De Neuroanatomische Basis van Mild Cognitive Impairment bij de Ziekte van Parkinson
Roy Kok
Eindversie Bachelorthese (Klinische Neuropsychologie) Naam: R.M. Kok Studentnummer: 5818052 Datum: 23-06-2013 Begeleider: M. Broeders Aantal woorden: 5727 Aantal woorden abstract: 193
Inhoudsopgave
Abstract
3
Inleiding: De Neuroanatomische Basis van Mild Cognitive Impairment
4
bij de Ziekte van Parkinson
Bestaat er een Verschil in Neuroanatomische Basis tussen
7
Patiënten met MCI en PD-MCI?
Het Verband tussen de Neuroanatomische Basis van PD-MCI, en
10
de Progressie naar een Dementie
Conclusie en Discussie
14
Literatuurlijst
18
2
Abstract Mild Cognitive Impairment bij Parkinson (PD-MCI) wordt gedefinieerd als een milde cognitieve achteruitgang bij patiënten met de ziekte van Parkinson. PD-MCI is mogelijk een transitionele fase tussen normale veroudering en een dementie. Er bestaat echter geen duidelijkheid of PD-MCI als een apart ziektebeeld beschouwd kan worden; hiervoor is verdere kennis over de neuroanatomische basis van PD-MCI noodzakelijk. In dit literatuuroverzicht staat de neuroanatomische basis van PD-MCI beschreven. Ten eerste blijkt dat de neuroanatomische basis van patiënten met PD-MCI, duidelijk verschilt van patiënten met alleen MCI. Zo worden met name in de pariëtale hersengebieden duidelijke abnormaliteiten gevonden bij PD-MCI, terwijl vooral de temporale gebieden aangedaan zijn bij MCI. Ten tweede lijkt er een sterk verband te bestaan tussen de neuroanatomische basis van PD-MCI, en de progressie van PD-MCI naar een dementie. Zo worden bij patiënten met PD-MCI en een Parkinson-dementie, vergelijkbare abnormaliteiten gevonden in met name de pariëtale hersengebieden. De bevindingen wijzen op een apart progressief ziektebeeld van PD-MCI, met een eigen neuroanatomische basis. Toekomstig onderzoek zal de neuroanatomische basis van PD-MCI verder moeten doorgronden, zodat patiënten die een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van een dementie, eerder gedetecteerd en behandeld kunnen worden.
3
De Neuroanatomische Basis van Mild Cognitive Impairment bij de Ziekte van Parkinson De ziekte van Parkinson is een progressieve, degeneratieve ziekte met een traag verloop. Symptomen als rusttremoren, rigiditeit, bewegingsarmoede en een verstoorde lichaamshouding zijn kenmerkend voor de ziekte van Parkinson. Deze motorische symptomen worden pathologisch veroorzaakt door een verlies aan dopamineproducerende neuronen in de substantia nigra, een hersengebied gelegen in de hersenstam. Door het dopaminetekort, gaan hersengebieden die een belangrijke rol vervullen bij de uitvoering van motorische bewegingen, slechter functioneren. In de overgebleven neuronen worden bovendien Lewy bodies gevormd, die het dopaminesysteem verder verstoren (Braak et al., 1996). Naast het verlies van dopamineproducerende neuronen, vindt ook degeneratie plaats van het adrenerge, serotonerge en cholinerge neurotransmittersysteem (Jellinger, 1999). Niet-motorische symptomen, zoals stemmingsstoornissen, apathie, psychosen en slaapafwijkingen, zijn mogelijk een direct gevolg van dergelijke extra-dopaminerge pathologie (Leroi, Pantula, McDonald, & Harbishettar, 2012). Zowel de genoemde motorische- als niet-motorische symptomen hebben impact op de kwaliteit van leven, de activiteiten in het dagelijks leven, en de sociale relaties van de patiënt (Karlsen, Tandberg, Aarsland, & Larsen, 2000). Er bestaat echter een groeiend besef dat patiënten met de ziekte van Parkinson, ook kunnen kampen met cognitieve problemen. Een Nederlandse studie toonde aan dat bij 24% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten met de ziekte van Parkinson, ook cognitieve disfunctie werd geconstateerd. Met name in het geheugen, aandacht en executieve functies werden cognitieve problemen vastgesteld (Muslimovic, Post, Speelman, & Schmand, 2005). Mild Cognitive Impairment (MCI) bij Parkinson (PD-MCI) wordt gedefinieerd als een staat van milde cognitieve achteruitgang in gediagnosticeerde patiënten met de ziekte van Parkinson, waarbij de cognitieve achteruitgang groter is dan verwacht wordt, gezien de leeftijd van de patiënt. Voorwaardelijk geldt dat deze milde cognitieve achteruitgang niet leidt tot een belemmering in het dagelijks functioneren, en de symptomen (nog) niet voldoen aan de criteria van een dementie (Litvan et al., 2011). MCI werd geïntroduceerd als een transitionele fase tussen normale veroudering en een dementie (Petersen, 1999). Tegenwoordig lijdt 3-19% van de populatie ouder dan 65 jaar aan MCI (Gauthier et al., 2006). Het construct MCI wordt veelal gebruikt voor de vroege 4
detectie en behandeling van een Alzheimer dementie (Petersen et al., 2009). Zo laten 1015% van de patiënten met MCI jaarlijks een progressie naar een Alzheimer dementie zien (Farias, Mungas, Reed, Harvey, & DeCarcli, 2009), in vergelijking met 1-2% van de cognitief intacte personen (Petersen et al., 2001). In de praktijk worden verschillende subtypen MCI van elkaar onderscheiden. Een eerste onderscheid wordt gemaakt tussen amnestische en non-amnestische MCI. Bij amnestische MCI (aMCI) vormt achteruitgang in het geheugen het voornaamste beeld, terwijl bij niet-amnestische MCI (naMCI) achteruitgang in andere cognitieve domeinen op de voorgrond treedt. Hoofdzakelijk een achteruitgang in cognitieve domeinen als taal, aandacht of ruimtelijke inzicht worden onder naMCI geschaard. Een tweede onderscheid wordt gemaakt in de hoeveelheid cognitieve domeinen waarin achteruitgang wordt vastgesteld. Bij een single domain MCI (sMCI) wordt achteruitgang vastgesteld in één cognitief domein, terwijl bij multiple domain MCI (mMCI) meer dan één cognitief