1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL. Topiramate Sandoz 50 mg filmomhulde tabletten. Topiramate Sandoz 200 mg filmomhulde tabletten

Samenvatting van de Kenmerken van het Product

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Topiramate Sandoz 25 mg filmomhulde tabletten Topiramate Sandoz 50 mg filmomhulde tabletten Topiramate Sandoz 100 mg filmomhulde tabletten Topiramate Sandoz 200 mg filmomhulde tabletten

2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Topiramate Sandoz 25 mg filmomhulde tabletten Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg topiramaat. Hulpstof: 17,8 mg lactose/filmomhulde tablet. Topiramate Sandoz 50 mg filmomhulde tabletten Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg topiramaat. Hulpstof: 35,6 mg lactose/filmomhulde tablet. Topiramate Sandoz 100 mg filmomhulde tabletten Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg topiramaat. Hulpstof: 71,1 mg lactose/filmomhulde tablet. Topiramate Sandoz 200 mg filmomhulde tabletten Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg topiramaat. Hulpstof: 142,2 mg lactose/filmomhulde tablet. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet Topiramate Sandoz 25 mg filmomhulde tablet: witte, ronde filmomhulde tablet, aan beide kanten vlak. Topiramate Sandoz 50 mg filmomhulde tablet: gele, ronde filmomhulde tablet, aan beide kanten vlak. Topiramate Sandoz 100 mg filmomhulde tablet: witte, ronde filmomhulde tablet, aan beide kanten vlak. Topiramate Sandoz 200 mg filmomhulde tablet: gele, ronde filmomhulde tablet, aan beide kanten vlak.

4. 4.1

KLINISCHE GEGEVENS Therapeutische indicaties

Monotherapie bij volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan 6 jaar met partiële epilepsie, al dan niet met secundaire generaliseerde aanvallen en primaire gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen. Add-ontherapie bij kinderen van 2 jaar en ouder, adolescenten en volwassenen met partiële epilepsie, al dan niet met secundaire generalisering of primaire gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen, en voor de behandeling van epilepsieaanvallen bij het lennox-gastautsyndroom.

Pagina 1 van 24


Topiramaat is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van migrainehoofdpijn na zorgvuldige evaluatie van de mogelijke andere therapeutische opties. Topiramaat is niet bestemd voor een acute behandeling. 4.2

Dosering en wijze van toediening

Algemeen Het wordt aanbevolen de behandeling te starten met een lage dosering en de dosering daarna te verhogen tot een doeltreffende dosering. De dosering en de snelheid van verhoging van de dosering worden bepaald door de klinische respons. Topiramaat is te verkrijgen in de vorm van filmomhulde tabletten en harde capsules. Het verdient aanbeveling de filmomhulde tabletten niet te breken. De harde capsule is bestemd voor patiënten die geen tabletten kunnen inslikken, bv. pediatrische en oudere patiënten. Het is niet nodig de plasmaconcentraties van topiramaat te controleren om de behandeling met topiramaat te optimaliseren. In zeldzame gevallen moet de dosering van fenytoïne bij toevoeging van topiramaat worden aangepast om optimale klinische resultaten te verkrijgen. Bij toevoeging of stopzetting van fenytoïne en carbamazepine bij een add-ontherapie met topiramaat kan het nodig zijn de dosering van topiramaat aan te passen. Topiramaat kan worden ingenomen ongeacht de maaltijden. Bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van convulsies of epilepsie moeten anti-epileptica met inbegrip van topiramaat geleidelijk worden stopgezet om de kans op aanvallen of een toename van de epilepsiefrequentie te verkleinen. In klinische studies werd de dagdosering elke week verlaagd met 50-100 mg bij volwassenen met epilepsie en met 25-50 mg bij volwassenen die topiramaat kregen in een dosering tot 100 mg/dag voor de profylaxe van migraine. In pediatrische klinische studies werd topiramaat geleidelijk stopgezet over een periode van 2-8 weken. Monotherapie epilepsie Algemeen Als concomitante anti-epileptica (AE) worden stopgezet om te komen tot een monotherapie met topiramaat, moet rekening worden gehouden met de effecten die dat kan hebben op de controle van de epilepsie. Het wordt aanbevolen om de dosering van het concomitante AE geleidelijk te verlagen, met ongeveer een derde van de dosis om de 2 weken, tenzij een abrupte stopzetting van het concomitante AE vereist is om veiligheidsredenen. Als enzyminducerende geneesmiddelen worden stopgezet, zal de topiramaatspiegel stijgen. Indien klinisch geïndiceerd, moet de dosering van topiramaat worden verlaagd. Volwassenen De dosering en de snelheid van verhoging van de dosering worden bepaald door de klinische respons. De startdosering is 25 mg ’s avonds gedurende 1 week. De dosering moet dan elke week of om de 2 weken worden verhoogd met 25 of 50 mg/dag verdeeld over twee giften. Als de patiënt dat schema van verhoging van de dosering niet verdraagt, kan de dosis in kleinere stappen of met langere tussenpozen worden verhoogd. De aanbevolen initiële streefdosering van topiramaat in monotherapie bij volwassenen is 100 mg/dag tot 200 mg/dag verdeeld over 2 giften. De maximale aanbevolen dagdosering is 500 mg/dag verdeeld over 2 giften. Sommige patiënten met een refractaire vorm van epilepsie hebben topiramaat in

Pagina 2 van 24


monotherapie verdragen in doseringen tot 1.000 mg/dag. Deze aanbevelingen voor de dosering gelden voor alle volwassenen, met inbegrip van ouderen, als er geen onderliggende nierziekte is. Pediatrische populatie (kinderen ouder dan 6 jaar) De dosering en de snelheid van verhoging van de dosering bij kinderen worden bepaald door de klinische resultaten. De behandeling van kinderen ouder dan 6 jaar moet beginnen met een dosering van 0,5 tot 1 mg/kg bij het slapengaan gedurende één week. De dosering moet dan elke week of om de 2 weken worden verhoogd met 0,5 tot 1 mg/kg/dag verdeeld over twee giften. Als het kind dat schema van verhoging van de dosering niet verdraagt, kan de dosis in kleinere stappen of met langere tussenpozen worden verhoogd. De aanbevolen initiële streefdosering voor topiramaat in monotherapie bij kinderen ouder dan 6 jaar is 100 mg/dag, afhankelijk van de klinische respons (dat is ongeveer 2,0 mg/kg/dag bij kinderen van 6-16 jaar). Add-ontherapie voor epilepsie (partiële epilepsie al dan niet met secundaire generalisering, primair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen of epilepsieaanvallen bij het lennox-gastautsyndroom) Volwassenen De behandeling start met 25-50 mg bij het slapengaan gedurende één week. Gebruik van een lagere startdosering is gerapporteerd, maar is niet systematisch onderzocht. Daarna moet de dosering elke week of om de 2 weken worden verhoogd met 25-50 mg/dag verdeeld over twee giften. Bij sommige patiënten kan doeltreffendheid worden verkregen met één toediening per dag. In klinische studies met add-ontherapie was 200 mg de laagste doeltreffende dosering. De gebruikelijke dagdosering is 200-400 mg, verdeeld over twee giften. Die aanbevelingen voor de dosering gelden voor alle volwassenen, met inbegrip van ouderen, als er geen onderliggende nierziekte is (zie rubriek 4.4). Pediatrische populatie (kinderen van 2 jaar en ouder) De aanbevolen totale dagdosering van Topiramate Sandoz (topiramaat) als add-ontherapie is ongeveer 5 tot 9 mg/kg/dag, verdeeld over twee giften. De startdosering is 25 mg (of minder, uitgaande van 1 tot 3 mg/kg/dag) bij het slapengaan gedurende één week. De dosering moet dan elke week of om de 2 weken worden verhoogd met 1 tot 3 mg/kg/dag (verdeeld over twee giften) om een optimale klinische respons te verkrijgen. Dagdoseringen tot 30 mg/kg/dag zijn onderzocht en werden over het algemeen goed verdragen. Migraine Volwassenen De aanbevolen totale dagdosering van topiramaat voor de profylaxe van migrainehoofdpijn is 100 mg/dag, verdeeld over twee giften. De startdosering is 25 mg bij het slapengaan gedurende 1 week. De dosering moet dan wekelijks worden verhoogd met 25 mg/dag. Als de patiënt dat schema van verhoging van de dosering niet verdraagt, kan de dosis met langere tussenpozen worden verhoogd.

