De ins en outs van de Eerste trimester combinatietest Drs. Jacqueline Siljee
Projectmanager referentie laboratorium voor downsyndroom screening Infectieziekten onderzoek, Diagnostiek en Screening - IDS Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu - RIVM Postbus 1, 3720 BA Bilthoven t: 030 2747574 | f:030 2744418 | e:
[email protected]
Hoe werkt de kansberekening?
Kans = test x test x test x leeftijd
Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
PAPP-A en fβ-hCG Pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) en free beta human chorion gonagotropin (fβ-hCG)
Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
De nekplooi meting
Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
Hoe werkt de kansberekening? ● Test: Normaliseren voor zwangerschapsduur
Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
PAPP-A concentratie van 1500 mIU/l is gelijk aan: 2 MoM bij 69 dagen, 1 MoM bij 78 dagen ½ MoM bij 92 dagen
Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
Tussen 8w en 13w 6d zwangerschap: - PAPP-A concentratie neemt toe ↑ - Fβ-hCG concentratie neemt af ↓ - NT neemt toe ↑ Zwangerschapsduurbepaling is heel belangrijk! Dat doen we op basis van de CRL ten tijde van de NT meting Zwangerschapsduur = 23.73+(67.234*CRL)1/2
Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
Hoe werkt de kansberekening? ● Test: Normaliseren voor zwangerschapsduur ● Van MoM naar likelihood ratio Likelihood ratio: de kans op een aangedane zwangerschap de kans op een onaangedane zwangerschap
Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
Verdeling MoM PAPP-A normale en Down syndroom zwangerschappen 2 PAPP-A Normale populatie PAPP-A Down syndroom
1.5
1
0.5
0
0.1
1.0
10.0
MoM
Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
Verdeling MoM PAPP-A normale en Down syndroom zwangerschappen
2 PAPP-A Normale populatie PAPP-A Down syndroom
1.5
LR= 0.9/0.9 LR= 0.3/1.2
LR= 1.2/0.3
1
0.5
0
0.1
0.6 MoM
1.0
10.0
MoM
Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
PAPP-A 2
LR
T13 T18 Unaffected T21
1
Mediane MoM PAPP-A bij T21 in Utrecht tussen 2007-2011: 0,55
0
0.1
1
10
MoM
Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
fbeta hCG
PAPP-A 2
LR
T13 T18 Unaffected T21
2 T13 T18 Unaffected T21
1
0
0.1
1
10
LR
MoM
1
Mediane MoM fβ-hCG bij T21 in Utrecht tussen 2007-2011: 1,71
0 0.1
1 MoM
10
Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
PAPP-A 2
LR
T13 T18 Unaffected T21
NT
1
T13 T18 Unaffected T21
0
0.1
1
10
MoM fbeta hCG
2
LR
T13 T18 Unaffected T21
4
3
LR
1
2
0 0.1
1 MoM
10
1
Hoge NT MoM draagt bij aan kans op een aangedane fetus
0 0.1
1
10
MoM
Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
Hoe werkt de kansberekening? ● Test: Normaliseren voor zwangerschapsduur ● Van MoM naar likelihood ratio ● Kans = test x test x test x leeftijd
Concentratie maakt MoM, MoM maakt LR, LR en leeftijd maakt kans Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
Leeftijdskansen
Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
Rekenvoorbeeld kansberekening ● CRL = 53 mm op 18-4-2013 (=> zwangerschapsduur is 11w 6d, of 83 dagen) ● ● ● ●
PAPP-A concentratie is 1500 IU/l op 4-4-2013 => mediane concentratie bij 69 dagen is 750 IU/l => 2 MoM Gewicht is 60 kg => 1,33 MoM PAPP-A na gewichtscorrectie LR = 0.3 / 1.2 = 0.25
● ● ● ●