domein aangedaan is (Petersen et al., 2001). Recent onderzoek laat zien dat verschillende subtypen MCI naar verschillende typen dementie kunnen ontwikkelen (Tröster, 2008). Zo lopen vooral patiënten met aMCI kans op het ontwikkelen van een Alzheimer dementie (Petersen et al., 1999), terwijl patiënten met naMCI vaker een progressie tonen naar een Lewy body dementie of een frontale dementie (Boeve et al., 2009). Hoewel MCI breed gevalideerd is als een transitionele fase in de context van Alzheimer, is het construct minder sterk gevalideerd in Parkinson populaties. Een studie laat echter zien dat 20 tot 40% van de patiënten met de ziekte van Parkinson ook aan de criteria van MCI voldoet (Williams-Gray, Foltynie, Brayne, Robbins, & Barker, 2007). Mogelijk analoog aan de vergrote kans bij patiënten met aMCI op het ontwikkelen van een Alzheimer dementie, zouden ook patiënten met PD-MCI een aanzienlijk hoger risico lopen op een progressie naar een dementie (Emre, 2003). Patiënten met PD-MCI blijken in vergelijking met cognitief intacte patiënten met Parkinson, met name een vergrote kans te bezitten op het ontwikkelen van een Parkinson-dementie (PDD) (Pedersen, Larsen, Tysnes, & Alves, 2013). Ondanks de klinische bevindingen van het construct PD-MCI, bestaat er tot op heden nog geen consensus over de vraag of PD-MCI als een apart ziektebeeld beschouwd moet worden. Zo is ook op hersenniveau nog niet aangetoond dat PD-MCI daadwerkelijk een apart ziektebeeld is, noch dat PD-MCI mogelijk een vergelijkbare pathologie kent als MCI. Zoals 5
eerder besproken, is over de pathologische oorzaak van Parkinson veel bekend, en wordt MCI breed gevalideerd in Alzheimer populaties. Meer kennis over de neuroanatomische processen bij patiënten met PD-MCI, zou een wetenschappelijke ondersteuning betekenen voor een aparte benadering van PD-MCI in de klinische praktijk. Terwijl er inmiddels successen worden geboekt in de ontwikkeling van therapeutische behandelingen voor motorische symptomen (Kehagia, Barker, & Robbins, 2010), blijft kennis over de pathologie van de cognitieve achteruitgang bij Parkinson beperkt. Processen die op hersenniveau een rol spelen bij de onset en progressie van PD-MCI, zijn dan ook niet bekend. Meer duidelijkheid over deze hersenprocessen, zou kunnen helpen bij het vroeger detecteren van patiënten die een risico lopen op het ontwikkelen van een dementie. Bovendien kan het beter doorgronden van de neuroanatomische basis van PD-MCI, wellicht helpen bij het ontwikkelen van een behandeling die de progressie van PD-MCI kan doen vertragen of stagneren. De vraag die in dit literatuuroverzicht dan ook centraal staat is; wat is de neuroanatomische basis is van Mild Cognitive Impairment bij de ziekte van Parkinson. Om deze vraagstelling te beantwoorden, wordt in de eerste paragraaf gekeken naar de neuroanatomische basis van zowel patiënten met MCI als PD-MCI. Een directe vergelijking van deze patiëntengroepen zal een inzicht geven in de pathologische basis van PD-MCI. Daarnaast zal een directe vergelijking van de patiënten verduidelijken of de neuroanatomische basis van MCI en PD-MCI gelijk is, óf dat PD-MCI ook op hersenniveau een aparte entiteit is. Indien PD-MCI op hersenniveau een ziektebeeld op zichzelf blijkt te zijn, is het onbekend of de progressie van PD-MCI in verband staat met deze neuroanatomische basis. Ter opheldering van dit probleemgebied, staat in de tweede paragraaf beschreven of de neuroanatomische basis van PD-MCI, een verband heeft met de progressie van PD-MCI naar PDD.
6
Bestaat er een Verschil in Neuroanatomische Basis tussen Patiënten met MCI en PD-MCI? Het is van belang om de neuroanatomische basis van patiënten met MCI- en PD-MCI met elkaar te vergelijken. Zo kan namelijk worden vastgesteld of PD-MCI en MCI een vergelijkbare pathologie kent, of dat beide ziektebeelden in de basis van elkaar verschillen. De neuroanatomische basis van MCI is in verschillende wetenschappelijke onderzoeken reeds onderzocht. Uit een meta-analyse van Nickl-Jockschat et al. (2011), blijkt uit MRI-scans van 917 patiënten, dat met name temporale hersengebieden zijn aangedaan bij MCI. Er vindt voornamelijk atrofie van de grijze stof plaats in de amygdala en hippocampus, uitbreidend naar de mediaal temporale kwab en de thalamus. Deze hersengebieden worden geassocieerd met emotie, cognitie en geheugen. Abnormaliteiten in deze hersengebieden lijken dus een sterk verband te hebben met MCI. Wanneer dezelfde betrokken hersengebieden bij patiënten met PD-MCI worden gevonden, zal dit wijzen op eenzelfde neuroanatomische basis van MCI bij patiënten met en zonder Parkinson. Lee et al. (2009) onderzochten de neuroanatomische basis van aMCI in patiënten met en zonder Parkinson. De onderzoekers wilden ontdekken of de geheugendisfunctie bij PDMCI, eenzelfde Alzheimer-achtige pathologie kent als bij aMCI. In het onderzoek werden twee groepen geïncludeerd; een groep van 41 aMCI patiënten met Parkinson (aMCI-PD+), en een groep van 78 aMCI patiënten zonder Parkinson (aMCI-PD-). De patiënten kregen allen een structurele MRI-scan waarmee de dichtheid van de grijze stof in de hersenen werd geanalyseerd. Uit een directe vergelijking van de twee patiëntgroepen, vond men bij aMCIPD- patiënten een verminderde grijze stof-dichtheid in de rechter temporale en anterieure prefrontale gebieden, in vergelijking met aMCI-PD+ patiënten. Bij de aMCI-PD+ patiënten werd er relatief aan de aMCI-PD- patiënten een verminderde grijze stof-dichtheid gevonden in de primair motorische gebieden, en de rechter pariëtale gebieden. De onderzoekers concludeerden dat de geheugendisfunctie van PD-MCI een unieke neuroanatomische basis kent; het patroon van corticale atrofie verschilt duidelijk tussen patiënten met PD-MCI en aMCI. In dit onderzoek werd een corticale atrofie gevonden in met name de temporale gebieden bij patiënten met alleen aMCI. Dit sluit grotendeels aan bij de eerder genoemde bevindingen uit de meta-analyse van Nickl-Jockschat et al. (2011), waar de pathologie ook met name in de temporale hersengebieden werd gevonden. Bovendien komt dit overeen 7