Pagina 3 van 24


Sommige patiënten doen het goed met een totale dagdosering van 50 mg/dag. Er zijn patiënten die een totale dagdosering hebben gekregen van 200 mg/dag. Die dosering kan nuttig zijn bij sommige patiënten. Voorzichtigheid is evenwel geboden gezien de hogere incidentie van bijwerkingen. Pediatrische populatie Bij gebrek aan voldoende gegevens over de veiligheid en de doeltreffendheid wordt Topiramate Sandoz (topiramaat) niet aanbevolen voor de behandeling of preventie van migraine bij kinderen. Algemene aanbevelingen voor de dosering van Topiramate Sandoz bij speciale patiëntenpopulaties Nierinsufficiëntie Bij patiënten met een verminderde nierfunctie (CLCR ≤ 60 ml/min) is voorzichtigheid geboden bij toediening van topiramaat, omdat de plasma- en de renale klaring van topiramaat verminderd zijn. Bij patiënten met een bekende nierinsufficiëntie zal het met elke dosis langer duren voor een evenwichtstoestand wordt bereikt. Bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie moet een extra dosis van Topiramate gelijk aan ongeveer de helft van de dagdosering worden toegediend op de hemodialysedagen, omdat topiramaat door hemodialyse uit het plasma wordt verwijderd. De extra dosis moet in verdeelde doses worden toegediend bij de start en op het einde van de hemodialyseprocedure. De extra dosis kan verschillen naargelang van de kenmerken van de gebruikte dialyseapparatuur. Leverinsufficiëntie Bij patiënten met een matige tot ernstige leverinsufficiëntie is voorzichtigheid geboden bij toediening van topiramaat omdat de klaring van topiramaat verminderd is. Ouderen De dosering hoeft niet te worden aangepast bij de oudere populatie als de nierfunctie intact is. 4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of een van de hulpstoffen van Topiramate Sandoz. Profylaxe van migraine tijdens de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd wanneer ze geen doeltreffend voorbehoedmiddel gebruiken. 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

In situaties waarin topiramaat om medische redenen snel moet worden gestaakt, wordt een gepaste controle aanbevolen (zie rubriek 4.2 voor meer details). Zoals met andere anti-epileptica kan topiramaat bij sommige patiënten de epilepsiefrequentie verhogen of een nieuw type epilepsieaanvallen veroorzaken. Dat kan een gevolg zijn van een overdosering, een daling van de plasmaconcentraties van de andere gelijktijdig gebruikte antiepileptica, progressie van de ziekte of een paradoxaal effect. Tijdens het gebruik van topiramaat is een adequate vochtinname zeer belangrijk. Vochttoediening kan het risico op nefrolithiase verlagen (zie verder). Een goede vochtinname voor en tijdens activiteiten

Pagina 4 van 24


zoals inspanningen of blootstelling aan warme temperaturen kan het risico op bijwerkingen als gevolg van warmte verlagen (zie rubriek 4.8). Oligohydrose Oligohydrose (minder zweten) is gemeld bij gebruik van topiramaat. Minder zweten en stijging van de lichaamstemperatuur kunnen optreden vooral bij jonge kinderen die worden blootgesteld aan een hoge omgevingstemperatuur.

Stemmingsstoornissen/depressie Tijdens behandeling met topiramaat is een verhoogde incidentie van stemmingsstoornissen en depressie waargenomen. Zelfmoord/zelfmoordgedachten Zelfmoordgedachten en -gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met antiepileptica in verschillende indicaties. Bij een meta-analyse van gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies met anti-epileptica werd een lichte stijging van het risico op zelfmoordgedachten en -gedrag vastgesteld. Het mechanisme van dat risico is niet bekend en met de beschikbare gegevens kan de mogelijkheid van een hoger risico met topiramaat niet worden uitgesloten. In dubbelblinde klinische studies hebben zelfmoordevenementen (zelfmoordgedachten, zelfmoordpogingen en zelfmoord) zich met een frequentie van 0,5% voorgedaan bij de patiënten die werden behandeld met topiramaat (46 van de 8.652 behandelde patiënten), en met een bijna 3-maal hogere incidentie dan in de placebogroep (0,2%; 8 van de 4.045 behandelde patiënten). De patiënten moeten dan ook worden gecontroleerd op tekenen van zelfmoordgedachten of -gedrag en er moet een gepaste behandeling worden overwogen. Patiënten (en de verzorgers) moeten het advies van een arts vragen als er tekenen van zelfmoordgedachten of -gedrag optreden. Nefrolithiase Sommige patiënten, vooral patiënten met een aanleg tot nefrolithiase, lopen een hoger risico op vorming van nierstenen en daarmee samenhangende tekenen en symptomen zoals nierkolieken, nierpijn of flankpijn. Risicofactoren van nefrolithiase zijn vroegere steenvorming, familiale antecedenten van nefrolithiase en hypercalciurie. Geen van die risicofactoren is een betrouwbare voorspeller van steenvorming tijdens een behandeling met topiramaat. Patiënten die nog andere geneesmiddelen innemen die nefrolithiase kunnen veroorzaken, kunnen bovendien een hoger risico lopen. Leverinsufficiëntie Bij patiënten met een verminderde leverfunctie is voorzichtigheid geboden bij toediening van topiramaat, omdat de klaring van topiramaat kan zijn verlaagd. Acute myopie en secundair geslotenhoekglaucoom Een syndroom dat bestaat uit acute myopie en secundair geslotenhoekglaucoom is gerapporteerd bij patiënten die topiramaat kregen. De symptomen waren een acute daling van de gezichtsscherpte en/of

