Er wordt gefilmd
[email protected]
Cognitie, dopamine en impulscontrole bij de ziekte van Parkinson
Cognitieve controle • De mentale processen die ons in staat stellen om onze doelen te bereiken • door middel van – Mentale flexibiliteit – Impuls controle
• De rol van de hersenstof dopamine
Dopamine en cognitie neurobiologie & psychiatrie
Wat heeft dit met de ziekte van Parkinson te maken?
• Tremor • Bradykinesie • Rigiditeit van bewegingen • Houdingsproblemen • Problemen met lopen
Mentale stoornissen in de vroege ziekte van Parkinson
• Mentale rigiditeit • • •
Stijfheid en traagheid van gedachten Moeite met multi-tasken Al heel vroeg in de ziekte
• Impulsiviteit • • •
Gokverslaving Hypersexualiteit Compulsief hobbyisme
Cognitieve problemen in de vroege niet-demente stadia van de ZvP
• Lijken op de problemen die gezien worden bij mensen met hersenletsel in de frontale delen van de hersenen • Betreffen vaak executieve functies – Moeite met organiseren en ordenen van gedrag – Verminderd vermogen om vooruit te plannen – Verlaagd werkgeheugen – Gebrek aan initiatief/spontaniteit – Mentale inflexibiliteit: moeite met schakelen – Moeite met multi-tasken – Problemen met het onderdrukken van impulsen
• Verhoogd risico op klinische dementie en klinische depressie
Cools, Neuroscience and Biobehavioural Reviews 2006
Enorme impact op kwaliteit van leven (productiviteit, sociaal-emotioneel)
Hoe meten we het vermogen om te schakelen in het lab?
LETTER
CIJFER
K4 7A 3# U2
Antwoord: ‘K’
‘A’
‘3’
‘2’
7A
Antwoord = ‘A’
K4
Antwoord = ‘K’
3#
Antwoord = ‘3’
U2
Antwoord = ‘2’
G5
Antwoord = ‘G’
&P
Antwoord = ‘P’
Mensen met de ZvP hebben meer moeite met flexibel schakelen
Gemiddelde reactietijd (ms)
840 Hoehn & Yahr score < II Niet dement Niet depressief
790 740 690
Patiënten met de ZvP Controle proefpersonen
640 590 switch
non-switch Trial-type
Cools et al., Brain 2001; replicated in Cools et al., Neuropsychologia 2003
Interim conclusie • De vroege niet-‐demente fase van de ZvP gaat gepaard niet alleen met motore, bewegings-‐ en/of houdingsstoornissen, maar ook met niet-‐motore, mentale stoornissen, zoals cogniCeve rigiditeit (moeite met schakelen)
• Dergelijke cogniCeve stoornissen zijn zeer bepalend voor de kwaliteit van leven
Volgende vraag: • Waar komt deze mentale inflexibiliteit bij de ZvP vandaan? • Welke hersenmechanismen zorgen ervoor dat mensen met de ZvP moeite hebben met snel schakelen tussen verschillende taken?