met een postmortem autopsieonderzoek van Jicha et al. (2006), waarin de hersenen werden geanalyseerd van overleden patiënten met een eerdere MCI-diagnose. Uit de analyse bleek namelijk dat met name in de mediaal temporale gebieden van de hersenen ernstige pathologische abnormaliteiten te zien waren. Dit gold voor zowel patiënten met MCI die ondertussen een Alzheimer dementie hadden ontwikkeld (61%), als voor patiënten met MCI die geen dementie hadden ontwikkeld (39%). In het onderzoek van Lee et al. (2009) werd in tegenstelling tot patiënten met MCI, géén corticale atrofie in de temporale gebieden geconstateerd bij patiënten met PD-MCI. Bij deze patiënten waren vooral de posteriore corticale gebieden aangedaan, met name in de pariëtale kwab. Ook de motorische hersengebieden waren aangedaan. De kenmerkende motorische symptomen kunnen geassocieerd worden met de atrofie in deze motorische hersengebieden, terwijl de atrofie in de pariëtale gebieden een verband lijkt te hebben met de cognitieve problemen bij PD-MCI. Naast deze neuroanatomische bevindingen, verschilden de twee patiëntengroepen ook neuropsychologisch gezien opvallend van elkaar. Patiënten met MCI lieten een meer ernstige geheugendisfunctie zien dan de patiënten met PD-MCI. Deze geheugendisfunctie zou mogelijk een weerspiegeling kunnen zijn van de betrokkenheid van de temporale gebieden bij de patiënten met MCI. Hersenschade in de mediaal temporale gebieden leiden namelijk tot ernstige stoornissen in het geheugen (Squire & Morgan, 1991). Samenvattend, lijkt er een differentiërend patroon van atrofie te bestaan bij patiënten met MCI en PD-MCI. Echter is het de vraag of deze structurele verschillen, ook leiden tot functionele veranderingen in de hersenen. Differentiële bevindingen in hersenactiviteit bij patiënten met MCI en PD-MCI, zouden ondersteuning kunnen bieden voor de gevonden structurele verschillen. Bovendien zouden functionele verschillen ook wijzen op een aparte neuroanatomische basis voor PD-MCI. Nobili et al. (2009) onderzochten de functionele hersenactiviteit bij patiënten met PD-MCI, in vergelijking met patiënten met alleen MCI. In het onderzoek werden 15 patiënten met MCI, 15 patiënten met PD-MCI, en 15 cognitief intacte patiënten met Parkinson geanalyseerd. De patiënten kregen allen een single photon emission computed tomography. Met deze SPECT-scan maten de onderzoekers de verminderde doorbloeding (hypoperfusie) in de hersenen; een mogelijke indicatie voor een abnormaal functionerend hersengebied. Uit de resultaten bleek ten eerste een hypoperfusie te bestaan in de mediaal temporale kwab, maar ook de cingulate hersengebieden en orbitofrontale cortex bij patiënten met 8
aMCI, in vergelijking met patiënten met PD-MCI. Ten tweede lieten de resultaten bij patiënten met PD-MCI juist een hypoperfusie zien in de posteriore pariëtale en rechter pariëtaal-occipitale regionen, in vergelijking met de patiënten met aMCI. Cognitief intacte patiënten met Parkinson lieten geen hypoperfusie zien in deze hersengebieden. De onderzoekers concludeerden dat met name de pariëtale en occipitale hersengebieden betrokken zijn bij PD-MCI. Voor MCI betekenen de functionele bevindingen een ondersteuning voor de betrokkenheid van met name de temporale hersengebieden. Uit de beschreven onderzoeken blijkt dat zowel structurele- als functionele metingen wijzen op een aparte neuroanatomische basis voor PD-MCI, en MCI. Bovendien worden zowel bij structurele- als functionele metingen, dezelfde betrokken hersengebieden gevonden bij PD-MCI. Zo wordt er een corticale atrofie en verminderde hersenactiviteit gevonden in met name de pariëtale hersengebieden. Functioneel wordt er ook in de pariëtaal-occipitale regionen een verminderde activiteit gevonden, terwijl op structureel niveau geen atrofie werd gevonden richting de occipitale kwab. Mogelijk veroorzaken de structurele verschillen in de pariëtale hersengebieden, ook een verminderde hersenactiviteit in naastgelegen hersengebieden. Dit is echter niet aangetoond in het onderzoek van Nobili et al. (2009). Als PD-MCI een aparte neuroanatomische basis kent, zou dit betekenen dat PD-MCI in de klinische praktijk inderdaad als een apart ziektebeeld benaderd moet worden. Daarnaast suggereert deze unieke neuroanatomische basis, dat het verdere beloop van MCI en PD-MCI ook van een verschillende aard kan zijn op hersenniveau. Het is van belang om de progressie van PD-MCI op hersenniveau beter in kaart te brengen, zodat een mogelijk verband tussen deze progressie en de neuroanatomische basis van PD-MCI aangetoond kan worden. Wat er in de reeds beschreven onderzoeken dan ook ontbreekt; is een vergelijking van de neuroanatomische bevindingen met de klinische uitkomst van patiënten met PD-MCI. Ook een vergelijking met patiënten met Parkinson die inmiddels een dementie hebben ontwikkeld, is van belang. Door deze vergelijking kan er namelijk meer duidelijkheid verkregen worden over de progressie van PD-MCI naar een dementie. Bovendien zou dit een ondersteuning kunnen zijn voor PD-MCI als een transitionele fase tussen Parkinson en een dementie. In de volgende paragraaf staat dan ook geschreven welke neuroanatomische processen een rol spelen bij de progressie van PD-MCI.