Pagina 5 van 24


acute oogpijn. Oftalmologische bevindingen kunnen omvatten: myopie, een ondiepe voorste kamer, oculaire hyperaemie (roodheid) en een verhoogde oogdruk al dan niet met mydriase. Dit syndroom kan gepaard gaan met een supraciliaire uitstorting waardoor de lens en de iris naar voren worden verplaatst, met een secundair geslotenhoekglaucoom. De symptomen treden doorgaans op binnen 1 maand na het starten van de behandeling met topiramaat. In tegenstelling tot een primair geslotenhoekglaucoom, dat zeldzaam is bij mensen jonger dan 40 jaar, werd een geslotenhoekglaucoom in samenhang met topiramaat gerapporteerd bij pediatrische patiënten en bij volwassenen. Topiramaat moet dan zo snel mogelijk worden stopgezet, naar het oordeel van de behandelende arts, en er moeten geschikte maatregelen worden genomen om de oogdruk te verlagen. Die maatregelen resulteren over het algemeen in een daling van de oogdruk. Een verhoogde oogdruk van welke oorzaak dan ook kan indien onbehandeld ernstige gevolgen hebben, waaronder een blijvend gezichtsverlies. Het moet zorgvuldig worden afgewogen of patiënten met een voorgeschiedenis van oogaandoeningen mogen worden behandeld met topiramaat. Metabole acidose Een behandeling met topiramaat kan een hyperchloremische metabole acidose met een normale aniongap veroorzaken (d.w.z. daling van het serumbicarbonaat beneden de normale referentiewaarden zonder respiratoire alkalose). De daling van het serumbicarbonaat is toe te schrijven aan de remming van het renale koolzuuranhydrase door topiramaat. Over het algemeen doet de daling van het bicarbonaatgehalte zich voor in het begin van de behandeling, hoewel dat om het even wanneer tijdens de behandeling kan voorkomen. De daling is gewoonlijk licht tot matig (gemiddelde daling met 4 mmol/l bij een dosering van 100 mg/dag of hoger bij volwassenen en ongeveer 6 mg/kg/dag bij pediatrische patiënten). Een daling tot minder dan 10 mmol/l is zelden waargenomen. Aandoeningen of behandelingen die predisponeren tot acidose (zoals nierlijden, ernstige ademhalingsstoornissen, status epilepticus, diarree, operaties, ketogeen dieet of bepaalde geneesmiddelen) kunnen het bicarbonaatverlagende effect van topiramaat versterken. Chronische metabole acidose verhoogt het risico op de vorming van nierstenen en kan leiden tot osteopenie. Chronische metabole acidose bij pediatrische patiënten kan de groeisnelheid verminderen. Het effect van topiramaat op aan bot gerelateerde sequelen is niet systematisch onderzocht bij pediatrische of volwassen populaties. Afhankelijk van de onderliggende aandoeningen wordt een geschikte evaluatie met meting van het serumbicarbonaatgehalte aanbevolen bij behandeling met topiramaat. Als er tekenen of symptomen zijn (bv. diepe Kussmaul-ademhaling, dyspneu, anorexie, nausea, braken, overmatige vermoeidheid, tachycardie of ritmestoornissen) die kunnen wijzen op metabole acidose, wordt aanbevolen het serumbicarbonaat te meten. Als er een metabole acidose optreedt en persisteert, moet worden overwogen om de dosering te verlagen of topiramaat stop te zetten (na geleidelijke verlaging van de dosering). Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van topiramaat bij patiënten met aandoeningen of behandelingen die een risicofactor zijn van het optreden van metabole acidose. Voedingssupplementen

Pagina 6 van 24


Sommige patiënten vermageren tijdens een behandeling met topiramaat. Het wordt aanbevolen patiënten die worden behandeld met topiramaat, te controleren op gewichtsverlies. Voedingssupplementen of een hogere voedselinname kunnen worden overwogen als de patiënt vermagert tijdens de behandeling met topiramaat. Stoornis van de cognitieve functie Stoornissen van de cognitieve functies bij epilepsie zijn multifactorieel en kunnen te wijten zijn aan de onderliggende etiologie, de epilepsie of de anti-epileptische behandeling. In de literatuur zijn gevallen gerapporteerd van stoornissen van de cognitieve functies bij volwassenen die werden behandeld met topiramaat, waardoor de dosering moest worden verlaagd of de behandeling moest worden stopgezet. Er zijn evenwel onvoldoende studies waarin de cognitieve uitkomst werd onderzocht bij kinderen die werden behandeld met topiramaat, en het effect van topiramaat op de cognitieve functies moet nog verder worden onderzocht. Lactose-intolerantie Topiramate bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effecten van topiramaat op andere anti-epileptica Toevoeging van topiramaat aan andere anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, fenobarbital, primidon) heeft geen effect op hun plasmaconcentraties in evenwichtstoestand, maar bij sommige patiënten kan de toevoeging van topiramaat aan fenytoïne de plasmaconcentraties van fenytoïne verhogen. Dat is mogelijk toe te schrijven aan remming van een specifieke polymorfe isovorm van het enzym CYP2C19. Bij een patiënt die wordt behandeld met fenytoïne en klinische tekenen of symptomen van toxiciteit vertoont, moeten de fenytoïnespiegels derhalve worden gecontroleerd. In een farmacokinetische-interactiestudie bij patiënten met epilepsie is vastgesteld dat de toevoeging van topiramaat aan lamotrigine geen effect had op de plasmaconcentratie van lamotrigine in evenwichtstoestand bij toediening van topiramaat in een dosering van 100 tot 400 mg/dag. Er was geen verandering van de plasmaconcentratie van topiramaat in evenwichtstoestand tijdens of na stopzetting van de behandeling met lamotrigine (gemiddelde dosering van 327 mg/dag). Topiramaat remt het enzym CYP2C19 en kan interfereren met andere stoffen die door dat enzym worden gemetaboliseerd (bv. diazepam, imipramine, moclobemide, proguanil, omeprazol). Effecten van andere anti-epileptica op topiramaat Fenytoïne en carbamazepine verlagen de plasmaconcentratie van topiramaat. Bij toevoeging of stopzetting van fenytoïne of carbamazepine bij patiënten die worden behandeld met topiramaat, kan het nodig zijn de dosering van topiramaat aan te passen. Dat dient te gebeuren uitgaande van het klinische effect. Toevoeging of stopzetting van valproïnezuur veroorzaakt geen klinisch significante veranderingen van de plasmaconcentraties van topiramaat en daarom hoeft de dosering van Topiramate niet te worden aangepast. De resultaten van deze interacties worden hieronder samengevat: Gelijktijdig toegediend antiepilepticum

Concentratie van het antiepilepticum

Concentratie van topiramaat Pagina 7 van 24


Fenytoïne

↔**

Carbamazepine (CBZ) ↔ Valproïnezuur ↔ Lamotrigine ↔ Fenobarbital ↔ Primidon ↔ ↔ = Geen effect op de plasmaconcentratie (≤ 15% verandering) ** = Plasmaconcentraties stijgen bij enkele patiënten ↓ = Plasmaconcentraties dalen NO = Niet onderzocht

↓ ↓ ↔ ↔ NO NO

Interacties met andere geneesmiddelen Digoxine In een studie met toediening van één enkele dosis daalde de oppervlakte onder de curve van de plasmaconcentratie van digoxine (AUC) met 12% bij gelijktijdige toediening van Topiramate. De klinische relevantie van die observatie is niet bekend. Als Topiramate wordt toegevoegd of stopgezet bij patiënten die worden behandeld met digoxine, moet zorgvuldig aandacht worden besteed aan de routinecontrole van de serumdigoxinespiegel. Stoffen die het CZS onderdrukken Gelijktijdige toediening van topiramaat en alcohol of andere geneesmiddelen die het CZS onderdrukken, is niet onderzocht in klinische studies. Het wordt aanbevolen topiramaat niet te gebruiken tegelijk met alcohol of andere geneesmiddelen die het CZS onderdrukken. Sint-janskruid (Hypericum perforatum) Gelijktijdige toediening van topiramaat en sint-janskruid kan de plasmaconcentraties verlagen met een verlies van doeltreffendheid als gevolg. Er zijn geen klinische studies uitgevoerd naar die potentiële interactie. Orale anticonceptiva In een farmacokinetische-interactiestudie bij gezonde vrijwilligers die tevens een gecombineerd oraal anticonceptivum kregen bestaande uit 1 mg norethindron (NET) plus 35 μg ethinyloestradiol (EE), resulteerde toediening van Topiramate in een dosering van 50 tot 200 mg/dag zonder andere geneesmiddelen niet in een statistisch significante verandering van de gemiddelde blootstelling (AUC) aan norethindron of ethinyloestradiol. In een andere studie verminderderde de blootstelling aan EE statistisch significant bij toediening van topiramaat in een dosering van 200, 400 en 800 mg/dag (respectievelijk met 18%, 21% en 30%) als add-ontherapie bij epilepsiepatiënten die valproïnezuur innamen. In beide studies had topiramaat (50-200 mg/dag bij gezonde vrijwilligers en 200-800 mg/dag bij epilepsiepatiënten) geen significante invloed op de blootstelling aan NET. Hoewel er een dosisafhankelijke daling van de blootstelling aan EE was bij toediening van een dosering van 200-800 mg/dag (bij epilepsiepatiënten), was er geen significante dosisafhankelijke verandering van de blootstelling aan EE bij toediening van een dosering van 50-200 mg/dag (bij gezonde vrijwilligers). De klinische betekenis van de waargenomen veranderingen is niet bekend. Bij patiënten die gecombineerde orale anticonceptiva én topiramaat innemen, moet rekening worden Pagina 8 van 24


