Academiejaar Gastroparese na het cisapride tijdperk : Wat zijn de huidige behandelingsopties?

Academiejaar 2012-2013

Gastroparese na het “cisapride tijdperk”: Wat zijn de huidige behandelingsopties?

Mathieu HALLYN

Promotor: Prof.Dr.H.Peeters

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

“De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

Datum:

Mathieu Hallyn:

promotor: Prof. Dr .H. Peeters

Voorwoord Graag wil ik hier mijn dank betuigen aan iedereen die me geholpen en gesteund heeft bij het tot stand brengen van deze masterproef. Het maken van een eindwerk is een opdracht die veel tijd, energie en geduld in beslag neemt en waar ik een jaar intensief aan gewerkt heb. Gelukkig kon ik hierbij rekenen op verschillende personen die mij enorm hebben bijgestaan. Ik ben speciale dank verschuldigd aan mijn promotor Prof. Dr. Harald Peeters. Hij heeft me een jaar lang intensief begeleid bij het maken van deze masterscriptie. Ik mocht hem ook altijd storen voor dringende vragen of problemen. Zonder zijn kritische adviezen, correcties en nalezingen had deze masterscriptie nooit kunnen worden wat ze nu is. Ook mijn familie en vrienden wil ik bedanken voor hun vele steun en aanmoedigingen. In het bijzonder denk ik hierbij aan een vriend Thomas Vermeersch voor de hulp tijdens de uitwerking van de lay-out. Ook mijn vriendin Anaïs Lebbe verdient een woord van dank.

Inhoud Afkortingen ................................................................................................................................. i Tabellen ...................................................................................................................................... ii Abstract ...................................................................................................................................... 1 1. Inleiding ................................................................................................................................. 3 1.1 Definitie ............................................................................................................................ 3 1.2 Prevalentie en epidemiologie............................................................................................ 4 1.3 Etiologie en fysiopathologie ............................................................................................. 6 1.4 Symptomen ..................................................................................................................... 10 1.5 Diagnose ......................................................................................................................... 10 1.6 Therapie .......................................................................................................................... 13 2. Methodologie: ...................................................................................................................... 14 3. Resultaten ............................................................................................................................. 15 3.1 Dieetkundig advies en nutritionele ondersteuning ......................................................... 15 3.2 Gastroprokinetica............................................................................................................ 17 3.2.1 Dopamine antagonisten ............................................................................................ 17 3.2.2 5-HT-4 receptor agonisten. ...................................................................................... 24 3.2.3 Motiline receptor agonisten. .................................................................................... 25 3.2.4 Ghreline agonisten ................................................................................................... 27 3.3 Anti-emetica ................................................................................................................... 27 3.4 Gastrische pacemaker ..................................................................................................... 30 3.5 Intrapylorische botulinum injectie .................................................................................. 32 4. Discussie............................................................................................................................... 34 5 Referenties ............................................................................................................................. 38 Bijlagen ........................................................................................................................................ Bijlage 1:...................................................................................................................................

Afkortingen BHB= bloed-hersenbarrière CRP= C-reactief proteïne CTZ= chemoreceptor trigger zone CMV= cytomegalievirus CZS= centraal zenuwstelsel DG= diabetische gastroparese DM= diabetes mellitus FDA= Food and Drug Administration EGG= electrogastrogram EMA= European Medicines Agency GCSI= Gastroparesis Cardinal Symptom Index IG= idiopatische gastroparese IGF-1= insulin-like growth factor MMC= migrerend motorcomplex MTLR= motiline receptor NIDDK= The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases NO= nitric oxide OS= orthosympaticus PCG= post-chirurgische gastroparese PEG(-J)= percutane endoscopische gastrostomie (met jejunale extensie) PPI= protonpompinhibitoren RCT= Randomized Controlled Trial SCD= Sudden Cardiac Death VZV= varicella zoster virus

i

Tabellen Tabel 1: Functionele dyspepsie, Rome Criteria III (www.romecriteria.org) ............................. 4 Tabel 2: Stoffen met een vertragende werking op de maagmotiliteit ........................................ 9 Tabel 3: Studies naar effectiviteit domperidon ........................................................................ 21 Tabel 4: Studies naar effectiviteit metoclopramide .................................................................. 23 Tabel 5: Studies naar effectiviteit erythromycine .................................................................... 27 Tabel 6: Verschillende klasse anti-emetica .............................................................................. 29 Tabel 7: Studies naar effectiviteit pacing maag ....................................................................... 32 Tabel 8: Studies naar effectiviteit intrapylorische botulinum injectie ..................................... 33

ii

Abstract INLEIDING: Gastroparese is een motiliteitsstoornis van de maag die zich kenmerkt door een vertraagde lediging van vast en/of vloeibaar voedsel, zonder een mechanische obstructie als oorzakelijke factor, die zich kan uiten via verschillende aspecifieke gastrointestinale symptomen. In het eerste deel van deze scriptie worden de definitie, epidemiologie, symptomen en het diagnostisch beleid van een gastroparese besproken. Deze masterscriptie heeft uiteindelijk als doel een systematisch overzicht te geven van de verschillende behandelingsopties binnen de diagnose gastroparese door middel van een uitgebreide literatuurstudie. METHODEN: Het onderzoek gebeurde door middel van een PubMed zoekopdracht. De huidige literatuur werd geanalyseerd door middel van de PICO-methode. De studies die geïncludeerd werden zijn RCT’s, retrospectieve studies, open-label studies en reviews. Ook case-reports zijn geïntegreerd wanneer deze een bijdrage konden leveren voor de resultaten of bijdroegen tot een goed begrip betreffende het onderwerp. RESULTATEN: De eerste stap in het behandelingsplan moet gericht zijn op het bekomen van een toereikende nutritionele voedingstoestand. Dieetkundig advies kan soms volstaan om de symptomen onder controle te houden bij patiënten met een milde vorm van gastroparese. Indien de patiënt symptomatisch blijft ondanks optimalisatie van de voedselinname kan een gastroprokineticum voorgeschreven worden. De meest gebruikte gastroprokinetica, zoals domperidon en metoclopramide, hebben ongeveer een gelijkaardige efficiëntie en worden aanzien als eerste keuze prokineticum sinds deze effectief en veilig bleken in studies van 3 decennia geleden. Erythromycine intraveneus kan gebruikt worden indien de patiënt onvoldoende reageert op metoclopramide of domperidon. Implantatie van een gastrische pacemaker kan een oplossing bieden bij patiënten met ernstige refractaire gastroparese die niet reageren op een meer conservatieve behandeling.

Intrapylorische

injectie van botulinum toxine A bleek niet effectief wanneer vergeleken met placebo en wordt slechts weinig gebruikt in de klinische praktijk omwille van de hoge kostprijs en de beperkte evidentie op vlak van effectiviteit. Door het groeiende inzicht in het fysiopathologisch mechanisme is er hoop op het ontstaan van nieuwe behandelingen zoals nieuwe ghreline agonisten en nieuwe

selectieve 5-HT-4 R agonisten die na grondig onderzoek kunnen

opgenomen worden in het therapeutisch plan indien deze effectief blijken.

1

BESLUIT: Vroeger gaf men vaak cisapride bij die patiënten waar een behandeling met de huidige klassieke gastroprokinetica zoals domperidon en metoclopramide te kort schoot. Dit krachtig gastroprokineticum is echter van de markt gehaald wegens een verhoogd risico op hartritmestoornissen. Door het wegvallen van deze optie in het conservatief behandelingsplan zal men de balans moeten maken en kiezen tussen een conservatieve behandeling met de huidige gastroprokinetica of meer ingrijpende behandelingen zoals een intrapylorische injectie of een gastrische pacemaker.. Plaatsing van een gastrische pacemaker toont veelbelovende resultaten in studies maar wordt voorlopig nauwelijks toegepast omdat er slechts een beperkte ervaring en kennis is omtrent deze ingreep. Ook een intrapylorische injectie heeft slechts in beperkte mate ingang gevonden in de klinische praktijk en wordt slechts zelden toegepast.

2

1. Inleiding 1.1 Definitie Gastroparese is een syndroom gekenmerkt door een vertraagde maaglediging van vloeibaar en/of vast voedsel waarbij geen anatomische of mechanische obstructie als oorzaak gevonden kan worden. Door deze trage maaglediging kan de patiënt last hebben van verschillende aspecifieke symptomen zoals misselijkheid, opgeblazen gevoel, vroegtijdige verzadiging, vomitus en abdominale pijn, die ook het gevolg kunnen zijn van andere gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale aandoeningen. Wanneer men na een grondige anamnese, klinisch en technisch onderzoek een vermoeden heeft van een vertraagde maaglediging plant men een maagledigingsonderzoek om dit objectief te documenteren en een gericht behandelingsplan te kunnen opstellen (1–4). De meest toegepaste diagnostische test om de maaglediging te meten is een scintigrafie die gebruik maakt van een radioactieve marker die aan een maaltijd gekoppeld wordt. Met behulp van een gamma-camera kan de maagretentie dan gemeten worden. Wanneer de maagretentie meer is dan 90% na 1 uur, 60% na 2 uur of 10% na 4 uur spreekt men van een vertraagde maaglediging. Andere valabele methodes om de maagmotiliteit te objectiveren zijn de ademtest en de “SmartPill” maar voorlopig wordt scintigrafie aanzien als de gouden standaard (1–4). Gastroparese kan onderverdeeld worden naargelang etiologie en pathofysiologie en kan zowel acuut als chronisch voorkomen. Een voorbijgaande gastroparese kan ontstaan als gevolg van een acute ziekte zoals een infectie, maar kan ook het gevolg zijn van bepaalde medicatie of andere behandelingen die een nefaste invloed hebben op de maagmotitliteit (4). Chronische maagparese heeft meerdere oorzaken maar de meeste auteurs spreken van 3 grote groepen: diabetische, idiopathische en post-chirurgische gastroparese, elk met hun eigen fysiopathologisch mechanisme. Zowel een stoornis van het autonoom zenuwstelsel, het enterisch zenuwstelsel, de gladde spiercellen of een combinatie hiervan kunnen onderdeel uitmaken van het fysiopathologisch mechanisme dat gastroparese veroorzaakt (1–4). De klinische ernst van gastroparese kan onderverdeeld worden in graden. Graad 1 betekent een milde maagparese waarbij de patiënt asymptomatisch is of de symptomen eenvoudig onder controle kunnen gehouden worden. Graad 2: gecompenseerde maagparese, waarbij de patiënt matige symptomen vertoont die deels onder controle gehouden worden door dagelijkse 3

medicatie. Graad 3: Volledig falen van de maag waarbij de symptomen nauwelijks controleerbaar zijn en de patiënt een grote impact op het dagelijkse leven ondervindt (5). De term dyspepsie wordt gebruikt bij pijn of een ongemakkelijk gevoel in de maagstreek, veroorzaakt door een gestoorde spijsvertering. De hoofdsymptomen zijn vroegtijdige verzadiging, een opgeblazen gevoel in de buik en abdominale pijn. Dyspepsie is een syndroom en geen ziekte, de diagnose wordt gesteld op basis van de symptomen van de patiënt en het klinisch onderzoek. Verschillende organische oorzaken kunnen leiden tot klachten van dyspepsie. Wanneer na grondig onderzoek geen organische oorzaak gevonden wordt spreekt men van functionele dyspepsie indien dit voldoet aan de Rome Criteria III Tabel 1(6).