Primaire pathologie bij de ziekte van Parkinson
Verminderde modulaCe van motorische, emoConele en cogniCeve hersensystemen
Het dopamine tekort is niet uniform
Optimaal
Kish et al., 1988
Meerdere hersenstofwisselingssystemen zijn aangedaan
Hoe meten we de integriteit van het dopamine systeem in levende mensen? Single photon emission computed tomography (SPECT) Maakt gebruik van de radioacCeve tracer 123I-‐FP CIT, die aan de dopamine transporter (DAT) bindt Het DAT binding signaal dat je meet geeU ruwweg aan hoeveel dopamine cellen nog intact zijn Gezond brein
Brein met de ZvP
voorkant
achterkant
Brooks & Piccini, Biol Psychiatry 2006
Progressie van dopamine tekort van het dorsale naar ventrale striatum
Posterior Putamen (PP) Anterior Putamen (AP) Caudate nucleus (Cau)
Tekort aan dopamine
0.3 0.25
*
0.2 0.15 0.1 0.05 0
Acc Cau AP
PP
Nucleus Accumbens (NAcc)
Aarts, Helmich, et al., NeuroImage 2012
Schakelen tussen taken LETTER
CIJFER
K4 7A 3# U2
Antwoord: ‘K’
‘A’
‘3’
‘2’
Schakelprobleem is funcCe van dopamine tekort in het dorsale striatum
1.2
Schakel kost (transformed error rate)
0,4
*
0,35
R = - 0.40
0.8
0,3
0.4
0,25 0.0
0,2 0,15
-0.4
0,1 -0.8
0,05
0
0
PD
HC
0.2
0.4
0.6
DAT binding posterior putamen
0.8
Interim conclusie • De mentale inflexibiliteit (de moeite met schakelen) is een funcCe van het tekort aan dopamine in het meest aangedane(dorsale) deel van het striatum • Waarschijnlijk heeU dit striatale tekort gevolgen voor mentale inflexibility doordat het de informaCe flow via het fronto-‐ striatale circuit van het striatum naar de meer cogniCeve prefrontale cortex beinvloedt • De primaire pathologie bij de ZvP zorgt dus niet alleen voor motore, maar ook voor mentale rigiditeit!
Volgende vraag: • HeeU de dopaminerge medicaCe die gegeven wordt om de motore symptomen te behandelen ook posiCeve gevolgen voor de mentale problemen? • Wat zijn de effecten van dopaminerge medicaCe bij de ZvP op mentale flexibiliteit?
Dopaminerge medicatie bij de ZvP • AnCparkinson medicaCe – Levodopa = precursor van de hersenstof dopamine – Dopamine receptor agonisten (pramipexole, bromocripCne) • PosiCeve effecten op motore symptomen • Zowel negaCeve als posiCeve effecten op cogniCeve en moCvaConele symptomen
Dieronderzoek
DELAYED ALTERNATION
Zowel te weinig als teveel dopamine receptor sCmulaCe is slecht voor cogniCeve prestaCes
80% 60% 40% SCH SAL SCH SKF +SKF
Increasing levels of D1 receptor s<mula
Zahrt et al., 1997
31
Dopamine over-dosis hypothese
• De medicatie doses die nodig zijn om het dopamine nivo in verstoorde hersengebieden (bv het dorsale striatum) te herstellen, zorgen ervoor dat hersengebieden die nog intact zijn (bv. het ventrale striatum) worden overgedoseerd.
TE HOOG OPTIMAAL
TE LAAG DOPAMINE NIVO
‘Ventraal’ overgevoeligheid voor beloning
‘Dorsaal’ mentale flexibiliteit
Cools, 2006; Cools et al., 2001; Cools et al., 2007
Task-‐set switching • Het vermogen om snel te schakelen tussen 2 taken • PrestaCe op deze taak is een funcCe van dopamine in het dorsale striatum (Aarts et al., 2002) • Dopaminerge medicaCe zou een posiCef effect hebben door middel van herstel van dopamine in het aangedane dorsale striatum K4 7A 3# U2