gehouden met de mogelijkheid van verminderde contraceptieve doeltreffendheid en meer doorbraakbloedingen. Patiënten die oestrogeenbevattende anticonceptiva innemen, moeten veranderingen van hun bloedingspatroon rapporteren. De contraceptieve werking kan afnemen ook als er geen doorbraakbloedingen optreden. Lithium Bij gezonde vrijwilligers daalde de systemische blootstelling aan lithium (daling van de AUC met 18%) bij gelijktijdige toediening van topiramaat 200 mg/dag. Bij patiënten met een bipolaire stoornis werd de farmacokinetiek van lithium niet beïnvloed bij behandeling met topiramaat in een dosering van 200 mg/dag; maar er werd een toename van de systemische blootstelling (stijging van de AUC met 26%) waargenomen na toediening van topiramaat in een dosering gaande tot 600 mg/dag. De lithiumspiegels moeten worden gecontroleerd bij gelijktijdige toediening van topiramaat.

Pagina 9 van 24


Risperidon Geneesmiddeleninteractiestudies bij toediening van eenmalige doses aan gezonde vrijwilligers en multipele doses aan patiënten met een bipolaire stoornis hebben soortgelijke resultaten opgeleverd. Bij gelijktijdige toediening van topiramaat in een stijgende dosering van 100, 250 en 400 mg/dag daalde de systemische blootstelling aan risperidon (toegediend in een dosering van 1 tot 6 mg/dag) (daling van de AUC in evenwichtstoestand met 16% bij toediening van 250 mg/dag en met 33% bij toediening van 400 mg/dag). De verschillen in de AUC van de totale werkzame fractie tussen behandeling met risperidon alleen en een combinatietherapie met topiramaat waren echter statistisch niet significant. Er werden minimale veranderingen van de farmacokinetiek van de totale werkzame fractie (risperidon plus 9-hydroxyrisperidon) waargenomen en geen veranderingen van 9hydroxyrisperidon. Er waren geen significante veranderingen van de systemische blootstelling aan de totale werkzame fractie van risperidon of aan topiramaat. Bij toevoeging van topiramaat aan een lopende behandeling met risperidon (1-6 mg/dag) werden vaker bijwerkingen gerapporteerd dan voor de start van topiramaat (250-400 mg/dag) (respectievelijk 90% en 54%). De frequentste bijwerkingen bij toevoeging van topiramaat aan een behandeling met risperidon waren: slaperigheid (respectievelijk 27% en 12%), paresthesie (22% en 0%) en nausea (18% en 9%). Hydrochloorthiazide (HCTZ) In een geneesmiddeleninteractiestudie bij gezonde vrijwilligers werd de farmacokinetiek in evenwichtstoestand van HCTZ (25 mg 1x/d) en topiramaat (96 mg om de 12 uur) onderzocht bij toediening alleen of tegelijkertijd. De resultaten van deze studie waren dat de Cmax van topiramaat met 27% steeg en de AUC met 29% bij toevoeging van HCTZ aan topiramaat. De klinische betekenis van die verandering is niet bekend. Bij toevoeging van HCTZ aan een behandeling met topiramaat kan een aanpassing van de dosering van topiramaat vereist zijn. De farmacokinetiek van HCTZ in evenwichtstoestand werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van topiramaat. Klinische laboratoriumresultaten wezen op een daling van het serumkalium na toediening van topiramaat of HCTZ; de daling was sterker bij gelijktijdige toediening van HCTZ en topiramaat. Metformine In een geneesmiddeleninteractiestudie bij gezonde vrijwilligers werd de farmacokinetiek van metformine en topiramaat in het plasma in evenwichtstoestand geëvalueerd bij toediening van metformine alleen en bij gelijktijdige toediening van metformine en topiramaat. De resultaten van de studie waren dat de gemiddelde Cmax en de gemiddelde AUC0-12 uur van metformine stegen met respectievelijk 18% en 25%, terwijl de gemiddelde CL/F daalde met 20% bij gelijktijdige toediening van metformine en topiramaat. Topiramaat had geen invloed op de tmax van metformine. De klinische betekenis van het effect van topiramaat op de farmacokinetiek van metformine is niet duidelijk. De orale plasmaklaring van topiramaat lijkt te dalen bij toediening samen met metformine. Het is niet bekend in welke mate de klaring verandert. De klinische betekenis van het effect van metformine op de farmacokinetiek van topiramaat is niet duidelijk. Bij toevoeging of stopzetting van Topiramate bij patiënten die worden behandeld met metformine, moet zorgvuldig aandacht worden besteed aan de routinecontrole voor een adequate instelling van hun diabetes. Pioglitazon In een geneesmiddeleninteractiestudie bij gezonde vrijwilligers werd de farmacokinetiek van topiramaat en pioglitazon in evenwichtstoestand geëvalueerd bij toediening alleen of samen. De AUCτ,ss van pioglitazon daalde met 15% terwijl de Cmax,ss niet veranderde. Deze bevinding was

Pagina 10 van 24


statistisch niet significant. Bovendien daalden de Cmax,ss en de AUCτ,ss van de actieve hydroxymetaboliet met respectievelijk 13% en 16% en daalden de Cmax,ss en de AUCτ,ss van de actieve ketometaboliet met 60%. De klinische betekenis van die bevindingen is niet bekend. Bij toevoeging van Topiramate aan een behandeling met pioglitazon of bij toevoeging van pioglitazon aan een behandeling met topiramaat moet zorgvuldig aandacht worden besteed aan de routinecontrole voor een adequate instelling van hun diabetes. Glibenclamide (glyburide) In een geneesmiddeleninteractiestudie bij patiënten met type 2-diabetes werd de farmacokinetiek van glyburide (5 mg/dag) in evenwichtstoestand onderzocht bij toediening alleen en in combinatie met topiramaat (150 mg/dag). De AUC24 van glyburide daalde met 25% tijdens toediening van topiramaat. De systemische blootstelling aan de actieve metabolieten, 4-transhydroxyglyburide (M1) en 3cishydroxyglyburide (M2), daalde met respectievelijk 13% en 15%. De farmacokinetiek van topiramaat in evenwichtstoestand veranderde niet bij gelijktijdige toediening van glyburide. Bij toevoeging van Topiramate aan een behandeling met glyburide of bij toevoeging van glyburide aan een behandeling met topiramaat moet zorgvuldig aandacht worden besteed aan de routinecontrole voor een adequate instelling van hun diabetes. Andere vormen van interacties Geneesmiddelen die predisponeren tot nefrolithiase Gelijktijdige toediening van topiramaat en andere geneesmiddelen die predisponeren tot nefrolithiase, kan het risico op nefrolithiase verhogen. Tijdens het gebruik van topiramaat zouden dergelijke geneesmiddelen moeten worden vermeden omdat ze een fysiologische omgeving kunnen creëren die het risico op de vorming van nierstenen verhoogt. Valproïnezuur Er zijn gevallen gerapporteerd van hyperammoniëmie met of zonder encefalopathie bij gelijktijdige toediening van topiramaat en valproïnezuur bij patiënten die topiramaat en valproïnezuur afzonderlijk goed hadden verdragen. In de meeste gevallen verdwenen de symptomen en tekenen bij stopzetting van een van beide geneesmiddelen. Deze bijwerking is niet te wijten aan een farmacokinetische interactie. Er zijn geen gevallen van hyperammoniëmie gerapporteerd bij behandeling met topiramaat in monotherapie of in combinatie met andere anti-epileptica. Aanvullende studies van farmacokinetische medicamenteuze interacties Er zijn klinische studies uitgevoerd om de mogelijke farmacokinetische interactie tussen topiramaat en andere geneesmiddelen te evalueren. De veranderingen van de Cmax en de AUC als gevolg van interacties worden hieronder samengevat. In de tweede kolom (concentratie van het concomitante geneesmiddel) staat wat er gebeurt met de concentratie van het concomitante geneesmiddel in de eerste kolom bij toevoeging van topiramaat. In de derde kolom (concentratie van topiramaat) staat welk effect gelijktijdige toediening van een geneesmiddel uit de eerste kolom heeft op de concentratie van topiramaat.