9
Het Verband tussen de Neuroanatomische Basis van PD-MCI, en de Progressie naar een Dementie MCI wordt klinisch erkend als een mogelijk voorstadium van hoofdzakelijk een Alzheimer dementie (Petersen et al., 1999). Eerder is besproken dat analoog aan de progressie van MCI naar Alzheimer, PD-MCI mogelijk een voorstadium is van met name een Parkinson-dementie (PDD) (Pederson, Larsen, Tysnes, & Alves, 2013). Bij patiënten met PD-MCI worden afwijkingen geobserveerd in met name pariëtale hersengebieden (Nobili et al. 2009), wat wijst op een aparte neuroanatomische basis voor PD-MCI. Echter is het niet duidelijk of dezelfde afwijkingen worden gevonden in patiënten met PDD. Een vergelijkbare pathologie van PD-MCI en PDD, zou een aanwijzing kunnen zijn voor een progressief verloop van PDMCI naar PDD. Verder is het niet duidelijk welke processen een rol spelen bij deze progressie van PD-MCI. Om de progressie van PD-MCI verder te onderzoeken, analyseerden Lyoo, Jeong, Ryu, Rinne en Lee (2010) het glucosemetabolisme in de hersenen van patiënten met Parkinson. In het onderzoek werden drie groepen patiënten met Parkinson geïncludeerd; 20 patiënten met normale cognitie (PD-NC), 24 patiënten met single domain MCI (PD-sMCI), en 18 patiënten met achteruitgang in meerdere cognitieve domeinen; multiple domain MCI (PDmMCI). Met een Fluorodeoxyglucose-PET scan werd het glucosemetabolisme van de patiënten onderzocht. De mate van het verminderde glucosemetabolisme weerspiegelt de cognitieve achteruitgang bij de patiënten met Parkinson. Uit de resultaten bleek dat patiënten met PD-sMCI een hypometabolisme laten zien in de pariëtale, temporale en occipitale hersengebieden. De patiënten met PD-mMCI lieten een sterker hypometabolisme zien; in met name de pariëtale, occipitale en frontale hersengebieden. Cognitief intacte patiënten met Parkinson lieten geen hypometabolisme zien in een van de genoemde hersengebieden. Uit de resultaten concludeerden de onderzoekers dat een verminderd glucosemetabolisme, een verband heeft met de cognitieve achteruitgang bij patiënten met Parkinson. Patiënten met een bredere cognitieve achteruitgang (PD-mMCI), laten een ernstiger verminderd glucosemetabolisme zien. Het onderzoek van Lyoo, Jeong, Ryu, Rinne en Lee (2010) laat ten eerste zien dat ook het metabolistisch netwerk bij PD-MCI, wijst op een neuroanatomische basis van PD-MCI in met name de pariëtale en occipitale hersengebieden. Dit komt grotendeels overeen met de bevindingen uit de eerste paragraaf. Corticale atrofie en een verminderde 10
hersendoorbloeding werd namelijk ook geconstateerd in deze hersengebieden (Lee et al., 2010, Nobili et al., 2006). Daarnaast komen deze resultaten deels overeen met een vergelijkbaar onderzoek van Huang et al. (2008), waar hypometabolisme werd gevonden in de prefrontale en pariëtale gebieden bij patiënten met PD-mMCI. In patiënten met PD-sMCI werden geen afwijkingen in deze hersengebieden gevonden. Patiënten met cognitieve achteruitgang in meerdere domeinen (mMCI), laten dus een sterker hypometabolisme zien dan patiënten met achteruitgang in één cognitief domein (sMCI). Dit biedt een wetenschappelijke ondersteuning voor het voor komen van de verschillende subtypen MCI. Ten tweede blijkt uit het onderzoek van Lyoo, Jeong, Ryu, Rinne en Lee (2010), dat de distributie van het hypometabolisme bij patiënten met PD-mMCI, vergelijkbaar is met het hypometabolisme bij patiënten met PDD (Peppard et al., 1992, Vander Borght et al., 1997). Deze pathologische gelijkenis, laat zien dat dezelfde hersengebieden betrokken zijn bij PDMCI en PDD. Deze bevindingen suggereren dan ook een mogelijke progressie van Parkinson naar PDD. Respectievelijk PD-sMCI en PD-mMCI zijn mogelijk tussenliggende fasen tussen Parkinson en PDD; gezien de meer ernstige abnormaliteiten bij patiënten met PD-mMCI, dan bij PD-sMCI in de betrokken hersengebieden. Deze mogelijke progressie zou aansluiten op bevindingen in de klinische praktijk, waar blijkt dat met name PD-mMCI een voorspellende waarde heeft voor de ontwikkeling van PDD (Janvin, Larsen, Aarsland, Hugdahl, 2006). Na deze onderzoeken is het echter nog steeds onduidelijk welke hersenprocessen verantwoordelijk zijn voor de cognitieve achteruitgang van PD-MCI, en de uiteindelijke ontwikkeling naar PDD. Bij patiënten met MCI zonder Parkinson - die op lange termijn frequent een Alzheimer dementie ontwikkelen - wordt een kenmerkende opeenhoping van beta-amyloïde plaques gevonden in de hersenen. Deze plaques worden hoofdzakelijk in de temporale en cingulate gebieden van de hersenen gevonden (Kemppainen et al., 2007). Echter is er weinig bekend over de substraten die mogelijk een rol spelen bij de cognitieve achteruitgang bij Parkinson. Onduidelijk is of er een soortgelijke Alzheimer-achtige binding van amyloid plaques en neurofibrillaire tangles wordt gevonden, of dat er een andere pathologische basis voor de progressie van PD-MCI bestaat. Aarsland, Perry, Brown, Larsen en Ballard (2005) onderzochten daarom welke neuropathologische substraten een rol spelen bij dementerende patiënten met Parkinson. Dit deden zij door patiënten met Parkinson tot aan hun overlijden prospectief te onderzoeken. 22 patiënten met Parkinson ontwikkelden uiteindelijk een dementie. Toen de 11
