Begrijpen van Hartritmestoornissen Wat zijn hartritmestoornissen?
Hoe kunnen modellen helpen om ze: • beter te begrijpen • vaker te voorkomen • effectiever te behandelen
Elektrische fibrillatie is bijvoorbeeld best pijnlijk. Vervelend als je interne defibrillator 3 keer per maand afgaat! 1
Het hart als electromechanische pomp Functie van het hart: rondpompen van bloed Gecontroleerde, gefaseerde spiercontractie:
Maar hoe weten de spiercellen wanneer ze moeten samentrekken?
2
Het hart als electromechanische pomp (2) Contractie getriggerd door electrische signaal: actiepotentiaal
Electrisch signaal verspreidt zich gecontroleerd vanuit sinusknoop
3
Hartritmestoornissen: Gevaarlijk! Hartritmestoornis: abnormaal ritme en/of verlies van coordinatie van contractie normal sinus rhythm
ventricular tachycardia
ventricular fibrillation
Tachycardie: verhoogd ritme, hierdoor weinig tijd om hart te vullen met bloed, daardoor minder efficiente pompfunctie
Fibrillatie: verhoogd ritme en verlies van coordinatie, hierdoor nauwelijks nog effectieve pompfunctie, dodelijk binnen paar minuten 4
Hartritmestoornissen: Stroomstoring! Worden veroorzaakt door spiraalgolven en turbulentie (meerdere spiralen)
(Uitleg over hoe spiralen ontstaan en fragmenteren in H11 van TB) 5
Waarom modellen? • Weinig vrijwilligers voor experimenten! • Weinig donarharten door uitvinden harttransplantatie • Welk dier is het beste geschikt als modelorganisme? • Niet zulke fijne dierproeven......
Handig om goed model van het menselijk hart te hebben
6
Wat moet er in zo’n model komen? Een boodschappenlijstje: Hoe hartcellen een actiepotential maken LQT-syndroom, Brugada-syndroom: mutaties in ionkanalen
Hoe hartweefsel actiepotentialen geleiden ouderdom, infarct en ziekte leidt tot bindweefselvorming, mutaties in gap junctions verminderen de electrische koppeling door beide verslechtert de geleiding tussen hartspiercellen
Hoe de vorm van het hart van invloed is intensieve duursport maar ook hartfalen leiden tot vergroot hart sommige mutaties leiden tot disorganisatie spiervezels
Vaak combinatie van factoren op verschillende niveaus van biologische organisatie die de kans op hartritmestoornissen verhogen 7
Model van een losse hartcel: Actiepotentiaal Wat gebeurt er: electrische stroompjes door ionkanalen genereren AP IX = Gx O(V − EX ) Model variabelen • fractie open ionkanalen: O • ionconcentraties binnen en buiten Xb ,Xb • membraan voltage (ladingsverschil) V
(Meer uitleg over actiepotentialen in H9 van TB) 8
Model voor geleiding in hartweefsel Actiepotentiaal verspreid van cel naar cel via gap junctions Sneller transport in lengte dan breedte richting spiervezels
Iontransport gesimplificeerd in model als diffusie van voltage Iion d2 V dV = + Dijk 2 dt Cm dx Geleidingssnelheid Dij hangt af van: • lengte/breedte van cell • geleiding & aantal gap junctions • hoeveelheid bindweefsel (Afleiding diffusie vergelijking komt in H10 van TB) 9
Model voor hele hart
Vorm van het hart en richting van spiervezels
Gespecialiseerd electrisch geleidingssysteem: sinusknoop, AV knoop, Hisbundels 10
Torso model in-silico hart in in-silico torso stoppen
Kunnen we tegelijkertijd bekijken: • electrische activiteit hart • ECG waarin dit resulteert 11
Multischaal modellen Hart model is multischaal model:
Processen vinden plaats op verschillende tijdschalen: • snel: opengaan van ionkanalen die stroompjes genereren • langzaam: verergeren van tachycardie naar fibrillatie
Processen vinden plaats op verschillende ruimteschalen: • klein: genmutatie beinvloedt een type ionkanaal • groot: veel sporten beinvloedt grootte van het hart
Belangrijk: Alle processen beinvloeden elkaar! Niet alleen snel→langzaam, klein→groot maar ook langzaam→snel, groot→klein! Deze eigenschappen zijn van toepassing op meeste biologische processen! 12
Moore’s law Per cel: • 20-60 vergelijkingen om uit te rekenen • hele snelle processen: 0.02ms resolutie nodig • in 1 minuut zitten dan 3106 rekenstappen Hele hart: zelfs als we cellen groepsgewijs modeleren: 13, 5 ∗ 109 hartpunten Dus voor 1 minuut hartactiviteit: 2 − 6 × 40.51016 berekeningen!
Gelukkig: Moore’s law: computersnelheid verdubbelt ieder jaar 13
Voor het echte onderzoek: Model Verificatie Controleren of model klopt met beschikbare data
Normale verspreiding van electrische golf (en normaal ECG) Nu kunnen we gaan experimenteren, in-silico!
14
Onderzoek: waardoor ontstaat VF Waarom fragmenteert 1 spiraal in heel veel spiralen?
• Hoe hangt dit af van electrische stromen? • Hoe hangt dit af van geleiding tussen cellen? • Hoe hangt dit af van vorm en grootte hart? 15
Onderzoek: hoe diagnosticeer je patient Doel: diagnose stelle op basis van afwijkingen in ECG Bijvoorbeeld Waar op het hart is infarct gebeurd
Aanpak: • model met borstkas, hart en longen • simuleer verschillende situaties • meet zowel rechtsreeks op hart als ECG → Algoritmes om vanuit ECG te bepalen wat er gebeurt
16
Onderzoek: hoe veroorzaakt mutatie hartritmestoornis? LQT syndrome: sterk vergrote kans op VF en overlijden
Mutatie in een ionkanaal leidt tot: • verlenging van AP • extra bump in ECG • EADs 17
Onderzoek: hoe voorkomen we VF als bijwerking? Voorkomen van hartritmestoornissen als bijwerking medicijnen • leidt tot doden als medicijn voor diabetes VF veroorzaakt • kost enorm veel geld: er moet een nieuw medicijn komen
In-silico testen van medicijnen als eerste stap! 18
Onderzoek: hoe stoppen we VF? Defibrillatie:
Is er een minder pijnlijk alternatief? Kun je kleinere stroompjes toepassen als • je dit op meerdere plekken doet? • een bepaalde specieke plek doet? • als je meerdere korte stroomstoten geeft? • etc.... in-silico testen van alternatieve protocollen
19
Samenvatting • Hartritmestoornissen zijn een erg gevaarlijke ziekte • Mogelijkheden voor experimenteel onderzoek zijn beperkt • Multischaal hartmodellen zijn daarom erg nuttig voor onderzoek – onderzoeken wat beste modelorganisme is – begrijpen hoe mutaties tot VF leiden – begrijpen hoe bindweefsel tot VF leidt – in de computer medicijnen uittesten – in de computer alternatieve defibrillatie uittesten • Hoe doe je dit? – Boodschappenlijst: wat moet in model? – Zet het model in elkaar – Verifieer het model tegen data – Gebruik het model om wijzer te worden 20