Pagina 11 van 24


Samenvatting van de resultaten van aanvullende klinische studies van farmacokinetische medicamenteuze interacties Concomitant Concentratie van Concentratie van a geneesmiddel concomitant geneesmiddel topiramaata Amitriptyline ↔ 20% stijging van Cmax en NO AUC van nortriptylinemetaboliet Dihydro↔ ↔ ergotamine (oraal en subcutaan) Haloperidol ↔ 31% stijging van AUC van NO de gereduceerde metaboliet Propranolol ↔ 17% stijging van Cmax van Stijging van Cmax met 9% en 4-OH-propranolol (TPM 50 16% en stijging van AUC met mg om de 12 uur) 9% en 17% (respectievelijk 40 en 80 mg propranolol om de 12 uur) Sumatriptan (oraal subcutaan) Pizotifen Diltiazem

Venlafaxine Flunarizine

↔

NO

↔ 25% daling van AUC van diltiazem en 18% daling van DEA en ↔ voor DEM* ↔ 16% stijging van AUC (TPM 50 mg om de 12 uur)b

↔ 20% stijging van AUC

en

↔ ↔

a % waarden zijn de veranderingen van de gemiddelde Cmax of AUC in vergelijking met monotherapie ↔ = Geen effect op Cmax en AUC (≤ 15% verandering) van het moedermolecuul NO = niet onderzocht *DEA = desacetyldiltiazem, DEM = N-demethyldiltiazem b De AUC van flunarizine steeg met 14% bij patiënten die flunarizine alleen innamen. De toename van de blootstelling kan worden toegeschreven aan accumulatie tijdens het bereiken van de evenwichtstoestand. 4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Topiramaat was teratogeen bij muizen, ratten en konijnen. Bij ratten gaat topiramaat door de placentabarrière. Er zijn geen adequate, goed gecontroleerde studies met topiramaat bij zwangere vrouwen. Gegevens van zwangerschapsregisters wijzen erop dat er een verband zou kunnen bestaan tussen het gebruik van topiramaat tijdens de zwangerschap en aangeboren misvormingen (bv. craniofaciale defecten zoals hazenlip/gespleten verhemelte, hypospadie en afwijkingen van allerhande Pagina 12 van 24


lichaamssystemen). Dat is gerapporteerd met topiramaat in monotherapie en topiramaat in het kader van een polytherapie. Voorzichtigheid is geboden bij de interpretatie van deze gegevens omdat er meer gegevens vereist zijn om een verhoogd risico op misvormingen op te sporen. Gegevens van deze registers en andere studies wijzen er voorts op dat een combinatie van antiepileptica een hoger risico op teratogene effecten zou kunnen inhouden dan een monotherapie. Het wordt aanbevolen dat vrouwen die kinderen kunnen krijgen een adequate contraceptie gebruiken. In dieronderzoek is aangetoond dat topiramaat in de moedermelk wordt uitgescheiden. De uitscheiding van topiramaat in humane moedermelk is niet onderzocht in gecontroleerde studies. Beperkte observaties bij patiënten wijzen op een belangrijke uitscheiding van topiramaat in moedermelk. Aangezien veel geneesmiddelen in humane moedermelk worden uitgescheiden, moet worden beslist om de borstvoeding op te schorten, de behandeling met topiramaat te onderbreken of geen topiramaat te starten, rekening houdende met het belang van het geneesmiddel voor de moeder (rubriek 4.4). Indicatie epilepsie Tijdens de zwangerschap moet topiramaat worden voorgeschreven na de vrouw volledig te hebben ingelicht over de bekende risico’s van ongecontroleerde epilepsie voor de zwangerschap en de mogelijke risico’s van het geneesmiddel voor de foetus. Indicatie profylaxe van migraine Topiramaat is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen als ze geen doeltreffende contraceptieve methode gebruiken (zie rubriek 4.3 en 4.5 Interacties met orale anticonceptiva). 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Topiramaat werkt in op het centrale zenuwstelsel en kan sufheid, duizeligheid en andere verwante symptomen veroorzaken. Het kan ook gezichtsstoornissen en/of een wazig zicht veroorzaken. Die bijwerkingen kunnen gevaarlijk zijn bij patiënten die met een auto rijden of machines bedienen, vooral als het effect van het geneesmiddel op de patiënt nog niet bekend is. Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8

Bijwerkingen

De veiligheid van topiramaat is onderzocht uitgaande van een gegevensbank van klinische studies bestaande uit 4.111 patiënten (3.182 kregen topiramaat en 929 een placebo), die hebben deelgenomen aan 20 dubbelblinde studies, en 2.847 patiënten die hebben deelgenomen aan 34 open studies met topiramaat als add-ontherapie bij primaire gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen, partiële epilepsie of epilepsieaanvallen bij het Lennox-Gastautsyndroom, of als monotherapie bij net ontstane of recentelijk gediagnosticeerde epilepsie en bij de profylaxe van migraine. De meeste bijwerkingen waren licht tot matig van aard. De bijwerkingen die werden vastgesteld in klinische studies en tijdens de postmarketingbewaking (aangeduid met “*”), worden in tabel 1 opgesomd op basis van hun incidentie in klinische studies. De vermelde frequenties zijn als volgt: Zeer vaak ≥1/10

Pagina 13 van 24


Vaak ≥1/100 tot <1/10 Soms ≥1/1 000 tot <1/100 Zelden ≥1/10 000 tot <1/1 000 Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) De frequentste bijwerkingen (bijwerkingen met een incidentie > 5% en een hogere incidentie dan met de placebo in minstens 1 indicatie in dubbelblinde, gecontroleerde studies met topiramaat) zijn: anorexie, verminderde eetlust, bradyfrenie, depressie, expressieve spraakstoornis, insomnia, abnormale coördinatie, aandachtsstoornissen, duizeligheid, dysartrie, dysgeusie, hypo-esthesie, lethargie, geheugenstoornissen, nystagmus, paresthesie, somnolentie, tremor, diplopie, wazig zicht, diarree, nausea, vermoeidheid, prikkelbaarheid en gewichtsdaling. Pediatrische populatie Bijwerkingen die vaker (≥ 2-maal) werden gerapporteerd bij kinderen dan bij volwassenen in dubbelblinde, gecontroleerde studies, zijn: • Verminderde eetlust, • Verhoogde eetlust, • Hyperchloremische acidose • Hypokaliëmie, • Abnormaal gedrag, • Agressie, • Apathie, • Inslaapstoornissen, • Zelfmoordgedachten, • Aandachtsstoornissen, • Lethargie, • Circadiaans ritme-slaapstoornissen, • Slechte slaapkwaliteit, • Verhoogde traansecretie, • Sinusbradycardie, • Zich abnormaal voelen • Gangstoornissen. Bijwerkingen die in dubbelblinde, gecontroleerde studies werden gerapporteerd bij kinderen maar niet bij volwassenen, zijn: • Eosinofilie, • Psychomotorische hyperactiviteit, • Vertigo, • Braken, • Hyperthermie, • Pyrexie • Leerstoornissen. Tabel 1: Bijwerkingen van topiramaat Systeem/orgaankl Zeer vaak Vaak Soms Zelden Niet asse bekend Onderzoeken Gewichtsdali Stijging van het Kristallen in urine, Gedaald ng gewicht* abnormale bicarbonaatg tandemgangtest, ehalte in het daling van het aantal bloed witte bloedcellen Pagina 14 van 24