patiënten kwamen te overlijden, werd een postmortem autopsie onderzoek uitgevoerd. Uit de resultaten bleek dat hoofdzakelijk Lewy bodies waren gevormd in de hersenen van de dementerende patiënten. Bij enkele personen werd een beperkte mate van Alzheimerachtige pathologieën geconstateerd. Uit de resultaten concludeerden de onderzoekers dat Lewy bodies hoodzakelijk het neurologische substraat is, dat voorkomt bij dementerende patiënten met Parkinson. Volgens de onderzoekers spelen deze Lewy bodies mogelijk een belangrijke rol bij de cognitieve achteruitgang van patiënten met Parkinson. Het onderzoek van Aarsland, Brown, Larsen en Ballard (2005) laat zien dat Lewy bodies mogelijk een belangrijke rol spelen bij de progressie van Parkinson naar een (Parkinson)-dementie. Dit impliceert dat de progressie van PD-MCI naar PDD, gepaard gaat met de aanwezigheid van deze Lewy bodies in de hersenen. Echter mag de invloed van de Alzheimer-achtige pathologieën niet uitgesloten worden, gezien het feit dat er ook plaques en tangles waren gevonden in enkele patiënten met Parkinson. In de voorgaande onderzoeken, zijn er echter in geen enkele studie patiënten met PD-MCI direct vergeleken met patiënten met PDD. Wanneer patiënten met PD-MCI en PDD direct met elkaar vergeleken worden, kan men met meer zekerheid stellen dat de patiëntengroepen inderdaad een vergelijkbare neuropathologie laten zien. Zo kan er een meer betrouwbare uitspraak worden gedaan over de mogelijke progressie van PD-MCI naar PDD. Pagonabarraga et al. (2013) onderzochten de progressie van Parkinson naar PD-MCI en PDD. In het onderzoek werden vier groepen geïncludeerd; een groep van 26 Parkinson patiënten met normale cognitie (PD-NC), 26 PD-MCI patiënten, 20 patiënten met PDD en een controlegroep van gezonde mensen. Aan de hand van een MRI-scan werd de dikte van de grijze stof in de hersenen gemeten. Uit de analyse bleek dat patiënten met PD-MCI een corticale verdunning in de pariëtale en mediaal temporale regionen hadden, vergeleken met PD-NC patiënten. Bij patiënten met PDD werd significant meer corticale verdunning in dezelfde gebieden geobserveerd, in vergelijking met patiënten met PD-MCI. Uit deze bevindingen concludeerden de onderzoekers dat er een lineair en progressief patroon van corticale verdunning bestaat, van aan de ene kant patiënten met PD-NC, en aan de andere kant patiënten met PDD. De pariëtale en temporale hersengebieden zijn de betrokken gebieden bij deze progressie. Dit onderzoek suggereert dat de ontwikkeling van Parkinson naar PD-MCI, en de ontwikkeling van PD-MCI naar PDD, plaats vindt in dezelfde hersengebieden. De 12
onderzoekers stellen op basis van deze bevinding dat PD-MCI inderdaad een transitionele fase is tussen Parkinson en PDD. De bevindingen sluiten deels aan op het onderzoek van Nobili et al. (2009), waar ook een afwijkende hersenstructuur werd gevonden in de pariëtale hersengebieden. Zij stelden, net als in het onderzoek van Lee et al. (2010), dat de temporale gebieden alleen een rol spelen bij patiënten met MCI, en dat deze temporale gebieden niet aangedaan zijn bij patiënten met PD-MCI. In het onderzoek van Pagonabarraga et al. (2013) zijn echter wél de temporale gebieden aangedaan bij patiënten met PD-MCI en PDD; een bevinding die de onderzoeken uit de eerste paragraaf tegenspreekt. De temporale hersengebieden mogen dus niet uitgesloten worden van enige betrokkenheid bij de progressie van PD-MCI. Mogelijk heeft dit verband met de Alzheimer-achtige pathologieën die ook bij patiënten met Parkinson kunnen voorkomen. Deze pathologie wordt namelijk vaak gevonden in de temporale hersengebieden (Aarsland, Brown, Larsen & Ballard, 2005). De progressie van PD-MCI weerspiegelt zich op hersenniveau in met name het gereduceerde glucosemetabolisme, de aanwezige Lewy bodies, en in een verminderde corticale dikheid. Deze veranderingen worden hoofdzakelijk gevonden in de pariëtale hersengebieden. Zo wijzen ook de onderzoeken in deze paragraaf in de richting van PD-MCI als een aparte entiteit. Ook het progressieve beeld van PD-MCI lijkt uniek te zijn. Hierdor kan de progressie van Parkinson naar PD-MCI en PDD wellicht eerder gedetecteerd worden. Het onderzoek van Pagonabarrage et al. (2013) liet zelfs zien dat er bij enkele patiënten met PDNC, er al een lichte corticale verdunning te zien was in de hersengebieden die worden geassocieerd met PD-MCI en PDD. Bij ‘gezonde’ personen werd deze corticale verdunning niet geobserveerd. Deze bevinding suggereert dat structurele veranderingen bij PD-MCI al zichtbaar kunnen zijn, vóórdat de atrofie leidt tot een observeerbare cognitieve achteruitgang bij een patiënt. Deze suggestie wordt verder ondersteund door neuropsychologische resultaten in hetzelfde onderzoek; er werd geen significant verschil gevonden op cognitieve prestaties tussen patiënten met PD-NC en gezonde deelnemers. Bij de groep patiënten met PD-MCI en PDD, werd er dan ook wél een correlatie gevonden tussen de verminderde corticale dikheid en de zwakke cognitieve prestaties. Deze bevinding geeft aan dat de progressie van Parkinson naar PD-MCI en PDD, wellicht al eerder vastgesteld zou kunnen worden op neuroanatomisch niveau, dan in de klinische praktijk.