Tabel 1: Functionele dyspepsie, Rome Criteria III (www.romecriteria.org)

1.2 Prevalentie en epidemiologie De epidemiologie van maagparese in de algemene bevolking is niet grondig bestudeerd. In één van de grootste epidemiologische studies, uitgevoerd in Minnesota, werden 3604 patiënten met een mogelijke gastroparese geselecteerd. 83 patiënten voldeden aan de diagnostische criteria van gastroparese. De naar leeftijd aangepaste incidentie per 100000 persoonsjaren was 2.4 voor de mannen en 9.8 voor vrouwen. De naar leeftijd aangepaste prevalentie per 100.000 personen was 9.6 bij de mannelijke bevolking en 38 bij de vrouwelijke populatie (6). De prevalentie van idiopatische (geen oorzaak aantoonbaar) gastroparese binnen de diagnose maagparese wordt geschat op 35% volgens een studie uitgevoerd in de Verenigde Staten bij 4

146 patiënten en vormt daarmee de meest frequente subgroep. Op de tweede plaats in dit onderzoek kwam een verstoorde maagwerking als complicatie van diabetes in 29% van de gevallen voor, gevolgd door parese als gevolg van chirurgische ingrepen die 13% van de casussen omvatte. De overige gevonden oorzaken waren collageen vasculaire aandoeningen en neurologische aandoeningen maar tal van andere, minder frequente, oorzaken zijn in de laatste decennia aan het licht gekomen. De gemiddelde aanvangsleeftijd was 33,7 jaar en 82% was vrouw. Ongeveer 90 aandoeningen, inclusief metabole stoornissen en systemische aandoeningen, kunnen gastrische stase veroorzaken in afwezigheid van een mechanische of anatomische abnormaliteit (7). De prevalentie van IG (idiopatische gastroparese) kan enkel geschat worden aangezien deze diagnose per definitie een uitsluitingsdiagnose is en dus sterk afhankelijk is van de nauwkeurigheid van het onderzoek. Een mogelijke factor in de voorgeschiedenis kan gemist zijn door een minder grondige anamnese of omdat de patiënt een eventuele oorzaak zich niet kan herinneren of hier geen weet van had. Een studie van Parkman et al., met idiopatische gastroparese als studiegroep, concludeerde dat deze aandoening vooral jonge, blanke vrouwen treft. Van de 243 casussen was 88% vrouw en 90% blank. De gemiddelde leeftijd op het moment van aanvatten van de studie was 41 jaar en het gemiddelde BMI bedroeg 25.6 (8). Diabetische gastroparese is een vaak voorkomende complicatie van diabetes. Vooral bij langdurige, slecht gecontroleerde, diabetes mellitus type 1 is er een groot risico op het ontwikkelen van een gastroparese. In een studie van Horowitz et al. zag men een vertraagde maaglediging bij 27 tot 58% van de patiënten (9) . Type 2 diabetici hebben minder kans op het ontstaan van een maagparese maar door de hoge en nog steeds stijgende prevalentie van deze patiëntengroep ziet men een hoge absolute incidentie. De cumulatieve incidentie van maagparese is 4.8% in DM type 1, 1% in DM type 2 en 0.1% bij niet-diabeten (10).

5

1.3 Etiologie en fysiopathologie Het spijsverteringsstelsel is voorzien van een eigen zenuwstelsel dat grotendeels zelfstandig functioneert, onafhankelijk van het CZS (centraal zenuwstelsel). Dit zogenaamde enterisch zenuwstelsel bevindt zich in de wand van de maag en darmen en staat onder invloed van ortho- en parasympatische vezels van het autonoom zenuwstelsel. Via een complex mechanische waarin zowel neurotransmitters als hormonen een rol in spelen worden de onwillekeurige gladde spiercellen motorisch gecontroleerd. Zowel een stoornis van het enterisch zenuwstelsel, het autonoom zenuwstelsel als een slechte werking van de gladde spiercellen kunnen betrokken zijn in de fysiopathologie van een maagparese. Meestal betreft het een autonome neuropathie van de nervus vagus, die een stimulerende werking heeft op de peristaltiek en secretie van de maag. Sommige aandoeningen vertragen de maaglediging door een lokale aantasting van het enterisch zenuwstelsel en/of de gladde spiercellen (1–4). Het enterisch zenuwstel staat via de nervus vagus en de orthosympatische strengen in verbinding met het CZS. De cellichamen bevinden zich in de plexus myentericus en de plexus submucosus. De plexus myentericus ligt tussen de circulaire en longitudinale spierlagen van het antrum en zorgt voor de motorische bezenuwing van de gladde spiercellen via efferente zenuwcellen die acetylcholine laten inwerken op de muscarine en nicotinerge receptoren van de gladde spiercellen. Deze pathway staat onder controle van het autonoom zenuwstelsel via de nervus vagus en de OS (orthosympaticus) alsook van het myenterisch zenuwstelsel via interneuronen.

De plexus submucosus heeft een functie in de regulatie van secretie en

controle van de motiliteit (1,3,4). Onder het autonoom zenuwstelsel verstaan we de sympatische en parasympatische innervatie. De parasympatische innervatie van de maag wordt vooral verzorgd door N.Vagus, de tiende craniale zenuw. De cellichamen van deze zenuw bevinden zich in de hersenstam. De meeste vezels van de nervus vagus zijn afferente (sensorische) zenuwvezels die informatie doorgeven aan het CZS. De motorische zenuwvezels stimuleren de myenterische plexus en zorgen voor de peristaltiek en afscheiding van maagsappen tijdens de vertering. De belangrijkste neurotransmitter van deze pathway is acetylcholine. De sympatische zenuwvezels lopen via de para- en prevertebrale ganglia naar het ganglion coeliacum. De orthosympaticus heeft een inhiberende en dus tegengestelde werking als de parasympaticus. Het inhibeert de peristaltiek en doet de maagsluitspier samentrekken (1–4).

6

Anatomisch gezien kan men de maag onderverdelen in 5 functionele compartimenten (cardia, fundus, corpus, antrum en een deel van het pylorum) die elk een verschillende maar toch complementaire rol spelen tijdens het spijsverteringsproces. De fundus dient als reservoir voor het voedsel en duwt de voedselprop via het corpus richting het antrum en dit via zwakke, traag oscillerende, tonische contracties. De fundus bevat mechanoreceptoren die via een vagovagale reflex en een lokale intrinsieke reflexboog een adaptieve relaxatie te weeg brengen zodat het voedsel kan opslaan en tegelijk de intragastriche druk bewaard blijft. De gladde spiercellen van het antrum en het enterisch zenuwstelsel bevat veel cellen van Cajal. Dit zijn pacemakercellen die via “slow waves” zorgen voor een basaal elektrisch ritme. De frequentie hiervan bedraagt 3 per minuut. Deze pacemakercellen die in de grote curvatuur van de maag liggen geven het ritme door aan de gladde spiercellen. De gladde spiercellen zijn vanbinnen negatief elektrisch geladen, er is dus een potentiaalverschil over de celmembraan die niet constant is maar wel een regelmatige cyclus vertoont. De amplitude wordt bepaald door hormonale en neuronale effecten, maar ook door de motorische component van de myenterische plexus. Deze peristaltiek zorgt voor een krachtige voortstuwing richting het pylorum dat samentrekt en het voedsel terug richting fundus stoot. Naast het basale elektrische ritme kan men ook actiepotentialen meten. De actiepotentialen worden geïnitieerd door motorische zenuwen van het enterisch zenuwstelsel. Wanneer door deze neuronen acetylcholine wordt vrijgegeven, worden muscarinereceptoren op de spiercellen geactiveerd en dit leidt tot een stroom van calciumionen in de cel. Wanneer dit gebeurt tijdens de depolarisatiefase zullen de spiercellen contraheren. De motorische zenuwen staan onder invloed van hormonen, het autonome zenuwstelsel en andere zenuwen van het enterisch zenuwstelsel. Omdat actiepotentialen alleen kunnen optreden in gedepolariseerde toestand, bepaalt de basale ritmische activiteit wanneer een spiercel kan contraheren. Omdat de fase van dit ritme zich naar distaal voortplant, verlopen de fasische contracties ook naar distaal (14). Dit proces van maaglediging vereist een intacte controle van het autonoom zenuwstelsel, het enterisch zenuwstelsel en de gladde spiercellen. De parasympatische component van het autonoom zenuwstelsel, namelijk de N.Vagus reguleert de uitrekking van de fundus, de antrale contracties en de pylorische relaxatie. De paravertebrale basale ganglia, die deel uitmaken van het orthosympatisch zenuwstelstel kunnen deze functies via inhibitie controleren of faciliteren. De gladde spiercellen zijn verantwoordelijk voor de contracties na depolarisatie van de rustmembraanpotentiaal. Hierin spelen de cellen van Cajall, gelegen in de 7

grote curvatuur, een cruciale rol. Deze cellen die onderdeel uitmaken van het enterisch zenuwstelsel zorgen voor een efficiënte contractie van de maagspieren. Verschillende neurotransmitters spelen een belangrijke rol in de spijsvertering maar NO (nitric oxide) is de belangrijkste. In samenwerking met de cellen van Cajal zorgen ze voor de relaxatie en accommodatie van de fundus. NO heeft geen effect op het antrum maar verzorgt ook de pylorische relaxatie (1,4). Autonome neuropathie door demyelinisatie van de N.Vagus is de hoofdoorzaak van diabetische gastroparese. Ongeveer twee derden van de diabeten vertoont geen of een verminderde maagzuurproductie bij het zien, proeven, kauwen maar niet inslikken van voedsel wat wijst op een neuropathie van de N.Vagus maar ook andere factoren kunnen hierbij betrokken zijn. Een bewijs daarvan is dat de ernst van de maagparese slechts matig correleert met de uitgebreidheid van demyelinisatie en ernst van de neuropathie. In een histologische studie van maagbiopten ziet men verlies van cellen van Cajall in zowel de myenterische plexus als in de gladde spiercellen. Door een verhoogde oxidatieve stress, een insulinopenie en een tekort aan IGF-1 (insuline-like growth factor) is de aanmaak van de cellen van Cajall verminderd. De gladde spiercellen kunnen op biopt degeneratie en fibrose vertonen. Op echografie ziet men een vergrote antrale diameter bij de meeste patiënten wat wijst op een defect in de motorische bezenuwing van de gladde spiercellen. Op een EGG (electrogastrogram) kunnen ongepaarde fasische antrale contracties te zien zijn. De pylorus kan een verhoogde weerstand uitoefenen op de afvloei van de chyme door op het slechte moment sterk te contraheren (1,4). Na een vagotomie of andere chirurgische ingrepen in het maag-darmgebied, waarbij zowel de afferente of efferente vezels van de N.Vagus beschadigd kunnen worden, kan een gastroparese ontstaan . Dit kan resulteren in een gestoorde antrale peristaltiek, een defecte tonus van de spieren in de fundus, een gestoorde motorische activiteit tijdens de interdigestieve fase en een gestegen intragastrisch volume door het verlies van het feedbackmechanisme. De meest frequente chirurgische operaties die leiden tot een maagparese zijn: vagotomie, heelkunde voor ulcus, resectie van tumoren, Roux-en-Y gastrojejunostomie, oesofagectomie, Whipple operatie, gastric bypass, gastroplastie, laparascopische fundoplicatie (1).

8

Een medicamenteuze behandeling of gebruik van bepaalde producten kan een vertraagde maaglediging geven. Een vertraagde maaglediging kan waargenomen worden bij het gebruik van verschillende klasse medicatie (Tabel 2).

Stoffen met een vertragende werking op de maagmotiliteit -

Ethanol

-

Aluminium hydroxide antacida

-

Muscarine cholinerge receptor antagonisten

-

Beta-adrenoreceptor agonisten

-

Calcitonin

-

Calcium-kanaal blokkers

-

Glucagon, exenatide, GLP-1 agonisten

-

Interleukin-1

-

Dopamine agonisten (L-dopa)

-

Lithium

-

Omeprazole

-

Opiaten

-

Phenothiazines

-

Progesteron

-

Tetrahydrocannabinol

-

Tabak

-

Tricyclische antidepressiva

-

Octeotride

-

Clonidine

Tabel 2: Stoffen met een vertragende werking op de maagmotiliteit

Typisch voor een postvirale gastroparese is het plots opkomen van misselijkheid, braken, diarree, koorts en krampen die suggestief zijn voor een virale infectie en die blijven persisteren. Meestal zal er geen autonome neuropathie aanwezig zijn en herstelt de maaglediging zich gedurende een periode van een jaar. Minder frequent ziet men een postvirale gastroparese na besmetting met CMV, VZV of EBV die een autonome neuropathie ontwikkelen en waarbij de gastroparese langer blijft persisteren (11).

9

1.4 Symptomen De Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI) verdeelt 9 symptomen in 3 subcategorieën.

Een

opgeblazen

gevoel/vroegtijdige

verzadiging

(4

symptomen),

misselijkheid/braken (3 symptomen) en maaguitzetting (2 symptomen). De ernst van deze 9 symptomen gedurende de laatste 2 weken wordt uitgedrukt op een schaal met 5 gradaties; 0=geen, 1=heel mild, 2=mild, 3=matig, 4= ernstig, 5= zeer ernstig. De GCSI (zie bijlage 1) bleek in een studie van 169 patiënten een waardevolle en betrouwbare index waarbij de score een goed idee geeft over de klinische ernst (5). Volgens een studie van Hoogerwerf et al. heeft de patiënt last van chronische misselijkheid, vroegtijdige verzadiging en braken in respectievelijk 93, 86 en 68% van de gevallen (12). In de studie van Soykan et al. waren de prevalentiecijfers van misselijkheid, voldaanheid en braken gelijkaardig aan de bovenvermelde studie met een prevalentie van respectievelijk 92, 84 en 60% (7). Deze symptomen zijn het hoofddoel voor anti-emetische en prokinetische farmaca die een onderdeel van de behandeling vormen. Voor het symptoom abdominale pijn was er wel een significant verschil tussen beide studies. De ene studie rapporteerde dat dit in 89% van de gevallen aanwezig was, in tegenstelling tot de studie van Soykan et al. waar dit slechts in 46% van de gevallen waargenomen werd (7,12). Abdominale pijn is een frequent symptoom van maagparese. In een populatie studie, van Bytzer et al., had 75% van de patiënten met een diabetische gastroparese last van abdominale pijn. Het was het dominant symptoom bij 18% van deze patiënten (13). Typisch is de pijn gerelateerd aan eten en slaap. Vooral bij patiënten met een idiopatische gastroparese komt abdominale pijn frequent voor. De ernst van de pijn correleert zwak met de snelheid van maaglediging maar correleert sterk met de impact op het dagelijkse leven. Ondanks de hoge prevalentie van dit symptoom is deze niet opgenomen in de GCSI (5).