Systeem/orgaankl asse Hartaandoeninge n

Zeer vaak

Bloed- en lymfestelselaand oeningen

Zenuwstelselaand oeningen

Oogaandoeninge n

Paresthesie, somnolentie duizeligheid

Vaak

Soms

Anemie

Bradycardie, sinusbradycardie, hartkloppingen Leukopenie, trombopenie, lymfadenopathie, eosinofilie

Aandachtsstoor nissen, geheugenstoorni ssen, amnesie, cognitieve stoornis, geestelijke stoornis, gestoorde psychomotorisc he vaardigheden, convulsie, abnormale coördinatie, tremor, lethargie, hypoesthesie, nystagmus, dysgeusie, evenwichtsstoor nis, dysartrie, intentionele tremor, sedatie

Wazig zicht, diplopie, gezichtsstoornis

Verminderd bewustzijn, tonischklonische aanval, gezichtsvelddefect, complexe partiële epilepsie, spraakstoornis, psychomotorische hyperactiviteit, syncope, sensorische stoornissen, kwijlen, hypersomnia, afasie, repetitieve spraak, hypokinesie, dyskinesie, posturale duizeligheid, slechte slaapkwaliteit, brandend gevoel, sensorisch verlies, parosmie, cerebellair syndroom, dysesthesie, hypogeusie, stupor, onhandigheid, aura, ageusie, dysgrafie, perifere neuropathie, presyncope, dystonie, formicatio Verminderde gezichtsscherpte, scotoom, myopie*, abnormale gewaarwording in het oog*, droog oog, fotofobie, blefarospasme, verhoogde traansecretie, fotopsie, mydriase, presbyopie

Zelden

Niet bekend

Neutropenie *

Apraxie, circadiaans ritmeslaapstoornis sen, hyperesthesi e, hyposmie, anosmie, essentiële tremor, akinesie, geen reactie op prikkels

Unilaterale blindheid, voorbijgaand e blindheid, glaucoom, accommodati estoornissen, verstoord dieptezicht, flikkerscotoo m, oedeem van het ooglid*,

Geslotenh oekglauco om*, maculopat hie*, gestoorde oogbeweg ingen*

Pagina 15 van 24


Systeem/orgaankl asse

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Niet bekend

nachtblindhe id, amblyopie Evenwichtsorgaa n- en ooraandoeningen

Vertigo, tinnitus, oorpijn

Ademhalingsstels el-, borstkas- en mediastinumaand oeningen

Dyspneu, epistaxis, verstopte neus, neusloop

Maagdarmstelselaando eningen

Nausea, diarree

Braken, constipatie, bovenbuikpijn, dyspepsie, buikpijn, droge mond, maaglast, paresthesie van de mond, gastritis, abdominaal ongemak

Nier- en urinewegaandoen ingen

Nefrolithiase, pollakisurie, dysurie

Huid- en onderhuidaandoe ningen

Alopecia, rash, pruritus

Doofheid, unilaterale doofheid, neurosensorische doofheid, ongemak in het oor, gehoordaling Dyspneu bij inspanning, hypersecretie van de paranasale sinussen, dysfonie Pancreatitis, flatulentie, gastrooesofagealerefluxziekte, lage buikpijn, hypoesthesie van de mond, tandvleesbloeding, opzetting van het abdomen, epigastrisch ongemak, gevoelige buik, verhoogde speekselsecretie, pijn aan de mond, slecht riekende adem, glossodynie Urinesteen, urineincontinentie, hematurie, incontinentie, sterke mictiedrang, nierkoliek, nierpijn Anhidrose, hypoesthesie van het gezicht, urticaria, erytheem, veralgemeende jeuk, maculaire rash, verkleuring van de huid, allergische dermatitis, zwelling van het gezicht

Uretersteen, renale tubulaire acidose*

Stevensjohnsonsyndr oom*, erythema multiforme*, abnormale geur van de huid, periorbitaal oedeem*, plaatselijke urticaria

Toxische epidermal e necrolyse*

Pagina 16 van 24


Systeem/orgaankl asse Skeletspierstelsel - en bindweefselaand oeningen

Zeer vaak

Voedings- en stofwisselingssto ornissen Infecties en parasitaire aandoeningen

Vaak

Soms

Zelden

Gewrichtspijn, spierspasmen, spierpijn, spiertrekkingen, spierzwakte, musculoskeletal e pijn in de borstkas Anorexie, verminderde eetlust

Gewrichtszwelling*, musculoskeletale stijfheid, flankpijn, spiervermoeidheid

Ongemak in de ledematen*

Metabole acidose, Hypokaliëmie, verhoogde eetlust, polydipsie

Hyperchlore mische acidose

Hypotensie, orthostatische hypotensie flushing, warmteopwellingen, Hyperthermie, dorst, influenza-achtige ziekte*, traagheid, perifeer koudegevoel, zich dronken voelen, zich zenuwachtig voelen Leerstoornissen

Raynaudfeno meen

Nasofaryngiti s*

Bloedvataandoen ingen

Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen

Vermoeidheid

Sociale omstandigheden Immuunsysteema andoeningen

Voortplantingsste lsel- en borstaandoeninge n Psychische stoornissen

Niet bekend

Pyrexie, asthenie, prikkelbaarheid, gangstoornissen, zich abnormaal voelen, malaise

Oedeem van het gezicht, calcinosis

Overgevoelighei d

Allergisch oedeem*, oedeem van de conjunctiv a* Erectiestoornissen, seksuele disfunctie

Depressie

Bradyfrenie, insomnia, expressieve taalstoornis, angst, verwardheid, desoriëntatie, agressie,

Zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging, hallucinatie, psychotische stoornis, auditieve hallucinatie, visuele hallucinatie, apathie, gebrek aan spontane

Manie, anorgasmie, paniekstoorn is, stoornissen van de seksuele drift, zich

Pagina 17 van 24


Systeem/orgaankl asse

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Niet bekend

stemmingsstoor nis, agitatie, stemmingsscho mmelingen, depressieve stemming, woede, abnormaal gedrag

spraak, slaapstoornis, wanhopig labiele affecten, voelen*, verminderde libido, abnormaal rusteloosheid, huilen, orgasme, dysfemie, euforische hypomanie, stemming, paranoia, verminderd perseveratie, gevoel van paniekaanval, orgasme huilerigheid, leesstoornis, inslaapstoornissen, afgevlakte affecten, abnormale gedachten, libidoverlies, lusteloosheid, doorslaapstoornissen , concentratiestoornis, ’s morgens vroeg wakker worden, paniekreactie, opgewonden stemming * gesignaleerd als bijwerking in spontane postmarketingrapporten. De frequentie is berekend op grond van de gegevens van klinische studies. 4.9