ProbabilisCc reversal learning • Het vermogen om gedrag aan te passen op basis van beloning en straf • Vereist het ventrale striatum en sterk verbonden orbitofrontale gebieden (Divac et al., 1967; Jones and Mishkin, 1972; Dias et al., 1996; Rolls et al., 1994) • MedicaCe zou een negaCef effect hebben door middel van overdosering van dopamine in het intacte ventrale striatum
Probabilistic Reversal learning Acquisitie
Reversal
Cools et al., 2002 (J Neurosci)
Reversal leren
Schakelen
790
100
Slagings percentage (%)
Gemiddelde reactie tijd (ms)
840
740 690 640
80 60 40
PD ON PD OFF CS
20 0
590 switch
non-switch
acquisitie Stadium
Trial-type Cools et al., 2001, Cerebral Cortex
reversal
Interim conclusie
• Dopaminerge medicaCe bij de ZvP verbetert cogniCeve funcCes door herstel van het aangedane dorsale striatum, maar verstoort cogniCeve funcCes door overdosering van het intacte ventrale striatum TE HOOG OPTIMAAL
TE LAAG DOPAMINE NIVO
‘Ventraal’ overgevoeligheid voor beloning ondergevoeligheid voor straf
‘Dorsaal’ mentale flexibiliteit
37
Convergent bewijs van funcConeel MRI onderzoek
Schakelprobleem (z) ON -‐ OFF
Dorsale striatum
1
0,5 0
-‐0,5 -‐1 -‐1 Verhoging -‐0,5 0 signaal 0,5 door 1 van
medica<e
Convergent bewijs van neuroimaging onderzoek Ventrale striatum
Beloningsgerelateerde verslechtering van presta<e (z) ON – OFF
1
0,5 0
-‐0,5 -‐1
-‐1
-‐0,5 0,5 door 1 Verhoging v0 an signaal medica<e
Interim conclusie
• Verbetering van de schakelfuncCe gaat gepaard met modulaCe van het aangedane dorsale striatum; beloningsgerelateerde verslechtering van prestaCe gaat gepaard met modulaCe van het intacte ventrale striatum TE HOOG OPTIMAAL
TE LAAG DOPAMINE NIVO
‘Ventraal’ overgevoeligheid voor beloning ondergevoeligheid voor straf
‘Dorsaal’ mentale flexibiliteit
Volgende vraag • Met dopaminerge medicaCe blijven paCënten vasthouden aan gedrag dat eerst beloond was, maar nu leidt tot straf => een vorm van compulsiviteit • Dit bijeffect van medicaCe gaat gepaard met modulaCe van het overdosering van het ventrale striatum. • • Welk psychologisch mechanisme ligt ten grondslag aan deze stoornis? • Worden mensen gevoeliger voor beloning? Of worden ze ongevoeliger voor straf?
Leren van beloning versus leren van straf
Cools et al., 2008 (Neuropsychopharmacology)
Gemiddelde hoeveelheid fouten
Dopaminerge medicatie verstoort het leren van straf 0.4 0.35 0.3 0.25
PD OFF PD ON CS
0.2 0.15 0.1 0.05 0
Straf
Beloning
Cools et al., 2003 Neuropsychologia; see also Frank et al., 2004; 2007
Interim conclusie • Met dopaminerge medicaCe leren paCënten slechter van straf dan van beloning
Volgende vraag • Kan deze verminderde gevoeligheid voor straf ten grondslag liggen aan het abnormale gokgedrag dat we zien bij een aantal behandelde paCënten met de ZvP?
Impulsiviteits score
Dopaminerge medicatie veroorzaakt impulsief gokken in het lab
40 35 30 25 20 15 10 5 0
Cools et al., 2003!
