A sugárterápia szerepe a reumatológiai ellátásban
Dr. Mangel László Pécsi Tudományegyetem, Onkoterápiás Intézet OFTEX továbbképzés, Harkány, 2012.10.12.
Az előadás tartalma, amiről beszélni lehetne és amiről beszélni kellene
Az onkológia, a sugárterápia és a reumatológia határterületei Csont- és lágyrész tumorok kivizsgálása, kezelése –
Reumatológiai kórképek sugaras kezelése – – –
Más kezelésre nem reagáló, krónikus rheumás panaszok fájdalomcsillapító besugárzása Nem daganatos csont-ízületi betegségek tüneti vagy definitív kezelése (pl. exostosis calcanei, anurysmás csontcysta, desmoid, csigolya heamangioma stb.) Preventív besugárzás orthopédiai nagyműtétek (csípő protézis beültetés) után heterotóp osszifikáció megelőzése céljából
Közös kezelési stratégiák (ld. biszfoszfonátok) Az onkológiai kezelések reumatológiai mellékhatásai – – –
Csontelváltozások differenciál diagnosztikája
Az onkológiai műtétek mozgásszervi következményei A sugárterápia szövődményei A kemoterápia, a biológiai válaszmódosító kezelések (immunterápia, hormonterápia, célzott biológiai terápia) csont-ízületi következményei
A sugárterápia és az onkológia jelen helyzete
Az onkológia, mint önálló szakterület
A daganatos megbetegedések növekvő száma – Idősödő népesség, környezeti ártalmak – Népegészségügyi probléma, 2. leggyakoribb halálok – Az elvesztett aktív életévek szempontjából a vezető betegség ill. halálok – „Minden második ember élete folyamán átesik egy depressziós epizódon és egy daganatos megbetegedésen”, kb. minden 3. műtét, ill. belgyógyászati kivizsgálás daganatos betegség miatt (is) történik – Mind pontosabb diagnosztikai módszerek és egyre hatékonyabb kezelések, szűrések
Egyre inkább speciális kezelések, komoly számítógépes háttér, bonyolult berendezések Az egész medicinán belül az egyik legdinamikusabban fejlődő ágazat az onkológia, folyamatos technikai fejlesztések, újabb és újabb hatékony gyógyszermolekulák
Onkológia: a múlt, a jelen és a közeljövő
A múlt: perifériás szakma, korlátozott terápiás lehetőségek, nagyfokú szkepticizmus, daganatos betegek kezelése a társszakmák keretein belül, nagyfokú szkepticizmus
A jelen: új terápiás lehetőségek, célzott, egyénre szabott kezelések, ugyanakkor terápiás szabályok-protokollok, onko-team döntések, önálló onkológiai osztályok, az életminőség szem előtt tartása De az nagyon fontos, hogy tudjuk mit kell és mit érdemes kezelni!
A közeljövő: a további fejlődéssel együtt járó dilemmák (finanszírozás, elvárások stb.)