13
Conclusie en Discussie In dit literatuuroverzicht staat de vraag; wat is de neuroanatomische basis van Mild Cognitive Impairment bij de ziekte van Parkinson, centraal. De neuroanatomische basis van PD-MCI vindt zijn oorsprong in met name de pariëtale hersengebieden. Dit is op structureel niveau terug te vinden in de verminderde grijze stof-dichtheid en corticale dikte, maar ook op functioneel niveau wijst de hersenactiviteit op een eigen neuroanatomische basis van PDMCI in deze pariëtale hersengebieden. Er is bovendien aangetoond dat de progressieve aard van PD-MCI een basis vindt op hersenniveau. De progressie van PD-MCI kan namelijk afgeleid worden uit het verstoorde glucosemetabolisme; patiënten met PD-MCI laten een verminderd metabolisme zien in met name de pariëtale hersengebieden. Dit is vergelijkbaar met de pathologie van patiënten met PDD, wat een aanwijzing is voor de betrokkenheid van pariëtale hersengebieden bij de progressie van Parkinson naar PDD. Deze mogelijke progressie wordt ondersteund door de afnemende corticale dikte in deze hersengebieden, bij zowel patiënten met PD-MCI als met PDD. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson en een ‘gezonde’ cognitie, worden vrijwel geen abnormaliteiten in de pariëtale hersengebieden gevonden. Ook de temporale hersengebieden – vaak aangedaan bij patiënten met MCI – zijn mogelijk betrokken bij de cognitieve achteruitgang van patiënten met Parkinson. Deze bevindingen bieden een wetenschappelijke ondersteuning, voor het benaderen van PD-MCI als een apart ziektebeeld, met een aparte progressie naar een dementie. Hoewel een aparte klinische benadering voor patiënten met PD-MCI nodig lijkt, ligt er ook een probleem bij de diagnostiek van PD-MCI. Over de richtlijnen voor het diagnosticeren van PD-MCI bestaat namelijk nog geen consensus. Recent hebben Litvan et al. (2012) nieuwe richtlijnen voorgesteld die breder geaccepteerd worden. In deze richtlijnen wordt MCI ook in subtypen onderscheiden; single domain MCI en multiple domain MCI. Subtypen waar in het onderzoek van Lyoo, Jeong, Ryu, Rinne en Lee (2010) evidentie voor werd gevonden op hersenniveau. Er is echter in geen van de beschreven onderzoeken, gebruik gemaakt van de richtlijnen van Litvan et al. (2012). Er is in alle onderzoeken zelfs gebruik gemaakt van verschillende criteria voor het selecteren van patiënten met PD-MCI. Bovendien zijn voor de classificatie van patiënten in subtypen PD-MCI, ook verschillende criteria gebruikt. De integratie van de informatie uit de verschillende onderzoeken, moet daardoor met enige voorzichtigheid gebeuren. Ondanks de verschillende criteria, zijn de bevindingen echter wel 14
constant te noemen; in de verschillende onderzoeken komen grotendeels dezelfde hersengebieden naar voren die betrokken zijn bij PD-MCI. Naast het kritiekpunt op de criteria, is er een tweede kritiekpunt met betrekking tot de selectie van de patiënten. In de onderzoeken zijn namelijk patiëntengroepen met elkaar vergeleken, zonder rekening te houden met de leeftijd van de patiënten. Het kan daarom niet worden uitgesloten dat de verschillende leeftijden van de patiënten, een effect heeft gehad op de structurele en functionele metingen van hersengebieden die bijvoorbeeld betrokken zijn bij het geheugen. Naast de leeftijd, is er ook geen rekening gehouden met de duur van de cognitieve achteruitgang bij de patiënten, zoals in het onderzoek van Lee et al. (2010). Zo kan het voorkomen dat de patiënten in de ene groep gemiddeld veel langer cognitieve achteruitgang hebben, terwijl de patiënten in de andere groep gemiddeld in een vroeger stadium van cognitieve achteruitgang zitten. Deze mogelijkheid wordt versterkt door de grootte van de patiëntengroepen; er zijn kleine patiëntengroepen gebruikt in al de beschreven onderzoeken. Dit resulteert in een lage statistische power om verschillen tussen patiëntengroepen aan te tonen. Grotere patiëntengroepen met eenduidige selectiecriteria zijn nodig, zodat de overtuigende verschillen die zijn gevonden tussen de patiëntengroepen, met meer zekerheid gesteld kunnen worden. Een ander discussiepunt in de verschillende onderzoeken, is dat de bijna alle onderzoeken niet longitudinaal zijn; er wordt niet gekeken naar de klinische uitkomst van de patiënten. Hierdoor kunnen de conclusies die door de onderzoekers getrokken zijn, niet achteraf gevalideerd worden. Door de pathologie van PD-MCI en PDD patiënten te vergelijken, kan er dan wel gesuggereerd worden dat er progressie plaats vindt tussen de twee ziektebeelden; dit wordt hiermee niet direct aangetoond. De bevindingen zijn slechts momentopnames van verschillende patiëntengroepen. Wanneer men patiënten met MCI, PD-MCI, en Parkinson gedurende een langere periode volgt én onderzoekt op hersenniveau, kan de progressie naar een dementie op hersenniveau beter in kaart gebracht worden. De onderzoekers nemen in de beschreven onderzoeken echter ook aan dat deze progressie van PD-MCI naar een dementie voor de hand ligt. MCI en PD-MCI wordt als een transitionele fase gezien tussen normale cognitie en een dementie. Lang niet iedere patiënt ontwikkelt echter een dementie na een diagnose MCI of PD-MCI. Er bestaan zelfs studies die aangeven dat er in de klinische praktijk spontaan herstel kan optreden bij patiënten met cognitieve 15