1.5 Diagnose Een correcte diagnose begint met een goede anamnese. De klinische manifestatie kan sterk variëren van patiënt tot patiënt. Een verstoorde maaglediging kan zowel gastro-intestinale als niet-gastro-intestinale symptomen vertonen, en deze zijn aspecifiek. De ernst, frequentie en het moment van de symptomen worden nauwkeurig nagevraagd. Een betrouwbaar hulpstuk hierbij is de GCSI of een GCSI-dagboek waarin de ernst van 9 symptomen dagelijks bijgehouden wordt over een periode van twee weken. De differentiaal diagnose omvat 10

meerdere oorzaken met als belangrijkste: oesofagitis, peptische ulcera, darmobstructie, een pancreasaandoening,

medicatie,

uremie

of

een

tumoraal

proces.

De

medische

voorgeschiedenis kan een onderliggende stoornis (diabetes, sclerodermie, ziekte van Parkinson, enz…), doorgemaakte infectie, chirurgische, conservatieve of radioactieve behandeling aan het licht brengen. Ook kunnen er reeds complicaties voorkomen bij ernstige gevallen van maagparese zoals hematemesis of symptomen die wijzen op een dehydratatie (1). Het klinisch onderzoek start met een zorgvuldige inspectie waarbij niet alleen naar het abdomen gekeken wordt maar ook over heel het lichaam gezocht wordt naar symptomen die suggestief kunnen zijn voor een onderliggende oorzaak. Patiënten met een systemische sclerose kunnen bijvoorbeeld een verschil in huidskleur vertonen t.h.v. de distale extremiteiten door een verminderde bloedtoevoer. Na inspectie wordt het abdomen grondig onderzocht. De locatie en het karakter van de abdominale pijn kan helpen bij de differentiaal diagnose (4). Ook een routine bloedafname kan helpen bij de differentiaal diagnose. CRP (C-reactief proteïne) en de sedimentatiesnelheid kunnen een onderliggende infectie aan het licht brengen. Via het meten van het serum lipase kan een pancreasprobleem worden opgespoord. Het volgende onderdeel van het technisch onderzoek bestaat uit een oesofagogastroduodenale endoscopie die een structurele stoornis zoals een tumoraal proces of een ulcus kan diagnosticeren. Wanneer het endoscopisch onderzoek geen abnormaliteiten aan het licht brengt wordt er een maagledigingsonderzoek uitgevoerd om de vertraagde maaglediging objectief te kunnen vaststellen. Een vertraagde maaglediging kan via verschillende technische onderzoeken geëvalueerd worden maar de gouden standaard is een Technetium 99m zwavel colloïd scintigrafie die de lediging van deze radioactieve marker meet 0,1,2 en 4 uur na de inname van het voedsel. Men spreekt van een vertraagde maaglediging wanneer de maagretentie meer dan 90% na 1 uur, 60% na 2 uur en 10% na 4 uur bedraagt. Studies hebben aangetoond dat de accuraatheid voor detectie van een versnelde maaglediging het best beoordeeld kan worden na 2 uur en de retentie na 4 uur een grotere accuraatheid heeft om een vertraagde maaglediging te detecteren. Voor deze test, die in de morgen afgenomen wordt, vraagt men aan de patiënt om niet te roken de ochtend van de test, aangezien dit de maaglediging vertraagt en zo een vals-positief resultaat kan leveren. Ook hyperglycemie, en sommige farmaca kunnen deze test verstoren 11

(Tabel 2). Men raadt aan om 48 uur voor het afnemen van de scintigrafie deze medicatie indien mogelijk te stoppen. Bij diabetici meet men eerst de glycemie en wanneer deze te hoog staat dient men, alvorens verder te gaan, insuline toe of spreekt men een nieuwe datum af voor een maagledigingsonderzoek (4). Ook andere technieken kunnen een vertraagde maaglediging objectiveren. Via de 13Coctaanzuur ademtest kan men dit op een non-invasieve en indirecte manier de maaglediging beoordelen. 13C-octaanzuur is een stabiele niet-radioactieve marker die meestal gekoppeld wordt aan vast voedsel zoals een pannenkoek. Na absorptie in de dunne darm wordt het 13Coctaanzuur gemetaboliseerd tot metaboliet waarvan de uitscheiding gemeten wordt in de uitgeademde lucht. Het grote voordeel van deze test is dat het gebruik van een nietradioactieve merker. Het nadeel is dat deze test niet kan gebruikt worden bij mensen die leiden aan levercirrose of een glutenenteropathie aangezien de metabolisatie van de marker dan verstoord zal zijn. Lopende studies onderzoeken of er een meer gestandaardiseerde maaltijd te vinden is die, dezelfde of betere accuraatheid oplevert maar kan gebruikt worden bij mensen met lactose intolerantie, diabetes mellitus en glutenenteropathie. Meer recent gebruikt men ook 13C-spiroulina maar deze test is nog niet goedgekeurd door het FDA en EMA voor de toepassing in de klinische praktijk (2,4). Een recent goedgekeurde methode bestaat uit het innemen van een “Smartpill”. Deze draadloze pil die ingeslikt wordt meet tijdens afdaling via het maag-darmkanaal de luminale pH, druk en temperatuur. Wanneer de pil de zure omgeving van de maag verlaat en in het alkalisch milieu van het duodenum terecht komt ziet men een plotse Ph wijziging. Ook deze test gebruikt geen radioactief materiaal. Na 2 dagen wordt de pil via het darmkanaal uitgescheiden via de stoelgang (4). Wanneer men twijfelt aan de etiologie kan men via een antroduodenale manometrie waardevolle bijkomende informatie krijgen die hulp kan bieden bij het onderscheid tussen een maagparese veroorzaakt door bijvoorbeeld een myopathie (zoals systemische sclerose) en of door een neuropathie (diabetes mellitus). Onder begeleiding van radiografie of endoscopie plaatst men de katheter met druksensoren tot in het duodenum. Gedurende een periode van 5 tot 8 uur in een stationaire setting meet het de antrale, pylorische en duodenale druk . Bij een myopathie vertonen de antrale MMC-golven (migrerend motorcomplex) een lagere amplitude. Wanneer een neuropathie de oorzaak is zal men eerder MMC-golven met een

12

normale amplitude zien die zwak gecoördineerd zijn. In een ambulante setting kan men deze meting ook gedurende 24 uur afnemen. Echografische meting van de maaglediging maakt in tegenstelling tot de meeste methodes gebruik van vloeibaar voedsel, aangezien vast voedsel echogeen is. De uitrekking van het antrum kan bepaald worden. Een studie toonde aan dat diabetici een grotere antraal volume hebben tussen de maaltijden door. Deze toepassing kan verkozen worden boven scintigrafie bijvoorbeeld bij zwangere vrouwen of andere situaties die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van radioactief materiaal. Ook CT en MRI kunnen gebruikt worden maar zijn zeker geen eerste keuze in het diagnostisch beleid (1). Een electrogastrogram (EGG) meet de elektrische signalen, geproduceerd door de cellen van Cajall via 4 elektroden die bevestigd worden aan de huid op het niveau van de maagaan. In een gezonde maag komen elektrische golven drie keer per minuut voor met wisselende amplitude (grotere amplitude tijdens het verteringsproces). Men spreekt van een vertraagde maaglediging wanneer men op EGG minder dan 2 golven per minuut ziet gedurende 30% van de duur van het onderzoek (1).

1.6 Therapie Aan de hand van een literatuurstudie werden de verschillende behandelingsmodaltieiten kritisch geëvalueerd en deze worden besproken in het hoofdstuk resultaten. Het bekomen van een toereikende nutritionele status is een hoeksteen in de behandeling van patiënten met een gastroparese. Richtlijnen voor een goede nutritionele ondersteuning vloeien voort uit empirische bevindingen vastgesteld in de klinische praktijk en uit studies die de relatie tussen voeding en het effect op de maaglediging bestuurden. Ook gastroprokinetica en anti-emetica kunnen deel uit maken van een conservatieve behandelingsstrategie alvorens meer ingrijpende chirurgische ingrepen uit te voeren. Naast prospectieve en retrospectieve studies werden ook RCT geanalyseerd op basis van effectiviteit, veiligheid en geschiktheid in de behandeling van gastroparese. Ook meer ingrijpende behandelingen zoals het plaatsen van een gastrische pacemaker of het injecteren van botulinum toxine A in de pylorische sfincter worden besproken.

13

2. Methodologie: Verschillende zoektermen werden gebruikt in de databank PubMed, Lithub en Web of Science. Om meer inzicht te krijgen in de ziekte-entiteit maagparese werden vooral algemene zoektermen zoals “gastroparesis”, “gastric empyting”, “definition”, “management”, “pathogenesis” en “treatment” gebruikt. Vooral reviews en klinische guidelines leverden een duidelijk inzicht in de definitie, prevalentie, fysiopathologie, symptomen en diagnose van een gastroparese. Voor het onderzoeken van de effectiviteit van de diverse huidige behandelingsopties werden meer specifieke zoektermen gebruikt of specifieke studies naar waar verwezen werd in eerder gevonden artikels . Meer dan 100 Engelstalige abstracts werden geëvalueerd door middel van de PICO-methode (patient-intervention-comparison-outcome). PICO staat voor P= Patiënten groep met maagparese, I= Conservatieve of chirurgische behandeling, C= Controle, O= Verbetering van symptomen of maagmotiliteit. 80 studies bleken nuttig te zijn binnen het onderzoeksdomein. De studies die geïncludeerd werden zijn RCT’s, retrospectieve studies, open-label studies en reviews. Ook case-reports zijn geïntegreerd wanneer deze een bijdrage konden leveren voor de resultaten of bijdroegen tot een goed begrip betreffende het onderwerp.

14

3. Resultaten 3.1 Dieetkundig advies en nutritionele ondersteuning De duur, ernst en frequentie van de symptomen zijn sterk gecorreleerd met de voedselinname en nemen typisch toe tijdens de maaltijd. Door deze symptomatische weerslag zullen de meeste patiënten automatisch minder eten. Deze beperkte voedselinname in combinatie met een reeds verstoorde maagmotiliteit kan op termijn leiden tot een toestand van dehydratatie en malnutritie met een tekort aan vitaminen, mineralen en andere voedingsstoffen die essentieel zijn voor het functioneren van het menselijk lichaam. Voldoende voedselinname of voedseltoediening is essentieel in de preventie en/of correctie van malnutritie en dehydratatie en dient bij elke patiënt te gebeuren. Orale inname, van aangepaste maaltijden op dieetkundig advies, geniet de voorkeur op enterale of parenterale toediening en dient zolang mogelijk behouden worden. Indicaties voor het overschakelen naar enterale voedseltoediening zijn; >10% gewichtsverlies over een periode van 3 tot 6 maanden en/of frequente, refractaire symptomen die hospitalisatie vergen. Parenterale toediening via een intraveneuze katheter gebeurt enkel als de absorptie in de darm volledig verstoord is aangezien dit een groot risico complicaties zoals trombose en infectie met zich meebrengt (3). Algemeen dient elke patiënt aangemoedigd te worden om te stoppen met roken en de alcoholconsumptie te beperken gezien hun vertragend effect op de maaglediging. Frisdranken die koolzuurgas bevatten kunnen maagdistensie veroorzaken en worden hierdoor afgeraden (3). Ook medicatie met een vertragende werking op de maag moet indien mogelijk gestopt worden (Tabel 2). Het dieetkundig advies richt zich enerzijds op het verbeteren van de symptomen als gevolg van voedselinname en anderzijds op voorkomen van malnutritie en dehydratatie. Meerdere, kleinere, meer vloeibare maaltijden verspreidt over de dag worden het best verteerd. Vetten en niet-verteerbare vezels dienen vermeden te worden. In een studie bij gezonde vrijwilligers bleek dat vetten via een complex mechanisme resulteren in een tragere maagmotiliteit (14). Niet-verteerbare vezels, die talrijk aanwezig zijn in fruit en groenten zorgen voor een verminderde interdigestieve antrale motiliteit en predisponeren tot gastrische stase (3). Patiënten die frequent opgenomen moeten worden in het ziekenhuis met gewichtsverlies, dehydratatie en refractaire symptomen ondanks dieetkundig advies en medicatie vormen een indicatie voor het opstarten van enterale voeding. Nasogastrische sondevoeding is een optie die in de praktijk niet gebruikt wordt bij patiënten met een maagparese omdat het voedsel 15