*
PD ON
PD OFF
CONTROLS
Volgende stap • Gokgedrag meten als funcCe van gevoeligheid voor negaCeve uitkomsten, dat is, verlies van geld
Gokgedrag is een functie van gevoeligheid voor verlies
0
+200 €
-130 €
ACCEPTEER
WIJS AF
Dopaminerge medicatie vermindert gevoeligheid voor verlies
*
Patienten met de ZvP
Gezonde controles
Medicatie verhoogt neiging om te gokken als functie van potentiele verlies
18 Non-depressed PD OFF 16
Non-depressed PD ON Depressed PD OFF Depressed PD ON
relative (rejectom gamble/accept gamble) [log-space] ~Neiging de gok af te wijzen
14
12
Patienten OFF medicatie 10
8
6
Patienten ON medicatie 4
2
0 0
2
4
6 relative loss Mogelijk verlies
8
10
12
Interim conclusie • De verhoogde neiging om te gokken met dopaminerge medicaCe is een funcCe van verminderde aversie van verlies
Enorme individuele verschillen in gevoeligheid voor medicatie
• Dopaminerge medicatie leidt niet bij iedere patiënt tot overdosering. Slechts een percentage van patiënten ontwikkelt impuls controle stoornis of (gok)verslaving als gevolg van de medicatie • Welke factoren bepalen of iemand gevoelig is voor dergelijke bijeffecten, bijvoorbeeld in termen van gokverslaving? • Naast een premorbide impulsieve en novelty-seeking persoonlijkheid blijkt ook psychiatrsche kwetsbaarheid een rol te spelen
Medicatie verstoort verlies-aversie alleen bij depressieve ptn
** *
Non-depressed PD
Currently depressed PD Healthy
Effect van medicatie op verlies-aversie
Hoe depressiever, hoe groter het negatieve effect van medicatie
p = 0.022
Interim conclusie • Depressieve paCënten met de ZvP zijn kwetsbaarder voor de negaCeve bijeffecten van dopaminerge medicaCe op gokgedrag dan niet-‐depressieve paCënten met de ZvP • Dit suggereert dat het depressieve brein gevoeliger is voor overdosering dan het niet-‐depressieve brein, mogelijk vanwege gebrekkige autoregulaCe van dopamine transmissie in het ventrale striatum.
Conclusies en hoofdboodschappen • PaCënten met de ZvP vertonen subCele maar bepalende cogniCeve stoornissen, zoals mentale rigiditeit en moeite met schakelen. • Deze cogniCeve stoornissen ontstaan deels als gevolg van de primaire pathologie: een tekort aan dopamine in het striatum • En hebben grote impact op de kwaliteit van leven
Conclusies en hoofdboodschappen • De cogniCeve problemen worden deels verholpen met de dopaminerge medicaCe die primair voorgeschreven wordt om de motore symptomen te verhelpen • Diezelfde medicaCe kan echter leiden tot ernsCge overdosering van intacte hersengebieden, zoals het ventrale striatum, met name in mensen met bepaalde kwetsbaarheid (bv depressie) • Overdosering van het ventrale striatum kan de gevoeligheid voor negaCeve consekwenCes van (impulsief) gedrag (straf en verlies) verstoren • Deze cogniCeve bijeffecten kunnen bijdragen aan het ontstaan van ernsCge psychiatrische beelden, zoals ICDs
Deze bevindingen zorgen voor: • Meer inzicht en bewustzijn bij paCënten en hun zorgverleners dat de ZvP gepaard gaat, niet alleen met motore veranderingen, maar ook met cogniCeve en moCvaConele veranderingen • Meer inzicht en bewustzijn bij paCënten en zorgverleners dat deze cogniCeve en moCvaConele veranderingen het gevolg kunnen zijn van de dopaminerge medicaCe • Betere afstemming van de medicaCe-‐doses (door artsen) op zowel de cogniCeve, moCvaConele als motore problemen van de paCënt • Basis voor meer onderzoek naar de factoren die bepalen welke posiCeve en/of negaCeve effecten het individu zal ondervinden als gevolg van dopaminerge medicaCe
Dank u!
Esther Aarts (senior researcher) Rick Helmich (postdoc, neuroloog in opleiding) Monique Aarts (PhD student en neurologe in opleiding) Guillaume Sescousse (senior researcher) Rianne Esselink (neurologe Radboudumc) Trevor Robbins (Cambridge) Roger Barker (Cambridge) Funding Parkinson’s disease society of the UK American Parkinson’s Disease AssociaCon InternaConaal Parkinson Fonds
Hoe meten we gokgedrag in het lab?
POINTS: 100
BLUE
75 50 25 5 RED
Two condiCons:
Unexpected reward
Unexpected punishment