Az adjuvá adjuváns kemoterá kemoterápia fejlő fejlődésének lé lépcső pcsői emlő emlőrákos betegekné betegeknél
CRT vs RT: Survival time advantage ERBITUX + RT6
Cisplatin +
Terá Terápiá piás effektus
19.7
HFX-RT5
18
Cisplatin + 5-FU/FA + accelerated
RT4
Carboplatin + 5-FU + conventional
RT 3
7
+++
Carboplatin + 5-FU + HFX-RT (CB)2
7
++
(CB)1
7
+
Mitomycin C + 5-FU + HFX-RT
TAC x 6 FEC → docetaxel +++ AC → paclitaxel dosedose-dense FAC → FEC x 6 ++ A(E) → CMF CMF x 6 AC x 4 → Paclitaxel x 4 + AC x 4 L-PAM, MF ±
14
0
5 10 15 Median survival advantage (months)
CB = concomitant boost HFX-RT = hyperfractionated RT
±
20
1970’ 1970’s
1980’ 1980’s
Temozolamide (TMZ) TMZ) and Radiotherapy (RT) RT) in Newly Diagnosed Glioblastoma Glioblastoma
+++ ADJUVÁNS TRASTUZUMAB +++
1Budach V, et al. J Clin Oncol 2005; 2Semrau R, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 3Denis F, et al. J Clin Oncol 2004; 4Wendt TG, et al. J Clin Oncol 1998; 5Huguenin P, et al. J Clin Oncol 2004; 6Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006; Reviewed by Bernier J, Schneider D. Eur J Cancer 2007;43:35–45
Adapted with permission from G. Hortobagyi
100 90 80 70 % 60 50 40 30 20 10 0 O 261 219
RT
TMZ/RT RT (months)
0
6
12
N 286 287
Number of patients at risk : 240 144 246 174
Overall survival (%)
ERBITUX + RT
RT
p-value
55%
45%
0.05
3-year survival rate
80
TMZ/RT
Median OS, mo: 12.1 14.6 2-yr survival: 10% 26% HR [95% C.I.]: 0.63 [0.52[0.52-0.75] p <0.0001
Phase III study: Overall survival R Stupp, et al. Proc ASCO 2004; abs #2. 100
2000’ 2000’s
1990’ 1990’s
18
24
30
59 109
23 57
2 27
36
42
RT WBRT + Herceptin kezelés meghosszabbítja a 0 4 TMZ/RT túlélést HER-2 pozitív metasztatikus emlőrákban
Túlélés (%) 100
HER-2 pozitív, folyamatos Herceptin kezelés HER-2 pozitív, folymatos KT HER-2 pozitív, nincs további kezelés
80 60
ERBITUX + RT (n=211) 60
40
RT (n=213)
20
29.3
40
49.0 20
0 0
10
20
30
40
50
60
70
Time (months) Hazard ratio = 0.74 (95% CI: 0.57–0.97) Log-rank p=0.03 Bonner J, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578
0 0
10
20
30
Agyi metasztázis dignózisától eltelt idő 40 (hónapok)
Bartsch et al 2007
Gén expressziós minták és várható betegség lezajlás emlőrákos betegeknél avagy az emlőrák „újra-klasszifikációja” ER-
ER+
HERHER-2-like BasalBasal-like BasalBasal-like 1 2
Luminal 1
RFS
Sotiriou, Sotiriou, PNAS, 2003, 2003, Van de Vijver, Vijver, N Engl J Med., Med., 2002)
Luminal 2
Luminal 3
Közös megbeszélés – egyedi mérlegelés – onkoteam döntés
A besugárzás hatása
A besugárzás biológiai célpontjai: 1.DNS 2. membránok, egyéb sejtalkotók 3. erek Fizikai, kémiai és biológiai fázis Komplex intra- és extracellularis történések, kaszkádszerű folyamatok, másodlagos reaktív mechanizmusok, „repair” és „az oxidatív stressz” szerepe Apoptózis indukálása, osztódás-gátlás, nekrózis kialakulása Nem csak a daganatos sejtek károsodnak! Sugaras mellékhatásokat illetően becslőskálák – A kezelés elviselését nehezítő akut mellékhatások – Előfordulhatnak irreverzibilis, életminőséget jelentősen rontó késői mellékhatások, ld. radionekrózis
Röviden a sugárterápiás kezelésekről és azok indikációjáról
Lokális terápiás modalitás, a sebészeti beavatkozások alternatívája és/vagy kiegészítője
Definitív sugárterápia elsősorban azon betegségeknél, ahol a lokális vagy loko-regionális kontroll a legfontosabb a gyógyulás szempontjából (és ahol viszonylag sugár érzékeny szövettanról van szó), ld. fej-nyaki laphám karcinoma, agydaganatok, méhnyak-daganat, nyelőcsőrák – –
De ezen betegsé betegségekben is egyre gyakoribb szó szóródás Definití Definitív sugá sugárkezelé rkezelés manapsá manapság szinte mindig radioradio-kemoterá kemoterápia formá formájában
Sürgősségi esetekben általában az első modalitás a sugárterápia, a gyorsabban jelentkező effektus miatt (ld. VCS szindróma)
Szisztémás onkológiai betegség állapot esetén is lehet a sugárkezelés az elsődleges, ha a gyógyszeres kezelés effektusa kérdéses (ld. szervezeti tartalékok, ill. várhatóan minimális terápiás hatékonyság), hiszen általában az életminőséget kevéssé rontja –
pl. bulky átté ttétek vagy fenyegető fenyegető kompresszió kompresszió
Csont-ill. agyi áttétek esetén általában szintén az első terápiás választás
Röviden a sugárterápiás kezelésekről és azok indikációjáról II.
