Dossier. Thema. reumavaccins. Preventieve. Ab Osterhaus: Op de grensvlakken. gebeuren de. leuke dingen. Immunologie is. Vaccins van wel

IMMUUN Jaargang 2 - Nummer 1 - April 2013 -

Voor elke professional in de immunologische keten

Ab Osterhaus: “Op de grensvlakken gebeuren de leuke dingen”

Preventieve

Dossier

Thema

en curatieve

Immunologie is

Vaccins van wel

reumavaccins

economie

naar ketel

COLOFON Immuun is een uitgave van Bureau Lorient Communicatie. Immuun is het partnermagazine van de NVVI en komt tot stand in nauwe samenwerking met de NVVI. Immuun verschijnt vier keer per jaar en bereikt alle leden van de NVVI, relevante clinici, beleids- en opiniemakers.

Het verleden inspireert de toekomst

REDACTIERAAD Prof.dr. Mieke Boots Prof.dr. Bert ‘t Hart Dr. Edward Knol Prof.dr. Yvette van Kooyk (voorzitter) Dr. Ingeborg Streng-Ouwehand Dr. Andrea Woltman

FOCUS OP VACCINS

Comité van Aanbeveling Prof.dr. R.E. Bontrop Prof.dr. F. Claas Prof.dr. M.R. Daha Prof.dr. C.G.M. Kallenberg Prof.dr. G. Kraal Prof.dr. R.A.W. van Lier Prof.dr. C.J.M. Melief Prof.dr. D. Roos Prof.dr. J. van de Winkel Hoofdredacteur Drs. L. van der Ent UITGEVER Bureau Lorient Communicatie BV Hoofdstraat 98 – 100 2235 CK Valkenburg ZH T 071 589 08 48 [email protected] www.lorient.nl

INHOUD

IMMUUN April 2013

9 10 12 16 20 24 4 5 8

Nieuws, Visie Editorial Agenda

Internationaal Europa Vaccineert

CIMaas

Gerard Bos Immunologische school

Portret

Ab Osterhaus Topsporter in wetenschap

Dossier

Grenzeloze wetenschap

Leiden Bio Science Park Immunologie = economie

Willem van Eden Oregano & artritis

Grenzeloze wetenschap

Hjalmar Bouma Beschermende winterslaap

© Sanofi Pasteur MSD/Mark/NL00120/april 2009

VORMGEVING & DRUK Van der Weij BV Grafische Bedrijven, Hilversum

WWW.SPMSD.NL

ADVERTENTIES Cross Advertising Westerkade 2 3116 GJ Schiedam T 010 742 10 23 [email protected] DISCLAIMER Immuun wordt met de grootste zorg samengesteld. Bureau Lorient Communicatie BV noch de NVVI zijn echter verantwoordelijk en/of aansprakelijk voor eventuele onjuistheden. Artikelen geven niet per definitie de mening van de redactieraad of de uitgever weer.

dutch society for immunology Immuun wordt mede mogelijk gemaakt door

26

De Kliniek Reumatoloog Tom Huizinga is immunologie dankbaar

30

THEMA VACCINOLOGIE

Het onderzoek

32

Andrea Woltman Vaccin tegen chronisch HBV

De keten Claire Boog Van welletje naar ketel

April 2013

IMMUUN

3

nieuws

Column

Neus tegen het raam Er is geen boeiender vakgebied dan de immunologie. De ene mijlpaal volgt op de andere en de kansen zijn ongekend. Vaccins, auto-immuunziekten, gezond ouder worden? De immunologie raakt aan alles en iedereen. Natuurlijk is er een ‘maar’. Een vakgebied dat van allen is, loopt het risico een vakgebied van niemand te zijn. Dus wanneer ‘De Wereld Leert Door’ onderzoek op het gebied van chronische leukemie behandelt, valt het woord ‘immunologie’ niet eens. En dat, terwijl het gaat over nieuwe immunologische manieren om het ontsporen van B-geheugencellen te repareren. Is dat erg? Ja, dat is erg. Niet omdat de betrokken onderzoekers de bijdrage van de immunologie aan dit onderzoek zouden onderwaarderen. Dat is absoluut niet aan de orde. Maar wél omdat een vakgebied dat niet bekend is bij het grote publiek

Viruseiwitten en kanker Het menselijk cytomegalovirus (HCMV) komt bij tachtig procent van de bevolking voor. HCMV-eiwitten kunnen verschillende rollen spelen rond kanker. Erik Slinger toont die mogelijke rollen aan in zijn proefschrift ‘Rewiring of signaling pathways by HCMV-encoded GPCRs’. Hij promoveerde op 11 december 2012 bij prof. dr. M. J. Smit aan de VU. HCMV maakt twee receptoreiwitten, US28 en UL33. Slinger onderzocht de signalering van deze twee eiwitten. Ze lijken erg op menselijke chemokinereceptoren. Dat zijn eiwitten die witte bloedcellen naar verschillende plekken in het lichaam dirigeren om in te grijpen tegen ziekteverwekkers. Deze receptoren zijn daarom belangrijk in het immuunsysteem. Eerder onderzoek toonde aan dat US28 celdeling kan versnellen en tot tumoren bij muizen leidt. Om het proces daarachter beter te begrijpen, ontrafelde Slinger de signaleringsroutes die US28 in de cel activeert. Slinger ontdekte dat US28 de productie van IL-6 verhoogt, een ontstekingsfactor met een rol bij verschillende kankers. IL-6 activeert het eiwit STAT3. Door dit eiwit te remmen, stopt de groei van cellen met US28. In een samenwerking met het Karolinska Instituut in Stockholm kon Slinger patiëntmateriaal bestuderen en zo aantonen dat US28 aanwezig is bij patiënten met hersentumoren. Ook vond hij dat de aanwezigheid van geactiveerd STAT3 de prognose voor de patiënt verslechtert. US28 activeert ook beta-catenine, een eiwit gerelateerd aan darmkanker. Als laatste laat Slinger zien dat een ander HCMV-eiwit, UL33, eveneens versnelde celgroei veroorzaakt. Uit Slinger’s onderzoek blijkt dat HCMV-eiwitten verschillende rollen kunnen spelen rond kanker. Het gaat dan waarschijnlijk niet om een directe rol, maar om versnelling van bestaande tumorvorming. In de (verdere) toekomst kunnen HCMV-eiwitten of de signaleringsroutes die ze activeren dienen om nieuwe medicijnen te ontwikkelen.

een voortdurende strijd moet leveren om fondsen te verwerven. Want zo simpel is het: alleen met voldoende geld kunnen we fundamenteel onderzoek doen én concrete kansen verzilveren. En dat is een gezamenlijk belang. Ik nodig alle lezers van ‘Immuun’ uit om hun stem te laten horen. Op congressen, recepties en verjaardagen. Bij Raden van Bestuur, collectebusfondsen en in overheidsgremia. Zoek de publiciteit. Leg uit waar we voor staan en waar we mee bezig zijn. Duw je neus tegen het raam! En blijf ondertussen werken aan doorbraken waar patiënten uit de hele wereld op wachten. René van Lier Voorzitter NVVI

“Cruciale immunologische aspecten ontdekt” “We komen er steeds meer achter dat immunologie echt één van de belangrijkste verbindende principes in de medische wetenschap is. Veel ziekten waarbij dit recent niet vermoed werd, blijken cruciale immunologische aspecten te hebben, zoals met vetzucht gecorreleerde gewrichtsklachten en Alzheimer. Ook bij kanker dachten tot enkele jaren geleden weinigen dat immunologie zo belangrijk zou blijken. In 2011 is het beroemde artikel uit 2000 van Hanahan & Weinberg in Cell, ‘The hallmarks of cancer’ herschreven. In de oorspronkelijke versie was geen rol voor de immunologie weggelegd, in ‘the next generation’ staan onder de zes nieuwe, relevante mechanismen twee ‘emerging hallmarks’ opgenomen waarin het immuunsysteem een belangrijke rol speelt. De ontwikkelingen gaan snel. Tien jaar terug lag de blik in de kankerbiologie op de tumor. Nu is het besef van de interactie van de kankercel met zijn omgeving prominent naar voren gekomen. Dat is cruciaal voor de prognose en de therapie. Tot voor kort bepaalde de grootte van de tumor bij veel soorten kanker de prognose. Inmiddels blijkt de infiltratie van lymfocyten een veel bepalender factor te zijn.” Prof. dr. Kees Melief, LUMC / CSO ISA Parmaceuticals

4

IMMUUN

April 2013

Neusspray als vaccin tegen verkoudheidsvirus

Promotie Erik Slinger, VU

Het verkoudheidsvirus ‘Respiratoir Syncytieel Virus’ (RSV) kan ernstige luchtweginfecties veroorzaken. Vaccinatie van pasgeboren kinderen en ouderen met verminderde afweer zou de kans op infectie en complicaties kunnen verkleinen. Volgens onderzoek van Muhammad Shafique Msc. (Pakistan, 1974) is een neusspray geschikt voor toediening van een nieuw type vaccin tegen RSV. Op 13 maart 2013 promoveerde hij aan de Rijksuniversiteit Groningen, met als promotor prof.dr. J.C. Wilschut op zijn proefschrift ‘Development of a mucosal vaccine against Respiratory Syncytial Virus infection’. Het nieuwe vaccin bestaat uit virosomen, een virusmantel zonder het genetisch materiaal van het virus. Aan de virosomen zijn stoffen gezet die een sterkere afweerreactie in het lichaam moeten veroorzaken. In een proefdiermodel leidde dit vaccin tot een afweerreactie in het bloed en de luchtwegen en bleek er bescherming tegen infectie te zijn. Zowel voor jonge proefdieren als bij dieren met een verouderd afweersysteem bleek toediening via een neusspray geschikt. Shafique studeerde Biotechnologie aan de Quaid-I-Azam University in Islamabad. Hij voerde zijn promotieonderzoek uit bij de afdeling Medische Microbiologie, Sectie Moleculaire Virologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) in het kader van Onderzoeksinstituut GUIDE.