rechtstreeks in de aangetaste maag terecht komt in tegenstelling tot nasojejunale sondevoeding. Een nasojejunale sonde wordt meestal geplaatst onder endoscopische of radiologische begeleiding. Indien langdurige enterale voedseltoediening verwacht wordt kan een PEG-J (percutane endoscopische gastrostomie met jejunale extensietube) of directe jejunostomie geindiceerd zijn. In een retrospectieve studie rapporteerde 83% van de patiënten met refractaire gastroparese een betere algemene gezondheid en voedingstoestand na het plaatsten van een jejunostomie (15). Sommige patiënten met een maagparese hebben ook een niet-functionele darm met een inadequate absorptie. Vooraleer men een PEG-J sonde of directe jejunostomie plaatst wordt dan ook meestal eerst een nasojejunale sonde ingebracht om te kijken als enterale toediening een optie is in het behandelingsplan. De dunne darm transit kan ook geëvalueerd worden met behulp van antroduodenojejunale manometrie of een dunne darm scintigrafie maar door de interindividuele fysiologische verschillen en de moeilijke interpretatie van de dunne darm transit worden deze technieken minder gebruikt om de slaagkansen van jejunale sondevoeding te beoordelen (3). Bij een PEG-J plaatsing wordt via de maag een sonde ingebracht met een verlengstuk die onder endoscopische begeleiding in het jejunum achtergelaten wordt. Het voordeel van een PEG-J is de mogelijkheid om de maag te ontluchten, tijdens een acute exacerbatie, via de ingangspoort van de gastrostomie. Een nadeel is dat de jejunale extensiesonde kan terugklappen richting de maag. Bij een jejunostomie kan men een sonde direct in de dunne darm inbrengen. Een jejunostomie gebeurt onder endoscopische of laparoscopische begeleiding. Bij het opstarten van enterale voeding geeft men eerst een verdunde infusie (20ml/h) en gaat men over naar een iso-osmolaire infusie tot meer dan 60 ml/u tot 15 uur per dag. Complicaties zijn infectie en het loskomen of verplaatsen van de sonde. Indien enterale voeding onmogelijk is kan parenterale voeding via een IV katheter toegediend worden. Parenterale toediening is echter duur, minder praktisch uitvoerbaar buiten het ziekenhuismilieu en heeft een hoog risico op complicaties zoals thrombusvorming en infectie (2). Bij diabetici moet men streven naar een toestand van euglycemie aangezien een hyperglycemie een exacerbatie van de symptomen kan veroorzaken en het de antrale contractiliteit vermindert. De correlatie tussen de bloedsuikerspiegel en het effect op de maagledigingssnelheid is nog steeds niet helemaal duidelijk maar dient altijd te gebeuren om andere diabetische complicaties te voorkomen (16).

16

3.2 Gastroprokinetica 3.2.1 Dopamine antagonisten Domperidon, metoclopramide en alizapride hebben een antagonistische werking op de dopaminerge receptoren die zowel in het perifeer als het centraal zenuwstelsel aanwezig zijn. Ze zijn structureel verwant met bepaalde klasse antipsychotica. Ze verhogen de tonus van de onderste oesofagale sfincter en verbeteren de gecoördineerde antroduodenale peristaltiek. Naast deze gastroprokinetische werking hebben ze ook een anti-emetische werking door inwerking op de dopamine receptoren die in connectie staan met het braakcentrum. Buiten het gebruik in de behandeling van een maagparese worden deze farmaca ook gebruikt bij braken en/of nausea van andere oorsprong. Impotentie en galactorroe kunnen optreden als het gevolg van de hyperprolactinemie die ontstaat doordat de remmende werking van dopamine ter hoogte van de hypothalamus vermindert tijdens de behandeling. Vooral metoclopramide en alizapride kunnen ook extrapiramidale symptomen zoals oculogyre crises, dyskinesieën of dystonieën veroorzaken. Domperidon gaat nauwelijks door de BHB (bloed-hersenbarrière) en zal zelden extrapyramidale symptomen veroorzaken in de aangeraden dosis. Stoffen met een anticholinerge werking gaan het effect van deze groep gastroprokinetica tegen en dienen vermeden te worden tijdens de behandeling om interacties te voorkomen. In Europa wordt domperidon voorlopig het meest gebruikt in de behandeling van een maagparese, maar recent heeft het Europese geneesmiddelenagentschap EMA een grootschalig onderzoek gestart naar geneesmiddelen

die

domperidon

bevatten

vanwege

een

verhoogd

risico

op

hartritmestoornissen. Voorlopig is domperidon nog te verkrijgen zonder voorschrift. In de Verenigde Staten is enkel metoclopramide goedgekeurd door het FDA en hierdoor het meest gebruikte gastroprokineticum. Mits goedkeuring van het FDA en de patiënt kan domperidon wel gebruikt worden in een onderzoekstudie. Alizapride wordt minder gebruikt aangezien men minder ervaring heeft met deze dopamine antagonist en geen studies betreffende de effectiviteit binnen de diagnose gastroparese beschikbaar zijn.

3.2.1.1 Domperidon Domperidon is een benzimidazole derivaat met anti-emetische en gastroprokinetische eigenschappen. Naast de generische vormen is domperidon ook verkrijgbaar onder de merknaam (®Motilium). Domperidon heeft een dopamine-antagonistische werking op de perifere dopamine receptoren in de maag dat resulteert in een toename van de 17

maagperistaltiek, relaxatie van de pylorus, een verhoogde efficiëntie van de antroduodenale coördinatie en een remmend effect op de fundusrelaxatie (1). In een RCT van Patterson et al. bij 93 met patiënten met diabetische gastroparese zag men dat domperidon even effectief is als metoclopramide in symptoomreductie en verbetering van de maaglediging. Minder bijwerkingen van het CZS werden gezien in de groep die behandeld werd met domperidon (17). In een RCT van Franzese et al. concludeerde men dat domperidon superieur is t.o.v. cisapride in de behandeling van kinderen met diabetische gastroparese (18). Verschillende studies (Tabel 3) tonen aan dat een behandeling met domperidon effectief is in de behandeling van misselijkheid en vomitus als gevolg van een gastroparese. In een openlabel studie met 17 gastroparese patiënten zag men een significante symptoomreductie van 68% tijdens de behandeling met domperidon in vergelijking met de symptoomscore voor de start van de behandeling (19). Ook andere open-labelstudies (Tabel 3) tonen de effectiviteit op vlak van symptoomreductie aan. Domperidon moet altijd gegeven worden in de laagste effectieve dosis om het risico op bijwerkingen zoals galactorroe en impotentie te beperken. De aangeraden startdosis is 3 keer 10 mg per dag, oraal in te nemen vlak voor de maaltijd. Deze startdosis kan opgedreven worden tot 4 keer 20 mg per dag indien de patiënt (20). Orale toediening van domperidon is recent geassocieerd met een verhoogd risico op hartritmestoornissen. Vooral indien de patiënt ouder is dan 60 en/of de maximale dosis krijgt dient men waakzaam te zijn. Voor de start van de behandeling met domperidon raadt men aan om een ECG af te nemen. Wanneer het QT-interval bij een man of vrouw langer is dan respectievelijk 470 ms of 450 ms wordt de behandeling afgeraden. Bij een normaal QTinterval kan de behandeling gestart worden en kan het cardiaal risico opgevolgd worden met behulp van een ECG tijdens de follow-up (2). De secretie van prolactine ter hoogte van de anterieure hypofyse staat onder controle van een complex feedback mechanisme. Inwerking van dopamine ter hoogte van de hypothalamus heeft een remmend effect op de prolactine secretie. Door het wegvallen van deze inhibitorische invloed tijdens een behandeling met domperidon of metoclopramide kan er hyperprolactinemie ontstaan met galactorroe of impotentie als voornaamste bijwerkingen. Een prolactinoma, een hersentumor, is dan ook een absolute contra-indicatie. In een studie van Silvers et al. was er geen verschil in frequentie van het optreden van bijwerkingen als gevolg 18

van een hyperprolactinemie in vergelijking met de placebogroep en concludeerde men dat domperidon goed getolereerd wordt (21). Domperidon dringt nauwelijks doorheen de BHB en werkt enkel in op de perifere dopamine receptoren. Extrapyramidale bewegingsstoornissen zal men doorgaans niet zien tijdens een behandeling met domperidon. Hierdoor is domperidon geschikt bij maagparese als gevolg van de ziekte van Parkinson aangezien het de perifere dopamine D2 receptor blokkeert zonder invloed te hebben op de behandeling met levodopa (1). Interacties kunnen optreden bij gelijktijdig gebruik van farmaca die interfereren met de metabolisatie door het cytochroom CYP2D6 (20).

19

Referentie (19) 1997

Studie

N, etiologie

Resultaat

Open-label

12 IG

- 68.3 % symptoomreductie t.o.v. start

(23.3 maanden,

3 DG

behandeling (P<0.05)

20 mg 4/d)

2 PCG

- significante daling (P<0.05) 2 uursretentie van 87% naar 57% - significante (P<0.05) daling hospitalisatiedagen - 3 patiënten hadden last van gynaecomastie, stijging van de prolactine concentratie bij alle patiënten

(22) 1989

Open-label

6 DG

- significante daling (P<0.01) van de

( 6 maand

symptoomscore met 79.2% t.o.v start

domperidon )

behandeling - niet-significante verbetering maaglediging met 26.9% t.o.v. start behandeling

(23) 1985

Open-label

12 DG

- significante (P< 0.005) verbetering

(acute en

maaglediging voor vast en vloeibaar

chronische

voedsel na eenmalige orale dosis

toediening)

- geen significante verbetering (P>0.05) voor vast voedsel na chronische toediening, wel significant (P<0.025) voor vloeibaar voedsel - significante (P<0.001) symptoomreductie

(21)1998

RCT (20mg

208 DG (105

- significante (P<0.025)

4/d)

domperidon,

symptoomreductie van 53.8% i.v.m.

fase 1= 4

103 placebo)

placebo

weken

- 2.9% (n=6) bijwerkingen door

fase 2= 4

prolactinestijging ( 3 tijdens domperidon,

weken

3 kregen placebo) 20

(24) 1989

RCT (10 mg

6 DG (3

- significante verbetering (P<0.05) 2

IV)

domperidon, 3

uursretentie bij i.v.m placebo

placebo (18) 2002

(17) 1999

RCT

28 kinderen met - significante (P<0.001)

(domperidon

DG (14

symptoomreductie t.o.v. start

0.9 mg/kg,

domperidon, 14

behandeling en significant (P<0.01) t.o.v.

cisapride 0.8

cisapride)

cisapride

mg/kg voor 8

- snellere maaglediging na domperidon in

weken)

vergelijking met cisapride

RCT

93 DG (48

- meer bijwerkingen van het CZS tijdens

(domperidon

domperidon, 45

behandeling met metoclopramide in

4x20mg/d,

metoclopramide vergelijking met domperidon ( 49% vs

metoclopramide

29%)

4x10mg/d)

- symptoomreductie van 41.9% i.v.m. start behandeling - Geen significant verschil in symptoomreductie i.v.m. metoclopramide

Tabel 3: Studies naar effectiviteit domperidon (DG: diabetische gastroparese, IG: idiopatische gastroparese, PCG: post-chirurgische gastroparese)

3.2.1.2 Metoclopramide Metoclopramide is een benzamide derivaat dat zijn therapeutisch effect bereikt via inwerking op verschillende receptoren. Net zoals domperidone is metoclopramide een dopamine D2 receptor antagonist. Naast de generische vorm is metoclopramide ook te verkrijgen als merknaam (® Primperan). Via een faciliterende werking op de 5-HT4 receptor zorgt het bovendien ook voor een verhoogde vrijgave van acetylcholine uit de enterische zenuwen. Inwerking op deze receptoren resulteert in een verhoogde antrale contractiliteit, een verhoogde tonus van de fundus, relaxatie van de pylorus en een betere coördinatie van de

21

antro-duodenale peristaltiek. Naast de inwerking op dopamine D2 receptoren zorgt ook de antagonische inwerking op de 5-HT-3 receptoren voor een anti-emetisch effect. De startdosis bedraagt 3 keer 5 mg per dag en dient bij voorkeur oraal ingenomen te worden. Wanneer orale toediening onmogelijk is kan men metoclopramide ook intravenues, subcutaan of intramusculair toedienen. De meeste studies tonen aan dat metoclopramide de maaglediging versnelt op korte termijn (Tabel 4). Tolerantie voor het prokinetisch effect kan ontstaan terwijl de anti-emetische eigenschappen bewaard blijven tijdens langdurige toediening (2). In een dubbel-blinde RCT werden 93 patiënten met symptomatische diabetische gastroparese behandeld voor vier weken met domperidon of metoclopramide. Tijdens deze dubbel-blinde studie werd de effectiviteit en veiligheid beoordeeld op basis van het symptomatisch effect en het optreden van bijwerkingen na 2 en 4 weken behandeling. 48 patiënten kregen domperidon (4 keer per dag 2 tabletten van 10 mg) en 45 metoclopramide (4 keer per dag 10mg metoclopramide + 10 mg placebo). De gemiddelde symptoomscore verminderde in beide groepen. In de groep domperidon was de gemiddelde symptoomscore 39% gezakt ten opzichte van de symptoomscore voor de start van de behandeling. In de metoclopramidegroep was er een symptoomreductie van 41%. Zoals eerdere studies reeds aangetoond hebben zag men meer bijwerkingen van het centraal zenuwstelsel optreden tijdens de behandeling met metoclopramide (17). Doordat metoclopramide de BHB passeert en inwerkt op centrale dopaminerge symptomen kunnen inderdaad bijwerkingen van het centraal zenuwstelsel optreden. Ongeveer 30% van de patiënten zal last ondervinden van bijwerkingen. Vooral duizeligheid, vermoeidheid en slaapstoornissen komen vaak voor en kunnen een reden zijn om de behandeling met metoclopramide te stoppen. Kinderen en adolescenten lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van extrapyramidale bewegingsstoornissen waarvan een tardieve dyskinesie de meest gevreesde is. Tardieve dyskinesie komt in 1 tot 10% van de gevallen voor wanneer metoclopramide gedurende meer dan 3 maand ingenomen wordt (25). Het is belangrijk de patiënt hiervan op voorhand op de hoogte te brengen. Wanneer plotse willekeurige bewegingen opkomen, dient de patiënt de behandeling te stoppen en de behandelende arts te contacteren.