Radiokemoterápia (RKT): Lokális kezelési modalitás, ahol a szimultán (és általában csökkentett dózisú) kemoterápia (esetleg bioterápia) a sugárkezelés effektusát növeli és csak másodlagosan várható esetleg a távoli áttétek kialakulási esélyének csökkenése Tehát a RKT nem sugárterápia és kemoterápia együtt, azon betegségekben ahol mindkét kezelési modalitás ugyanolyan fontos (ld. rektum tumorok), ott a radiokemoterápiát citosztatikus kezelés követi (vagy előzi meg) RKT nem (vagy csak nagyon különleges esetekben) indikálható metasztatikus betegségben vagy palliatív céllal, ill. elesett állapotú betegeknél A sugárterápia elmúlt 10-20 éves fejlődésének a legfontosabb összegzése: mind pontosabb céltérfogat meghatározás és mind „konformálisabb” sugártervezés és kezelési kivitelezés – – –
Normá Normál szö szöveti vé védelem Magasabb dó dózisok kiszolgá kiszolgáltatá ltatásának lehető lehetősége Radiokemoterá Radiokemoterápia
Új lineáris gyorsító Pécsett Infravörös kamera: légzéskapuzás ☺ HD MLC 2,5 mm ☺ 3D CRT IMRT, IMAT ☺ egésztest sztereotaxia ☺ kV ConeBeam CT ☺ IGRT MV Röntgen kV padló Röntgen ☺ IGRT ☺ 6D betegpozícionálás ☺
Besugárzás - teleterápia
konvencionális (1D)
konformális (3D)
inzenzitás-modulált (IMRT) (3D)
IGRT- Novalis TX Képalkotási lehetőségek • MV röntgen (terápiás sugár) – Kezelés közben
• kV-os CT (CBCT) – Kezelés előtt/után
• kV-os PadlóRtg – Kezelés előtt/közben
• Infravörös kamera (ExacTrac) – Kezelés előtt/közben
Agyi sugársebészet
SBRT – Sztereotaxiás testbesugárzás vagy (extrakraniális) sugársebészet
Új kezelési lehetőségek
Meningeoma
Neurofibroma C3-C4
Funkcionális kórképek pl. trigeminus neuralgia
Thoracalis gerinctumor
Fej-nyaki tumorok
Nyaki csigolya áttét
Tüdő- multiplex áttét
Máj adenocarcinoma.
Együttes teljes koponya besugárzás és stereotaxiás pontbesugárzás, a hippocampus régió védelmével (RapidArc módszer)
Hsu és mtsai: Whole Brain Radiotherapy With Hippocampal Avoidance and Simultaneous Integrated Boost for 1–3 Brain Metastases: A Feasibility Study Using Volumetric Modulated Arc Therapy, Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. Vol. 76, April 2010, pp. 14801485
IMRT
IGRT
Csontmetasztázisok
Csont metasztázis: akár 85%-ban prosztata-, emlő-, tüdőráknál, de pl. csak 5-15%-ban gasztro-intestinális tumoroknál, ritkán nőgyógyászati tumoroknál, irodalmi ritkaság pl. agydaganatoknál Hosszabb túlélés emlő-és prosztataráknál Leggyakrabban gerinc (L gerinc), medence és bordaérintettség (koponya metasztázis emlő-, lapocka met. vese-, fibula-tíbia propagáció tüdőráknál típusos) Metafízis, ill. trabekuláris állomány, és vörös csontvelő a leggyakoribb kiindulás Litikus vagy sclerotikus (ld. prosztatarák) metasztázisok Kezdeti tünetek: Fájdalom 60-70%, path. törés 5-15%, hypercalcaemia 5%, neurológiai tünetek 10-30% Kivizsgálás: konvencionális röntgen, Tc-99 csontscan (65-85%-os szenzitivitás), CT, MRI (90-100%-os érzékenység), PET Kezelési lehetőségek: műtét, sugárterápia, izotópkezelés, biszfoszfonátok, tüneti ellátás, esetleg kemoterápia, biológiai válaszmódosító kezelés stb.