Overdosering

Tekenen en symptomen Er zijn gevallen van overdosering van topiramaat gerapporteerd. Tekenen en symptomen waren convulsies, sufheid, spraakstoornissen, wazig zicht, diplopie, verstoorde mentale activiteit, lethargie, abnormale coördinatie, stupor, hypotensie, buikpijn, agitatie, duizeligheid en depressie. De klinische gevolgen waren meestal niet ernstig, maar er zijn sterfgevallen gerapporteerd na overdosering met meerdere geneesmiddelen tegelijk, waaronder topiramaat. Een overdosering van topiramaat kan een ernstige metabole acidose veroorzaken (zie rubriek 4.4). Behandeling Bij een acute overdosering van topiramaat moet de maag onmiddellijk worden geledigd door een maagspoeling of door braken op te wekken in geval van een recente ingestie. In vitro is aangetoond dat actieve kool topiramaat adsorbeert. De behandeling moet ondersteunend zijn en de patiënt moet voldoende vocht krijgen. Hemodialyse is een doeltreffend middel om topiramaat uit het lichaam te verwijderen.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Pagina 18 van 24


5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, anti-migraine middelen, ATC-code: N03AX11 Topiramaat wordt geklasseerd als een monosaccharide met een sulfamaatgroep. Het precieze mechanisme van de anti-epileptische werking van topiramaat en zijn profylactische effecten bij migraine is niet bekend. In elektrofysiologische en biochemische onderzoeken op gekweekte neuronen werden drie eigenschappen vastgesteld die zouden kunnen bijdragen tot de anti-epileptische doeltreffendheid van topiramaat. Actiepotentialen die herhaaldelijk werden opgewekt door een aanhoudende depolarisatie van de neuronen, werden op een tijdsafhankelijke wijze geblokkeerd door topiramaat, wat wijst op een toestandsafhankelijke blokkade van de natriumkanalen. Topiramaat verhoogde de frequentie waarmee γ-aminoboterzuur (GABA) GABAA-receptoren activeerde en verhoogde het vermogen van GABA om een instroom van chloorionen in de neuronen te veroorzaken. Dit wijst erop dat topiramaat de activiteit van die remmende neurotransmitter potentieert. Dat effect werd niet geblokkeerd door flumazenil, een benzodiazepineantagonist. Topiramaat verhoogde de duur dat het kanaal open was niet en verschilt dus van barbituraten, die GABAAreceptoren moduleren. Aangezien het anti-epileptische profiel van topiramaat aanzienlijk verschilt van dat van benzodiazepines, zou het een invloed kunnen uitoefenen op een subtype van de GABAA-receptor dat niet gevoelig is voor benzodiazepines. Topiramaat antagoneerde het vermogen van kaïnaat om het kaïnaat/AMPA (α -amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionzuur)-subtype van de exciterende aminozuur(glutamaat)receptor te activeren, maar had geen effect op de activiteit van N-methyl-Daspartaat (NMDA) op het NMDA-receptorsubtype. Deze effecten van topiramaat waren concentratieafhankelijk binnen een vork van 1 μM tot 200 μM. Minimale activiteit werd waargenomen bij 1 μM tot 10 μM. Voorts remt topiramaat sommige iso-enzymen van het koolzuuranhydrase. Dit farmacologische effect is veel zwakker dan dat van acetazolamide, een bekende koolzuuranhydraseremmer, en zou geen belangrijke component zijn van de anti-epileptische activiteit van topiramaat. In dieronderzoek vertoont topiramaat anti-epileptische activiteit bij tests van maximaleelektroshockepilepsie (MES) bij ratten en muizen en is het doeltreffend in modellen van epilepsie bij knaagdieren, waaronder tonische en absenceachtige aanvallen bij spontaan epileptische ratten (SER) en tonische en klonische aanvallen die bij ratten worden opgewekt door prikkeling van de amygdala of door algemene ischemie. Topiramaat is maar weinig doeltreffend bij het blokkeren van klonische aanvallen veroorzaakt door de GABAA-receptorantagonist pentyleentetrazol. In studies bij muizen die werden behandeld met topiramaat plus carbamazepine of fenobarbital, werd een synergetische anti-epileptische activiteit aangetoond, terwijl de combinatie met fenytoïne een additieve anti-epileptische activiteit had. In goed gecontroleerde studies met topiramaat als addontherapie werd geen correlatie waargenomen tussen de dalplasmaconcentraties van topiramaat en zijn klinische doeltreffendheid. Er zijn geen aanwijzingen van tolerantie bij de mens. Absenceaanvallen De resultaten van twee studies (CAPSS-326 en TOPMAT-ABS-001) over absences toonden aan dat een behandeling met topiramaat de frequentie van absenceaanvallen niet verlaagde.

Pagina 19 van 24


5.2

Farmacokinetische eigenschappen

De filmomhulde tablet en de harde capsule zijn bio-equivalent. Het farmacokinetische profiel van topiramaat vertoont in vergelijking met andere anti-epileptica een langere plasmahalfwaardetijd, een lineaire farmacokinetiek, een overwegend renale klaring, geen significante eiwitbinding en geen klinisch relevante werkzame metabolieten. Topiramaat is geen krachtige inductor van geneesmiddelenmetaboliserende enzymen, kan worden toegediend ongeacht de maaltijden en routinecontrole van de plasmaconcentraties van topiramaat is niet noodzakelijk. In klinische studies was er geen consistente relatie tussen de plasmaconcentraties en de doeltreffendheid of bijwerkingen. Absorptie Topiramaat wordt snel en goed geabsorbeerd. Na orale toediening van 100 mg topiramaat aan gezonde proefpersonen werd een gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van 1,5 µg/ml bereikt binnen 2 tot 3 uur (Tmax). Blijkens de aangetroffen radioactiviteit in de urine bedroeg de gemiddelde absorptie van een orale dosis van 100 mg 14C-topiramaat minstens 81%. Voedsel had geen klinisch significant effect op de biologische beschikbaarheid van topiramaat. Distributie De binding van topiramaat aan plasmaproteïnen bedraagt over het algemeen 13 tot 17%. Er is een bindingsplaats voor topiramaat met lage capaciteit in/op erytrocyten, die verzadigbaar is boven plasmaconcentraties van 4 μg/ml. Het distributievolume varieerde omgekeerd evenredig met de dosis. Het gemiddelde ogenschijnlijke distributievolume was 0,80 tot 0,55 l/kg bij toediening van één enkele dosis van 100 tot 1 200 mg. Het distributievolume verschilt naargelang van het geslacht: bij vrouwen is het distributievolume ongeveer 50% van dat bij mannen. Dat wordt toegeschreven aan het hogere percentage lichaamsvet bij vrouwelijke patiënten en heeft geen klinische betekenis. Metabolisme Topiramaat wordt niet in sterke mate gemetaboliseerd (~20%) bij gezonde vrijwilligers. Het wordt voor hoogstens 50% gemetaboliseerd bij patiënten die andere anti-epileptica krijgen die de geneesmiddelenmetaboliserende enzymen induceren. Bij de mens werden zes metabolieten, die worden gevormd door hydroxylering, hydrolyse en conjugatie met glucuronzuur, geïsoleerd, gekarakteriseerd en geïdentificeerd in plasma, urine en feces. Elke metaboliet vertegenwoordigt minder dan 3% van de totale radioactiviteit die wordt uitgescheiden na toediening van 14C-topiramaat. Twee metabolieten, die het meest de structuur van topiramaat behielden, werden getest en bleken weinig of geen anti-epileptische activiteit te hebben. Eliminatie Onveranderd topiramaat en zijn metabolieten worden bij de mens vooral geëlimineerd via de nieren (minstens 81% van de dosis). Ongeveer 66% van een dosis van 14C-topiramaat wordt binnen vier dagen in onveranderde vorm in de urine uitgescheiden. Na toediening van topiramaat 50 mg en 100 mg tweemaal per dag bedroeg de gemiddelde renale klaring respectievelijk ongeveer 18 ml/min en 17 ml/min. Er zijn aanwijzingen van reabsorptie van topiramaat in de niertubuli. Dat wordt ondersteund door studies bij ratten, waarin topiramaat samen met probenecide werd toegediend en waarin een significante stijging van de renale klaring van topiramaat werd waargenomen. Bij de mens is de totale plasmaklaring na orale toediening ongeveer 20 tot 30 ml/min.