22

Referentie (17) 1999

Studie

N, etiologie

Resultaat

RCT

93 DG (48

- meer bijwerkingen van het CZS tijdens

(4x10mg/d,

domperidon, 45

behandeling met metoclopramide in

controle=

metoclopramide vergelijking met domperidon ( 49% vs 29%)

domperidon)

- symptoomreductie van 41.9% i.v.m. start behandeling - Geen significant verschil in symptoomreductie i.v.m. metoclopramide

(26) 1982

RCT

10 DG

- verbetering van de maaglediging met

(4x10mg/d

56.8% die significant (P<0.01) is i.v.m.

,controle=

placebo.

placebo) (27) 1979

RCT

5 DG

- significante verbetering symptoomscore

(4x10mg/d

4 PCG

i.v.m. placebo.

, controle=

19 IG

placebo) (28) 1983

(29) 1985

RCT

18 DG

- significante daling (P<0.05) met 29% van

(4x10mg/d

de symptoomscore

, controle=

- 25% verbetering maaglediging, significant

placebo)

(P<0.05)

RCT

13 DG

- 52.6% verbetering symptoomscore

13 DG

- verbetering symptoomscore en

(4x10mg/d , controle= placebo) (30) 1993

RCT (3x10mg/d,

maaglediging t.o.v. baseline, geen

Controle=

significant verschil t.o.v. erythromycine

erythromycine) Tabel 4: Studies naar effectiviteit metoclopramide (DG: diabetische gastroparese, IG: idiopatische gastroparese, PCG: post-chirurgische gastroparese)

23

3.2.2 5-HT-4 receptor agonisten. Door facilitatie van de 5-HT-4 receptoren is er een verhoogde acetylcholinevrijlating uit de enterische zenuwenuiteinden wat een stimulerend effect op de maagmotiliteit veroorzaakt. Cisapride werd vroeger vaak gebruikt bij ernstige maagparese na falen van andere behandelingen maar is ondertussen in bijna alle landen van de markt gehaald wegens het risico op hartritmestoornissen. Tegaserod is een partiële 5-HT-4 receptor agonist maar is ondertussen net zoals cisapride van de Amerikaanse markt gehaald in 2007. Een recente studie toonde nochtans geen verhoogd risico op cardiovasculaire ischemische aandoeningen (31). Zoals reeds eerder aangehaald werkt ook metoclopramide in op deze receptor. Nieuwe 5-HT-4 R agonisten waarvan de veiligheid en effectiviteit onderzocht worden in lopende studies zijn: prucalopride, ATI-7505 en velusetrag (32). 3.2.2.1 Cisapride Cisapride (® Prepulsid) is een gastroprokineticum met anti-emetische werking. Dit werd vroeger veel voorgeschreven bij kinderen met reflux en maagparese maar is ondertussen in de meeste landen van de markt gehaald nadat studies aantoonden dat er een verhoogd risico was op SCD (Sudden Cardiac Death) en ventriculaire arythmieën. In de Verenigde Staten kan cisapride nog verkregen worden mits goedkeuring van de patiënt en het FDA in een experimentele studie onder begeleiding van intensieve monitoring en follow-up. Volgens een nested case-report studie van Hennessy et al. lag het risico op het krijgen van een CSD of arythmie 2 tot 3 keer hoger dan bij de controlegroep (PPI= protonpompinhibitioren). In de eerste maand loopt de cisapride gebruiker zelf tot 8 keer meer kans op een hartstoornis. Vooral wanneer hoge dosissen gegeven werden of wanneer er interacties waren met andere farmaca die gemetaboliseerd worden door het cytochroom P450-3A4 isoenzym (33). In een RCT van Dutta et al. werd het effect van 2 weken cisapride (10mg 3/dag) op de maaglediging gemeten via scintigrafie en vergeleken met een controle groep die placebo kreeg. De gemiddelde maagledigingstijd verminderde met 72% in de cisapride-groep en 23% in de placebogroep. Ook de ernst en frequentie van de symptomen daalden tijdens de behandeling. Geen bijwerkingen werden gerapporteerd (34). Een studie die de behandeling met cisapride en domperidon bij kinderen met een diabetische gastroparese vergeleek stelde vast dat domperidon superieur is ten opzichte van cisapride. Er was een daling van de ernst en frequentie van de symptomen na 8 weken behandeling met cisapride in vergelijking met de symptoomscore voor de behandeling (18).

24

3.2.3 Motiline receptor agonisten. Erytrhomycine, clarithromycine en azithromycine zijn macrolide antibiotica en bekomen hun prokinetisch effect door hun werking als motiline receptor agonisten. Deze klasse gastroprokinetica hebben geen anti-emetische werking in tegenstelling tot de dopamine antagonisten en de 5-HT-4 receptor agonisten. Motiline is een gastro-intestinaal polypeptide hormoon dat geproduceerd wordt door de endocriene cellen (M-cellen) van de mucosa van de dunne darm. Het induceert contracties in de maag gedurende de interdigestieve periode die verder distaalwaarts migreren om het maag-darmstelsel te reinigen van achtergebleven voedselresten, dode epitheelcellen en zich ontwikkelende bacteriën. Bovendien versnelt motiline de maaglediging in de gevoede toestand. Bijgevolg is de motiline receptor (MTLR) een aantrekkelijk therapeutisch doelwit voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die gebruikt kunnen worden voor de behandeling van gastro-intestinale motiliteitsstoornissen. De ontdekking dat het antibioticum erythromycine kan binden aan de MTLR en het effect van motiline kan nabootsen, heeft geleid tot een nieuwe klasse van potentieel bruikbare prokinetica, de motilides, voor de behandeling van gastroparese. De klinische ontwikkeling van een nieuwe motilide, ABT-229, werd echter stopgezet omdat het in een studie van Talley et al., bij patiënten met functionele dyspepsie en diabetisch gastroparese, de symptomen niet kon verbeteren (35). Dit was wellicht het gevolg van downregulatie van de MTLR, een proces dat het lichaam beschermt tegen overstimulatie en er voor zorgt dat de receptor inactief wordt. In een RCT van McCallum et al. bleek mitemcinal de maagmotiliteit te verbeteren bij zowel idiopatische als diabetische gastroparese. Mitemcinal in een dosis van 10 mg 2/d bleek beter dan een dosering van 5 mg 2/d na 12 weken behandeling (36). 3.2.3.1 Erythromycine Erytrhomycine intraveneus bleek werkzaam in een dosis van 3mg/kg om de 8 uur (37). Ook orale toediening van erythromycine kan resulteren in een verbeterde maaglediging en symptoomscore gedurende een paar weken maar dit therapeutisch effect vermindert na 4 weken behandeling. De tachyfylaxie die ontstaat na langdurig gebruik is het effect van een verminderde gevoeligheid (downregulatie) van de motiline receptoren (38). Bijwerkingen zijn het ontstaan of verergeren van gastro-intestinale symptomen en een verhoogd risico op cardiale aritmiën met verlenging van het QT-interval. Gastro-intestinale bijwerkingen die het meest gerapporteerd worden zijn abdominale krampen, nausea en diarree. Er zijn reeds veel 25

interacties

met andere farmaca (selectieve

anti-psychotica, antiarithmica, calcium

antagonisten, antidepressiva, anti-emetica) gekend waardoor de veiligheid en geschiktheid van dit prokineticum in vraag gesteld kan worden (39). In een studie van Janssens et al. bij 10 patiënten met diabetische gastroparese stelde men vast dat erythromycine de maaglediging verbetert na 4 weken erythromycine (250mg 4/dag per os). Deze verbetering was minder uitgesproken na orale inname in vergelijking met IV toediening van 200 mg erythromycine in de eerste fase van de studie (37). Erythromycine is effectief wanneer het intraveneus gegeven wordt aan een dosis van 3mg/kg om de 8 uur. In een vergelijkende studie tussen de behandeling met metoclopramide en erythromycine in de behandeling van diabetische gastroparese concludeerde men dat de prokinetische werking van erythromycine vergelijkbaar is met metoclopramide. In deze studie kreeg een groep van 13 patiënten met ernstige gastroparese erythromycine (3x250mg) of metoclopramide (3x10mg) voor 3 weken. Na 3 weken behandeling en een wash-out periode werden de patiënten die voorheen erythromycine kregen op metoclopramide gezet en omgekeerd. Er was een significante verbetering van de symptomatische weerslag in beide groepen maar in de groep erythromycine was de verbetering meer uitgesproken (30).

Referentie (30) 1993

(37) 1990

Studie

N, etiologie

Resultaat

RCT (3x250mg, 13 DG

- beide significante reductie, iets meer

controle=

bij erythromycine

metoclopramide

- beiden even effectief

RCT (200mg IV, 10 DG

- snellere lediging van vloeibaar en vast

controle=placebo

voedsel

en

4

weken

250mg 4/d) (38) 1993

Open-label

10 IG, 4 DG

- daling algemene symptoomscore bij zowel IV als oraal gebruik - 2 uurs-retentie van 85% naar 20% na IV toediening (P<0.001) - 2 uurs-retentie na 4 weken oraal erythromycine van 85% naar 48%

26

(P<0.01) (40) 2005

RCT (200 mg IV, 20 patiënten met - enkel het opgeblazen gevoel was controle=placebo) functionele dyspepsie

significant verminderd - verbetering lediging voor vast en vloeibaar voedsel

Tabel 5: Studies naar effectiviteit erythromycine (DG: diabetische gastroparese, IG: idiopatische gastroparese, PCG: post-chirurgische gastroparese)

3.2.3.2 Azithromycine In een studie die het effect van azithromycine vergeleek met erythromycine zag men dat azithromycine minder gevoelig is voor interacties met andere medicatie. Azithromycine is een zwakke inhibitor van het cytochroom CYP3A4 waardoor het risico op verlening van het QTinterval kleiner is dan bij een behandeling met erythromycine. In een retrospectieve studie van Larson et al. zag men geen verschil in de maagledigingssnelheid na behandeling met erythromycine of azithromycine (41). Meer studies zijn nodig om verdere evidentie te bekomen. 3.2.4 Ghreline agonisten 3.2.4.1 TZP-101 Ghreline is een peptide hormoon dat gesecreteerd wordt door de entero-endocriene cellen in de maag. Onderzoek toonde aan dat ghreline een belangrijke rol speelt in het opwekken van de eetlust en bovendien een stimulerend effect heeft op de maaglediging (42). TZP-101 is een ghreline agonist die in een RCT, met 23 patiënten met ernstige gastroparese die 4 dagen behandeld werden, effectief bleek in de behandeling van de gastro-intestinale symptomen. TZP-101 kan gegeven worden in dosissen die variëren van 20 tot 600 microgram/kg per os. In een meta-analyse zag men dat 80 microgram/kg de meest aangeraden dosis is en een hogere dosering minder effectief is. Een verklaring hiervoor is dat ghreline agonisten naast hun effect op de gastrische accommodatie ook gastro-intestinale symptomen kunnen veroorzaken die het meest voorkomen bij hogere dosering. TZP-101 (® Ulimorelin) is nog niet beschikbaar op de Belgische markt (43).