Csontmetasztázisok előfordulási gyakorisága Tumor típus Emlő
Prevalencia 5é/100e
Csontmet. Incidencia
Med.túlélés a dg.-tól, hónap
3860
65-75%
19-25
Prostata
1555
65-75%
12-53
Pajzsm.
475
60%
48
Hólyag
1000
40%
6-9
Tüdő
1394
30-40%
6-7
Vese
480
20-25%
12
Mel.mal
533
15-45%
6
Csontmetasztázisok → sugárterápia
Csontátépülés (remodelling): normál →kóros, tumorsejtek által termelt citokinek, növekedési faktorok → fokozott osteoclaszt aktivitás, savi pH eltolódás, collagén-, fehérje-,hidroxiapatit kristály bontás; nekrózis faktorok, osteoprotegerinek, interleukinek, RANK ligandok „felszaporodása”; (transforming, inzulin-like, vasculáris stb.) növekedési faktorok megjelenése, kaszkád-mechanizmus beindulása Sugárkezelés hatása: a direkt tumor hatáson kívül az osteoblast-, osteoclaszt-, fibroblast aktiváció módosítása, és gyulladásos reakció csökkentése, reaktív meszesedés beindítása
Általában egyszerű technikákat és gyorsított kezeléseket használunk 60-80-90 %-os panasz csökkentés, 15-40-50 %-os teljes fájdalom mentesség Válasz időtartam betegek felénél > 6 hónap, végleges tünetmentesség elérése: 10% Patológiás fraktúra megelőzése 10-20% → 1,5-3%, gerincvelő kompresszió megelőzése, oldása, teljes remisszió: 30-50% Lyticus áttétek recalcificatioja (65-85%)
Hatékonyság növelése szimultán biszfoszfonát kezeléssel
Sugárterápiás technikák és dózisok a csont áttétek kezelésénél
„Lágyabb”, kisebb energiája (nem megavoltos) készülékek (röntgen besugárzó készülék, telekobalt) is alkalmasak csontmetasztázisok kezelésére Általában egyszerű (1-vagy 2 irányú) technikák komolyabb előkészület, 3D CT tervezés nélkül, szimulációs és/vagy verifikációs kontroll azonban szükséges/javasolt Alacsonyabb sugárfizikai vagy sugárbiológiai dózisok is hatékonyak mind fájdalom csillapítás, mind másodlagos csontesemények megelőzése céljából Leggyakrabban alkalmazott frakcionálási sémák és teljes dózisok: 10x3 Gy, 5-6X4 Gy, ill. 1x 6-8-10 Gy, vagy esetleg 40-50/2 Gy, 3545/2,5 Gy
A kisebb alkalmazott sugárdózisoknak is lehet biológiai hatása, az erek áteresztő képessége megváltozhat, a gyulladásos folyamatokban szerepet játszó –és általában nagyon gyorsan osztódó- sejtek károsodhatnak, a különböző humorális faktorok aránya szintén módosulhat. Mindez a jelenség néha gyulladásos jelenségek kialakításában, de gyakrabban gyulladás- és fájdalomcsillapító hatásként mutatkozik. A besugárzás ezen antiinflammatórikus hatását már sok évtizeddel ezelőtt is kihasználták, és gyógyítottak így keléseket, felszín közeli gyulladásos kórképeket, gyermekágyi emlőgyulladást, és természetesen fájdalmas ízületi problémákat. Az antibiotikumok, korszerű fájdalomcsillapítók és gyulladásellenes gyógyszerek megjelenése azonban gyakorlatilag feleslegessé tették ezen beavatkozásokat. Így a sugárterápia ezen ága a perifériára szorult, azonban hosszú évek alatt kiderült, hogy vannak gyógyszer-rezisztens esetek, vagy egyszerűen a tablettás kezelés nem lehetséges, illetve a mellékhatásai nem elviselhetők. Az ilyen esetekben is persze hatékonyak lehetnek a különböző fizikoterápiás, balneoterápiás ellátási formák, azonban természetesen ezeknek is lehetnek korlátai, vagy éppen sok betegnek nem elérhetők, hosszúak a kezelések illetve várakozási idők. Tehát nem baj, ha van még egy terápiás modalitás, amit bizonyos esetekben alkalmazhatunk.