achteruitgang. Zo blijkt uit een onderzoek van Comijs et al. (2004), dat 35% van de ouderen met lichte cognitieve achteruitgang, na vijf jaar geen cognitieve problemen meer heeft. Daarnaast blijven de cognitieve prestaties van 15-20% van deze ouderen stabiel. Wellicht bestaat er een onderscheid tussen een milde cognitieve achteruitgang als een voorstadium van een dementie, een cognitieve achteruitgang die een andere oorsprong heeft. Bij beide gevallen zou PD-MCI of MCI vastgesteld kunnen worden, terwijl niet alle patiënten progressie zullen tonen naar een dementie. Door deze sterke individuele verschillen, is het moeilijk om de bevindingen te generaliseren naar alle patiënten met PDMCI. Als laatste punt, zoeken de onderzoekers in de eerste paragraaf nadrukkelijk naar een differentiële pathologie tussen patiënten met PD-MCI en MCI. Het is echter gebleken dat Alzheimer-achtige pathologieën ook kunnen voorkomen bij patiënten met Parkinson. Zo werden bij de autopsie van dementerende patiënten met Parkinson, ook plaques en tangles gevonden in gebieden die niet direct geassocieerd worden met PD-MCI en PDD (Aarsland et al., 2005). Het kan dus niet uitgesloten worden dat ook Alzheimer-achtige pathologieën invloed hebben op de cognitieve prestaties van patiënten met PD-MCI, en de progressie naar een dementie. Gezien de bovengenoemde kritiekpunten, is een eerste suggestie voor vervolgonderzoek om dezelfde criteria te gebruiken voor het vaststellen van PD-MCI. Wanneer er grotendeels consensus wordt bereikt over deze criteria, lijkt het voor de betrouwbaarheid van de resultaten verstandig om deze criteria te gebruiken bij de selectie van de patiënten. Ook de verschillende subtypen (PD)-MCI zouden met dezelfde criteria vastgesteld moeten worden. Structurele, functionele en metabolistische meetmethoden blijken goede middelen om de neuroanatomische basis van de patiënten in kaart te brengen. Door in vervolgonderzoek de patiënten hierbij longitudinaal te volgen en te onderzoeken, kan er beter gevalideerd worden of er inderdaad progressie naar een dementie te zien is op hersenniveau. Wanneer daarbij een groep patiënten met alleen MCI op dezelfde manier onderzocht wordt als patiënten met PD-MCI, kan met nog meer zekerheid gesteld worden dat PD-MCI een apart ziektebeeld is met een unieke neuronatomische basis. Dit zou implicaties hebben voor de behandeling van patiënten met PD-MCI in de klinische praktijk; 16
waar PD-MCI dan ook als een aparte ziektebeeld benaderd moet worden. Toekomstige studies bij patiënten met de ziekte van Parkinson zullen moeten uitwijzen of ook neuroanatomische metingen een ontwikkeling naar een dementie in een vroeg stadium kunnen aantonen. Wellicht kan de ontwikkeling naar een dementie dan vertraagd worden met gerichte behandelingen. Zo kunnen zowel de kenmerkende motorische symptomen, als de cognitieve problemen, in de toekomst beter behandeld worden bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
17
Literatuurlijst Aarsland D., Andersen, K., Larsen, J.P., Lolk, A., Nielsen, H., et al. (2001). Risk of dementia in Parkinson's disease: a community-based, prospective study. Neurology, 56(5), 730-6.
Aarsland, D., Bronnick, K., Williams-Gray, C., et al. Mild cognitive impairment in Parkinson disease: a multicenter pooled analysis. Neurology, 75, 1062–1069.
Aarsland, D., Perry, R., Brown, A., Larsen, J.P., & Ballard, C. (2005). Neuropathology of dementia in Parkinson’s disease: a prospective, community-based study. Ann Neurol, 58(5), 773-776.
Boeve, B.F., Roberts, R.O., Knopman, D.S., Geda, Y.E., Petersen, R.C., et al. (2009). Mild cognitive impairment: ten years later. Arch Neurol, 66, 1447–1455.
Braak, H., Braak, E., Yilmazer, D., Vos, R.A., Jansen, et al. (1996). Pattern of brain destruction in Parkinson's and Alzheimer's diseases. J Neural Transm, 103(4): 455-490.
Comijs, H. C., Dik, M. G., Deeg. et al (2004). The course of cognitive decline in older persons: results The course of cognitive decline in older persons: results from the Longitudinal Aging Study Amsterdam. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 17, 136-142.
Emre, M. (2003). Dementia associated with Parkinson’s disease. Lancet Neurol, 2, 229–237.
Farias, S.T., Mungas, D., Reed, B.R., Harvey, D., & DeCarli, C. (2009). Progression of mild cognitive impairment to dementia in clinic- vs community-based cohorts. Arch Neurol, 66(9), 1151-1157.
Gauthier, S., Reisberg, B., Zaudig, M., Petersen, R.C., Ritchie, K., et al. (2006). Mild cognitive impairment. Lancet, 367(9518), 1262–1270.
18
Huang, C., Mattis, P., Tang, C., Perrine, K., Carbon, et al. (2007). Metabolic brain networks associated with cognitive function in Parkinson’s disease. NeuroImage, 34(2), 714-723.
Janvin, C.C., Larsen, J.P., Aarsland, D., & Hugdahl, K. (2006). Subtypes of mild cognitive impairment in Parkinson's disease: progression to dementia. Movement Disorders, 21(9), 1343-1349.
Jicha, G.A., Parisi, J.E., Dickson, D.W., Johnson, K., Cha, R., et al. (2006). Neuropathologic outcome of mild cognitive impairment following progression to clinical dementia. Arch Neurol, 63(5), 674-681.
Jellinger, K. A. (1999). Neuropathological correlates of mental dysfunction in Parkinson's disease. Mental Dysfunction in Parkinson's Disease: II, 82-105.
Karlsen, K., Tandberg, E., Aarsland, D., & Larsen, J. (2000). Health related quality of life in Parkinson's disease: a prospective longitudinal study. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 69(5), 584-589.
Kehagia, A.. Barker R.A., & Robbins T.W. (2010). Neuropsychological and clinical heterogeneity of cognitive impairment and dementia in patients with Parkinson's disease. Lancet Neurol, 9, 1200–1213.
Lee, J.E., Park, H.J., Song, S.K., Sohn, Y.H., Lee, J.D., et al. (2010). Neuranatomic basis of amnestic MCI differs in patients with and without Parkinson disease. Neurology, 75, 20092016.
Leroi, I., Pantula, H., McDonald, K., & Harbishettar, V. (2012). Neuropsychiatric symptoms in Parkinson’s disease with mild cognitive impairment and dementia. Parkinson’s Disease, 1-10.
Litvan, I., Aarsland, D., Adler, C.H., Goldman, J.G., Kulisevsky, J., et al. (2011). MDS task force on mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: Critical review of PD-MCI. Movement 19
Disorders, 26, 1814–1824.