3.3 Anti-emetica De braakreflex wordt gestuurd door het braakcentrum, dat gelegen is in de formatio reticularis van de medulla oblongata. Het braakcentrum ontvangt informatie vanuit de chemoreceptor triggerzone (CTZ; gelegen buiten de BHB in de area postrema van de medulla), de cortex, het 27

cerebellum (informatie uit het vestibulaire apparaat) en de tractus solitarius (informatie uit het maag-darmkanaal). De belangrijkste neurotransmitters hierbij zijn dopamine (D2), histamine (H1), acetylcholine (M) en serotonine (5-HT3). In de area postrema komen vooral D2receptoren voor; in de nucleus tractus solitarii vooral H1- en M-receptoren; op vagale afferente neuronen, op andere neuronen van het maag-darmkanaal, in de area postrema en de nucleus tractus solitarius veel 5-HT3-receptoren. De CTZ kan worden gestimuleerd door geneesmiddelen (bv. opioïden), bacteriële toxinen, producten van metabole reacties en bestraling. Het braakcentrum stuurt informatie naar het diafragma (n. phrenicus), het dwarsgestreepte spierweefsel van de buik en thorax (spinale zenuwen) en het spierweefsel van de maag, oesophagus, larynx en farynx (n. vagus). De functie van het braken is lang niet altijd duidelijk. Er bestaat een grote interindividuele variatie in de respons van het braakcentrum op de afferente prikkels. Verschillende klassen anti-emetica kunnen gebruikt worden om misselijkheid en braken symptomatisch te bestrijden. Slechts weinig studies zijn beschikbaar die het effect van antiemetica binnen de symptomatische behandeling van gastroparese onderzochten. De keuze voor een geschikt anti-emticum is dan ook vooral gebaseerd op empirische bevindingen. Phenothiazine derivaten zoals prochlorperazine werken zowel als een centrale dopamine receptor antagonist en als een cholinerge receptor antagonist en worden vaak voorgeschreven omwille van hun krachtige anti-emetische werking en lage kostprijs (1,2). Naast deze klasse anti-emetica worden ook anti-histaminica zoals promethazine frequent voorgeschreven. Een recente studie van Owczuk et al. rapporteerde een verhoogd risico op verlenging van het QTinterval onder promethazine (44). Door de lagere kostprijs van anti-histaminica en phenothiazines zal men pas overschakelen naar duurdere anti-emetica wanneer er onvoldoende symptoomcontrole is met het gekozen anti-emeticum. 5-HT3-R antagonisten zoals ondansetron en granisetron worden gezien als een tweedelijns anti-emeticum. Aprepitant (®EMEND), een neurokinin-R antagonist, is effectief in de behandeling van braken en misselijkheid als gevolg van een vertraagde maaglediging na chemotherapie en bleek effectief in de behandeling van vomitus en ketoacidose bij een patiënt met diabetische gastroparese (45). Ook cannabinoïde preparaten als dronabinol kunnen voorgeschreven worden maar brengen een risico op hyperemesis na het stoppen van de behandeling met zich mee. Scopolamine is een anti-emeticum dat gebruikt kan worden bij braken en nausea als gevolg van bewegingsziekte maar is niet meer beschikbaar op de Belgische markt. 28

Klasse 1. Dopamine antagonisten 1.1 Phenothiazine derivaten - prochlorperazine - thiethylperazine 1.2 Butyrofenonen - droperidol 1.3 Perifere D antagonisten - metoclopramide

Pro

Contra

- goedkoop - efficiënt - bij zwangerschap wordt metoclopramide aangeraden

- sedatie - extrapyramidale symptomen - risico verlenging QTinterval

2. S-5HT3-R antagonisten - ondansetron - dolasetron - granisetron

- braken na chemo - postoperatief braken - hyperemesis gravidarum

- geen stimulerend effect op de maaglediging - hoofdpijn - obstipatie

3. Histamine H1-R antagonisten - diphenhydramine

- goedkoop - vestibulaire oorzaak - oraal en rectaal preparaat

- vertragen maaglediging - sedatie - risico op verlenging QT-

-

-

domperidon alizapride

promethazine meclizine

interval

4. Benzodiazepines - lorazepam - midazolam

- preventie post-operatief braken na chemo

- dervingsverschijnselen - sedatie - geheugenstoornissen

5. Neurokinin R-1 Antagonisten - aprepitant - casopitant

- efficiënt in de behandeling van ernstig braken en recidiverende ketoacidose

- vertragen maaglediging - hoofdpijn - asthenie - hik - obstipatie - verminderen effect vit Kantagonisten

6. Muscarine M1 antagonisten - scopolamine

- bewegingsziekte

- diarree - constipatie - droge mond - vermoeidheid - vertragen maaglediging

7. Tricyclische

- chronisch braken

- vertragen maaglediging

antidepressiva - mirtazepine

- refractaire gastroparesis

Tabel 6: Verschillende klasse anti-emetica

29

3.4 Gastrische pacemaker Een gastrische pacemaker of neurostimulator is een toestel dat bestaat uit een pulsgenerator die via elektroden verbonden is met de gladde spiercellen in de maag. Het toestel wordt meestal onderhuids geïmplanteerd in het rechter deel van het abdomen via een laparoscopie of laparotomie. Het plaatsten van een gastrische pacemaker, in de behandeling van patiënten met refractaire diabetische of idiopatische gastroparese, is sinds 2000 goedgekeurd door het FDA op basis van de resultaten van twee studies van Abell et al. De eerste studie van Abell et al. is een open-label uitgevoerd bij 38 patiënten met ernstige, refractaire symptomen ondanks een optimale conservatieve behandeling. In het eerste deel van deze studie kregen de patiënten tijdelijk elektrische neurostimulatie via percutane elektroden die verbonden werden met de spierlaag van de maag onder algemene anesthesie. Via een externe pulsgenerator werden hoog frequente, laag energetische golven geproduceerd. Na een periode van twee tot vier weken zag men bij 35 van de 38 (97%) patiënten een reductie van meer dan 80% in de symptoomscore (46,47). De tweede studie die leidde tot de goedkeuring van het FDA was een dubbel-blinde, gerandomizeerde, crossover cohort studie die gebeurde bij 33 van de 38 patiënten die initieel goed reageerden op tijdelijke neurostimulatie tijdens de eerste fase van het onderzoek (46). In de tweede fase werd het effect van stimulatie vergeleken werd met de controlegroep waarbij het apparaat uitgeschakeld was gedurende de periode van 3 maand. Er was een significante vermindering van de frequentie van braken en een verbetering van de levenskwaliteit in vergelijking met de controlegroep. Deze verbetering was significant voor de hele studie en de groep diabetische gastroparese maar niet voor de subgroep met een idiopatische gastroparese. (47) In een meta-analyse die 13 studies omvat concludeerde men dat gastrische pacing hogere slaagkansen heeft bij een gastroparese als gevolg van diabetes en minder indien een chirurgische operatie of onbekende etiologie de oorzakelijke factor is. In deze meta-analyse werden 12 open-label studies en 1 RCT geïncludeerd (48). In een retrospectieve studie van McCallum et al. bij 221 patiënten met een maagparese van verschillende etiologie zag men gedurende de follow-up periode een significante verbetering van de symptomen, hospitalisatiedagen en nood aan medicatie. De Enterra is het meest geschikt voor een diabetische en post-chirurgische maagparese. Idiopatische maagparese reageert over het algemeen minder goed op een GES in vergelijking met de andere 2 30

subgroepen maar dit is niet verwonderlijk aangezien eerdere testen al aantoonden dat het symptoom abdominale pijn het minst verbetert met deze therapie en vooral mensen met idiopatische maagparese vaak last hebben van abdominale pijn. Ook de verschillende onderliggende onbekende oorzaken kunnen een rol spelen in het feit dat GES minder geschikt is voor deze subgroep (49). Referentie

Studie

(50) 2008

Open-label

N,etiologie 12 DG, 16 IG

Resultaat - 14 (50%) patiënten verbetering symptoomscore, 14 (50%) geen verbetering of verslechtering van symptoomscore - Vooral effectief in behandeling van vomitus en nausea, minder effectief voor abdominale pijn en maagdistensie

(49) 2011

Retrospectieve

142 DG

- significante (P<0.05) vermindering

studie

48 IG

symptoomscore, hospitalisatiedagen en

31 PCG

medicatienood - 89% had geen nood meer aan enterale voeding - 7% verwijdering pacemaker door infectie - betere effectiviteit bij de groep DG en PCG dan in de behandeling van IG, maar geen significant verschil (P=0.32)

(51) 2001

Open-label

19 DG

- verbetering symptomen, snellere

3 IG

maaglediging bij controle op 3 maand

3 PCG (46) 2002

(47) 2003

Open-label

RCT

24 IG

- 97% van de patiënten had meer dan 80%

9 DG

symptoomreductie voor vomitus en

5 PCG

nausea

17 DG

- 50% symptoomreductie bij 70% van de

16 IG

patiënten met IG, en bij 77% van de patiënten met DG

(52) 2005

Open-label

17 DG

- verbetering metabole controle bij DG 31

- significante verbetering maaglediging na 6 en 12 maand (53) 2010

Prospectieve

55 DG

studie

- significante reductie (P<0.001) van de frequentie van vomitus met 57% - minder hospitalisatiedagen na 5 maand follow-up - Geen significant verschil in symptoomcontrole (P= 0.215) in fase 2 tijdens stimulatie in vergelijking met de groep waar het apparaat uitgeschakeld werd

Tabel 7: Studies naar effectiviteit pacing maag

3.5 Intrapylorische botulinum injectie Botulinum toxine A is een neurotoxine afkomstig van de bacterie Clostridium botulinum en heeft een spierverslappende werking. Patiënten met een pylorusspasme hebben een verminderde inhibitorische (relaxerende) werking op de pylorusspier waardoor de cholinerge pathway overheerst en de pylorus doet contraheren. Botulinum zorgt voor een verminderd acetylcholine vrijgave ter hoogte van de zenuwuiteinden door te binden aan de presynaptische receptoren en normaliseert de verhouding van inhibitorische en stimulerende signalen. In hoge dosis ziet men na absorptie in de maag en darm een perifere neuromusculaire blokkade met als gevolg minder efficiënte fasische antrale contracties. Deze ingreep gebeurt onder algemene anesthesie waarbij men via een sclerotherapeutische naald botulinum toxin A injecteert in de submucosa (54). In een retrospectieve studie van Coleski et al. wou men nagaan welke dosis het meest geschikt is en bij welke subgroepen men het meeste kans heeft om een therapeutisch effect te bekomen na intrapylorische injectie. In deze studie zag men een significant therapeutisch verschil tussen de verschillende dosissen. 200 U was superieur ten opzichte van 150 en 100 U. De hoogste dosis was het meest efficiënt bij jongere vrouwen (<50 jaar) met een maagparese die niet het gevolg was van langdurige diabetes of als complicatie van chirurgische ingrepen (55). In een dubbel-blinde RCT van waar het effect van een Botulinum toxin A (200 U) injectie na 1 maand vergeleken werd met de controlegroep die fysiologisch zoutwater als placebo kreeg zag men een verbetering van de symptomen en snelheid van maaglediging maar er was geen 32

significant verschil ten opzichte van de controlegroep (56). Ook in een RCT van Arts et al. zag men geen significant verschil in vergelijking met de controle groep die fysiologische zoutwater geïnjecteerd kreeg (57). Dit zwak therapeutische effect staat in contrast met eerder uitgevoerde open-label studies die soms veelbelovende resultaten vaststelden (Tabel 8). Referentie Studie N, etiologie (58) 2002 Open-label (100 6 DG U)

(59) 2002

Open-label (80100 U)

10 IG

(60) 2004

Open-label (200 8 DG U)

(61) 2005

Open-label (100-200U)

(62) 2006

Open-label (100 3 DG, 17 IG U, 4x25U)

(57) 2007

RCT (4x25U, controle= saline)

2 DG, 19 IG

(56) 2008

RCT (200 U, controle= placebo

32, 16 placebo en 16 botulinum

(55) 2009

Open-label (100-200U)

81 DG, 82 IG, 16 PCG

26 DG, 35 IG

Resultaat - gemiddelde symptoomreductie van 55% na 2 weken en 6 weken - 52% verbetering maaglediging na 2 en 6 weken - significante verbetering van de symptoomscore met 38% (P=0.006) - significante verbetering van de maaglediging met 48% (P=0.038) - significante (P<0.01) daling van de gemiddelde symptoomscore na 12 weken - verbetering maaglediging bij 4 (50%) patiënten 43% van de patiënten reageerden goed en rapporteerden minder symptomen voor een periode tot 5 maand (P=0.01) - significante (P<0.05) verbetering maaglediging vast voedsel maar niet voor vloeistof - significante reductie (P<0.001) van de maaltijd-gerelateerde symptomen - significante verbetering symptoomscore zowel na injectie van botulinum als saline - geen significant verschil tussen placebo en saline Verbetering symptoomscore (P=0.21)en maaglediging (P=0.56) maar geen significant verschil t.o.v. placebo 1 maand na de injectie - symptoomreductie bij 51.4 % van de patiënten na een periode van 1 tot 4 maanden - 200 U superieur t.o.v. 100 U (P<0.05) - betere respons bij IG, vrouwen en <50 jaar - 73.4% van de patiënten hadden baat bij een tweede intrapylorische injectie

