De term auto-immuunziekten omvat meer dan 80 ernstige

AFT 5-10def:aft_05_10

18-06-2010

09:40

Pagina 4

DOSSIER

A NTWERPS F ARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 05/10

AUTO-IMMUUNZIEKTEN

4

D

e term ‘auto-immuunziekten’ omvat meer dan 80 ern-

Immunologie is een dynamische maar complexe wetenschap.

stige chronische ziekten. Bijna alle organen kunnen

Enige immunologische voorkennis bij het lezen van deze arti-

worden getroffen: neuraal stelsel, gastro-intestinaal en endo-

kelenreeks is aan te bevelen. De begrijpbaarheid is het hoogst

crien systeem, huid en bindweefsels zoals ogen en bloedva-

in ‘nuchtere’ toestand. Heb je vragen na het lezen van de arti-

ten.

kelenreeks? Aarzel niet ze te mailen naar de redactieraad

Alle auto-immuunziekten hebben hetzelfde onderliggende

([email protected]).

probleem. Het immuunsysteem is de weg kwijt. Het afweer-

Veel leesplezier.

apparaat richt zich tegen lichaamseigen cellen. Een foute keuze, want lichaamseigen cellen moeten worden beschermd door het immuunsysteem.

Specifieke versus aspecifieke immuniteit

In dit artikel worden enkele basisbegrippen uit de immunologie toegelicht. Aansluitend volgt de immunopathologie van twee ziektebeelden: diabetes type 1 en psoriasis. In het volgende AFT-nummer wordt de immunologische ontsporing bij reumatoïde artritis, lupus en multipele sclerose behandeld.

Wanneer het lichaam wordt blootgesteld aan pathogene micro-organismen zal de aangeboren of aspecifieke immuniteit (monocyten, macrofagen, dendritische cellen, natuurlijke ’killer’-cellen, neutrofielen, basofielen en eosinofielen) de vreemde micro-organismen proberen op te ruimen.

Figuur 1. Cellen van het aangeboren immuunsysteem met hun belangrijkste functie.


18-06-2010

09:40

Pagina 5

Het aangeboren immuunsysteem is altijd en overal aanwezig en vormt de eerste lijn van verdediging tegen (pathogene) indringers. Fagocytose is de voorkeurstechniek van het aspecifieke immuunapparaat voor het opruimen van vreemde indringers.

gebracht. Het verworven immuunapparaat heeft dagen tot weken nodig om doelgericht (specifiek) een infectieus agens te bestrijden. De cellen die verantwoordelijk zijn voor een verworven immuunrespons zijn de lymfocyten. Lymfocyten zijn uitgerust met antigeenreceptoren die specifiek (onderdelen van) micro-organismen en andere antigenen herkennen.

Lymfocyten

Figuur 2. Fagocytose van een micro-organisme. (a) De celmembraan van een fagocyt omarmt een vreemd partikel. (b) Het vreemd partikel wordt door de cel opgenomen. (c) Versmelting met fagosomen rijk aan granula. (d) Doding en vertering van het vreemd partikel door o.a. proteolytische enzymen uit de granula. (e) Verwijdering van verteerde partikeldeeltjes uit de cel.

Soms is de aangeboren immuunreactie onvoldoende voor het bestrijden van een infectieuze aanval. In dit geval is een respons van de verworven afweer nodig. Terwijl het aangeboren immuunapparaat de infectie bestrijdt, wordt het verworven of specifiek immuunsysteem op gang

Er bestaan twee categorieën lymfocyten, B- en T-lymfocyten. Beiden hebben een eigen type antigeenreceptor en ontwikkelen op een verschillende manier een immuunrespons. De antigeenreceptor bij Blymfocyten is een membraangebonden immuunglobuline (mIg). Dit mIg (antilichaam) is in staat om antigenen direct te herkennen. Ontstaat er na de antigeenherkenning een activatie van de B-lymfocyt dan prolifereert de B-cel tot een antilichaamproducerende plasmacel. Figuur 3. Proliferatie van een B-cel tot plasmacel na antigeenherkenning.

T-lymfocyten zijn ook uitgerust met een receptor maar die is niet in staat om antigenen in vrije vorm direct te herkennen. T-cellen reageren alleen op antigenen gekoppeld aan MHC-moleculen (MHC: major histocompatibility complex). MHC-moleculen zijn gespecialiseerde eiwitten en worden beschouwd als de dienbladen van het immuunsysteem. Na antigeenherkenning prolifereert een T-cel en ontstaan er effectorcellen: T-helper of cytotoxische T-cellen.