Litvan, I., Goldman, J.G., Tröster, A.I., Schmand, B.A., Weintraub, D., Petersen, R.C., et al. (2012). Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines. Movement Disordors, 27, 349–356.
Lyoo, C.H., Jeong, Y., Ryu, Y.H., Rinne, J.O., & Lee, M.S. (2010). Cerebral glucose metabolism of Parkinson’s Disease patients with mild cognitive impairment. Eur Neurol, 64, 65-73.
Muslimovic, D., Post, B., Speelman, J.D., Schmand, B. (2005). Cognitive profile of patients with newly diagnosed Parkinson disease. Neurology, 65, 1239-1245.
Nickl-Jockschat, T., Kleiman, A., Schulz, J.B., Schneider, F., Laird, A.R., et al. (2011). Neuroanatomic changes and their association with cognitive decline in mild cognitive impairment: a meta-analysis. Brain Structure and Function, 17, 115-125.
Nobili, F., Abbruzzese, G., Morbelli, S., Marchese, R., Girtler, N., et al. (2009). Amnestic mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: A brain perfusion SPECT study. Movement Disorders. 24,3, 414-421.
Pagonabarraga, J., Solano, I.C., Gilabert, Y.V., Llebaria, G., Sanchez, C.G., et al. (2013). Pattern of regional cortical thinning associated with cognitive deterioration in Parkinson’s disease. PLoS ONE, 8(1), special section p1.
Pederson., K.D., Larsen, P.J., Tysnes, O.B., & Alves., G. (2013). Prognosis of mild cognitive impairment in early Parkinson disease. JAMA Neurol. Published online March 25, 2013. Doi:10.1001/jamaneurol.2013.2110.
Peppard, R.F., Martin, W.R., Carr, G.D., Grochowski, E., Schulzer, M., et al. (1992). Cerebral glucose metabolism in Parkinson’s disease with and without dementia. Arch Neurol, 49, 1262–1268.
20
Petersen, R.C. (2004). Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. Intern Med, 256, 183–194. Petersen, R.C., Doody, R., Kurz, A., Mohs, R.C., Morris, J.C., et al. (2001). Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol, 58(12), 1985–1992.
Petersen, R.C., Smith, G.E., Stephen, C., Waring, D.V.M., Robert, J.I., Tangalos, E.G., Kokmen, E. (2006). Mild Cognitive Impairment: Clinical Characterization and Outcome. The Lancet, 367(9518), 303-308.
Petersen, R.C., Smith, G.E., Waring, S.C., Ivnik, R.J.,Tangalos, E.G., et al. (1999). Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol, 56, 303–308.
Squire, L.R., & Morgan, S.Z. (1991). The medial temporal lobe memory system. Science, 253(5026),1380-1386.
Tröster, A.I. (2008). Neuropsychological characteristics of dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease with dementia: differentiation, early detection, and implications for “mild cognitive impairment” and biomarkers. Neuropsychol Rev, 18(1), 103-119.
Vander Borght, T., Minoshima, S., Giordani, B., Foster, N.L., Frey, K.A., Berent, S., et al. (1997). Cerebral metabolic differences in Parkinson’s and Alzheimer’s diseases matched for dementia severity. J Nucl Med, 38. 797–802.
Williams-Gray, C.H., Foltynie, T., Brayne, C.E.G., Robbins, T.W., & Barker, R.A. (2007). Evolution of cognitive dysfunction in an incident Parkinson’s disease cohort. Brain, 130, 1787–1798.
21
Verwerking van de feedback. Eigenlijk heb ik alle feedback die ik heb gekregen op mijn eerste versie, proberen mee te nemen bij het schrijven van de eindversie. Dit waren vooral taalkundige opmerkingen. Sommige zinnen waren wat langdradig en onduidelijk, door bijvoorbeeld onnodige woorden die er tussen stonden. Ik heb dit proberen te verbeteren, en het wat duidelijker voor de lezer proberen te maken. Verder heb ik de volgende tips ook meegenomen: - De delen in de inleiding compacter proberen te schrijven. Uitleg over bepaalde prevalenties etc niet in enkele lange zinnen, terwijl het veel korter kan. Ik heb delen uit de inleiding proberen korter en bondiger te schrijven. Ik heb daarbij ook veel herhalingen eruit proberen te halen. - Referenties in de these; heb ik goed naar gekeken aan de hand van de APA regels in het boekje van Starreveld. + literatuurlijst op volgorde, en volgens de regels. - Het onderzoek van Muslimovic, Schmand (2005); had ik inderdaad wat verkeerd geïnterpreteerd. Ik had geschreven dat x% van de patiënten met de ziekte van Parkinson oo k de diagnose MCI hadden. Het ging hier echter om cognitieve achteruitgang bij x% van de patiënten; er werd geen diagnose MCI vastgesteld in dat onderzoek. - Consequenter geweest in het gebruik van afkortingen. PD-MCI, PDD, aMCI, mMCI etc. Ook consequent proberen te zijn in het gebruik van het aantal patiënten in de onderzoeken. - ‘biologische basis voor de klinische erkenning van PD-MCI’. Dit soort zinnen, heb ik allemaal anders proberen te formuleren. Vage bewoordingen proberen weg te halen. Ook formuleringen als ‘het is van belang als’ (of ‘het is interessant om’), alleen gebruikt wanneer ik daarbij ook uitleg waarom dit dan van belang is. - Inspringen van alinea’s; naar gekeken. - Feedback tijdens de presentatie heb ik ook meegenomen (in de conclusie / discussie). Namelijk het punt dat er geen rekening is gehouden met de duur van de MCI bij de patiënten, en de leeftijd van de patiënten. - In het middendeel heb ik de resultaten meer proberen te koppelen aan neuroanatomische bevindingen. Komen deze overeen met andere onderzoeken? Of zitten daar verschillen tussen? Etc. - M.b.t. de abstract: Ik heb het wat explicieter en minder passief proberen op te schrijven. De feedback was dat ik de mooie bevindingen best op mag schrijven. Het moet uitnodigen om te lezen. Dit heb ik dan ook proberen te verbeteren. Zo heb ik bijvoorbeeld de opsomming van ‘ten eerste zal er gekeken worden naar’, etc., weggelaten in de abstract.
22