Tabel 8: Studies naar effectiviteit intrapylorische botulinum injectie

33

4. Discussie Gastroparese is een motiliteitsstoornis van de maag die zich kenmerkt door een vertraagde lediging van vast en/of vloeibaar voedsel zonder een mechanische obstructie als oorzakelijke factor. Het is een heterogene aandoening die geassocieerd is met verschillende ethologiën. De kardinale symptomen zijn braken en nausea maar ook andere gastro-intestinale symptomen kunnen suggestief zijn voor een maagparese. Al deze symptomen die geassocieerd zijn met een maagparese zijn weinig specifiek en kunnen ook het gevolg zijn van een ‘mechanische” oorzaak die een normale maaglediging verhindert. Om een mechanische obstructie zoals tumoren of een ulcus uit te sluiten moet een onderzoek van het bovenste maagdarmkanaal gebeuren. Dit kan gebeuren via endoscopie of radiologisch onderzoek maar een endoscopie geniet bij de meeste clinici de voorkeur omwille van de vlotte toegankelijkheid en beschikbaarheid van dit onderzoek. Wanneer mits endoscopie geen obstructie te zien is zal men een maagledigingsonderzoek plannen om de gestoorde maagmotiliteit objectief te documenteren. Aangezien ook functionele dyspepsie zich kan presenteren met gelijkaardige symptomen als een gastroparese dient een vertraagde maaglediging eerst vastgesteld te worden alvorens een behandeling met gastroprokinetica op te starten. De gouden standaard om een vertraagde maaglediging objectief aan te tonen is een scintigrafie maar verschillende andere methodes zoals de ademtest en de SmartPill vinden meer en meer ingang in het diagnostisch beleid. Vooraleer deze testen af te nemen dient alle medicatie, die een bewezen vertragend effect hebben (Tabel 2), gestopt te worden. Ook de bloedsuikerspiegel moet gemeten worden zodat een eventuele hyperglycemie gecorrigeerd kan worden alvorens de test af te nemen. Indien deze richtlijnen niet in acht genomen worden kan een vals positief resultaat bekomen worden. Wanneer de diagnose maagparese gesteld is dienen bijkomende testen uitgevoerd te worden om de onderliggende oorzakelijke factor op te sporen. Gastroparese patiënten moeten gescreend worden voor diabetes mellitus, thyroid dysfunctie, neurologische aandoeningen, chirurgische ingrepen en auto-immuun stoornissen. Andere testen kunnen geïndiceerd zijn indien bevindingen tijdens anamnese of klinisch onderzoek in de richting van een bepaalde onderliggende aandoening wijzen. Het opsporen van onderliggende aandoeningen is belangrijk om zowel de aandoening zelf te kunnen behandelen als de behandeling met de meeste slaagkans te kunnen selecteren.

34

De behandeling van een maagparese zou moeten gericht zijn op het bekomen van een optimale nutritionele toestand, symptoomreductie, het verbeteren van de maagmotiliteit en een optimale glycemiecontrole bij diabetici. Verschillende behandelingsstrategieën zijn beschikbaar in de behandeling van gastroparese. Vooral de klinische ernst en onderliggende pathologie zullen de keuze mede bepalen. Alle reviews en richtlijnen van experts zijn het er over eens dat symptomen of complicaties die wijzen op dehydratatie en malnutritie een alarmsignaal zijn en dat de eerste stap in de therapie moet bestaan uit het corrigeren van deze toestand via voedseltoediening. Er is evidentie dat orale voedselinname te verkiezen is boven enterale toediening indien mogelijk. De indicaties voor het opstarten van enterale voeding verschillen maar in het algemeen kan men enterale toediening overwegen bij een gewichtsverlies van meer dan 5 tot 10% van het totale lichaamsgewicht over een periode van 3 tot 6 maand (2). Een goede controle van de bloedsuikerspiegels is noodzakelijk in de behandeling van diabetische gastroparese. Enerzijds omdat een hyperglycemie een vertragende werking heeft op de maagmotiliteit, anderzijds om de andere complicaties van lang bestaande diabetes te voorkomen. Een hyperglycemie verzwakt ook de het prokinetisch effect van de gastroprokinetische medicatie waardoor deze minder effectief zijn. Het dieetkundig advies dat meegegeven wordt aan de patiënten in de hoop de gastrointestinale symptomen te onderdrukken is vooral gebaseerd op empirische bevinden en uit onderzoek bij patiënten met een maagparese en gezonde vrijwilligers. Een goede follow-up is noodzakelijk in de beoordeling van de effectiviteit van de voedseltoediening. Het gewicht en de antropometrische verhoudingen dienen frequent gemeten te worden en een afwijking vraagt een grondige herevaluatie en aanpassing van de nutritionele ondersteuning indien nodig. Gastroprokinetica hebben een plaats in de eerstelijnsaanpak van gastroparese en geschieden meestal samen met het dieetkundig advies. De medische evidentie van de meest gebruikte gastroprokinetica (domperidon, metoclopramide, erythromycine) vloeit voort uit studies van 3 decennia geleden (Tabel 3,Tabel 4,Tabel 5). Deze studies omvatten vaak een kleine studiegroep en weinig studies hadden een controlegroep. Richtlijnen in de keuze van een geschikt gastroprokineticum verschillen van land tot land en van arts tot arts. Uit studies die het effect van metoclopramide en domperidon vergeleken concludeerde men dat deze een zelfde effectiviteit in zake symptoomreductie en verbetering van de maaglediging hebben. De 35

meeste richtlijnen raden aan om eenmaal de vertraagde maaglediging gedocumenteerd is een gastroprokineticum (metoclopramide of domperidon) aan de therapie toe te voegen in de minimale effectieve dosis. Wanneer ernstige bijwerkingen optreden of er geen klinisch effect zichtbaar is kan men overschakelen naar een ander gastroprokineticum. Indien de patiënt baat heeft bij het gekozen prokineticum maar dit effect onvoldoende is kan men de dosis opdrijven tot de maximale dosis. Wanneer zowel metoclopramide als domperidon onvoldoende succesvol zijn op basis van symptoomreductie en maaglediging raden de meeste richtlijnen een korte kuur intraveneuze erythromycine aan. Voor chronische orale inname van erythromycine bestaat er minder evidentie. Door het optreden van tachyfylaxie en de vorming van antibiotica resistente stammen moet chronische toediening van erythromycine beperkt worden tot de groep die goed reageert op erythromycine intraveneus en niet of onvoldoende reageren op de eerste keuze gastroprokinetica zoals domperidon en metoclopramide. Door het steeds beter begrijpen van de fysiopathologische mechanismen van het ontstaan van maagparese is er hoop op het ontstaan van nieuwe en betere behandelingen. Ghrelin is een hormoon gesecreteerd door de gastrische entero-endocriene cellen en heeft een stimulerende werking op de maag bij diabetische gastroparese. TZP-101 is een ghreline agonist in ontwikkeling voor de behandeling van gastroparese en post-operatieve ileus (43). Mitemcinal en azithromycine hebben een gelijkaardige werking als erythromycine en kunnen een mogelijk alternatief vormen voor erythromycine. De recente ontdekking, in een studie met muizen, dat CD206 positieve M2 macrofagen een rol spelen in de metabole regeling van het heam-oxygenase-1 biedt nieuwe mogelijkheden en lopende studies met hemin, die haemoxygenase-1 expressie induceert, lopen en gaan de effectiviteit van deze behandeling na. Implantatie van een gastrische pacemaker kan de vagale activiteit stimuleren met efficiëntere fundus en pylorus relaxatie als gevolg. Er is evidentie dat een gastrische neurostimulator effectief is in de symptomatische behandeling van refractaire gastroparesis waardoor minder frequentie hospitalisatie nodig is. Vooral patiënten met een DG reageren goed op deze behandeling maar ook bij idiopatische en andere vormen van gastroparese kan neurostimulatie een effectieve behandeling vormen. Vooral de symptomen braken en nausea reageren goed op deze behandeling. Ondanks de veelbelovende resultaten wordt de implantatie van een gastrische pacemaker in België nauwelijks uitgevoerd. De rol van botulinum injecties in de pylorus is controversieel. De meeste open-label studies tonen een significante verbetering in symptoomreductie aan maar deze studies werden niet 36

getoetst aan een controlegroep. In twee RCT’s (57,62) werd ook een symptoomreductie vastgesteld maar deze was niet significant in vergelijking met de controlegroep die een placebo toegediend kreeg. De resultaten van de open-label studies moeten dan ook kritisch in vraag gesteld worden. De meest recente richtlijnen raden dan ook het toedienen van een intrapylorische botulinum injectie af wegens een gebrek aan evidentie omtrent de effectiviteit (2,63).

37

5 Referenties 1.

Hasler WL. Gastroparesis: symptoms, evaluation, and treatment. Gastroenterology clinics of North America [Internet]. 2007 Sep [cited 2013 Mar 3];36(3):619–47, ix. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17950441

2.

Camilleri M, Parkman HP, Shafi M a, Abell TL, Gerson L. Clinical guideline: management of gastroparesis. The American journal of gastroenterology [Internet]. 2013 Jan [cited 2013 Mar 3];108(1):18–37; quiz 38. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23147521

3.

Keld R, Kinsey L, Athwal V, Lal S. Pathogenesis, investigation and dietary and medical management of gastroparesis. Journal of human nutrition and dietetics : the official journal of the British Dietetic Association [Internet]. 2011 Oct [cited 2013 Mar 3];24(5):421–30. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21777300

4.

Tang DM, Friedenberg FK. Gastroparesis: approach, diagnostic evaluation, and management. Disease-a-month : DM [Internet]. Elsevier Inc.; 2011 Feb [cited 2013 Mar 3];57(2):74–101. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21329779

5.

Revicki D a, Rentz AM, Dubois D, Kahrilas P, Stanghellini V, Talley NJ, et al. Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI): development and validation of a patient reported assessment of severity of gastroparesis symptoms. Quality of life research : an international journal of quality of life aspects of treatment, care and rehabilitation [Internet]. 2004 May;13(4):833–44. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15129893

6.

Jung H, Choung RS, Iii GRL, Schleck CD, Alan R, Szarka LA, et al. gastroparesis in Olmsted County , Minnesota from 1996 to 2006. 2010;136(4):1225–33.

7.

Soykan I, Sivri B, Sarosiek I, Kiernan B, Mccallum RW. Demography , Clinical Characte ristics , Psychological and Abuse Profiles , Treatment , and Long-Term Follow-up of Patients with Gastroparesis. 1998;43(11):2398–404.

8.

Grover M, Bernard CE, Pasricha PJ, Lurken MS, Faussone-Pellegrini MS, Smyrk TC, et al. Clinical-histological associations in gastroparesis: results from the Gastroparesis Clinical Research Consortium. Neurogastroenterology and motility : the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society [Internet]. 2012 Jun [cited 2013 Apr 11];24(6):531–9, e249. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22339929

9.

Holloway RH, Tippett MD, Horowitz M, Maddox a F, Moten J, Russo a. Relationship between esophageal motility and transit in patients with type I diabetes mellitus. The American journal of gastroenterology [Internet]. 1999 Nov;94(11):3150–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10566706

10.

Camilleri M, Bharucha A, Farrugia G. Epidemiology, Mechanisms and managament of diabetic gastroparesis. NIH public acces 2012;9(1):1–16.

38

11.

Sigurdsson L, Florea A, Putnam PE, Hyman PE, Loreazo D. gastroparesis : Presentation , treatment , : ome. 1997;(Mi):11–3.

12.

Hoogerwerf W a, Pasricha PJ, Kalloo a N, Schuster MM. Pain: the overlooked symptom in gastroparesis. The American journal of gastroenterology [Internet]. 1999 Apr;94(4):1029–33. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10201478

13.

Hammer J. Symptom clustering in subjects with and without diabetes mellitus a population-based study of 15,000 Australian adults. The American Journal of Gastroenterology [Internet]. 2003 Feb [cited 2013 Apr 11];98(2):391–8. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S000292700205904X

14.

Hunt JN, Knox MT. A relation between the chain length of fatty acids and the slowing of gastric emptying. The Journal of physiology [Internet]. 1968 Feb;194(2):327–36. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1365796&tool=pmcentrez &rendertype=abstract

15.

Fontana RJ, Barnett Jl. Jejunostomy tube placement in refractory diabetic gastroparesis: a retrospective review. Am. J. Gastroenterol 1996; 91:2174-2178

16.

Schvarcz E, Palmér M, Aman J, Horowitz M, Stridsberg M, Berne C. Physiological hyperglycemia slows gastric emptying in normal subjects and patients with insulindependent diabetes mellitus. Gastroenterology [Internet]. 1997 Jul;113(1):60–6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9207262

17.

Patterson D, Abell T, Rothstein R, Koch K, Barnett J. A double-blind multicenter comparison of domperidone and metoclopramide in the treatment of diabetic patients with symptoms of gastroparesis. The American journal of gastroenterology [Internet]. 1999 May;94(5):1230–4. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10235199

18.