Fβ-hCG concentratie 50 ng/ml op 4-4-2013 => mediane concentratie bij 69 dagen is 75 ng/ml => 0,67 MoM Gewicht is 60 kg => 0,61 MoM fβ-hCG na gewichtscorrectie LR = 0.45 / 1.35 = 0.33
● NT is 1,1 mm op 12-4-2013, bij 83 dagen is de mediane NT 1,3 mm => 0,85 MoM ● LR = 0.6 / 3.2 = 0.33 ● Geboortedatum zwangere is 30-4-1978, ze is 35,5 jaar oud wanneer ze is uitgerekend => a priori kans is 1:240
Kansberekening 240*0.25*0.33*0.33 = 8640 Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
Wat kan er mis gaan? ● In het laboratorium: afwijkingen die leiden tot een incorrecte PAPPA of fβ-hCG ● Incomplete of foute gegevens (correctiefactoren!) ● Slechte NT meting ● Incorrecte zwangerschapsduur (CRL bij NT-meting is leidend)
● Foute MoMs leiden tot foute LRs, en daarmee tot foute risico’s
Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
Effect van onnauwkeurig meten ● LRs worden kleiner, populatie overlap groter ● Dit is NT, zelfde geldt voor alle MoMs NT 4
LR
Unaffected T21
3
2
1
0 0.1
1
10
MoM
Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
Bijzondere omstandigheden
● Tweelingen (2%) – Mono- en dichoriale tweelingen – Vanishing twin ● IVF/ICSI (2-5%) – Met en zonder hormoonbehandeling – Eiceldonaties (10% van IVF/ICSI zwangerschappen) ● Roken (~5%) ● Eerdere trisomie zwangerschappen ● Nu geen correctie op: – Etniciteit – Diabetes – Vaginaal bloedverlies Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
Monozygote tweelingen (30%)
Tweelingen
Splitsing 8-12 dagen na bevruchting = monochoriaal, monoamniotisch
Dizygote tweelingen (70%) Splitsing 4-7 dagen na bevruchting = monochoriaal, diamniotisch
Splitsing < 3 dagen na bevruchting = dichoriaal, diamniotisch
(Shetty and Smith, 2005)
Mediane MoMs in tweelingen
Wright et al., PD, 2010
Tweelingen Kansberekening: 1 moeder, 1 serum sample, 1 bepaling van PAPP-A en fβ-hCG. 2 NT metingen.
Opmerkingen: LR monochoriale tweelingen: gemiddelde van de NT MoM van de 2 foetussen LR dichoriale tweelingen: voor iedere foetus apart een kans berekening Detectie percentage bij tweelingzwangerschappen is lager, zo’n 70% versus 85% Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
Vanishing twins
Situatie Er is sprake van een lege vruchtzak Er is sprake van een vanishing twin (geen hartactie, meetbare CRL)
Keuze Behandelen als eenlingzwangerschap Behandelen als eenlingzwangerschap, PAPP-A niet meenemen in de berekening
Spencer et al., Prenat Diagn 2010; 30: 235–240.
IVF/ICSI zwangerschappen ● +/- Hormoonbehandeling ● Dit geldt niet voor IUI ● Bij eiceldonatie wordt bij de kansbepaling voor de a priori kans de leeftijd van de donor gebruikt – En voor cryozwangerschappen de leeftijd van de eiceldonor bij eicelextractie
Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
Procentuele bijdrage van de verschillende trisomieën 70 60 50
trisomie 13
40
trisomie 18
30
trisomie 21 overige trisomieen
20
totaal
10 0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Data: Klaske Lichtenbelt, Klinische Genetica UMCU Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
Screenen helpt…
Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
… En is voor alle leeftijden 100
DR 90
FPR
80
Percentage
70
60
50
40
30
20
10
0
<30
30-34
35-39
≥40
Maternale leeftijd (klasse) Jacqueline Siljee, RIVM-IDS
Tweelingen, echografische herkenning Dichoriale tweelingen
Monochoriale tweelingen
(Nicolaides et al., 2004)
Lambda peak
T-sign
(dik septum tussen dooierzakken) Jacqueline Siljee, RIVM-IDS