editorial

Pas op, mijlpaal! Immunologen voltooien een ‘immunologische routekaart’ van de mens. De kaart wordt op 3 maart onthuld in Nature Biotechnology. Een mijlpaal! Fantastisch dat dit overzicht er eindelijk is. De Volkskrant ruimt er op 4 maart zijn voorpagina voor in: “‘Routeplanner’ menselijk lichaam brengt revolutie teweeg in geneeskunde. Dieet vervangt medicijn.”” Op de radio beweert een hoogleraar immunologie stellig: over vijf jaar hebben we onze eigen immunologische routekaart elektronisch op zak. Aanpassing van je voedingspatroon kan de immunologische ziekten waarvoor je aanleg hebt, voorkomen. Nu is het ongetwijfeld een mijlpaal in de wetenschap, maar... “Dieet

[advertentie]

Vaccine Vaccine is the pre-eminent journal for those interested in vaccines and vaccination. Submissions to the following categories are welcomed: • Human Vaccines – Infectious Diseases (bacterial, viral and other) • Human Vaccines – Non Infectious Diseases (cancer, addiction, auto-immunity and other) • Veterinary Vaccines • Delivery systems / Vectors / Adjuvants

vervangt medicijn”? Een droom toch? De interviewer vraagt enkele keren of hij dit wel letterlijk moet nemen. Ja, bevestigt de hoogleraar, binnen vijf jaar is het zover. Dit verhaaltje klinkt ongeloofwaardig. Maar vervang het woord ‘immunologie’ door ‘systeembiologie’ en het is precies zo gebeurd. Zou een immunoloog dit ook snel doen? Reumatoloog Tom Huizinga geeft in dit nummer van ‘Immuun’ aan dat immunologen vaak bescheiden zijn. Een immunoloog zou waarschijnlijk graag bevestigen dat er een mijlpaal is bereikt, maar vervolgens waarschuwen tegen te hoge verwachtingen

• Immunology / Animal models

op korte termijn. Die zou erop wijzen dat we

• Regulatory / Societal / Legislation Aspects

nu wel alle onderdelen en hun verbindingen overzien, maar dat er nog een grote uitdagingen overblijven, bijvoorbeeld kwantitatief bepalen

HIV-preventie:

HIV-eiwit schakelt precies en goedkoop HIV uit Dr. Nika Strokappe en prof. dr. Theo Verrips van de Universiteit Utrecht hebben samen met Engelse collega’s een eiwit gevonden dat het HIV-virus effectief uitschakelt. Bovendien past het eiwit zo precies, dat de kans op resistentie veel kleiner is dan bij vergelijkbare eiwitten. Verder is het eiwit goedkoop te produceren en uitermate stabiel. Binnenkort starten preklinische testen naar de vinding. Verwerkt in een vaginale ring of crème zou het vrouwen in arme landen de kans geven zichzelf tegen HIV te beschermen. Nika Strokappe promoveerde op 30 januari 2013 op haar onderzoek.

wat de dynamiek van het systeem is. Tsja, met al die nuances kun je de voorpagina natuurlijk wel vergeten. En wie komt er over vijf jaar nog eens terug op die voorpagina-met-een-wel-heelgrote-broek? Maar laten we dromen liever laten voor wat ze zijn. Te veel bescheidenheid hoeft niet, maar gepaste bescheidenheid? Mmmm... misschien zo gek nog niet. Leendert van der Ent Hoofdredacteur

April 2013

IMMUUN

5

nieuws (Foto Bureau Lorient Communicatie)

Het mysterie van bacteriën en de immuunrespons “Het geheel aan leven in de mens, het microbioom, is een fascinerend gegeven. Het menselijk lichaam bevat hetzelfde gewicht aan bacteriën als we aan hersenen hebben. Maar met die hersenen snappen we nog weinig van die bacteriën. Waarschijnlijk spelen deze bacteriën een rol in de werking van het immuunsysteem. Wel is uit proteomics bloedanalyses gebleken dat er verbazend veel bacterieproducten in het bloed circuleren. Hoe deze de immuunrespons beïnvloeden weten we nog nauwelijks, maar dat ze dat doen is erg waarschijnlijk.” Prof.dr. Mohammed Daha, LUMC

Van Bekkum erelid van Nederlandse Vereniging voor Gen- en Celtherapie De Nederlandse Vereniging voor Gen- en Celtherapie kende emeritus hoogleraar van het Erasmus MC en LUMC Dick van Bekkum op 16 maart in Lunteren het erelidmaatschap toe. Van Bekkum stond aan de basis van beenmergtransplantatie. In 1967 richtte hij samen met prins Claus en enkele andere visionairs de Stichting Bio-Wetenschappen en Maatschappij op. Hij zag de voorlichting van het publiek over wetenschappelijke ontwikkelingen als belangrijke taak. Door zijn werk werd het mogelijk om fatale immuundeficiënties te behandelen met donorbeenmergstamcellen. Zijn laboratorium ontwikkelde technieken voor de isolatie van bloedvormende stamcellen, waardoor deze in 1971 konden worden gekarakteriseerd. In 1977 nam hij het initiatief tot de organisatie van de Integrale Kankercentra. Onder zijn leiding werden vanuit het IK Rotterdam vernieuwingen ingevoerd als de regionale oncologische consulentendiensten, de nationale kankerregistratie en het preventieve bevolkingsonderzoek op borstkanker. Begin jaren negentig was Van Bekkum betrokken bij de eerste beenmergtransplantaties, waarbij eigen bloedvormende stamcellen van de patiënt voorzien werden van het gezonde gen. Inmiddels zijn ruim veertig kinderen met immuundeficiënties met een vergelijkbare gentherapie behandeld en vrijwel allemaal genezen. In 2009 richtte Van Bekkum samen met Huib Vriesendorp de stichting Cinderella Therapeutics op. Hiermee wil hij stimuleren dat veelbelovende medicijnen, waarvan de ontwikkeling is gestagneerd door gebrek aan interesse van de sponsors, alsnog de patiënt te bereiken.

Oud vaccin lijkt effectief tegen griep Griep kan vooral voor jonge kinderen en ouderen gevaarlijk zijn. Daarom zijn effectieve vaccins belangrijk, maar de huidige laten te wensen over. Onderzoek van Natalija van Braeckel Budimir, op 12 december 2012 gepromoveerd aan de Rijksuniversiteit Groningen bij prof. dr. J.C. Wilschut en prof. dr. A.L.W. Huckriede, laat zien dat een ‘oud’, in onbruik geraakt vaccin mogelijk geherintroduceerd kan worden. Het lijkt bredere bescherming te bieden dan doorgaans gebruikte vaccins, waardoor vaccinatie niet jaarlijks herhaald hoeft te worden, zo blijkt uit ‘Towards a cross-protective influenza vaccine’. Budimir concentreerde zich in haar onderzoek op de ontwikkeling van vaccins die kruisbeschermende cytotoxische T-lymfocyten (CTLs) induceren. Anders dan antistoffen zijn CTLs gericht op antigenen die geconserveerd zijn tussen verschillende varianten en subtypen van het influenzavirus. Het onderzoek laat zien dat een vaccin gebaseerd op geïnactiveerde, maar overigens intacte, virusdeeltjes (Whole Inactivated Virus – WIV) in een diermodel hetero-subtypische kruisbescherming kan induceren. Deze kruisbescherming bleek vooral gebaseerd te zijn op de inductie van CTLs. Het vermogen van WIV om CTLs te induceren bleek sterk afhankelijk te zijn van de manier waarop het virus wordt geïnactiveerd. Sommige inactiveringsmethoden verstoren de membraanfusieactiviteit van WIV, terwijl deze fusie-activiteit juist belangrijk is voor een efficiënte inductie van CTL-activiteit.

6

IMMUUN

April 2013

NVVI Lunteren Symposium 4 en 5 April 2013

‘The immune system on fire: The intracellular logistics of inflammation’ In congrescentrum De Werelt in Lunteren spreekt een gevarieerde groep uitstekende wetenschappers over intraen extracellulaire processen bij ontstekingsreacties. Een ontstekingsreactie gaat samen met een extracellulaire reactie, die voortkomt uit een grote verscheidenheid aan intracellulaire routes. Het afgelopen decennium is duidelijk geworden dat zowel aangeboren als verworven immuunresponsen afhankelijk zijn van fundamentele veranderingen in de celbiologie van geactiveerde immuuncellen. Richard Flavell (Yale, VS), Ira Mellman (San Francisco), Charles Dinarello (Denver), Matthew Albert (Paris), Julie Blander (New York), Marc Daëron (Parijs), Christian Kurts (Bonn), Gijs van den Brink (Amsterdam), Gosse Adema (Nijmegen), Jeanette Leusen (Utrecht), Jacques Neefjes (Amsterdam) en Fulvio Reggiori (Utrecht) behandelen actuele concepten en de nieuwste onderzoeksresultaten. Meer informatie: www.nvvi.nl

“Immunofarmacologie leidt tot betere vaccins” “Traditionele vaccins bestaan uit verzwakte of gedode microorganismen. Inmiddels maken we met synthetische peptiden de stap naar synthetische vaccins. Die zijn chemisch nauwkeurig gedefinieerd en goed als zuiver geneesmiddel te maken. Daarom kan hun werkingswijze beter voorspeld worden dan bij traditionele vaccins. Het betekent ook dat het veld convergeert, want het begint veel meer op reguliere geneesmiddelen te lijken. Het is een stap richting immuno-farmacologie, farmacodynamiek en farmaco-kinetiek. Op dit moment weet nog niemand wat er nu precies gebeurt als je een vaccin inspuit. Als we eenmaal precies ontrafelen hoe het werkt - en daar wordt momenteel aan gewerkt met de nieuwe generatie vaccins - kunnen we nog veel betere vaccins gaan maken.” Prof. dr. Kees Melief, LUMC / CSO ISA Parmaceuticals

29 april, dag van de immunologie De jaarlijkse dag van de immunologie komt eraan: 29 april. Dit jaar werken de International Union of Immunological Societies (IUIS) en de European Federation of Immunological Societies samen met nationale immunologische verenigingen om de verworvenheden uit immunologisch onderzoek wereldwijd onder de aandacht te brengen van journalisten, beleidsmakers en docenten. Posters, films, social media...alle middelen kunnen bijdragen om de betekenis van immunologie voor de gezondheid te verduidelijken.