Franzese a, Borrelli O, Corrado G, Rea P, Di Nardo G, Grandinetti a L, et al. Domperidone is more effective than cisapride in children with diabetic gastroparesis. Alimentary pharmacology & therapeutics [Internet]. 2002 May;16(5):951–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11966504

19.

Soykan I, Sarosiek I, McCallum RW. The Effect of Chronic Oral Domperidone Therapy on Gastrointestinal Symptoms, Gastric Emptying, and Quality of Life in Patients with Gastroparesis. Am.J.Gastroenterol 1997;92:976-80

20.

Parkman HP, Jacobs MR, Mishra A, Hurdle J a, Sachdeva P, Gaughan JP, et al. Domperidone treatment for gastroparesis: demographic and pharmacogenetic characterization of clinical efficacy and side-effects. Digestive diseases and sciences [Internet]. 2011 Jan [cited 2013 Mar 3];56(1):115–24. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21063774

21.

Silvers D, Kipnes M, Broadstone V, Patterson D, Quigley EM, McCallum R, et al. Domperidone in the management of symptoms of diabetic gastroparesis: efficacy, tolerability, and quality-of-life outcomes in a multicenter controlled trial. DOM-USA-5 39

Study Group. Clinical therapeutics [Internet]. 1998;20(3):438–53. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9663360 22.

Koch KL , Stern RM , Stewart WR et al. Gastric emptying and gastric myoelectrical activity in patients with diabetic gastroparesis: effect of long-term domperidone treatment . Am J Gastroenterol 1989;84:1069–75

23.

Horowitz M , Harding PE , Chatterton BE et al. Acute and chronic effects of domperidone on gastric emptying in diabetic autonomic neuropathy. Dig Dis Sci 1985;30:1–9.

24.

Heer M, Müller-Duysing W,Benes I et al. Diabetic gastroparesis: treatment with domperidone: a double-blind, placebo-controlled trial.Digestion 1983;27:214–7.

25.

Ganzini L, Casey DE, Hoffman WF et al. The prevalence of metoclopramide-induced tardive dyskinesia and acute extrapyramidal movement disorders. Arch Intern Med 1993;153:1469-75

26.

Snape Jr WJ , Battle WM , Schwartz SS et al. Metoclopramide to treat gastroparesis due to diabetes mellitus: a double-blind, controlled trial. Ann Intern Med 1982;96:444– 6

27.

Perkel MS , Moore C , Hersh T et al. Metoclopramide therapy in patients with delayed gastric emptying: a randomized, double-blind study. Dig Dis Sci 1979;24:662–6

28.

McCallum RW, Ricci D a, Rakatansky H, Behar J, Rhodes JB, Salen G, et al. A multicenter placebo-controlled clinical trial of oral metoclopramide in diabetic gastroparesis. Diabetes care [Internet]. 1983;6(5):463–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6400707

29.

Ricci DA , Saltzman MB , Meyer C et al. Effect of metoclopramide in diabetic gastroparesis . J Clin Gastroenterol 1985;7:25–32

30.

Erbas T, Varoglu E, Erbas B, Tastekin G, Akalin S. Comparison of metoclopramide and erythromycin in the treatment of diabetic gastroparesis. Diabetes care [Internet]. 1993 Nov;16(11):1511–4. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8299441

31.

Loughlin J, Quinn S, Rivero E, et al. Tegaserod and the risk of cardiovascular ischemic events: an observational cohort study. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2010;15(2):151-7

32.

Gatopoulou a, Papanas N, Maltezos E. Diabetic gastrointestinal autonomic neuropathy: current status and new achievements for everyday clinical practice. European journal of internal medicine [Internet]. European Federation of Internal Medicine.; 2012 Sep [cited 2013 Mar 3];23(6):499–505. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22863425

33.

Hennessy S, Leonard CE, Newcomb C, Kimmel SE, Bilker WB. Cisapride and ventricular arrhythmia. British journal of clinical pharmacology [Internet]. 2008 Sep [cited 2013 Apr 16];66(3):375–85. Available from: 40

http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2526241&tool=pmcentrez &rendertype=abstract 34.

Dutta U, Padhy AK, Ahuja V, Sharma MP. Double blind controlled trial of effect of cisapride on gastric emptying in diabetics Trop Gastroenterol. 1999 Jul-Sep;20(3):1169

35.

Talley NJ, Verlinden M, Geenen DJ, Hogan RB, Riff D, McCallum RW, et al. Effects of a motilin receptor agonist (ABT-229) on upper gastrointestinal symptoms in type 1 diabetes mellitus: a randomised, double blind, placebo controlled trial. Gut [Internet]. 2001 Sep;49(3):395–401. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1728418&tool=pmcentrez &rendertype=abstract

36.

McCallum RW, Cynshi O. Clinical trial: effect of mitemcinal (a motilin agonist) on gastric emptying in patients with gastroparesis - a randomized, multicentre, placebocontrolled study. Alimentary pharmacology & therapeutics [Internet]. 2007 Oct 15 [cited 2013 Apr 17];26(8):1121–30. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17894654

37.

Janssens J, Peeters TL, Vantrappen G,Tack J, Urbain JL, De Roo M et al. Improvement of gastric emptying in diabetic gastroparesis by erythromycine. Preliminary studies. N Engl J Med 1990;322(15):1028-31

38.

Richard RD, Davenport K, McCallum RW. The treatment of idiopathic and diabetic gastroparesis with acute intravenous and chronic oral erythromycin. Am J Gastroenterol 1993;88:203-7.

39.

O’Donovan D, Feinle-Bisset C, Jones K, Horowitz M. Idiopathic and diabetic gastroparesis. Curr Treat Opt Gastroenterol 2003;6(4):299-309

40.

Arts J, Caenepeel P, Verbeke K, Tack J. Influence of erythromycin on gastric emptying and meal related symptoms in functional dyspepsia with delayed gastric emptying. Gut [Internet]. 2005 Apr [cited 2013 Apr 17];54(4):455–60. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1774442&tool=pmcentrez &rendertype=abstract

41.

Larson JM, Tavakkoli A, Drane WE, Toskes PP, Moshiree B. Advantages of azithromycin over erythromycin in improving the gastric emptying half-time in adult patients with gastroparesis. Journal of neurogastroenterology and motility [Internet]. 2010 Oct [cited 2013 Apr 17];16(4):407–13. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2978393&tool=pmcentrez &rendertype=abstract

42.

Wren a M, Bloom SR. Gut hormones and appetite control. Gastroenterology [Internet]. 2007 May [cited 2013 Mar 23];132(6):2116–30. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17498507

43.

Ejskjaer N, Dimcevski G, Wo J, Hellström PM, Gormsen LC, Sarosiek I, et al. Safety and efficacy of ghrelin agonist TZP-101 in relieving symptoms in patients with diabetic 41

gastroparesis: a randomized, placebo-controlled study. Neurogastroenterology and motility : the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society [Internet]. 2010 Oct [cited 2013 Apr 17];22(10):1069–e281. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20524987 44.

Owczuk R, Twardowski P, Dylczyk-Sommer a, Wujtewicz M a, Sawicka W, Drogoszewska B, et al. Influence of promethazine on cardiac repolarisation: a doubleblind, midazolam-controlled study. Anaesthesia [Internet]. 2009 Jun [cited 2013 Apr 17];64(6):609–14. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19453313

45.

Chong K , Dhatariya K.A case of severe, refractory diabetic gastroparesis managed by prolonged use of aprepitant . Nat Rev Endocrinol 2009;5:285–8.

46.

Abell TL, Van Cutsem E, Abrahamsson H, Huizinga JD, Konturek JW, Galmiche JP, et al. Gastric Electrical Stimulation in Intractable Symptomatic Gastroparesis. Digestion [Internet]. 2002 [cited 2013 Apr 17];66(4):204–12. Available from: http://www.karger.com/doi/10.1159/000068359

47.

Abell T, McCallum R, Hocking M, Koch K, Abrahamsson H, LeBlanc I, et al. Gastric electrical stimulation for medically refractory gastroparesis. Gastroenterology [Internet]. 2003 Aug [cited 2013 Apr 17];125(2):421–8. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0016508503008783

48.

O’Grady G, Egbuji JU, Du P, Cheng LK, Pullan AJ, Windsor J a. High-frequency gastric electrical stimulation for the treatment of gastroparesis: a meta-analysis. World journal of surgery [Internet]. 2009 Aug [cited 2013 Apr 17];33(8):1693–701. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19506941

49.

Mccallum R, Lin Z, Forster J, Roeser K et al. Gastric electrical stimulation improves outcomes of patients with gastroparesis for up to 10 years. Clinical gastroenterology and hepatology 2011;9:314-319

50.

Maranki JL, Lytes V, Meilahn JE, Harbison S, Friedenberg FK, Fisher RS, et al. Predictive factors for clinical improvement with Enterra gastric electric stimulation treatment for refractory gastroparesis. Digestive diseases and sciences [Internet]. 2008 Aug [cited 2013 Apr 17];53(8):2072–8. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3579617&tool=pmcentrez &rendertype=abstract

51.

Forster J, Sarosiek I, Delcore R, Lin Z, Raju GS, McCallum RW. Gastric pacing is a new surgical treatment for gastroparesis. American journal of surgery [Internet]. 2001 Dec;182(6):676–81. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11839337

52.

Van der Voort IR , Becker JC , Dietl KH, Konturek JW, Domschke W, Pohle T. Gastric electrical stimulation results in improved metabolic control in diabetic patients suffering from gastroparesis . Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:38–42

53.

McCallum RW, Snape W, Brody F, Wo J, Parkman HP, Nowak T. Gastric electrical stimulation with Enterra therapy improves symptoms from diabetic gastroparesis in a prospective study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 Nov;8(11):947-54 42

54.

Rodriguez L, Rosen R, Manfredi M, Nurko S. Endoscopic intrapyloric injection of botulinum toxin A in the treatment of children with gastroparesis: a retrospective, open-label study. Gastrointestinal endoscopy [Internet]. Elsevier Inc.; 2012 Feb [cited 2013 Mar 3];75(2):302–9. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3260460&tool=pmcentrez &rendertype=abstract

55.

Coleski R, Anderson M a, Hasler WL. Factors associated with symptom response to pyloric injection of botulinum toxin in a large series of gastroparesis patients. Digestive diseases and sciences [Internet]. 2009 Dec [cited 2013 Apr 10];54(12):2634–42. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19184429

56.

Friedenberg FK, Palit A, Parkman HP, Hanlon A, Nelson DB. Botulinum toxin A for the treatment of delayed gastric emptying. The American journal of gastroenterology [Internet]. 2008 Feb [cited 2013 Apr 10];103(2):416–23. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18070232

57.

Arts J, Holvoet L, Caenepeel P, Bisschops R, Sifrim D, Verbeke K, et al. Clinical trial: a randomized-controlled crossover study of intrapyloric injection of botulinum toxin in gastroparesis. Alimentary pharmacology & therapeutics [Internet]. 2007 Nov 1 [cited 2013 Apr 11];26(9):1251–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17944739

58.

Ezzeddine D, Jit R, Katz N, Gopalswamy N, Bhutani MS. Pyloric injection of botulinum toxin for treatment of diabetic gastroparesis. Gastrointestinal Endoscopy [Internet]. 2002 Jun [cited 2013 Apr 17];55(7):920–3. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0016510702937752

59.

Miller LS, Szych G a, Kantor SB, Bromer MQ, Knight LC, Maurer AH, et al. Treatment of idiopathic gastroparesis with injection of botulinum toxin into the pyloric sphincter muscle. The American journal of gastroenterology [Internet]. 2002 Jul;97(7):1653–60. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12135014

60.

Lacy BE, Crowell MD, Schettler-Duncan A, Mathis C, Pasricha PJ. The treatment of diabetic gastroparesis with botulinum toxin injection of the pylorus. Diabetes care [Internet]. 2004 Oct;27(10):2341–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15451898

61.

Bromer MQ, Friedenberg F, Miller LS, Fisher RS, Swartz K, Parkman HP. Endoscopic pyloric injection of botulinum toxin A for the treatment of refractory gastroparesis. Gastrointestinal endoscopy [Internet]. 2005 Jun;61(7):833–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15933684

62.

Arts J, Van Gool S, Caenepeel P, Verbeke K, Janssens J, Tack J. Influence of intrapyloric botulinum toxin injection on gastric emptying and meal-related symptoms in gastroparesis patients. Alimentary pharmacology & therapeutics [Internet]. 2006 Aug 15 [cited 2013 Apr 10];24(4):661–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16907899

43

63.

Bai Y, Xu M-J, Yang X, Xu C, Gao J, Zou D-W, et al. A systematic review on intrapyloric botulinum toxin injection for gastroparesis. Digestion [Internet]. 2010 Jan [cited 2013 Apr 10];81(1):27–34. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20029206

44

Bijlagen Bijlage 1: Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI)