se používají arabské nikoli římské číslice NOVÁ KLASIFIKACE DM (1999)
• DIABETES MELLITUS 1. TYPU – autoimunitní – idiopatický
• DIABETES MELLITUS 2. TYPU – s převahou inzulinové rezistence – s převahou poruchy sekrece inzulinu
• GESTAČNÍ DIABETES MELLITUS A PGT • OSTATNÍ SPECIFICKÉ TYPY DIABETES MELLITUS
– – – – – – – –
genetické poruchy funkce beta buněk genetické poruchy účinku inzulinu onemocnění exokrinního pankreatu endokrinopatie s nadprodukcí kontraregulačních hormonů indukovaný léky a chemikáliemi infekce vzácné formy imunitně-podmíněného diabetu ostatní genetické syndromy někdy asociované s diabetem KLINICKÁ STÁDIA DM (nezávisle na jeho etiologii)
Jedinec může přejít v průběhu choroby do jiného stádia v obou směrech. Hladiny glykémie se mohou měnit v závislosti na rozsahu patologického procesu. I. NORMALNÍ GLUKÓZOVÁ TOLERANCE (normoglykémie) • Patologický proces je přítomen, ale není natolik pokročilý, aby způsobil hyperglykémii – nemoc může být zachycena ještě ve stádiu normoglykémie, například detekcí ostrůvkových autoprotilátek řadu let před manifestací DM 1. typu nebo zjištěním inzulinové rezistence v počátečních stádiích DM 2. typu, kdy kompenzatorní hyperinzulinémie udržuje glykémii v mezích normy. II. PORUCHA GLUKÓZOVÉ REGULACE (IFG a/nebo PGT) • Nemocní s IFG nebo PGT mají zvýšené riziko progrese do manifestního DM a zvýšené riziko rozvoje makrovaskulárních onemocnění (u IFG je menší riziko než u PGT). • Např. 10-15 % nemocných s PGT rozvine do 10 let DM 2. typu, PGT je většinou spojená s obezitou. III. DIABETES MELLITUS 1. bez nutnosti inzulinoterapie – uspokojivě léčeni dietou, cvičením a perorálními antidiabetiky (většina nemocných s DM 2. typu) 2. inzulinoterapie nutná k uspokojivé kompenzaci – endogenní sekrece inzulinu je částečně zachovalá, ale nedostatečná k udržení normoglykémie bez přidání exogenního inzulinu (část nemocných s DM 2. typu, u některých nemocných v počátečním stádiu DM 1. typu)) 3. inzulinoterapie životně nezbytná – většina nemocných s DM 1. typu, vzácně jiné typy diabetu DIABETES MELLITUS 1. TYPU
• Starší názvy: IDDM (insulin-dependent DM), juvenile-onset DM • Patofyziologický mechanismus: autoimunitní destrukce beta buněk, která vede k absolutnímu deficitu inzulinu – nemocní potřebují inzulin k přežití
• !!! Mezi DM 1. typu nezahrnujeme ty formy diabetu, které jsou způsobeny jinými známými mechanismy poškození či destrukce beta buněk, jako např. choroby exokrinního pankreatu, genetické defekty beta buněk a jiné !!!
• U bělochů 1,5-2x vyšší výskyt než u ostatních ras. Nejvyšší incidence je ve Finsku (29,5/100 000) a nejnižší v Japonsku (1,6/100 000). IDIOPATICKÝ DM 1. TYPU: nelze prokázat autoimunitní charakter destrukce beta buněk (častěji u Asiatů a Afričanů). AUTOIMUNITNÍ DM 1. TYPU:
• Způsobený autoimunitní destrukcí specificky namířenou na beta buňky (ostatní ostrůvkové buňky jsou neporušeny).
• Způsoben kombinací genetických a vnějších faktorů. Konkordance mezi jednovaječnými dvojčaty je přibližně 40 %, to znamená, že genetické faktory hrají roli ze 40 % a vnější faktory ze 60 %.
• Dědičnost: pouze 10-13 % nově diagnostikovaných pacientů má příbuzného 1. stupně (sourozenec, rodič) s DM 1. typu. Riziko rozvoje pro sourozence diabetika 1. typu je 5-10 % a riziko pro dítě je 2-5 %.
• Genetické faktory: zvláště geny HLA II. třídy (DR3/DR4, DQ2/DQ8), dále gen inzulinu a řada dalších. Nositelé HLA-DR3 nebo DR4 alely mají 5-8x vyšší riziko rozvoje autoimunitního diabetu. Heterozygoti HLA-DR3/4 mají dokonce 20-40x vyšší riziko.
• Vnější faktory: viry (Coxsackie B, rubella, CMV), kravské mléko, nedostatek zinku, toxiny, léky a chemikálie, fyzický a psychický stres atd. Role vnějších faktorů je zatím nejasná – u virových infekcí se mohou uplatňovat molekulární mimikry (imunitní reakce proti viru poškodí i beta buňky z důvodu podobnosti virových a beta buněčných antigenů) nebo poškození beta buněk vlivem vnějších vlivů povede k uvolnění autoantigenů, proti kterým není navozena imunotolerace.
• Na počátku celého procesu je určitý autoantigen beta buněk prezentován ve vazbě na rizikovou HLA molekulu II. třídy na povrchu antigen-prezentující buňky T-pomocnému lymfocytu. Tak je zahájena autoimunitní reakce proti beta buňce.
• Byla identifikována celá řada beta-buněčných autoantigenů, z nichž nejdůležitější jsou dekarboxyláza kyseliny glutámové (GAD), islet antigen 2 (IA-2) a inzulin. Doposud nebyl detekován žádný primární, spouštěcí autoantigen.
• Imunitní buňky (monocyty, T a B lymfocyty) postupně infiltrují pankreatické ostrůvky – dojde k rozvoji tzv. INZULITIDY.