Pagina 20 van 24


De plasmaconcentraties van topiramaat verschillen weinig van de ene mens tot de andere en de farmacokinetiek van topiramaat is dan ook voorspelbaar. De farmacokinetiek van topiramaat is lineair. De plasmaklaring blijft constant en de oppervlakte onder de curve van de plasmaconcentratie stijgt evenredig met de dosering na toediening van één enkele orale dosis van 100 tot 400 mg bij gezonde proefpersonen. Bij patiënten met een normale nierfunctie kan het 4 tot 8 dagen duren voor de plasmaconcentraties een evenwichtstoestand bereiken. De gemiddelde Cmax na herhaalde toediening van 100 mg tweemaal per dag per os aan gezonde proefpersonen was 6,76 μg/ml. Na toediening van herhaalde doses van 50 mg en 100 mg topiramaat tweemaal per dag bedroeg de gemiddelde plasmaeliminatiehalfwaardetijd ongeveer 21 uur. Bij herhaalde gelijktijdige toediening van topiramaat 100 tot 400 mg tweemaal per dag samen met fenytoïne of carbamazepine stegen de plasmaconcentraties van topiramaat evenredig met de dosering. De plasma- en renale klaring van topiramaat dalen bij patiënten met een verminderde nierfunctie (CLCR. ≤ 60 ml/min), en de plasmaklaring daalt bij patiënten met terminaal nierlijden. Daardoor zal een gegeven dosis hogere plasmaconcentraties van topiramaat in evenwichtstoestand geven bij patiënten met nierinsufficiëntie dan bij patiënten met een normale nierfunctie. Topiramaat kan goed uit het plasma worden verwijderd met hemodialyse. De plasmaklaring van topiramaat is lager bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie. De plasmaklaring van topiramaat is onveranderd bij oudere patiënten die geen onderliggende nierziekte vertonen. Pediatrische populatie (farmacokinetiek, tot de leeftijd van 12 jaar) De farmacokinetiek van topiramaat bij kinderen is lineair, net zoals bij volwassenen die topiramaat als add-ontherapie krijgen. De klaring staat los van de dosering en de plasmaconcentraties in evenwichtstoestand stijgen in verhouding tot de dosering. Kinderen vertonen evenwel een hogere klaring en een kortere eliminatiehalfwaardetijd. Bij toediening van een gegeven dosis in mg/kg kunnen de plasmaconcentraties van topiramaat dan ook lager zijn bij kinderen dan bij volwassenen. Net zoals bij volwassenen verlagen anti-epileptica die de leverenzymen induceren, de plasmaconcentraties in evenwichtstoestand. 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In preklinisch onderzoek van de vruchtbaarheid werden geen effecten op de vruchtbaarheid waargenomen bij mannetjes- of wijfjesratten met doses tot 100 mg/kg/dag, hoewel een dosering van 8 mg/kg/dag al toxisch was voor de moeder- en de vaderdieren. In preklinisch onderzoek had topiramaat teratogene effecten bij de onderzochte species (muizen, ratten en konijnen). Bij muizen verminderden het gewicht van de foetussen en de ossificatie bij toediening van 500 mg/kg/dag in samenhang met toxiciteit voor het moederdier. De totale incidentie van foetale misvormingen bij muizen steeg in alle behandelde groepen (20, 100 en 500 mg/kg/dag). Bij ratten werd een dosisgebonden toxiciteit voor de moederdieren, de embryo’s en de foetussen (verminderd foetaal gewicht en/of verminderde verbening van het skelet) vastgesteld bij toediening van 20 mg/kg/dag en werden teratogene effecten (afwijkingen van ledematen, vingers en tenen) waargenomen bij toediening van 400 mg/kg/dag of meer. Bij konijnen werd een dosisgebonden toxiciteit voor de moederdieren waargenomen bij toediening van 10 mg/kg/dag; embryonale/foetale

Pagina 21 van 24


toxiciteit (verhoogde sterfte) werd waargenomen bij toediening van 35 mg/kg/dag en teratogene effecten (misvormingen van ribben en wervels) bij toediening van 120 mg/kg/dag. De teratogene effecten die werden gezien bij ratten en konijnen, waren vergelijkbaar met de teratogene effecten van koolzuuranhydraseremmers, die bij de mens evenwel geen misvormingen veroorzaken. Effecten op de groei bleken ook uit het lagere geboortegewicht en tijdens het zogen van jongen van wijfjesratten die tijdens de dracht en het zogen werden behandeld met 20 of 100 mg/kg/dag. Bij ratten gaat topiramaat door de placentabarrière. Dagelijkse orale toediening van topiramaat in een dosering tot 300 mg/kg/dag bij jonge ratten tijdens de ontwikkelingsperiode die overeenstemt met de eerste kinderjaren, de kindertijd en de adolescentie resulteerde in eenzelfde toxiciteit als bij volwassen dieren (verminderde voedselinname met verminderde gewichtstoename, centrolobulaire hepatocellulaire hypertrofie). Er waren geen relevante effecten op de groei van de lange beenderen (tibia) of de botmineraaldichtheid (femur), de ontwikkeling voor het spenen en de reproductieve ontwikkeling, de neurologische ontwikkeling (met inbegrip van het geheugen en het leervermogen), het paargedrag, de vruchtbaarheid of hysterotomieparameters. In een reeks in-vitro- en in-vivomutageniciteitstests legde topiramaat geen genotoxisch potentieel aan de dag.

Pagina 22 van 24


6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Kern Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Vooraf gegelatiniseerd maiszetmeel Natriumzetmeelglycolaat Magnesiumstearaat Filmomhulling Hypromellose Titaandioxide (E171) Macrogol 400 Polysorbaat 80 Topiramate Sandoz 50/200 mg filmomhulde tabletten: Geel ijzeroxide (E172). 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

Aluminium/Aluminium blisterverpakking: 3 jaar HDPE containers met PP dop: 2 jaar Houdbaarheid na de eerste opening: 1 maand 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25 ºC. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Al/Al blisterverpakking: 5, 6, 10, 20, 60 en 100 filmomhulde tabletten HDPE tablettencontainer met PP dop en droogmiddel met siliciumdioxide: 20, 28, 50, 60, 100 en 200 filmomhulde tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geen speciale vereisten.

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pagina 23 van 24


Sandoz NV, Telecom Gardens, Medialaan 40, B-1800 Vilvoorde

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

25 mg : BE293946 (blisterverpakking) 25 mg : BE293973 (tablettencontainer) 50 mg : BE293982 (blisterverpakking) 50 mg : BE294131 (tablettencontainer) 100 mg : BE294147 (blisterverpakking) 100 mg: BE294156 (tablettencontainer) 200 mg : BE294165 (blisterverpakking) 200 mg : BE294174 (tablettencontainer)

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

11/2010 Datum van goedkeuring van de tekst: 02/2011.

Pagina 24 van 24

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL. Topiramate Sandoz 50 mg filmomhulde tabletten. Topiramate Sandoz 200 mg filmomhulde tabletten

Recommend Documents