DOSSIER

5


18-06-2010

09:40

Pagina 6

DOSSIER


Auto-immuniteit

6

Tolerantiemechanismen

Het immuunsysteem heeft als primaire functie het lichaam te beschermen tegen infecties met bacteriën, virussen of andere micro-organismen. Maar het afweersysteem is ook in staat antistoffen te produceren tegen eigen antigenen (auto-antigenen). Onder normale fysiologische omstandigheden wordt een respons tegen lichaamseigen bestanddelen grotendeels voorkomen en actief onderdrukt door een aantal regelmechanismen (centrale en perifere tolerantie, productie van Tregs). Dit beschermingsmechanisme wordt immunologische tolerantie genoemd. Bij auto-immuunreacties ontstaan er auto-antistoffen of reageren T-lymfocyten met auto-antigenen. Ieder individu bezit een vorm van autoimmuniteit. Bij toenemende leeftijd wordt een toename van de frequentie van auto-antistoffen gevonden (vb. ANA: anti-nucleaire antistoffen). Dit is ook het geval bij gezonde mensen. De aanwezigheid van auto-antistoffen in het bloed wijst daarom niet automatisch op de aanwezigheid van een auto-immuunziekte. Er is pas sprake van een auto-immuunaandoening wanneer een auto-immuunreactie resulteert in een pathologie. De verschillende auto-immuunziekten kunnen op basis van hun klinische en immunologische kenmerken ingedeeld worden in een spectrum dat varieert van orgaanspecifieke tot en met systemische auto-immuunziekten.

Figuur 4. Spectrum van auto-immuunziekten.

Figuur 5. Positieve en negatieve selectie van T-cellen in de thymus.

In de thymus wordt de antigeenreceptor voor T-cellen gevormd. Daarna wordt deze receptor in de thymus getest op het vermogen om aan lichaamseigen MHCmoleculen te binden. Deze testfase wordt de positieve selectie van T-cellen genoemd. Alleen T-lymfocyten waarvan de receptor zwak bindt aan eigen MHC-moleculen blijven in leven. Tijdens het tweede selectieproces worden auto-antigenen gepresenteerd aan de T-cel. In deze selectieprocedure worden T-lymfocyten met een hoge affiniteit voor lichaamseigen eiwitten gedood. Deze selectieronde wordt de negatieve selectie van T-cellen genoemd en is het belangrijkste mechanisme voor tolerantie tegen lichaamseigen antigenen. Deze vorm van tolerantie wordt centrale tolerantie genoemd omdat immature lymfocyten hun antigeen ontmoeten in het orgaan van oor-


18-06-2010

09:40

Pagina 7

DOSSIER

Het systeem van centrale tolerantie is niet waterdicht. Sommige autoreactieve lymfocyten ontsnappen naar de periferie. Daarom bestaan er ook in de periferie een aantal regulatiemechanismen die moeten voorkomen dat ongewenste reactiviteit tegen auto-antigenen ontstaat. Deze controleprocessen behoren tot de perifere tolerantie.

Regulatie van de immuunrespons Eliminatie van antigenen. Dat is het doel van alle immuunresponsen. Wanneer het antigeen behoort tot een infectieus micro-organisme is het belangrijk dat de eliminatie snel en volledig wordt uitgevoerd. Dit is niet het geval voor een reactie op auto-antigenen. Een auto-antigeen is functioneel (noodzakelijk) en mag niet geëlimineerd worden door het immuunsysteem. Het samenspel tussen dendritische cellen (antigeenpresenterende cellen) en T-lymfocyten bepaalt de sterkte en het effect van een immuunrespons. Dit gebeurt met verschillende receptor-ligandcombinaties. Eén van de genen met een belangrijke immunomodulerend rol is het CTLA-4-gen. Polymorfisme van het CTLA4-gen veroorzaakt de productie van eiwitten die het uitdovend karakter van een immuunreactie (T-celrepons) verhinderen. Dit vermindert de tolerantie tegen auto-antigenen.