• Zpočátku může mít inzulitida nedestruktivní charakter (regulovaná převážně Th2 a Th3
lymfocyty). Později, pod vlivem dalších zevních faktorů (např. stres, infekce), dojde k převaze Th1 lymfocytů, inzulitida nabude destruktivního charakteru a rozvine se diabetes. Faktory, které spouštějí celý autoimunitní proces mohou být odlišné od faktorů, které precipitují rozvoj destruktivní inzulitidy a následně diabetu.
• V destruktivní inzulitida převažuje buněčný typ imunitní odpovědi, zprostředkovaný T cytotoxickými lymfocyty, NK buňkami a makrofágy. Beta buňky jsou kromě toho také destruovány působením volných radikálů, které jsou produkovány aktivovanými makrofágy a
samotnými beta buňkami (volné radikály jsou tvořeny pod vlivem cytokinů, zvláště IL-1, TNFα a IFNγ).
• DM se manifestuje až když je zničeno 80-90 % beta buněk (při destrukci 50-60 % se může
objevit IFG nebo PGT). U dětí se nejčastěji manifestuje v pubertě (vrchol je kolem 12 let), ale může se objevit v kterémkoli věku. Manifestace má sezónní charakter – nejčastěji na podzim a v zimě (vliv virových infekcí?). Onemocnění má dlouhé preklinické stádium než dojde k manifestaci diabetu – řádově měsíce, léta event. desetiletí, kdy probíhá autoimunintí proces v ostrůvcích a v séru mohou být zachyceny ostrůvkové autoprotilátky.
• Charakter inzulitidy a rychlost destrukce beta buněk jsou různé: – Rychle progresivní forma inzulitidy je obvykle u dětí (ale může se objevit i v dospělosti), inzulitida trvá řádově týdny či měsíce a rychle progreduje do destrukce většiny beta buněk. Manifestace diabetu je v tomto případě většinou dramatická, s klasickými příznaky: polyurie, polydipsie, polyfagie, únava a hubnutí. Má sklon k rozvoji ketoacidózy a ketoacidotického komatu, které mohou být první manifestací diabetu. Pacienti potřebují inzulinoterapii k přežití od počátku onemocnění.
– Pomalu progredující forma inzulitidy trvá léta či desetiletí a vede obvykle k manifestaci
diabetu až v dospělosti. Tento typ cukrovky bývá také označován jako LADA – latent autoimmune diabetes in adults. Neprojevuje se typickými příznaky DM 1. typu, nemá sklon ke ketoacidóze a bývá často zaměněn za DM 2. typu. Pacienti jsou pak nesprávně léčeni pouze dietou nebo perorálními antidiabetiky. V prvních měsících nebo dokonce letech mohou být při této léčbě poměrně uspokojivě kompenzováni, protože ještě přetrvává určitá malá sekrece inzulinu (beta buňky jsou destruovány pomaleji). Nakonec však také vyžadují léčbu inzulinem. Rozpoznání DM 1. a 2. typu bývá u dospělých pacientů často velkým klinickým úskalím. Pro DM 1. typu svědčí nízká hladina C-peptidu a záchyt ostrůvkových autoprotilátek (např. anti-GAD, anti-IA-2). Tito pacienti také často nebývají obézní (i když obezita nevylučuje DM 1. typu!). Diabetici 2. typu mají spíše zvýšenou či normální hladinu C-peptidu, autoprotilátky jsou negativní a jsou obvykle obézní.
• Jedinou správnou léčbou autoimunitního diabetu, ať už se manifestuje v dětství či v dospělosti, je od počátku léčba inzulinem. Inzulinoterapie může zpomalit autoimunitní destrukci betabuněk a prodloužit období, kdy je alespoň částečně zachovalá vlastní sekrece inzulinu, která spolu s dobrou kompenzací diabetu (udržením normoglykémie) oddaluje rozvoj chronických komplikací diabetu. Časné zahájení léčby inzulinem může přispět k pozdějšímu metabolicky stabilnějšímu průběhu onemocnění. U dětí je někdy dokonce pozorována přechodná (obvykle několik měsíců trvající) obnova sekrece inzulinu (tzv. honeymoon period), která vyžaduje snížení dávek inzulinu na minimum.
• Autoimunitní charakter destrukce beta buněk může být potvrzen: – nálezem lymfocytární infiltrace ostrůvků – pouze při pitvě, experimentálně při – –
laparoskopické biopsii pankreatu detekcí periferních lymfocytů specifických pro antigeny beta buněk – zatím pouze experimentálně, detekcí specifických autoprotilátek v séru (ICA – islet cell autoantibodies, anti-GAD, antiIA-2, IAA – insulin autoantibodies) – využívá se k detekci jedinců s rizikem rozvoje
autoimunitního diabetu – zvláště u příbuzných diabetiků 1. typu a k odlišení DM 1. a 2. typu u dospělých pacientů (hlavně anti-GAD).
• Autoimunitní diabetes je spojen se zvýšeným rizikem rozvoje dalších autoimunitních onemocnění:
– – – – – –
Hashimotova thyroiditis, Graves-Basedowova choroba, coeliakie, Addisonova choroba, perniciózní anémie, myasthenia gravis a jiné.
• Klinické příznaky manifestace DM 1. typu: – Polydipsie: hyperglykémie zvyšuje extracelulární osmolaritu – voda uniká z buněk – intracelulární dehydratace – stimulace centra žízně v hypotalamu.
– Polyurie: hyperglykémie vede k osmotické diuréze – glukóza filtrovaná v glomerulech – – –
překročí renální práh pro reabsorbci glukózy v proximálním tubulu – glykosurie – velké ztráty tekutin a minerálů močí. Polyfagie: deplece buněčných zásob karbohydrátů, tuků a proteinů vedou ke zvýšení pocitu hladu. Hubnutí: z důvodu využívání zásobní tukové tkáně a proteinů jako zdroje energie, event. také z důvodu dehydratace pokud pacient není schopen nahradit ztráty vody při polyurii. Únava: z nedostatku intracelulární glukózy jako zdroje energie. DIABETES MELLITUS 2. TYPU
•
Starší názvy: NIDDM (non-insulin-dependent DM), adult-onset DM
•
Patofyziologický mechanismus: inzulinová rezistence a porucha sekrece inzulinu
•
Jde o nejčastější typ diabetu (kolem 80 %). Prevalence je vyšší u černochů, Japonců a tichomořských národů než u bělochů. Prevalence ve vyspělých zemích neustále roste, mluví se dokonce o epidemii diabetu posledních desetiletí. Nárůst pravděpodobně souvisí s nezdravým životním stylem (málo pohybu, přejídání, obezita). Ve vyspělých zemích je prevalence DM 2. typu, stejně jako obezity, vyšší mezi chudšími a méně vzdělanými. Nejvyšší prevalence je u severoamerických Pima Indiánů (80 % populace).
•
Rizikové faktory:
– – – –
genetická predispozice (mnohem významnější než u DM 1. typu) obezita – nejdůležitější rizikový faktor (obézní mají 10x vyšší riziko než neobézní) životní styl – fyzická inaktivita, přejídání starší věk
•
Dědičnost: konkordance u jednovaječných dvojčat je 80 %. Riziko pro příbuzného 1. stupně je 10-15 %.
•
Častěji se vyskytuje u žen s předchozím gestačním diabetem, u jedinců s hypertenzí nebo dyslipidémií.
•
DM 2. typu je často spojen s dalšími odchylkami (esenciální hypertenze, dyslipidémie atd.), a protože hlavním patogenetickým faktorech všech těchto poruch je inzulinová rezistence, nazýváme soubor těchto odchylek SYNDROM INZULINOVÉ REZISTENCE (dřívější názvy: Reavenův syndrom nebo také metabolický syndrom X), jehož součástí jsou: - centrální typ nadváhy či obezity (obvod pasu ≥ 88 cm u žen a ≥ 102 cm u mužů) - esenciální hypertenze (TK > 130/85) - dyslipidémie (hypertriglyceridémie, snížení HDL cholesterolu, malé denzní LDL částice) - PGT nebo DM 2. typu - často také hyperurikémie, sklon k trombofílii a hyperkoagulaci, mikroalbuminurie, zvýšení markerů zánětu a další odchylky Tento syndrom ve vyspělých zemích postihuje během života až 1/3 populace (!!) a je proto závažným zdravotním problémem. Je spojen s výraznou akcelerací aterosklerózy a z toho vyplývajícími komplikacemi (ICHS, CMP atd.).
•
Ačkoliv je DM 2. typu daleko častější než DM 1. typu, o jeho patogenezi víme mnohem méně. Víme, že na jeho vzniku se podílí jak porušená funkce beta buněk – porucha sekrece inzulinu, tak snížená senzitivita periferních tkání (v játrech, kosterní svalovině a tukové tkáni) na působení inzulinu – inzulinová rezistence. Která z těchto dvou abnormalit je primární není známo. Obě poruchy mají genetický podklad a plně se rozvinou pod vlivem určitých nepříznivých vnějších faktorů. Hlavním rizikovým faktorem je obezita, která způsobuje a zhoršuje inzulinovou rezistenci. Řada autorů se domnívá, že inzulinová rezistence je tou primární poruchou, která vede k rozvoji diabetu. Inzulinová rezistence vede ke kompenzatorní hyperinzulinémii. Klinicky se pak rozlišují 3 fáze rozvoje DM 2. typu: 1. fáze – normoglykémie i přes zjevnou inzulinovou rezistenci, protože hladina inzulinu je kompenzatorně zvýšená a udržuje glykémii v normě. 2. fáze – další zhoršení inzulinové rezistence a porucha sekrece inzulinu po jídle, která vede k postprandiální hyperglykémii (po jídle), ačkoliv bazální hladina inzulinu je stále zvýšená. 3. fáze – inzulinová rezistence se nemění, ale snižuje se sekrece inzulinu, objeví se hyperglykémie i nalačno. Na druhou stranu sama hypersekrece inzulinu (a amylinu – peptid, který je přítomen v sekrečních granulích spolu s inzulinem) může vést k inzulinové rezistenci nebo ji zhoršit – takže primární defekt beta buňky, projevující se hypersekrecí inzulinu, může vést k inzulinové rezistenci.
•
INZULINOVÁ REZISTENCE může mít několik příčin a u diabetika 2. typu se většinou kombinuje několik příčin zároveň: – down-regulace inzulinových receptorů v důsledku obezity (snížení jejich počtu) – poruchy inzulinového receptoru – postreceptorové poruchy – abnormální transdukce signálu, zvláště porucha aktivace receptorové tyrosin kinázy
•
Obezita jako taková může způsobit nebo zhoršit inzulinovou rezistenci. Ačkoliv všichni obézní mají down regulaci inzulinových receptorů a tedy určitý stupeň inzulinové rezistence, ne u všech se rozvine diabetes. Down regulace sama o sobě nestačí k rozvoji diabetu. U
geneticky predisponovaných jedinců dochází k rozvoji těžší inzulinové rezistence v důsledku receptorových a zvláště postreceptorových poruch. •
Inzulinová rezistence vede ke kompenzatorní zvýšené produkci inzulinu – HYPERINSULINÉMII. Pokud je hyperinzulinémie dostatečně vysoká, nedojde k hyperglykémii a rozvoji diabetu. Hyperinzulinémie je však také škodlivá sama o sobě, například urychluje aterosklerózu a tak u obézních zvyšuje riziko infarktů myokardu, iktů a dalších komplikací aterosklerózy. Pohyb a hubnutí vedou úspěšně ke snížení inzulinové rezistence.
•
Kompenzatorní zvýšená sekrece inzulinu postupně „vyčerpává“ beta buňky a svou roli obvykle hrají i funkční (geneticky podmíněné) defekty beta buněk. Rozvíjí se dysfunkce beta buněk s PORUCHOU SEKRECE INZULINU, hladina glykémie roste a rozvine se diabetes. Produkce inzulinu jako taková je zpočátku neporušena, dochází spíše k poruše charakteru inzulinové sekrece (alterace dvojfázové křivky sekrece inzulinu po jídle - porucha až vymizení první fáze sekrece inzulinu, opoždění a prodloužení 2. fáze sekrece inzulinu a ztráta pulzatilního charakteru sekrece inzulinu). Hladina inzulinu (C-peptidu) je normální nebo dokonce zvýšená, ale již není schopná dále kompenzovat inzulinovou rezistenci a udržet normoglykémii. Chronická hyperglykémie navíc působí toxicky na samotné beta buňky a dále zhoršuje jejich funkci a sekreci inzulinu a v periferních tkáních dále prohlubuje inzulinovou rezistenci (tzv. glukotoxicita). Rovněž zvýšená hladina mastných kyselin působí nepříznivě na funkci beta buněk a inzulinovou senzitivitu (tzv. lipotoxicita).
•
V ostrůvcích diabetiků 2. typu dochází k určitým morfologickým změnám, zvláště k akumulaci amyloidu. Ten se nachází i v ostrůvcích ne-diabetiků staršího věku, ale u diabetiků 2. typu je přítomen v daleko větší míře. Jaký je jeho původ? Spolu s inzulinem je ze sekrečních granulí uvolňován amylin, což je hormonálně aktivní peptid, který pravděpodobně tlumí sekreci inzulinu a snižuje účinky inzulinu v periferii. Kumulace amylinu v ostrůvcích vede k jeho přeměně na amyloid. Hyperinzulinémie vede k větší akumulaci amyloidu, který velmi pravděpodobně také narušuje funkci beta buněk a může časem vést i k částečné destrukci ostrůvků a k absolutnímu poklesu sekrece inzulinu. Množství amyloidu v ostrůvcích koreluje s věkem, délkou trvání a závažností diabetu.
•
U některých jedinců převládá inzulinová rezistence, u jiných spíše porušená sekrece inzulinu – podle toho se diabetici 2. typu dělí do svou skupin – viz klasifikace.
•
Klinické příznaky při manifestaci DM 2. typu (DM 2. typu se obvykle nemanifestuje klasickými příznaky jako DM 1. typu. Bývá často řadu let nerozpoznán, diagnostikován náhodně a nebo se manifestuje až chronickými komplikacemi diabetu. Manifestuje se zpravidla až po 40. roku věku.):
– rekurentní infekce, zvláště bakteriální a kandidové – hyperglykémie stimuluje růst – – – –
mikroorganismů, hlavně kůže a podkoží (folikulitis, kalbunkl), typická je recidivující kandidová kolpitis u žen – svědění a výtok z genitálu prodloužené hojení ran únava – z nedostatku energie poruchy vidění – porušená vodní rovnováha v oku v důsledku hyperglykémie, ev. se může podílet diabetická retinopatie parestézie – diabetická neuropatie
GESTAČNÍ DM A PGT
• Manifestuje se v těhotenství, obvykle po 20. týdnu, častěji jako PGT. Vyskytuje se u 2 % těhotenství.
• Všem těhotným ženám by měla být preventivně zkontrolována glykémie již v začátku těhotenství, aby se zavčasu detekoval dříve nerozpoznaný diabetes, neboť přináší řadu závažných komplikací pro plod (úmrtí plodu, malformace, makrosomie).
• Skríning pro gestační DM je prováděn obvykle mezi 24. a 28. týdnem gestace standardním OGTT testem.
• Patogenetické mechanismy gestačního DM: – genetická predispozice – nadměrné přibývání na váze (rozvoj inzulinové rezistence) – zvýšená hladina kontraregulačních hormonů (HPL, kortisol)
• Po uplynutí šestinedělí by měla být žena s gestačním diabetem znovu zkontrolována. Glykémie se může normalizovat, nebo přetrvává PGT nebo může dojít k progresi PGT do DM. Pokud diabetes či PGT přetrvává i po uplynutí šestinedělí, je nutno je překlasifikovat.
• I když PGT či diabetes odezní se skončením těhotenství, je zde zvýšené riziko rozvoje diabetu, zvláště 2. typu v pozdějším věku – 60 % těchto žen rozvine diabetes do 15 let. OSTATNÍ TYPY DM (genetické defekty a syndromy není třeba znát)
• genetické defekty beta buněk: – MODY = maturity-onset diabetes of the young, monogenně podmíněný, –
charakterizovaný poruchou sekrece inzulinu s minimální nebo žádnou poruchou funkce inzulinu, doposud popsáno několik typů: MODY1-6 point mutace mitochondrialní DNA – DM + hluchota
• genetické defekty inzulinového receptoru: – inzulinová rezistence typu A asociovaná se syndromem polycystických ovarií event. – – –
s acanthosis nigricans leprechaunismus – charakteristické obličejové rysy Rabson-Mendenhall syndrom – abnormality zubů, nehtů a hyperplasie pineální žlázy lipoatrofický diabetes
• choroby exokrinního pankreatu (fibrokalkulózní pankreatopatie, nekrotická pankreatitis, hemochromatóza, cystická fibrosa, neoplasie, trauma, pankreatectomie)
• endokrinopatie (Cushingův syndrom, akromegalie, feochromocytom, glukagonom, hypertyreóza, somatostatinom) či exogenní podávání kontraregulačních hormonů
• léky a chemikálie, které zničí beta buňky nebo naruší jejich funkci či funkci inzulinu (kyselina nikotinová, adrenergní agonisté, thiazidy, dilantin, pentamidin, terapie interferonem alfa,
alloxan, streptozocin, vacor – rodenticid, nitráty)
• infekce, které zničí beta buňky (kongenitální rubella, coxackie B, CMV, virus parotitidy, adenoviry)
• vzácné formy imunitně podmíněného diabetu (protilátky proti inzulinu nebo inzulinovému receptoru, Stiff man syndrom)
• ostatní genetické syndromy někdy asociované s diabetem (Downův sy, Friedreichova ataxie, Huntingtonova chorea, Klinefelterův sy, Lawrence-Moon-Biedelův sy, myotonická dystrofie, porfyrie, Prader-Williho sy, Turnerův sy, Wolframův sy) AKUTNÍ KOMPLIKACE DM 1. HYPOGLYKÉMIE (není komplikací diabetu, nýbrž jeho léčby) •
Výskyt: u více než 90 % diabetiků 1. typu v souvislosti s léčbou inzulinem, častá je rovněž u diabetiků 2. typu léčených perorálními antidiabetiky (PAD) nebo inzulinem.
•
Precipitující faktory: – nadměrné dávky inzulinu nebo PAD, – nižší příjem potravy než odpovídá aplikované dávce inzulinu nebo PAD, – fyzická zátěž, cvičení, – alkohol, – rychlý pokles potřeby inzulinu – renální selhání, bezprostředně po porodu, – simultánní užívání jiných léků stimulující činnost inzulinu nebo PAD.
•
Manifestace: velmi rychlá (minuty)
•
Příznaky jsou výsledkem 2 mechanismů:
– Aktivace sympatiku: bledost, pocení, tachykardie, palpitace, hlad, neklid, úzkost, třes. K aktivaci sympatiku dochází zvláště při rychlém poklesu glykémie a jsou vyvolány impulsem z hypothalamu, který zachytí snížení glykémie. Beta blokátory mohou zabránit rozvoji těchto varovných příznaků – proto je jejich podávání u diabetiků nebezpečné.
– Intracelulární malnutrice: únava, podrážděnost, bolest hlavy, nesoustředěnost, zrakové obtíže, závrať, hlad, zmatenost, přechodné senzorické a motorické výpadky…..postupně křeče, koma, smrt! •
Příznaky se liší mezi jednotlivci, ale opakovaná hypoglykémie u daného jedince se zpravidla projevuje stejnými příznaky.
•
Léčba: pokud je pacient při vědomí, podáme orálně jakýkoli zdroj glukózy (nejlépe sladký nápoj), pokud je pacient v bezvědomí, per os nic nepodáváme (nebezpečí aspirace) a aplikujeme intravenózně 40 % glukózu nebo intramuskulárně glukagon.
2. KETOACIDÓZA A KETOACIDOTICKÉ KOMA •
Výskyt: častěji se vyskytuje u DM 1. typu, kde může být první manifestací diabetu, ale nezřídka i u ostatních typů, zvláště v souvislosti s precipitujícími faktory. Mortalita je 7-9 %.
•
Precipitující faktory:
– akutní stres: infekce, trauma, operace, infarkt myokardu, emocionální stres (zvyšují hladinu růstového hormonu, kortizolu a katecholaminů, které zvyšují glykémii a inhibují účinek inzulinu), – vynechání inzulinu, – léky antagonizující účinek inzulinu. •
Manifestace: pomalejší (hodiny-dny)
•
Příznaky: polyurie, polydipsie, suchá ústa, pokles tělesné váhy, malátnost, letargie, bolest hlavy, nauzea, zvracení, bolest břicha, Kussmaulovo dýchání (z metabolické acidózy), acetonový zápach a pruritus (z přítomnosti ketolátek).
•
Laboratorní nález: – glykémie 15-40 mmol/l, – snížení pH pod 7,35, – snížená hladina bikarbonátů, – zvýšení anion gap, – zvýšené hladiny ketolátek (betahydroxybutyrát, acetoacetát, aceton), – ketonurie.
•
Patofyziologický mechanismus: Ketogeneze je fyziologickým mechanismem tvorby alternativních zdrojů energie (ketolátek) při hladovění. Plně se rozvíjí po dvou dnech hladovění. Vlivem katecholaminů je v tukové tkáni stimulována lipolýza, uvolněné mastné kyseliny jsou oxidovány na acetyl-CoA, který je výchozím substrátem pro tvorbu ketolátek, probíhající v játrech pod vlivem glukagonu. Díky tomu, že u zdravého člověka je i při hladovění zachována bazální sekrece inzulinu, je ketogeneze regulována, takže nedochází k rozvoji metabolické acidózy. U dekompenzovaného diabetu je proces ketogeneze vystupňován v důsledku nedostatku inzulinu a z toho plynoucí převahy účinku glukagonu. Na hyperketonémii se mohou spolupodílet také poruchy využití ketolátek v periferních tkáních. Glukagon tedy zvyšuje hladinu glykémie stimulací glykogenolýzy a glukoneogeneze v játrech a hladinu ketolátek stimulací ketogeneze. V rozvoji diabetické ketoacidózy hraje důležitou roli také zvýšení anti-inzulárních hormonů kortisolu, katecholaminů a růstového hormonu, např. v důsledku akutního stresu. Tyto hormony dále zvyšují hladinu glykémie (stimulací glykogenolýzy a glukoneogeneze), snižují účinek inzulinu a v tukové tkáni stimulují lipolýzu (katecholaminy). Uvolněné mastné kyseliny jsou využity k tvorbě ketolátek. S vyčerpáním pufrovacích systémů se rozvíjí metabolická acidóza. Dochází k depleci sodíku, fosfátů a magnézia a zvláště k celkové depleci kalia (ale koncentrace kalia v séru může být normální či dokonce zvýšená – dochází k jeho úniku z buněk z důvodu acidózy a nedostatku inzulinu).
•
Léčba: kontinuální infúze malých dávek inzulinu, náhrada vody a elektrolytů
3. HYPEROSMOLÁRNÍ HYPERGLYKEMICKÉ NEKETOACIDOTICKÉ KOMA (HHNK) • •
Výskyt: nejčastěji u DM 2. typu, zvláště u starých osob a jedinců s renální insuficiencí. Mortalita je 14-17 %. Precipitující faktory: jako u ketoacidózy a dále:
– vysoký příjem karbohydrátů (zvláště při krmení sondou nebo při parenterální výživě),
– léčba manitolem (zvýšení osmolarity), – peritoneální dialýza nebo hemodialýza s použitím hyperosmolárních dialyzátů. •
Manifestace: velmi pomalá (dny)
•
Příznaky: polyurie, polydipsie, známky dehydratace (povleklé rty a jazyk, snížený kožní turgor), hypovolémie (hypotenze, tachykardie, hypoperfúze, úbytek tělesné váhy, slabost), nauzea, zvracení, bolest břicha, hypotermie, stupor, koma, křeče (z hyperosmolarity).
•
Laboratorní nález: – glykémie 30-270 mmol/l, – osmolarita séra nad 310 mOsm/l, – zvýšená urea a kreatinin.
•
Patofyziologický mechanismus: Hladina inzulinu potřebná k inhibici lipolýzy a ketogeneze je menší než hladina potřebná k udržení normoglykémie. V případě HHNK hladina inzulinu stačí k inhibici lipolýzy a ketogeneze (proto nedochází k rozvoji ketoacidózy), ale dochází postupně k enormnímu vzestupu glykémie, osmotické diuréze se ztrátou 5-13 l hypotonické moči, dehydrataci a hyperosmolaritě. Jedna z hypotéz říká, že v důsledku inhibované ketogeneze dochází k ještě větší produkci glukózy v játrech a proto u HHNK bývá daleko vyšší glykémie než u diabetické ketoacidózy. Hyperosmolarita posléze sníží glomerulární filtraci a vede k ještě většímu vzestupu glykémie. Dehydratace je u HHNK daleko větší než u ketoacidózy a vede k hypovolémii. Rovněž dochází s depleci sodíku, fosfátů, magnézia a hlavně kalia.
•
Léčba: inzulin, ale na 1. místě je náhrada tekutin – včetně podávání krystaloidů a koloidů. V první hodině může být podáno až 2000 ml i.v. CHRONICKÉ KOMPLIKACE DM
Hlavním patofyziologickým mechanismem rozvoje chronických komplikací diabetu je hyperglykémie. Jediným způsobem, jak těmto komplikacím předcházet, je tedy důsledná kompenzace diabetu (udržení normoglykémie) dosažená optimální léčbou (ze strany lékaře) a jejím dodržováním (ze strany pacienta). K čemu vede chronická hyperglykémie: I. Extracelulárně: NE-ENZYMATICKÁ GLYKOSYLACE PROTEINŮ Navázání glukózy na aminoskupiny proteinů vede postupně k vytváření ireverzibilních produktů zvaných advanced glycosylation end products = AGE. Negativní účinky AGE na cévy: – poškozují endotel – zvyšují jeho permeabilitu a uvolnění zánětlivých mediátorů – stimulují proliferaci fibroblastů a hladkých svalových buněk (ve stěně cév) a mezangiálních buněk (v glomerulech) a stimulují produkci extracelulární matrix těmito buňkami – stimulují migraci, aktivaci a uvolnění zánětlivých mediátorů z makrofágů a lymfocytů
Rozvíjí se angiopatie na všech úrovních arteriálního řečiště: 1. v kapilárách: DIABETICKÁ MIKROANGIOPATIE – charakterizovaná difusním ztluštěním bazální membrány, ale paradoxně zároveň zvýšenou propustností cévní stěny pro plazmatické proteiny – je hlavní příčinou rozvoje diabetické retinopatie, nefropatie a neuropatie 2. v arteriolách: HYALINNÍ ARTERIOLOSKLERÓZA – kromě AGE se podílí i hypertenze, diabetes v kombinaci s hypertenzí způsobí daleko větší poškození arteriol než samotný diabetes nebo samotná hypertenze – charakterizovaná ukládáním hyalinního materiálu (plazmatické proteiny a komponenty bazální membrány) do stěny arteriol – zvláště jsou poškozeny aferentní a eferentní arterioly ledvinných glomerulů 3. v artériích: AKCELERACE ATEROSKLERÓZY – kromě AGE se podílí také hypertenze a diabetická dyslipoproteinémie – Diabetická dyslipoproteinémie: zvýšená hladina triacylglycerolů (TAG) v důsledku deficitu lipoproteinové lipázy (LPL), která vede k nedostatečnému odbourávání chylomikronů a VLDL (syntéza LPL je stimulována inzulinem – jeho nedostatek či snížená funkce tedy vede k nedostatku LPL); kromě zvýšených TAG mají diabetici také často nižší hladinu HDL cholesterolu a vyšší hladinu malých denzních LDL částic. II. Intracelulárně: TVORBA SORBITOLU A FRUKTÓZY Glukóza je uvnitř řady buněk, do kterých vstupuje bez působení inzulinu, přeměněna enzymem aldosoreduktázou na sorbitol, který je dále oxidován na fruktózu. Negativní účinky sorbitolu a fruktózy: – zvýšení intracelulární osmolarity – influx vody – poškození iontových pump Kumulace sorbitolu a fruktózy je hlavním mechanismem poškození: – oční čočky – vede k rozvoji katarakty – Schwanových buněk – podílí se na rozvoji diabetické neuropatie – pericytů kapilár sítnice – podílí se na rozvoji mikroaneurysmat Výše uvedené mechanismy vedou k rozvoji těchto komplikací: A) SPECIFICKÉ KOMPLIKACE: Hlavním mechanismem jejich vzniku je rozvoj diabetické mikroangiopatie. 1. Diabetická retinopatie Stádia: NEPROLIFERATIVNÍ – v důsledku oslabení cévní stěny (mikroangiopatie+ztráta pericytů): – edém, exudáty, hemoragie, mikroaneurysmata, venózní dilatace PROLIFERATIVNÍ – v důsledku neovaskularizace a fibroprodukce:
– organizace hemoragií – odloučení sítnice – je-li zasažena makula – slepota 2. Diabetická nefropatie Mechanismy: a) Poškození glomerulů - stádia: MIKROANGIOPATIE: ztluštění bazální membrány (BM) po celé délce glomerulární kapiláry; rozvíjí se v již v prvních letech od manifestace diabetu; nemusí se nijak projevit nebo se projeví mikroalbuminurií = první známka diabetické nefropatie, může být reverzibilní. GLOMERULOSKLERÓZA: 2 varianty: Difúzní glomeruloskleróza: ztluštění BM, difusní zmnožení mesangiální matrix a proliferace mesangiálních buněk; vyskytuje se u většiny pacientů po 10 letech trvání diabetu; není specifická pro diabetes (rozvíjí se u hypertoniků a v pokročilém věku). Nodulární glomeruloskleróza (Kimmelstiel-Wilson): fokálně-segmentální depozita mesangiální matrix; u 10-35 % diabetiků, specifiká pro diabetes, vzniká u geneticky predisponovaných jedinců. Glomeruloskleróza vede k proteinurii, v těžkých případech až k rozvoji nefrotického syndromu. V pokročilém stádiu vede k ischémii a následně k rozvoji tubulární atrofie a intersticiální fibrózy – stádium chronické renální insuficience (snížení GF, zvýšená urea a kreatinin). b) Hyalinní arterioloskleróza – postižení aferentní a eferentní arterioly; není specifická pro diabetes, např. též u hypertenze – ale ta vede typicky k postižení jen aferentní arterioly. c) Atheroskleróza renálních tepen d) Recidivující uroinfekce Klinická stádia: I. HYPERTROFICKO-HYPERFUNKČNÍ (0-2 roky trvání DM): zvýšení GF, někdy na sonografii patrný zvětšený objem ledvin; na počátku způsobeno hyperglykémií, pokud přetrvává při špatné kompenzaci diabetu, vede k nefropatii. II. MIKROSKOPICKÉ ZMĚNY (2-5 let): ztluštění BM glomerulů (počínající mikroangiopatie) – reverzibilní po normalizaci glykémií. III. INCIPIENTNÍ NEFROPATIE (5-10 let): opakovaně zjištěná mikroalbuminurie, provázena „mikrohypertenzí“ 135/90; do určité míry ještě reverzibilní, je-li trvalá – zvýšené riziko KV chorob. IV. MANIFESTNÍ NEFROPATIE (10-20 let): trvalá neselektivní proteinurie, může vést až k nefrotickému syndromu; GF klesá asi o 1 ml/min/měsíc; je-li dosaženo dobré kompenzace diabetu, může mít po určitou dobu stacionární průběh; progrese renální hypertenze; zpravidla přítomna i diabetické retinopatie a neuropatie. V. RENÁLNÍ INSUFICIENCE (17-20 let): pokles GF pod dolní hranici normy.
Mikroalbuminurie = takové ztráty albuminu močí, které nejsou měřitelné běžnými biochemickými metodami: 20-200 µg/min (v ranním objemu moči po 8 hodinách klidu) nebo 30-300 mg/24 hod (v celodenním sběru moči), je větší během dne, při fyzické zátěži, infekci, srdeční dekompenzaci, slunění. Proteinurie = nad 200 µg/min nebo nad 300 mg/24 hod. – měřitelná běžnými metodami. 3. Diabetická neuropatie
• PERIFERNÍ SENZO-MOTORICKÁ POLYNEUROPATIE -demyelinizace – parestézie, bolesti, ztráta citlivosti -axonální degenerace – svalová atrofie -typicky má symetrickou distální distribuci (ruce, nohy)
• MONONEUROPATIE (poměrně vzácné) -náhlé obrny horních nebo dolních končetin -izolované obrny kraniálních nervů
• AUTONOMNÍ NEUROPATIE -gastroparéza – zpomalené vyprazdňování žaludku -střevní poruchy – průjem nebo zácpa -poruchy močového měchýře – inkontinence -impotence -posturální hypotenze a sklon k tachykardii Diabetická neuropatie je hlavním mechanismem vzniku SYNDROMU DIABETICKÉ NOHY = infekce, ulcerace a/nebo destrukce hlubokých tkání, postihující končetinu distálně od kotníku (včetně kotníku), spojená s neurologickými abnormalitami a různým stupněm ICHDK. Faktory, které se podílejí na vzniku ulcerací: – Senzorická neuropatie vede ke ztrátě citlivosti – nepociťuje opakovaná traumata při chůzi. – Motorická neuropatie vede ke svalové slabosti a atrofii interoseálních svalů a následnému zhroucení nožní klenby – abnormální chůze a flexní deformity prstů – zvýšený tlak v určitých oblastech. – Autonomní neuropatie vede ke snížení pocení – vysušení kůže, zvýšená fragilita, fisury. – Snížená pohyblivost kloubů (způsobená pravděpodobně glykací proteinů v kloubech, měkkých tkáních a kůži), spolu s abnormální chůzí a deformitami, vedou ke změně biomechanického zatížení nohy se zvýšením plantárního tlaku a zvýšení střihových sil – tvorba hyperkeratóz. – Diabetická mikro- a makroangiopatie – porucha prokrvení končetin. Vážnou komplikací syndromu diabetické nohy je vznik gangrén s nutností amputací prstů event. části dolní končetiny. Další komplikací pokročilé neuropatie může být CHARCOTOVA OSTEOARTROPATIE = neinfekční destrukce kostí a kloubů. B) NESPECIFICKÉ KOMPLIKACE
Komplikace akcelerované aterosklerózy: – ICHS s rizikem infarktu myokardu – nejčastější příčina smrti diabetiků (2. je renální selhání) – CMP – 3. nejčastější příčina smrti – ICHDK Zvýšená náchylnost k infekcím (DM vede k nespecifickým poruchám imunitní odpovědi – snížená migrace a aktivace leukocytů, podílí se též poruchy cévního zásobení a hyperglykémie) – kožní, respirační (včetně TBC), močové infekce – příčinou smrti 5 % diabetiků Na závěr některé „mýty“ o diabetu: – „DM 1. typu je onemocnění dětského věku.“ DM 1. typu se může manifestovat v kterémkoli věku a častěji spíše v dospělosti, kdy mívá obvykle pomalejší nástup a průběh než v dětství. Díky déle zachovalé reziduální sekreci inzulinu nemusí mít při manifestaci v dospělosti sklon ke ketoacidóze a proto je obvykle zaměněn za DM 2. typu.
– „DM 2. typu je onemocnění dospělých.“ DM 2. typu se skutečně nejčastěji manifestuje až v dospělosti, obvykle po 40. roku věku a později. Ve vyspělých státech však dochází k extrémnímu nárůstu výskytu tohoto typu diabetu v souvislosti s obezitou a manifestace se posouvá i do mladších věkových skupin. Např. v USA již není DM 2. typu výjimkou ani u dětí.
– Z rodinné anamnézy: „Moje babička měla cukrovku – ale jenom takovou tu „stařeckou“. „Stařecká“ cukrovka neexistuje. Laicky se takto označuje diabetes manifestovaný v pozdějším věku. Nejedná se přitom o žádný zvláštní typ diabetu. Nejčastěji je to DM 2. typu, ale může to být i pozdně manifestovaný DM 1. typu nebo ostatní typy diabetu (viz klasifikace).
– „DM 2. typu je mírnějším typem než DM 1. typu“. Není to pravda. V laické veřejnosti je mylný názor, že cukrovka, která od začátku vyžaduje léčbu inzulinem (jako je tomu u DM 1. typu) je „horší“. Rozlišujeme pouze dobře a špatně kompenzovaný diabetes nezávisle na typu diabetu a typu léčby. DM 2. typu může být naopak daleko zákeřnějším onemocněním, protože bývá často spojen s dalšími složkami syndromu inzulinové rezistence (dyslipidémie, hypertenze atd.), které spolu s hyperglykémií urychlují aterosklerózu. DM 2. typu bývá také často řadu let nerozpoznán – a tedy i neléčen, proto v době manifestace již mohou být přítomny pozdní komplikace diabetu. Poznámka: Něco více o současných znalostech molekulární podstaty inzulinové rezistence. Tato problematika je již řadu let intenzivně zkoumána, ale stále nevíme vše. Vybírám jen některé z nich, samozřejmě toto není třeba znát ke zkoušce. • Jedním mechanismem inzulinové rezistence (IR) může být převaha exprese receptoru s nízkou afinitou k inzulinu: Inzulinový receptor se vyskytuje ve dvou izoformách, označovaných Ex11(+) a Ex11(-), které se liší přítomností či nepřítomností 12-ti aminokyselinové sekvence na COOHkonci α-podjednotky receptoru, což je výsledkem odlišného sestřihu exonu 11. Izoforma Ex11(+) váže inzulin s 2x nižší afinitou než izoforma Ex11(-), což koreluje se sníženou senzitivitou na
metabolické účinky inzulinu. Převaha izoromy Ex11(+) by se mohla podílet na vzniku inzulinové rezistence. Některé (ale ne všechny) studie potvrdily jeho zvýšenou expresi ve tkáních diabetiků 2. typu. • Dalším mechanismem IR může být přítomnost hybridní inzulinových receptorů: Inzulinové a IGF receptory typu 1 mají tendenci tvořit hybridní receptory ve tkáních, které ko-exprimují obě molekuly. Hybridní receptory vážou s vysokou afinitou IGF-I, nikoliv inzulin, a celkově se chovají spíše jako IGF-I receptory. U diabetiků 2. typu byla prokázána zvýšená exprese těchto hybridních receptorů ve svalové a tukové tkáni, která negativně korelovala se senzitivitou na inzulin. • Podstatou IR mohou být také nejrůznější mutace genu pro inzulinový receptor – v různých studiích je uváděna jejich prevalence u 0,4 %-7,8 % jedinců s DM 2. typu. • Snížená senzitivita tkání na inzulin může být také podmíněna činností ostatních hormonů, event. cytokinů a dalších substancí. Např. sama tuková tkáň – adipocyty - jsou zdrojem několika takových látek hormonální povahy, které ovlivňují účinek inzulinu: leptin, adiponektin, rezistin a cytokinů (TNFα, IL-6 a další). Nejnovější skupina léků pro léčbu DM 2. typu, které snižují inzulinovou rezistenci – thiazolidindiony, nebo-li glitazony – regulují genovou transkripci prostřednictvím vazby na nukleární receptor PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor gamma), který se nachází převážně v adipocytech. Při hledání genu, jehož exprese je inhibována působením těchto léků, byl objeven peptid nazvaný rezistin. Rezistin je produkovaný tukovou tkání, má opačný účinek na metabolismus glukózy než inzulin a jeho hladina je zvýšena u obézních. Rezistin by tedy mohl být jedním ze spojovacích článků mezi obezitou a inzulinovou rezistencí. Jeho přesná role a mechanismus účinku je teprve zkoumán. • Lipotoxicita – další významný faktor přispívající k inzulinové rezistenci. Snížený účinek inzulinu vede ke zvýšené lipolýze a z toho plynoucí zvýšené hladině mastných kyselin. Mastné kyseliny ještě více snižují účinek inzulinu v periferních tkání, zvláště v játrech a kosterním svalstvu. Doporučená literatura: McCance, K. L., Huether, S. E. Pathophysiology: The biologic basis for disease in adults and children. Mosby, 1994. Perušičová, J., et al. Diabetes mellitus 2. typu. Praha: Galén, 1996. Bartoš, V., Pelikánová, T., et al. Praktická diabetologie. Praha: Maxdorf, 1996. Zamrazil, V., Vondra, K., Šimečková, A. Časná stádia diabetes mellitus. Praha: Maxdorf, 1997. Svačina, Š. Obezita a diabetes. Praha: Maxdorf, 2000. Šmahelová, A. Akutní hyperglykemické komplikace u diabetu 1. a 2. typu. Trendy soudobé diabetologie. Svazek 5. Praha: Galén, 2001. Bárová, H. Imunitní děje v patogenezi DM 1. typu. Trendy soudobé diabetologie. Svazek 6. Praha: Galén, 2002.