Egy besugárzási kurzus ambulánsan is elvégezhető, rövid, egyegy kezelés csak néhány percig illetve néhány napig tart, a kisdózisú sugárkezelés gyakorlatilag akut mellékhatást nem okoz, és a késői szövődmények eshetősége is minimális. Ui. az onkológiai dózisok tized-huszadrészét használjuk, és miután általában idősebb betegekről van szó pl. a több évtizeddel később kialakuló daganatképződéstől sem kell tartanunk. Persze a nem malignus betegségek sugárkezelésének reneszánszában is sokat segített a technológiai fejlődés, a korszerűbb készülékek megjelenése és a sugárhatás jobb megismerése. Így nagyon sok sugárterápiás centrumban sugárkezelést végeznek például ortopédiai nagyműtétek, csípő protézis beültetések után a posztoperatív gyulladások, másodlagos csontképződés megelőzésére vagy terápiarezisztens arthrotikus ízületi fájdalmak esetében. A szakirodalom szerint az eredmények változóak, de a betegek 50-80%-nál elérhető tünetenyhítő effektus (illetve a gyógyszerszedés gyakoriságának csökkenése), és sokaknál a fájdalomcsillapító hatás 0,5-2 évig is eltart.
„A MOZGÁSSZERVI BETEGSÉGEK SUGÁRTERÁPIÁS ELLÁTÁSI RENDSZERÉNEK KIALAKÍTÁSA”
Évente kb. 30 000 ellátási esemény, ugyanakkor 2011-ben a Pécsi Onkoterápiás Intézetben 15 rheumatológiai beteg sugárkezelése történt csak
Nem daganatos kórképek, csont-izületi betegségek sugárkezelése:
Kisdózisú besugárzás hatásmechanizmusa: nem direkt vagy indirekt citotoxikus hatás, hanem vsz. : – különböző subcelluláris és membrán funkciók módosítása – fibroblast aktiváció csökkentése – érhatás – citokin (interleukinek, nekrózis faktorok, prosztaglandinok) termelés módosítása – gyulladás (növelő, majd) csökkentő hatás – fehérvérsejt migráció gátlása – fájdalom csillapító effektus
Indikációs kör: degeneratív osteoarthritis, tendinitis, bursitis, rotátor köpeny szindróma, teniszkönyök, „sarkantyú” okozta panaszok Sugárkezelés abban az esetben, ha a hagyományos, konzervatív rheumatológiai kezelések nem járnak eredménnyel, ill. műtét nem jön szóba
Nem daganatos kórképek, csont-izületi betegségek sugárkezelése
Általában rendkívül egyszerű technikákkal, komolyabb sugártervezési folyamat és előkészületek nélkül, egyszerűbb, alacsony sugárenergiát biztosító készülékekkel (pl. „hagyományos” röntgen besugárzó, kobaltágyú) Általában alacsony alkalmazott dózisok és frakciók (pl. 3-6/0,5-1 Gy) Átmeneti gyulladás-fokozódás előfordulhat, hatás napok-hetek alatt fejlődik ki Panaszok, fájdalmak csökkenése 5080%-ban, teljes panaszmentesség elérése 10-20%-ban
Niewald, 2007, Radiation Oncology
Köszönöm a figyelmüket és kollegáimnak a közreműködést