Tregs T-lymfocyten worden klassiek onderverdeeld in CD4+ en CD8+-cellen. CD staat voor cluster of differentiation. Dit zijn kenmerkende membraaneiwitten voor een celsoort. CD4+-cellen worden T-helpercellen genoemd. Tot de CD8+-cellen behoren o.a. de cytotoxische T-cellen. In de CD4+-populatie komt een groep van controlerende T-cellen voor. Deze cellen bevatten zowel CD4 en CD25 membraaneiwitten. Ze worden de CD4+CD25+ regulatoire T-cellen of Tregs (regulatory T-cells) genoemd. Tregs kunnen een T-lymfocytenrespons onderdrukken en spelen daardoor een belangrijke rol in de regulatie van het immuunsysteem. Tregs verhinderen dat T- en B-lymfocyten met specificiteit voor lichaamseigen antigenen (die bij ieder individu aan-

wezig zijn in de bloedbaan) reageren met auto-antigenen. Verschillende auto-immuunziekten (reumatoïde artritis, SLE of systemische lupus erythematodes, multiple sclerose, diabetes mellitus type 1, juveniele idiopathische artritis) worden gekenmerkt door een tekort aan en/of een verminderde functionele activiteit van Tregs.

Pathofysiologie Jarenlang is gedacht dat een immuunrespons gericht tegen lichaamseigen antigenen per definitie leidt tot een auto-immuunziekte. T-lymfocyten van gezonde individuen reageren met dezelfde auto-antigenen als T-lymfocyten van patiënten met een auto-immuunziekte. Het verschil zit in de wijze waarop de reactie met auto-antigenen gebeurt. Bij gezonde personen heeft deze respons een anti-inflammatoir karakter. Bij patiënten met een autoimmuunziekte ontstaat tijdens de herkenning van autoantigenen een pro-inflammatoire reactie (lokaal en/of systemisch).

Klinische immunologie Hieronder volgen de belangrijkste immunologische kenmerken van diabetes mellitus type 1 en psoriasis. In een volgend nummer komen reumatoïde artritis, SLE en multipele sclerose aan bod.

Diabetes mellitus type 1 Diabetes mellitus type 1 wordt gekenmerkt door selectieve destructie van de insulineproducerende ß-cellen in de pancreas. Dit resulteert in een absolute insulinedeficiëntie. Men vermoedt dat type-1-diabetes een T-celgemedieerde auto-immuunziekte is. Het doelwit van de T-celreactie zijn in dit geval de insulineproducerende ß-cellen in de eilandjes van Langerhans van de pancreas. Histologisch onderzoek van de pancreas van patiënten met een recent gediagnosticeerde type-1-diabetes vertoont een ontsteking van de eilandjes met een infiltraat van T-cellen, B-cellen en macrofagen. Lage expressie van insuline in de thymus leidt tot de aanwezigheid van autoreactieve T-cellen tegen insuline in de periferie en kan leiden tot het ontwikkelen van type-1-diabetes. Diabetes mellitus type 1 wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van antistoffen tegen eilandjes van Langerhans (indirecte immunofluorescentie), glutamaatdecarboxylase (GAD) en insulinoma-antigeen 2 (IA2). Bij meer


sprong: de thymus (voor T-cellen) en het beenmerg (voor B-cellen). Het falen van het centrale tolerantieproces kan resulteren in auto-immuunziekten.

7


18-06-2010

09:40

Pagina 8


DOSSIER

8

dan 90% van de patiënten met type-1-diabetes is een of meer van deze antistoffen aantoonbaar bij de diagnose. Pas wanneer het merendeel (70%) van de ß-cellen vernietigd is, ontstaat een absoluut insulinetekort met de klassieke symptomen van diabetes mellitus. Ook tijdens een subklinisch verlopen ß-celdestructieproces zijn diabetesgerelateerde antistoffen aantoonbaar in de circulatie. Aangezien zij in de gezonde bevolking nauwelijks voorkomen (<1-3%), hebben zij een hoge voorspellende waarde voor het ontwikkelen van type-1-diabetes. Momenteel wordt type-1 diabetes behandeld met insulinetherapie. Humane immuunonderdrukkende interventies als preventie of behandeling van diabetes zijn momenteel niet beschikbaar op de markt. Verschillende stoffen worden in dieronderzoek uitgetest maar dit onderzoek bevindt zich in een beginfase.

Psoriasis Dé oorzaak van psoriasis is onbekend. Men vermoedt dat het gaat om een auto-immuunafwijking (Th-respons op antigene bestanddelen in de hoornlaag) waarbij het afweersysteem de groeicyclus van de huidcellen verstoort (versnelt).

Behandelingsmethoden Het doel van de therapie bij psoriasis is het bestrijden van de symptomen. Momenteel bestaat er geen enkele behandelingsmethode met een blijvende garantie op genezing. Bovendien is de doeltreffendheid van een therapie individueel afhankelijk. Sommige behandelingen zijn vooral gericht op het tijdelijk reinigen van de huid. Andere zijn meer gefocust op het onder controle houden van de symptomen en het voorkomen van opstoten. De keuze van de behandeling wordt bepaald door het type psoriasis, de ernst van de huidlaesies, de lokalisatie van de psoriasisplaques, de respons op vroegere behandelingen en niet te vergeten de patiënt zelf. De verschillende behandelingsmethoden kunnen in drie groepen worden ingedeeld: de topische behandelingen, lichttherapie en systemische behandelingen. Systemische behandeling Enkel wie lijdt aan een ernstige vorm van psoriasis, geen onmiddellijke kinderwens heeft of therapieresistent is aan een topische behandeling komt in aanmerking voor een systemische therapie. Er bestaan drie vormen van ernstige psoriasis: a) erythrodermale (felle roodheid van de huid en rilkoorts) b) pustulaire c) artritische

Een systemische behandeling wordt niet toegestaan tijdens de zwangerschap en de lactatieperiode. Het opvolgen van lever- en nierfunctie is altijd noodzakelijk.

1. Methotrexaat (Emthexate®, Ledertrexate®) De inname van methotrexaat (3 x 2,5 mg/dag) is beperkt tot één keer per week en wordt vaak gebruikt bij artritische psoriasis. Om de hematologische toxiciteit (o.a. megaloblastaire anemie) van hooggedoseerd methotrexaat tegen te gaan wordt o.a. foliumzuur (1 mg/dag) toegediend. Bij een kinderwens moeten voorzorgsmaatregelen worden genomen. Methotrexaat kan een spontane abortus en/of congenitale afwijkingen veroorzaken. Deze ernstige nevenwerkingen treden vooral tijdens het eerste trimester van de zwangerschap op. Het gebruik van methotrexaat is eveneens verboden tijdens de lactatie. Vrouwen worden geadviseerd om ten vroegste 1 maand na stopzetting van de methotrexaatbehandeling zwanger te worden. Een man wacht het best 3 maanden na de stopzetting op zijn kinderwens. Onder invloed van methotrexaat wordt het immuunsysteem onderdrukt. Bij infecties en een laag gehalte aan bloedplaatjes en/of een lage status van de rode en witte bloedcellen mag de therapie niet gestart worden. Geneesmiddelen zoals NSAID’s, theofylline en anticoagulantia verhogen de bloedspiegel van methotrexaat. 2. Acitretine (Neo-Tigason®) Acitretine is een vitamine A-derivaat en wordt bij voorkeur gebruikt bij pustulaire psoriasis. Deze molecule belemmert de differentiatie en proliferatie van de keratinocyten. Gedurende twee weken wordt een hoge dosis (25-30 mg/dag) toegepast, gevolgd door een lagere onderhoudsdosis (0.2-0.5 mg/kg lichaamsgewicht/dag). Hoge cumulatieve dosissen UV-therapie kunnen huidmaligniteiten veroorzaken. Een simultane toediening van acitretine vermindert dit neveneffect. Acitretine veroorzaakt o.a. leverafwijkingen en hypertriglyceridemie. Het gebruik is verboden bij hoge cholesterolwaarden en een gelijktijdige consumptie van alcohol en pompelmoessap. Interacties met de minipil, tetracyclines en antidiabetica zijn inherent. 3. Cyclosporine Cyclosporine is het laatste redmiddel dat slechts gedurende een korte periode (max. twee jaar) mag gebruikt worden. Het middel induceert een onderdrukking van de T-cel gemedieerde immuunrespons. De startdosis en tevens maximaal toelaatbare dosis bedraagt 5 mg/kg lichaamsgewicht/dag – verspreid over twee innames – en wordt


18-06-2010

09:40

Pagina 9

DOSSIER

Figuur 6. TNF-æ remmers (adalimumab, etanercept, infliximab) zijn recente ontwikkelingen in de psoriasisbehandeling. TNF: tumor necrosis factor.

Besluit Het inzicht in het ontstaan en de evolutie van autoimmuunziekten neemt toe. Parallel hiermee groeien ook de mogelijkheden voor laboratoriumdiagnostiek en behandeling. Een voorbeeld hiervan is het ingrijpen in chronische ziekteprocessen met biologicals. Vooral de anti-TNF-therapieën zijn populair. Deze vormen van immunotherapie hebben een impact op het functioneren van het immuunsysteem van de patiënt. Bij het gebruik van deze behandelingen is een nauwkeurige monitoring van de immuunstatus nodig.

Geert Vergote, PhD Gastprofessor Farmacologie en Immunologie KaHo St Lieven associatie KULeuven Directeur Verno Scientific bvba Bureau voor onafhankelijke medische communicatie (www.vernoscientific.be)

Referenties 4. Biologicals Specifieke remmers van de T-cel gemedieerde ontstekingscascade zoals adalimumab (Humira®), infliximab (Remicade®) en etanercept (Enbrel®) komen in aanmerking voor de behandeling van psoriasis. TNF-α-expressie is sterk verhoogd in psoriasisletsels en studies met infliximab (een monoklonaal antilichaam gericht tegen TNF-α) toonden al hun efficiëntie bij therapieresistente psoriasisplaques. Etanercept en adalimumab verhinderen ook de binding van TNF-α met haar receptoren. Etanercept is een fusieeiwit van een deel van de TNF-α receptor met een deel van het humane IgG. Er zijn studies lopende met verschillende vormen van orale vitamine D-analogen. Ze inhiberen niet alleen de keratinocytenproliferatie in psoriasisletsels maar ook de productie van bepaalde cytokinen die een rol spelen in de Tlymfocytactivatie. Niet alleen op immunologisch vlak maar ook in het domein van de angiopathogenese bestaan nieuwe inzichten in het ontstaan van psoriasisletsels. Als angiogeneseremmer worden vaak chemotherapeutica ingezet. Een voorbeeld is razoxane (1,2-bis (3,5-dioxopiperazin-1-yl) propane). De klinische resultaten zijn spectaculair maar door de ernstige nevenwerkingen (o.a. beenmergsuppressie) bevindt dit middel zich in een experimentele fase en wordt het zéér uitzonderlijk ingezet.

• Baatstra, M.R., Drexhage, H.A. Auto-immuunziekten van endocriene organen. 2006. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 31: 275-281. • Boehncke, WH., Brasie, RA., Barker, J., Chimenti, S., Dauden, E., de Rie, M., Dubertret, L., Giannetti, A., Katsambas, A., Kragballe, K., Naeyaert, JM., Ortonne, JP., Peyri, J., Prinz, JC., Saurat, JH., Strohal, R., van de Kerkhof, P., Sterry, W. Recommendations for the use of etanercept in psoriasis: a European dermatology expert group consensus. 2006. J Eur Acad Dermatol Venereol. Sep;20(8):988-998. • Hooijkaas, H., Smeenk, R., Gmelig Meyling F. Systemische auto-immuunziekten: passende serologische diagnostiek. 2006. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 31: 257268. • Kleyn, CE., Griffiths, CE. Infliximab for the treatment of psoriasis. 2006. Expert Opin Biol Ther. Aug;6(8):797-805. • Mason, J., Maso, AR., Cork MJ. Topical preparations for the treatment of psoriasis: a systematic review. 2002. Br. J. Dermatol. 146, 351-364. • Oldenhof, H.G.J. NHG standaard psoriasis. 2004. Pharmaceutisch Weekblad. 139 (43), 1421-1425. • Rijkers, G.T., Batstra, M.R., Allebes, W., Janssens, P.M.W. Auto-immuunziekten. 2006. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 31: 246-248. • Rijkers, G.T., Kroese, F.G.M., Kallenberg, C.G.M., Derksen, R.H.W.M. Immunologie. 2009. Bohn Stafleu van Loghum. • Rijkers, G.T., Prakken, B.J. Verstoorde immuunregulatie bij auto-immuniteit. 2006. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 31: 248-256. • Van de Kerkhof, P.C.M. Psoriasis: systemische behandeling. 2003. Pharmaceutisch Weekblad. 138 (4), 483-486. • www.bcfi.be • www.fk.cvz.nl


geleidelijk afgebouwd. Hoge bloeddruk en infecties zijn contra-indicaties voor het gebruik van cyclosporine A. Medicatie zoals calciumantagonisten, antibiotica, antimycotica en corticosteroïden verhogen de bloedspiegel van cyclosporine. Anti-epileptica en rifampicine verlagen het serumgehalte.

9

De term auto-immuunziekten omvat meer dan 80 ernstige

Recommend Documents