Buikvet biedt aanknopingspunten voor behandeling reuma Macrofagen, de ‘biologische vuilniswagens’, veroorzaken bij sommige mensen ontstekingen die tot artrose leiden. Peter van Lent van het UMC St Radboud ontdekte dit in de muis. Macrofagen scheiden hoge concentraties alarmines af. Deze alarmeren niet alleen het immuunsysteem, maar tasten ook het kraakbeen en het bot aan. Van Lent werkt aan alarmine-remmers. Het inspuiten van stamcellen uit vetweefsel in de ontstoken gewrichten lijkt eveneens goed te werken. Deze stamceltherapie is inmiddels zover, dat experimenten bij de mens kunnen starten. De gangbare opvatting is, dat bij het ontstaan van reumatoïde artritis ontstekingen een belangrijke rol spelen, terwijl artrose meer geldt als slijtage van gewrichten bij de ouder wordende mens. Onderzoek van Peter van Lent, onderzoeker bij de afdeling Reumatische Ziekten van het UMC St. Radboud, maakt een nuancering nodig. Een deel van de artrosepatiënten heeft wel degelijk een gewrichtsontsteking. Van Lent: “Het gaat hier om een ontsteking aan de binnenkant van het gewrichtskapsel. Daar zien we een enorme toestroom van macrofagen. Ze scheiden hoge concentraties S100 eiwitten, alarmines, af die het kraakbeen kunnen beschadigen.” Die wil Van Lent wegvangen om de schade te beperken: “De eerste onderzoeksresultaten met alarmine-remmers zien er interessant uit.” Het onderzoek wordt binnenkort opgepakt in vijf academische instellingen en twee biotechnologiebedrijven in het internationaal consortium MIAMI.

Stamceltherapie Van Lent kijkt ook naar het therapeutisch gebruik van mesenchymale stamcellen, waaruit kraakbeen en bot, vetweefsel, pezen en skeletspieren kunnen groeien. Bij de mens kunnen mesenchymale stamcellen worden geoogst uit buikvet. Van Lent: “De afgelopen jaren is duidelijk geworden dat deze stamcellen afstotingsreacties kunnen dempen. Bij sommige patiënten met artrose zien we milde ontsteking. Wanneer we mesenchymale stamcellen in het gewricht spuiten verminderen de ontsteking en de gevolgschade.” Dit onderzoek maakt deel uit van het project ADIPOA. Via cellen, muizen, konijnen en geiten is het onderzoek inmiddels in Duitsland en Frankrijk in fase I onderzoek in de mens aangekomen.

Vive La Résistance:

Ontspoorde immuuncellen bij jeugdreuma Lang dachten onderzoekers dat patiënten met jeugdreuma te weinig regulatoire T-cellen in hun gewrichten hadden. Daardoor zouden verkeerde immuuncellen de overhand krijgen. In haar proefschrift bewijst Ellen Wehrens dat in de ontstoken gewrichten juist meer ‘T-reg’-cellen aanwezig zijn. Deze zijn zo geactiveerd, dat ze zich niet langer laten onderdrukken. In plaats van de T-reg te vermeerderen zouden de ontstekingscellen in het gewricht dus aangepakt moeten worden. Dit kan door de activiteit van de cellen, of de omgevingsfactoren die deze activiteit aanwakkeren, te verminderen. Promotie op: ‘How T cells escape regulation in autoimmune inflammation, 19 maart, Universiteit Utrecht, promotor Prof.dr. Berent Prakken

April 2013

IMMUUN

7

internationaal

AGENDA 18 april 2013 (start, totaal 10 bijeenkomsten, van 18.00 - 21.00 uur) Medische Immunologie. De eigenschappen en functies van honderden moleculen en cellen, en hun onderlinge samenhang. Facultatief practicum flowcytometer. Cursus Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek (studieadviseur Life Sciences via 088-4818888, [email protected], zie ook www.cvnt.nl)

27-30 juni 2013 Boston VS, FOCIS 2013, Federation of Clinical Immunology Societies, http://www.focisnet.org/FOCIS

25-28 april 2013 Annual Meeting Clinical Immunology Society (CIS), Regulation & Dysregulation of Immunity, JW Marriott Marquis in Miami, VS. www.clinimmsoc.org/meetings

29 september - 3 oktober 2013 Cytokines from molecular mechanisms to human disease, Hyatt Regency San Francisco, VS, http://www.cytokines2013.com/

10 juni 2013 (start, totaal 3 bijeenkomsten achtereenvolgens, van 9.30 tot 17.30 uur) Introductie tot Real Time PCR. In deze cursus leert u het werkingsmechanisme van antibiotica en raakt u op de hoogte van nieuwe ontwikkelingen met betrekking tot  de resistentieproblematiek. Cursus Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek (studieadviseur Life Sciences via 088-4818888, [email protected], zie ook www.cvnt.nl) 12 juni 2013 Immuno Valley Annual Conference, van 9:30 uur tot 5:30 uur. Locatie: Winkel van Sinkel, Utrecht. Eerste jaarconferentie presenteert vijf jaar ervaring in publiek-private samenwerking in onderzoek naar ontstekingsziekten.

22-27 augustus 2013 ICI 2013, the largest Immunology meeting in 2013, Milaan, http://www.ici2013.org/i_message/

27-29 oktober 2013 7th Vaccine & ISV Congress, Sitges, Barcelona, Spanje. Over wetenschap en gezondheid, van basaal vaccinonderzoek en vaccinproducenten tot overheidsbeleid, veiligheid en wet- en regelgeving. http://www.vaccinecongress.com/ 19-22 november 2013 EPIDEMICS4: Fourth International Conference on Infectious Disease Dynamics. Gewijd aan onderzoek naar epidemische ziekten en de dynamiek van infecties. Locatie: NH Grand Krasnapolsky, Amsterdam. www.epidemics.elsevier.com 7-11 december 2013 13e International Congress of the Immunology of Diabetes Society (IDS), Lorne, Australië. http://www.ids2013.com.au

Advertorial

Greiner Bio-One

Marktleider in microplaten Greiner Bio-One in Alphen aan den Rijn is marktleider in microplaten voor iedere denkbare toepassing en omgeving: van research-setting tot kwaliteitscontrole- of diagnostisch lab. Greiner Bio-One biedt microplaten in alle formaten en materialen; de formaten 96, 384 en 1536 well en in zwart, wit of transparant. De platen zijn geschikt voor onder andere ELISA-toepassingen, cel- en weefselkweek, luminescentie- en fluorescentiebepalingen, UV-metingen, steriele of niet-steriele tests.

Constante kwaliteit De microplaten van Greiner Bio-One kenmerken zich door hun constante kwaliteit. Bij de micro- en microstripplaten voor ELISAtoepassingen test Greiner Bio-One de ruwe kunststof waaruit de plaat wordt vervaardigd - en daarna de plaat zelf. Zo draagt Greiner BioOne bij tot de reproduceerbaarheid van tests. Er zijn micro(strip)platen voor middel- en hoge binding. De microstripplaten voor 8, 12 en 16 well zijn verkrijgbaar in rond- en vlakbodemformaat. Ook is er een 8 well c-bodem stripplaat met afbreekbare strips.

Bespaar op reagentia Om te besparen op kostbare reagentia heeft Greiner Bio-One een 96 well half area microplaat in het productengamma opgenomen. Deze is geschikt voor automatische en handmatige toepassingen, maar kan toe met minder reagentia door de kleinere uitvoering van de wells.

Ondersteuning voor afnemers Omdat de ene microplaat de andere niet is, ondersteunt Greiner Bio-One de klant met het blad Forum, met technische notities en applicaties voor laboratoriumwerk. Forum bevat hoogwaardige informatie over de juiste toepassing en behandeling van de platen. Greiner Bio-One, 0172 – 420900,

8

IMMUUN

April 2013

www.gbo.com, e-mail adres: [email protected]

Europa vaccineert Vaccinatie behoort tot de meest effectieve maatregelen om kwetsbare groepen te beschermen tegen overdraagbare ziekten. Vaccinatie heeft Europa de afgelopen eeuw een enorme gezondheidswinst opgeleverd, maar we zijn er nog lang niet. De Europese Unie stimuleert onderzoek naar de acceptatie van vaccins bij het publiek en de professional in de gezondheidszorg. Ook monitoring van de dekkingsgraad van doelgroepen en de veiligheid en effectiviteit van vaccins staan hoog op de agenda. Immuun zet een aantal recente activiteiten op een rijtje.

FluSecure en FastVac

snel en ng om nieuwe vaccins Het is een grote uitdagi Binnen . gen beschikbaar te krij in grote hoeveelheden ducten, pro t me eld samengest Flusecure is een toolkit zich den lan ee arm wa en app diensten en gereedsch ie. Ook is dem epi een influenzakunnen voorbereiden op stammen cin vac rse dive t me gelegd er een bibliotheek aan uwe nie gentia. Daarnaast zijn en de bijbehorende rea en mm sta cin vac enteerd om technologieën geïmplem didaat kan zijn Er . put out ere te ontwikkelen met hog erse keld met behulp van rev referentievaccins ontwik za uen infl de illen sch ver Veertien genetics-technologie. assays drie en n eke gel ver ng hulpstoffen zijn onderli

gevalideerd. influenza, FastVac op het FluSecure richt zich op vaccins in keling en productie van wik versnellen van de ont l sneller vee zich ten ziek ig omdat zijn algemeen. Dat is nod vaccins aat did kan wil c tVa Fas r. verspreiden dan vroege het proces ende ziekten snel door voor nieuwe en opkom e en tfas tes , ling cha tie, ops van ontwikkeling, produc . nog pt Loo registratie heen leiden.

EUVAC.NET EUVAC.NET is een monitoring netwerk voor besmettelijke ziekten die met vaccinatie te voorkomen zijn. EUVAC.NET maakt gebruik van epidemiologische en laboratoriumuitslagen uit alle 27 EU lidstaten, Kroatië, IJsland, Noorwegen, Zwitserland en Turkije. EUVAC. NET richt zich op mazelen, kinkhoest, rubella, de bof en waterpokken. EUVAC.NET wil deze ziekten de wereld uit helpen, nationale monitoring systemen versterken en de publieksinformatie verbeteren. Maandelijks worden data verzameld en geanalyseerd. Alle lidstaten maken gebruik van een forum om te discussiëren over best practices.

Www.euvac.net

PROMOVAX PROMOVAX wil vaccinatie onder migrantengroepen in Europa bevorderen. Het brengt in kaart in welke mate migranten toegang hebben tot de gezondheidszorg, hoe landen omgaan met de vaccinatie van migranten, welke best practices er zijn en hoe je de kennis onder professionals en migranten op dit gebied kunt verhogen. Looptijd tot voorjaar 2013.

Www.promovax.eu

www.flusecure.eu Www.fastvac.eu en

HProImmune Professionals in de zorg lopen gezondheidsrisico’s waar vaccinatie hen tegen kan beschermen. Toch laat niet iedereen zich vaccineren. HProImmune wil professionals bewust maken van de risico’s die ze lopen en de mogelijkheden van vaccinatie. Door best practices te verspreiden wil HProImmune vaccinatie stimuleren. Er komt een tool kit met aanbevelingen, communicatierichtlijnen, gereedschappen en trainingen. Looptijd tot augustus 2014.

FluModCont

FluModCont wil de kennis over het verspreiden van ziekten verbetere n en een voorspelmodel ontwikkel en voor hoe een influenza pandemie zich zal ontwikkelen. Ook de ernst van de pandemie wordt beoordee ld. FluModCont bracht reis- en contactpatronen van mensen in kaar t, evalueerde het gedrag van mensen in reactie op epidemieën en de acceptatie van beperkende maatregelen en ontwikkelde modellen die het verloop in tijd en in plaats van een influenza epidemie weergeven. Ook een evaluatie van de impact van mogelijke interventies om een pandemie te beteugelen en de ontwikkeling van een geïntegreerde omgeving voor individu-gebaseerde modellen hoorden tot het project.

www.flumodcont.eu

Www.hproimmune.eu

VAESCO a tot stand rftecijfers in Europ nitoring van de ste mo e im n ernstige l-t va ’s rea l ico wi ris EuroMOMO jker maken om de ische m zou het makkeli em tee nd pa sys ’n als Zo zo . , en en breng id in kaart te breng he nd or zo ge Do de ct. or pa bedreigingen vo kten met grote im langrijk )besmettelijke zie be etk (ni oo re is t de Da an ar. en ba influenza n patronen zicht rde wo , ren en all ine nt comb ef geringe aa Europese data te tig is om met relati t. waar het soms las twikkeld en getes on m tee in kleine landen, sys n roMOMO heeft ee worden g Eu . aa en nd ler va n na va sig g te da trends epast en tot op de or het eerst toeg In 2009 is het vo n. de lan 14 uit rd ns gegeneree wekelijks gegeve

EuroMOMO

.eu Www.euromomo

voller is, ccinatie succes Naarmate va t publiek naar he n aandacht va verschuift de deze adverse . VAESCO wil adverse events brengen en t inatie in kaar events na vacc toe is een ar Da . rspreiden deze kennis ve aarmee de ontwikkeld w zelfevaluatie onitoring van staten hun m betrokken lid rdelen, zijn oo be en kunn is de adverse events opgesteld en standaarden en en eld. lijn ht ge ric ta Link op st ine Safety Da European Vacc co.net

www.vaes

April 2013

IMMUUN

9

de oprichting van cimaas

advertorial Astrid Visser: “Met deze methode kun je ook in klinische studies snel monitoren welke vaccin dosering optimaal is”

Gerard Bos Het is alweer even geleden: in juni 2012 gaf hematoloog-internist prof. dr. Gerard

Is een nieuw vaccin kansrijk? Slaat een therapie aan? Bij het ontwikkelen

Bos zijn oratie aan de Universiteit van Maastricht onder de titel ‘Nobelprijs voor

of toepassen van vaccins of immunotherapie is het belangrijk zo snel

Onderwijs’. Die oratie ging over de parallel tussen het immuunsysteem en het

mogelijk vast te stellen of de gewenste immuunrespons op gang

onderwijs. Het spreekt vanzelf dat de delen over het immuunsysteem voor Immuun

komt. Dat kan met een geavanceerde combinatie van HLA-peptide-

het meest interessant zijn. Behalve hoogleraar werd Bos recent ook ondernemer,

uitwisselingstechnologie en combinatorial coding, ontwikkeld door

getuige de oprichting van CIMaas. Het bedrijf gaat dentritische cellen inzetten voor

Sanquin Reagents en het NKI/AVL. Ook het RIVM en Intravacc werken

een vaccin tegen kanker.

hiervoor al nauw met Sanquin samen. Sanquin biedt de technologie als service-test aan en staat open voor licentiëring.

Over dendritische cellen als docenten en T-cellen als studenten De thymus, ofwel zwezerik, speelt een belangrijke rol in het immuunsysteem. De afweercellen of immuuncellen bevinden zich in diverse organen. Ze komen allemaal voort uit de stamcellen van het beenmerg. De dendritische cellen (DC) en de T-cellen zijn belangrijke immuuncellen. “Voordat immuuncellen hun werk bij het bestrijden van infecties kunnen gaan doen, moeten ze worden opgeleid”, stelt Bos vast. Wat dat betreft zijn ze volgens hem goed vergelijkbaar met studenten in een medische faculteit. “Dat opleiden gebeurt voor de T-cellen voor een belangrijk deel in de thymus.” Voor het bestrijden van een infectie, bijvoorbeeld in een wondje aan de duim, worden speciale immuuncellen, dendritische cellen (DC) geactiveerd. Bos: “Om hun werk goed te kunnen doen, moeten ze namelijk eerst uit een slapende toestand komen. Bacteriën, virussen en mogelijk ook kankercellen hebben factoren die als gevaarsignalen functioneren om de DC te activeren. Alleen een goed geactiveerde DC kan een goede immuunreactie veroorzaken.” Dendritische cellen nemen dan een deel van de bacteriën die de infectie veroorzaken op en presenteren deze delen van de bacterie in de lymfeklier aan andere immuuncellen, met name T-cellen. Deze groeien in aantal en verlaten de lymfeklier om de duiminfectie te bestrijden. Tot zover de algemene werking van het immuunsysteem.

Dendritische cellen activeren Bos en zijn team hebben de laatste jaren in het laboratorium veel energie gestopt in het activeren van dendritische cellen. Daarbij is het gelukt deze cellen te optimaliseren door aan de activatie-cocktail een extra stof toe te dienen. “De DC gaan daardoor meer interleukines produceren die T-cellen activeren”, vertelt Bos. “De tumor-specifieke respons neemt

10

IMMUUN

April 2013

toe van vijftien procent tot veertig procent. De kwaliteit van de docent (dendritische cel) bepaalt de kwaliteit van de student (T-cel), dus daarom zullen ook de T-cellen de tumor beter aanpakken. Deze kennis staat aan de basis van een patent en van het bedrijf CIMaas b.v. in oprichting. CIMaas gaat dendritische cellen gebruiken voor een vaccin tegen kanker. Dit vaccin gebruikt DC van de patiënt, kweekt die op, laadt ze met stukjes van de tumor en activeert ze. Bos: “Ingespoten in de patiënt moet dit het immuunsysteem tegen kanker richten. Er is recent een vaccin met behulp van DC op de markt gekomen tegen prostaatkanker. De patiënten leven met dit kostbare vaccin gemiddeld vier maanden langer. Er is dus nog een lange weg te gaan, want de kankercel geeft zich niet zomaar gewonnen. Deze bevindt zich in een omgeving van stoffen zoals prostaglandines, die hem onkwetsbaar lijkt te maken voor aanvallen van het immuunsysteem. Dat heb ik samen met mijn collega dr. Jeanin van Ellsen aangetoond.”

Borstkanker genezen Naast dendritische en T-cellen kent het immuunsysteem ook Natural Killer-cellen die vooral bij bestrijding van virusinfecties van belang zijn. Dit worden waarschijnlijk bruikbare wapens in de strijd tegen kanker. Lotte Wieten en Michel van Gelder van de onderzoeksgroep van Bos toonden aan dat met deze Natural Killer-cellen borstkanker in proefdieren te genezen is. Bos: “Ook zijn er hoopvolle resultaten bij de beenmergaandoening ziekte van Kahler. Het blijkt dat alle genoemde immuuncellen elkaar kunnen versterken. Natural Killer-cellen kunnen dendritische cellen activeren en andersom. Ook kunnen NK-cellen een bijdrage leveren aan de activatie van T-cellen.” Redactie

Vroegtijdig de juiste peptiden selecteren Sanquin Bloedvoorziening, divisie Reagents, heeft een geavanceerde detectiemethode ontwikkeld in de strijd tegen kanker en virussen. Astrid Visser, Business Development Manager van Sanquin Reagents, legt uit: “Sanquin is ook expert in immunologie. Cytotoxische T-cellen (CTL) maken virussen of andere pathogenen onschadelijk door geïnfecteerde cellen te doden. Dit doen ze via peptiden die gepresenteerd worden door HLA-klasse 1 moleculen. Een vaccinatie traint het immuunsysteem bepaalde peptiden te herkennen. Voor vaccinontwikkeling is het daarom belangrijk de juiste peptiden te selecteren. Dat kan via onze methode.”

Hoge betrouwbaarheid, sterk voorspellend vermogen De methode combineert HLA-peptide-uitwisselingstechnologie en ‘combinatorial coding’. Visser: “De eerste maakt het mogelijk om van grote aantallen peptiden vast te stellen of en in welke mate ze binden aan HLA klasse 1 moleculen. Daarmee hebben we een goed idee welke peptiden mogelijk een immuunrespons opwekken tegen kanker of een micro-organisme. Met combinatorial coding stellen we vervolgens vast of ze dat ook inderdaad doen. Dat gebeurt bij maar liefst 26 peptiden tegelijk. Dit is in klinische trials een groot voordeel: er is slechts 5 ml bloed nodig voor veel informatie. Onderzoekers kunnen hiermee in een vroeg stadium zien of ze op de goede weg zijn bij het ontwikkelen van een vaccin of bij het aanbieden van een therapie.”

Vroeg bijsturen De technologie heeft een hoge betrouwbaarheid en sterk voorspellend vermogen. Ze maakt het mogelijk om peptiden te selecteren die een succesvol vaccin kunnen opleveren. “Onderzoekers kunnen in de vroege fase van de vaccinontwikkeling bij tientallen tot honderden peptiden testen of deze een immuunrespons opwekken, zonder dat dit ten koste gaat

van de snelheid.” Dit reduceert het risico om goede kandidaten te missen. Astrid Visser: “Bovendien wordt voor registratie kennis van het werkingsmechanisme steeds belangrijker. Deze technologieën zorgen voor confirmatie. Dat is belangrijk bij het verantwoorden van keuzes, proof of principles en publicaties.” Daarnaast is het een relatief eenvoudige methode om snel aan te tonen welke formulering en dosering van het vaccin het meest effectief is in vivo. Dat bespaart veel tijd en geld in klinische trials.

Opdrachten Verschillende organisaties passen de technologieën al in de praktijk toe; Sanquin werkt bijvoorbeeld nauw samen met het NKI/AVL, RIVM en Intravacc. Ook komen er opdrachten uit de academische wereld en het (inter)nationale bedrijfsleven. “We hebben samen met NKI/AVL een patentpositie op deze technologieën”, vertelt Visser. “Omdat het betrekkelijk gecompliceerde technologie is om op te zetten, bieden we dit als service-test aan. We staan ook open voor licentiëring.” Laagdrempelig kennismaken kan: Sanquin test graag enkele samples.

Toepassingen De HLA peptide-uitwisselingstechnologie en de combinatorial coding worden onder andere ingezet voor de ontwikkeling van: • Profylactische vaccins (universeel influenza vaccin) • Therapeutische vaccins oncologie (borstkanker) • Therapeutische vaccins infecties (Hepatitis C Virus) • Cellulaire immuuntherapie (tumor infiltrating lymphocytes in melanoma) • Auto-immuunziekte monitors (diabetes) • Transplantation recipient monitors (allogene stamcel transplantatie)

Meer informatie: Sanquin Bloedvoorziening, Divisie Reagents, Astrid Visser, [email protected], 020 - 5123240, http://www.sanquin.nl/en/products-services/ reagents/product-categories/cell-therapy.

April 2013

IMMUUN

11

interview Ab Osterhaus

“Interdisciplinair is het toverwoord, hokjesgeest is voor ons passé” Wetenschap is voor Ab Osterhaus topsport - en teamsport. De verwevenheid van vakgebieden schept meerwaarde. Dat geldt zowel voor het snel ontwikkelen van interventiestrategieën tegen een nieuw virus als voor nieuwe oplossingen tegen bijvoorbeeld kanker. Interdisciplinariteit is de rode draad in een gesprek waarin ook gedrevenheid, financiering, valorisatie en balboekjes aan de orde komen. Klaar voor de aftrap!

Prof. dr. Ab Osterhaus is hoofd van de afdeling Viroscience van het Erasmus Medisch Centrum. Daar werken zo`n veertig personen in patiëntgebonden activiteiten en meer dan honderd onderzoekers. “Het is de afdeling ‘Viroscience’ en niet meer ‘Virologie’. Er werken hier lang niet alleen virologen. Die richten zich op interventie in een virusinfectie. Dat kan bijvoorbeeld met antivirale middelen. Dan draait het puur om virusreplicatie - geen gastheerrespons, geen immunologie. Maar vaccins en de gastheer met zijn afweer zijn eveneens relevant. Het is een boeiend grensgebied: een virus repliceert in de cel, die cel ‘bedenkt’ manieren om het virus tegen te houden. Virussen hebben op hun beurt een ‘trucendoos’ om de afweer te omzeilen; ze hebben bijvoorbeeld genen van de gastheer opgepikt. Virussen en hun gastheren hebben miljoenen jaren evolutionaire interactie achter de rug. Virologie en immunologie zijn dan ook geen strikt gescheiden disciplines meer.”

“Wij verzamelen nieuwe virussen zoals anderen postzegels verzamelen” Zo is het ook met andere vakgebieden; moleculaire technieken in de farmacologie, virologie, microbiologie, pathologie en immunologie zijn grotendeels identiek. “Bij het onderzoek geloof ik niet meer in een monomane aanpak. Al die disciplines zijn binnen de afdeling te vinden en allemaal werken ze vanuit hun eigen invalshoek aan dezelfde vraagstelling. De afdeling dankt zijn succes grotendeels aan de interdisciplinaire benadering”, meent Osterhaus. “Op de grensvlakken doe je nieuwe vindingen, daar gebeuren de leuke dingen. We beginnen het samenspel te doorgronden. Iemand die hier zegt: ik doe alleen virologie of alleen immunologie heeft het niet begrepen. Natuurlijk kun je een facet bekijken, maar als je het hele plaatje wilt zien, moet je oog voor de samenhang hebben.”

Verwevenheid De Afdeling Viroscience werkt samen met externe afdelingen, maar de meest efficiënte samenwerking ontstaat volgens Osterhaus als je de belangrijkste expertise in eigen huis hebt. Als je het goed doet ben je een interessante partner en ligt er de basis voor internationale samenwerking. “Een voorbeeld is de groei van pathologie binnen onze afdeling. We begonnen met één talentvolle veterinair patholoog. Die kreeg de ruimte en is hoogleraar geworden. Inmiddels hebben we vier gecertificeerde pathologen aan boord. Die mini pathologie-afdeling werkt samen met de medische pathologie in het ziekenhuis. We

12

IMMUUN

April 2013

Foto Erasmus Medisch Centrum

hebben geïnvesteerd in mensen en hoogwaardige apparatuur en organiseren sessies met de medisch pathologen, die hun ogen uitkijken. Zo ontstaat een dynamiek die tussen onze immunologen en die van de rest van het ziekenhuis eveneens bestaat.” Behalve interdisciplinariteit is volgens Osterhaus ook het traject van fundamenteel tot patiënt belangrijk. “Als fundamenteel wetenschapper kun je veel leren van patiëntonderzoek. Een patiënt heeft behalve een virus ook een lichaam met al zijn orgaansystemen en functies. Dat leert je interdiscplinair werken, bijvoorbeeld op het grensvlak van virussen naar kankers. Verschillende kankers worden mede veroorzaakt door virusinfecties. Virussen kunnen anderzijds ook helpen in de strijd tegen kanker. Ze zijn met de mens mee geëvolueerd, veelal als lastposten, maar zijn ook te gebruiken. Verwevenheid schept de meerwaarde.”

Financiering droogt op Dat zien ook geldverstrekkers, die samenwerking als voorwaarde stellen voor financiering. Osterhaus: “Het goede nieuws komt van de programma’s voor basaal onderzoek van de European Research Council (ERC). Daar zitten de mogelijkheden voor fundamenteel onderzoek, zowel voor jonge als voor senioronderzoekers. En gelukkig scoren wij - Viroscience, Erasmus MC en ook Nederland - goed in die Europese projecten. Het voordeel van Europese projecten is, dat je gedwongen wordt tot samenwerking. Je wordt ‘bij elkaar in een hok gestopt’ om samen iets te ontwikkelen. Iedereen voelt de druk om te slagen; geen samenwerking betekent geen geld. Wij zouden dat anders ook wel doen, het is de aangewezen weg.” Het onderwerp Nederlandse onderzoeksfinanciering stemt niet vrolijk, vindt Osterhaus. De afdeling werkt relatief weinig met Nederlands onderzoeksgeld: “We zitten voor driekwart op extern geld, waarvan de helft Europees en verder bijvoorbeeld van het Amerikaanse National Institute of Health en de Bill & Melinda Gates Foundation. Een groot probleem is dat de nationale financiering uit bijvoorbeeld FES-gelden opdroogt. Wij zijn steeds meer aangewezen op internationale financiering. Daarbij wordt het in Europa buiten ERC-grants ook steeds moeilijker om financiering te krijgen voor basaal onderzoek. Het nieuwe Horizon-programma zal mogelijk nog toegepaster zijn dan het zevende kaderprogramma.” NWO programma’s zijn vaak niet eens kostendekkend, aldus Osterhaus: “Hoe kortzichtig kan Nederland met zijn wetenschap omgaan. Nee, dan Duitsland en Zwitserland die zich via innovatie uit de crisis willen werken. Nederland doet het op wetenschappelijk gebied heel goed, het leidt ook tot goed translationeel werk. Maar dat onderzoek moeten we dan wel boven water houden. Daar is momenteel onvoldoende oog voor.”

Balboekje voor talent Osterhaus betreurt de verschuiving van geld van fundamenteel naar toegepast. Maar valorisatie vindt hij wel heel belangrijk. “Dat gaat voor ons verder dan samenwerking met bestaande

industrie. Met de kennis van de afdeling hebben we spin-outs zoals Viroclinics-Biosciences BV opgericht waar inmiddels meer dan vijftig medewerkers werken. De winst draagt bij aan het onderzoek op de afdeling. Samen met de Afdeling Viroscience bieden de activiteiten werkgelegenheid aan zo’n tweehonderd mensen.”

“Samenwerken en over grenzen heen kijken bepalen het succes van de wetenschap in de toekomst” Hoogleraar Valorisatie Eric Claassen, nauw betrokken bij de valorisatie van de Afdeling Viroscience, bekeek recent wat elke euro uit een groot NGI-gefinancierd project uiteindelijk opleverde. Osterhaus: “Onderaan de streep stond 9,20 euro. Dat kan dankzij de combinatie van een goed valorisatiebeleid en een doordacht wetenschappelijk concept. Goed beleid betekent onder andere: mensen vastleggen die in hun vakgebied tot de top vijf procent van de wereld behoren. Ik heb een soort balboekje waarin ik bijhoud wie de slimme, hardwerkende mensen zijn die in ons systeem zouden kunnen functioneren. Die ‘prima donna’s’ moeten ook de vaardigheden en de wil hebben om samen te werken.” Het beleid is niet gericht op talent vasthouden, maar op talent ontwikkelen. “We moedigen jonge medewerkers aan om naar Engeland of Amerika te gaan – met een soort terugkeergarantie. Veel onderzoekers komen terug. Dat kan als je de visie ontwikkelt en uitvoert om op een bepaald gebied de beste te zijn. Dat is bij ons bijvoorbeeld virus discovery; wij verzamelen nieuwe virussen zoals anderen postzegels verzamelen. Sommige van de tientallen nieuwe vondsten zijn niet echt belangrijk, andere wel. Zo hebben we het humaan metapneumovirus en nieuwe humane coronavirussen ontdekt, die ernstige ziektebeelden veroorzaken. We zorgen dat we de beste technieken in huis hebben. Dat betekent dat als er iets nieuw speelt, bijvoorbeeld SARS of vogelgriep, wij de eersten of in ieder geval bij de eersten in de wereld zijn die de oorzaak ontdekken en een interventiestrategie ontwikkelen.”

Wie is Ab Osterhaus? Prof. dr. Ab Osterhaus is dierenarts. Als viroloog was hij aangenaam verbaasd dat hij in 1993 als niet-immunoloog Van Loghemlaureaat werd. Wel was hij tot dat jaar hoofd van het Laboratorium voor Immunobiologie bij het RIVM. Sindsdien is hij Hoofd van de Afdeling Viroscience van het Erasmus MC en hoogleraar virologie aan de Erasmus Universiteit Rotterdam. Daarnaast is hij onder andere deeltijdhoogleraar Wildlife Virology and Virusdiscovery aan de Universiteit Utrecht.

April 2013

IMMUUN

13

The BD Accuri™ C6 personal flow cytometer

Prof.dr. Ab Osterhaus: “De halve wereld zat toe te kijken, wij deden het gewoon” (Foto Erasmus Medisch Centrum)

Er bovenop Zoals met SARS, waarmee de afdeling enorm scoorde. “Naast de discovery zijn ook de pathologie, microbiologie, modellen en immunologie aan boord om snel een interventie te ontwikkelen. We zitten met vijf, zes disciplines om tafel, verdelen de taken en gaan aan de slag. Pijlsnel hebben we een cruciaal apenexperiment kunnen doen. Volgens de wet mocht dat niet, maar we hebben op het hoogste niveau toestemming gevraagd en gekregen om snelheid te winnen. Achteraf is de wet aangepast. Nu biedt die wet een ontsnappingsroute als er mensenlevens op het spel staan. De halve wereld zat toe te kijken, wij deden het gewoon. Dat moet de mentaliteit zijn.” Er is nu een nieuw, SARS-achtig corona-virus ontdekt. Er viel een slachtoffer in Saudi Arabië en een tweede in Qatar. Osterhaus: “Binnen een paar weken hadden we een paper in de New England Journal of Medicine, we hebben inmiddels de receptor gekarakteriseerd, een diermodel ontwikkeld, zijn bezig met geneesmiddelen en een vaccin – binnen twee, drie maanden. Dat kan alleen als je alle disciplines aan boord hebt en een goede internationale samenwerking.” Behalve in virusontdekking wil de afdeling ook de beste zijn in het ontwikkelen van interventie-strategieën. “Wanneer zich een volksgezondheidsprobleem aandient, zitten we er bovenop. Daardoor kunnen in de toekomst wellicht pandemieën worden voorkomen. Met SARS, dat in de kiem is gesmoord, hebben we dat in een intensieve internationale samenwerking al aangetoond.”

Willie Wortel De recente technologische revolutie op moleculair en immunologisch gebied helpt de snelheid vergroten via bijvoorbeeld random, deep en 454 sequencing en SNIPanalyse. “De hoeveelheid kennis neemt ook exponentieel toe. Die kennis moet je integreren tot bruikbare toepassingen. Samenwerken en over grenzen heen kijken bepalen het succes van de toekomstige wetenschap. Vroeger had je een eenzame ‘Willie Wortel’ die in zijn lab verbluffende ontdekkingen deed, maar dat is een uitzondering geworden. De huidige technieken zijn zo veelbelovend en tegelijk veeleisend, dat je ze allemaal in teamverband moet toepassen om te kunnen meespelen.

“De huidige technieken zijn zo veelbelovend en tegelijk veeleisend, dat je ze allemaal in teamverband moet toepassen om te kunnen meespelen” De onderlinge contacten tussen specialisten uit verschillende disciplines zijn essentieel.” Onze grootouders kweekten virus op eieren aan en zuiverden het op een gradiënt. Dan ging er wat formaline bij en klaar was het vaccin. Osterhaus: “Zo maken we nog steeds

14

IMMUUN

April 2013

influenzavaccin, maar we zullen ons in de toekomst moeten toeleggen op nieuwe technologieën en inzichten. Het gebruik van moleculaire, virologische en immunologische kennis en technologie is daarbij essentieel. Puur artificiële synthese is daarentegen nog moeilijk en duur. De natuur - een gist of een plantencel - is vaak een enorm efficiënte producent. Hoe meer je daarvan weet, hoe beter je dat potentieel kunt exploiteren. Een doorbraak is bijvoorbeeld de FDA-registratie begin februari van een influenza-vaccin, gebaseerd op het insectenvirus baculo. Indiener is Protein Sciences Corporation in de VS, wetenschappelijk geleid door dr. Manon Cox, oorspronkelijk uit Wageningen. Het geeft de mogelijkheden aan - en dat we die beginnen te gebruiken.” De afdeling Viroscience zelf is in februari begonnen met een klinische trial voor een nieuwe benadering voor de ontwikkeling van een breed influenzavirus op basis van MVA. Dat is een vaccinia virus waarmee pokken is uitgeroeid. “Datzelfde afgezwakte pokkenvirus gebruiken we nu om hemagglutinine en andere eiwitten van het influenzavirus tot expressie te brengen”, geeft Osterhaus aan. “Het zal als het goed is een goede en bredere immuniteit tegen influenza gaan opleveren. Je wilt uiteindelijk een zo breed mogelijke bescherming, een universeel vaccin. Daarmee kun je de bevolking basale immuniteit geven bij een uitbraak om sterfte te voorkomen. Het zal nog een tijd duren, maar het komt er uiteindelijk wel. De innovatie gaat steeds sneller. Het aantal mogelijkheden neemt zozeer toe, dat je je voortdurend moet afvragen waar je je tijd in stopt. Tegelijk moeten we vaststellen dat we nog altijd geen vaccins tegen belangrijke ziekten als AIDS en malaria hebben kunnen ontwikkelen. Een combinatie van enthousiasme en bescheidenheid past ons.” Leendert van der Ent

Flow cytometry within reach.

TM

The BD Accuri™ C6 is a personal flow cytometer that puts flow cytometry within reach by giving you 4-color cell analysis in a portable, easy-to-use, affordable format. Measuring just 11 x 14.75 x 16.5 inches (27.9 x 37.5 x 41.9 centimeters) and weighing just 30 pounds (13.6 kilograms), the BD Accuri C6 gives both novice and experienced researchers the power of multicolor analysis, when and where you need it. BD Accuri™ C6 Software’s intuitive interface guides you through workflows, making it easy to begin collecting and analyzing data - even if you have little flow cytometry knowledge or know-how.

BD flow cytometers are Class 1 Laser Products. For Research Use Only. Not for use in diagnostic or therapeutic procedures. BD, BD Logo and all other trademarks are property of Becton, Dickinson and Company. © 2013 BD A601-25

Setup and maintenance are also simplified to increase availability and up-time. In the event service is required, just pack up the system and return it. A loaner system will be provided while your system is serviced. For more information about how you can more easily access the power of flow cytometry in your lab, visit bdbiosciences.com/eu/accuri Flow cytometry within reach.TM

BD Biosciences Becton Dickinson BV Postbus 2130 4800 CC Breda Tel. +31 20 582 94 24 bdbiosciences.com/eu April 2013 IMMUUN 15

dossier: LBSP Leiden Bio Science Park

Immunologie belangrijk onderdeel van economische motor

Prof. dr. Kees Melief: “Fundamenteel onderzoek zonder zicht op toepassing heeft toch iets van in de speeltuin blijven omdat je niet de straat op durft.” (Foto

In 1984 startte het Leiden Bio Science Park. In die tijd was een bedrijvenpark met een duidelijke focus op life sciences nog een bijzonderheid. Het park is nu het grootste life sciences park in Nederland en de nummer vijf in Europa. Het blijft groeien en is de economische motor voor de Leidse regio. In meer dan de helft van de bedrijven op het park speelt immunologie een belangrijke rol.

Lange tijd stonden de Universiteit Leiden en de gemeente Leiden min of meer met de rug naar elkaar toe. De verarmde industriestad en de universiteit leefden in gescheiden werelden. Farmacoloog en rector magnificus van de Leidse universiteit Douwe Breimer en Anne Willem Kist, voorzitter van het college van bestuur van Universiteit Leiden, brachten daar in de jaren negentig verandering in. Ze onderkenden de mogelijkheden van het aanwezige fundamentele en translationele onderzoek en wilden economische vruchten plukken van wetenschappelijke ontdekkingen. Ook de gemeente zag kansen. Dat gold voor toenmalig burgemeester Cees Goekoop zowel als de huidige burgemeester Henri Lenferink, constateert klinisch farmacoloog prof. dr. Adam Cohen, directeur van het Centre for Human Drug Research (CHDR). “Lenferink heeft hardop gezegd dat het Leiden Bio Science Park belangrijk is voor de stad. En daardoor werd het ook belangrijk.” Het stadsbestuur reserveerde ruimte voor bio scienceactiviteiten en stimuleerde die activiteiten vervolgens. Sinds de oprichting van de stichting Leiden Bio Science Park in 2006 zijn de universiteit en de gemeente ook officieel met elkaar verbonden. Dr. ir. Nettie Buitelaar MBA, directeur van het Leiden Bio Science Park: “Natuurlijk hebben de universiteit en de

ISA Pharmaceuticals)

Organisatie met immunologische activiteit: Centre for Human Drug Research Het CHDR ontwikkelt sinds de oprichting in 1987 methoden en technieken voor het klinisch testen van geneesmiddelen op gezonde vrijwilligers. Zeker dertig procent van de activiteiten valt terug te voeren op immunologie. Het CHDR ontwikkelde in 1998 het Protocol Management System (ProMaSys) dat partijen over de hele wereld inmiddels gebruiken voor investor initiated trials. Dat trekt wereldwijd organisaties naar het Leiden Bio Science Park.

De life sciences sector vormt nu al een indrukwekkende banenmotor, helemaal als we de indirecte werkgelegenheid ook nog eens meerekenen. Maar veel bedrijven, waaronder ISA, zitten nog in een startfase. Een voorzichtig scenario gaat uit van een groei naar 16.000 medewerkers in 2027, plus 32.000 indirecte arbeidsplaatsen. Een niet te onderschatten factor voor het Leiden Bio Science Park is volgens Melief de nabijheid van Schiphol, via een treinverbinding direct aan het park. “Er zijn veel internationale contacten voor besprekingen, congressen en presentaties. Eén van onze consultants woont in München; daar ben je zo. Bovendien ontstaan er nu veel nieuwe hotelfaciliteiten.”

Ecosysteem gemeente soms strijdige belangen, maar over het park zijn ze het roerend eens. Omdat iedereen het gezamenlijke belang ziet, is de samenwerking goed.” Volgens Buitelaar bezet ‘haar’ park ongeveer de vijfde plek onder de bio science zwaartepunten in Europa. “Het is lastig te meten. Oxford en Cambridge zijn groot, maar zitten al vol. München is ook belangrijk, van Lyon weet ik niet of het groter is dan Leiden, het is net wat je meetelt. En dan zijn er regio’s met veel biotechnologie, zoals de Alsace Biovalley en Medicon Valley van Jutland tot Malmö.” Maar dan zou je in Nederland de hele Randstad kunnen meetellen.

Economische betekenis “De Nederlandse economie is geweldig gebaat bij dit soort hoogwaardige, niet-vervuilende activiteit”, zegt prof. dr. Kees Melief, (emeritus) hoogleraar bij het LUMC en Chief Scientific Officer bij ISA Pharmaceuticals. Dat blijkt onder andere uit de economische positie van Leiden binnen Nederland, die de laatste twintig jaar flink verbeterd is. De jaarlijkse economische ranglijst van het Delftse onderzoeksbureau Louter geeft de Leidse regio over 2011 een economisch rapportcijfer van 6,57 voor zijn economische prestatie. Dat is de beste prestatie in elf jaar meting en voor het eerst boven het landelijk gemiddelde. Nog een resultaat: in de Deloitte ‘Monitor Tevredenheid Vestigingsklimaat 2012’ toonden Leidse ondernemers zich het meest tevreden van Nederland. Deze prestaties komen voor een flink deel op het conto van het Leiden Bio Science Park. Daarop wijst de BiGGAR Economics Analysis uit 2011: Universiteit Leiden en het LUMC leverden in 2010 op basis van onderzoeksinvesteringen van 337 miljoen een economische impact van 1,3 miljard euro op.

Schiphol, het LUMC en de Universiteit waren er in 1984 al, maar verder was er niets toen Centocor, inmiddels Janssen Biologics, de start van het Leiden Bio Science Park markeerde. Sinds 2000 heeft Janssen Biologics een grote productiesite op het park, waar 1.100 mensen werken. Dit bedrijf en de opkomende valorisatie van universitaire ontdekkingen trokken andere bedrijven aan. In 1988 richtte prof. dr. Herman de Boer de voorloper van Pharming op, dat enorme publiciteit genereerde dankzij stier Herman. Andere mijlpalen waren de vestiging van het Centre for Human Drug Research in 1987 en de uitvinding van het PER.C6-platform in 1995 door Introgene, de voorloper van Crucell. Langzamerhand ontstond een complete waardeketen. Daarin hebben onderzoek en ontwikkeling, product- en procesontwikkeling, klinische trials, productie, distributie en verkoop een plek.

Daarnaast kwamen er bedrijven die vanaf ‘zijgraten’ diensten toeleverden aan de ‘ruggengraat’ van de waardeketen. Zo ontstond een ecosysteem van bedrijven met contractresearch, aanbieders van processen en methoden, diensten voor klinische trials en productie en consultancy. Zo’n ecosysteem ontstaat niet vanzelf, zegt Buitelaar: “Je moet het actief stimuleren. Omdat het vinden van gekwalificeerde mensen lastig is voor bedrijven, organiseerden we daarover in 2006 een HRM-middag. Tot onze verbazing kenden de aanwezigen elkaar niet. Maar inmiddels werken bedrijven op HRM-gebied vaak samen. Als mensen elkaar eenmaal kennen, gaan zaken veel gemakkelijker. Daarom organiseren we regelmatig een CEO-ontbijt en een Life Sciences café. Daar ontstaan nieuwe samenwerkingen.”

Immunologisch bedrijf: ISA Pharmaceuticals Prof. dr. Kees Melief startte ISA Pharmaceuticals in 2004 op basis van LUMC-patenten. Het werkgebied is immunotherapie tegen kanker en virusinfecties. “Tot nu toe hebben we fase I onderzoek gedaan. Daarin hebben we vastgesteld dat de ingrediënten van onze werkzame stof(fen) niet toxisch zijn. Ook hebben we gekeken of ze een goede immuunrespons oproepen. Dat bleek bij een vaccin tegen hoog-risico baarmoederhalskanker zo te zijn. In een trial bij vrouwen met het voorstadium van schaamlipkanker bleken de afwijkingen bij een deel van de patiënten te verminderen of zelfs te verdwijnen.” ISA kreeg daarop een nieuwe financiële injectie van acht miljoen euro. Dat geld is voor een gerandomiseerde trial in nauwe samenwerking met het LUMC onder patiënten met het eindstadium van baarmoederhalskanker. De ene groep krijgt standaard chemo, de andere krijgt dat in combinatie met immunotherapie. De verwachting is dat de combinatietherapie bij de juiste timing synergievoordeel oplevert. De chemotherapie richt zich tegen ‘slechte’ witte bloedlichaampjes die de werking van ‘goede’ lymfocyten tegengaan. Door de chemo blijven die lymfocyten in aantal en functie intact. Daardoor kan een immunotherapeutisch vaccin op dat moment maximaal toeslaan. Melief: “Chemotherapie blijkt niet algemeen immuunonderdrukkend. De chemo richt zich wel tegen myloïde cellen, maar niet tegen het hele immuunsysteem. Daarom kan het uitstekend samengaan met immunotherapie.”

April 2013

IMMUUN

17

dossier: LBSP

Intensieve samenwerking Dr. Ir. Nettie Buitelaar MBA: “Elke euro in onderzoek levert drie tot vier euro economische activiteit op.” (Foto Bureau Lorient Communicatie)

Een werkend ecosysteem trekt bedrijven aan. Op het park heeft volgens een ruwe schatting veertig procent van de bedrijven zijn oorsprong elders - erg hoog voor een dergelijk park. Daaronder zijn naast vestigingen van buitenlandse bedrijven ook grote werkgevers zoals Ecolab, Astellas en HAL Allergy. Buitelaar: “Zeker Aziatische bedrijven vinden het prettig dat er bedrijven en een parkorganisatie zijn die de marktregulering en vergoedingsregels in Europa kennen.” Melief noemt als pull-factoren naast wetenschappers en het academisch ziekenhuis het CHDR. “Daar werken uitstekende farmaceuten aan het veilig testen van geneesmiddelen in gezonde vrijwilligers en dat maakt vestiging aantrekkelijk.” Cohen: “Onze klanten zien de mogelijkheden op het park. Ze verbazen zich over de mogelijkheden die Leiden, Rotterdam, Amsterdam en Utrecht samen bieden aan biomedische output.”

Namen en cijfers: Immunologie prominent vertegenwoordigd Het ministerie van Economische Zaken rekent het Leiden Bio Science Park tot de zes innovatieparken van nationale betekenis, naast bijvoorbeeld de High Tech Campus Eindhoven en Chemelot in Geleen. In 2012 vestigden zich 15 nieuwe bedrijven op het Leiden Bio Science Park. Het LBSP huisvest inmiddels zo’n honderd bedrijven, waarvan 85 in productie, onderzoek en dienstverlening op het gebied van bio science. Samen bieden zij ongeveer 3.500 mensen werk. Daarnaast werken er 4.000 mensen in de life sciences binnen zeven kennisinstellingen: Universiteit Leiden, het LUMC, Hogeschool Leiden, de Leidse Instrumentmakers School, ROC Leiden, TNO en Top Instituut Pharma. Nietimmunologische bedrijven zijn bijvoorbeeld Apotex, CAM Bioceramics en Mentor. Maar meer dan de helft van de bioscience-bedrijven doet immunologisch onderzoek of produceert op immunologie-gebaseerde producten. Bekende namen op dat gebied zijn onder andere Astellas, Crucell, Galapagos, HAL Allergy, Janssen Biologics en OctoPlus. Enkele kleinere spelers zijn to-BBB, Mymetics, Amarna Therapeutics, Falco Biotherapeutics, ISA Pharmaceuticals en Miltenyi Biotech.

18

IMMUUN

April 2013

Melief ziet de samenwerking op het Leiden Bio Science Park vanuit zijn eigen bedrijfspraktijk: “Een consortium waarin wij participeren heeft hier een nieuwe hulpstof voor vaccins ontwikkeld met subsidie van het Topinstituut Pharma. De basis is inzicht in de kristalstructuur van de TLR-receptor, kennis van prof. dr. Hermen Overkleeft, hoogleraar Organische Chemie aan de Universiteit Leiden. De hulpstof zorgt voor een gevaarsignaal dat de gastheer waarschuwt voor de aanwezigheid van microorganismen. Dit maakt het immuunsysteem alert, waardoor een vaccin beter werkt. Deze vinding is verder ontwikkeld met prof. dr. Ferry Ossendorp van het LUMC. Zo dekken universitaire groepen samen met bedrijven en het ziekenhuis het hele traject van fundamentele wetenschap tot klinische trial af.” Leiden University Research and Innovation Services (LURIS) verleent vervolgens ondersteunende diensten rond intellectueel eigendom en het zoeken naar partners. “Wij hebben als bedrijf direct baat bij deze complete keten”, constateert Melief.

Meer dan 50% van de biosciencebedrijven op het Leiden Bio Science Park is actief in immunologie Ook bedrijven onderling dragen bij aan het ecosysteem. Zo werkt ISA Pharmaceuticals samen met ProSensa, dat op basis van genetica werkt aan therapie voor de ziekte van Duchenne. “Bij hùn werk komt weinig immunologie kijken, maar we gebruiken allebei dezelfde geavanceerde laboratoriumapparatuur. Die delen we. Bovendien komt onze CEO van ProSensa.” ISA werkt ook samen met het CHDR. Cohen: “ISA doet de immunologische kant, wij kijken of je het als geneesmiddel kunt optimaliseren door de wijze en timing van de toediening. Voor ons is dat gesneden koek, voor immunologen niet.”

Nieuwe ontwikkelingen En zo komt het LBSP verder. Begin 2013 stond er voor 380 miljoen euro aan investeringsplannen op stapel. Een nieuwe ontwikkeling op het Leiden Bio Science Park is de komst van het Crucell Vaccine Institute (Janssen Center of Excellence for Immunoprophylaxis) voor vaccin-ontwikkeling en de begeleiding daarvan richting toepassing, ook buiten het gebied van de infectieziekten. De faculteit Wis- en Natuurkunde gaat grootschalig verbouwen, een nieuw Regionaal Opleidingscentrum helpt in de schreeuwende behoefte aan MBO-ers te voorzien, er komt een nieuwe incubator en het park breidt uit naar Oegstgeest. Buitelaar verwacht ook groei vanuit Azië. “China wil in vijf jaar 300 miljard in biotechnologie investeren. Dat biedt mogelijkheden. Uit India is Dr. Reddy’s bezig met de overname van ‘ons’ OctoPlus. Dat kan aandacht vanuit India wekken, zoals Astellas dat vanuit Japan doet. Er zitten bedrijven in de

Prof. dr. Adam Cohen: “Wij staan voor het verbinden van kennis met kennis.” (Foto Bureau Lorient

activiteit oplevert. Een positief punt is dat er een regionaal stimuleringsfonds voor Zuid-Holland komt. Behalve geld is naamsbekendheid cruciaal. Amsterdam en Rotterdam zijn wereldwijd bekend. Leiden is dat niet, dus moeten we hard aan onze bekendheid werken. Ook de regionale en lokale bekendheid verdient aandacht. Er blijft voorlopig nog voldoende te doen.” Leendert van der Ent, Cor Wagtmans

Communicatie)

pijplijn, maar het zijn lange trajecten met veel afbreukrisico. Het is vooral zaak om goed in beeld te zijn voor bedrijven uit Nederland, Europa, Azië en de Verenigde Staten, onder andere via de diplomatieke dienst. ” Het Centre for Human Drug Research betrok begin februari een nieuw pand met een vloeroppervlak van zesduizend vierkante meter. Cohen. “We hebben er veel ruimte voor ontmoeting van mensen uit verschillende disciplines. Wij staan voor het verbinden van kennis met kennis. Dat is ook de meerwaarde van een science park.” In de nieuwbouw betrekt ook TNO laboratoriumruimte. “Daardoor komt hun inhoud samen met onze proceskennis”, zegt Cohen.

Ambities verzilveren Er zijn ook punten van zorg. Cohen wil het bio science-profiel zorgvuldig bewaken. “Anders gaat de meerwaarde verloren. Het vergt beheersing om te wachten op partijen die echte meerwaarde inbrengen. Daarnaast is het jammer dat een aantal bedrijven dat wel naadloos in het profiel past, zich weinig openstelt.” Melief ziet een gevaar in een te laag ambitieniveau. “Het kan nog veel beter. Je moet jezelf met de besten vergelijken, met Harvard, Stanford, Oxford en Cambridge. Waarom zouden we niet op dat niveau kunnen acteren? Wij zijn net zo slim. Het is ook een kwestie van bewustwording bij onderzoekers. Het mag niet gebeuren dat interessante toepassingen gemist worden omdat verzuimd is het intellectueel eigendom te beschermen. Elke wetenschapper zou drie weken voor de indiening van een artikel moeten stilstaan bij de vraag of de inhoud toepasbaar of octrooieerbaar is. Een partij als LURIS helpt je bij de beslissing en het traject.” Ook Buitelaar ziet werk aan de winkel om de ambities te verzilveren. “Bedrijven volgen het geld. Daarin scoort Nederland niet het beste. Duitsland, België en Frankrijk zetten in op kennisinvesteringen om uit de crisis te komen en hebben meer geld voor starters en doorgroeiers.. We moeten bedenken dat elke euro in onderzoek drie tot vier euro economische

Faciliteiten delen: Van beeldvorming tot proeffabriek Bedrijven op het Leiden Bio Science Park kunnen profiteren van de faciliteiten van het Netherlands Centre for Electron Nanoscopy (NeCEN) bij de faculteit Wis- en Natuurkunde, dat geavanceerde cryo-transmissie elektronenmicroscopen heeft. Ook beeldvormende faciliteiten van het LUMC, bijvoorbeeld MRI (7 tesla nuclear magnetic resonance NMR) scanners staan open voor de bedrijven op het park. In 2012 kreeg de eiwitchemie-groep van prof.dr. Marcel Ubbink via NWO de beschikking over kostbare NMR-spectroscopie faciliteiten. Naast beeldvormende technieken voor het onderzoek komt er een faciliteit die belangrijk is voor de farmaceutische productie. De ‘Bio Simulation factory’ wordt een proeffabriek voor chemische medicijnen en biologicals. Die zal bedrijven de gelegenheid bieden om medewerkers in te werken en hun processen te vervolmaken. Die fabriek kan een internationale aantrekkingskracht uitoefenen, aangezien er verder alleen in de VS en Ierland een dergelijke faciliteit bestaat.

April 2013

IMMUUN

19

grenzeloze wetenschap Willem van Eden

De kalmerende werking van stress-eiwitten Prof. dr. Willem van Eden werd als humaan arts uiteindelijk hoogleraar veterinaire immunologie bij de faculteit Diergeneeskunde aan de Universiteit Utrecht. Binnen zijn leerstoel brengt hij ogenschijnlijk totaal verschillende onderzoekslijnen bij elkaar. Zo laat Van Eden zien hoe tuberculose bij leeuwen, een humaan reumavaccin en vleesconservering logisch met elkaar in verband staan. Het is dan ook geen wonder dat Van Eden een warm pleitbezorger is van een brede blik bij wetenschappers.

Voor Van Eden zelf is aandacht voor de breedte van de immunologie vanzelfsprekend: “Hoewel ik bij de faculteit Diergeneeskunde in dienst ben, heb ik altijd ruimte gekregen om ook aan chronische ontstekingsziekten bij mensen te werken in samenwerking met het Universitair Medisch Centrum Utrecht. Door die onderzoeksaandacht voor reuma bij volwassenen en kinderen te combineren met infectieziekten bij diergeneeskunde was ik als vanzelf multidisciplinair actief. Mijn punt van aandacht bij die infectieziekten, zoals vogelgriep, is zoönose. Dat is het overslaan van ziekten van dier naar mens. Dit risico staat steeds meer in de aandacht nu de klassieke infectieziekten door vaccinatieprogramma’s in toenemende mate uit beeld verdwenen zijn.” Dat klinkt als een luxeprobleem, maar dat is het volgens Van Eden allesbehalve: “Als lid van de Gezondheidsraad ben ik betrokken bij het rijksvaccinatieprogramma. Een actueel probleem is het kinkhoestvaccin dat niet meer afdoende beschermt. Daardoor nemen de problemen weer toe en moet er eigenlijk een nieuw vaccin komen. Het onderliggende mechanisme is, dat de vaccins zich tegen de bacterie richten die de ziekte verspreidt. Die vecht vervolgens om te overleven en muteert om de vaccinatie het hoofd te bieden. Je zou idealiter een vaccin willen hebben dat de problemen met de toxines die de bacterie veroorzaakt, helpt voorkomen. Tegelijkertijd zou het de circulatie van de bacterie zelf ongemoeid moeten laten. Daardoor zouden mensen zelf antistoffen opbouwen, iets wat nu niet gebeurt.” Intussen baart het risico op zoönose steeds meer zorgen. Dit heeft zich bijvoorbeeld al geopenbaard in de Q-koorts, maar er zijn meer aandachtspunten. Eén daarvan is tuberculose. “Olifanten en leeuwen gelden als gevaarlijke dieren, maar zijn nog op een heel andere manier gevaarlijk dan dierentuinbezoekers beseffen. Ze zijn soms besmet met tuberculose en kunnen dat overdragen op de mens. Om dit risico in te dammen, wordt er gewerkt aan een nieuwe, gemakkelijker toepasbare diagnostische test. Ook vindt voorbereidend onderzoek voor vaccinontwikkeling plaats.” (zie kader 2)

Stress-eiwit De ontwikkeling van een tuberculose-vaccin voor dieren staat bij Van Eden niet los van chronische ontstekingen in de mens. In dit aandachtsgebied heeft hij onlangs de start-up Trajectum Pharma opgericht, maar het verhaal daarbij gaat veel verder terug. De basis voor de benodigde kennis legde Van Eden in zijn tijd aan het Weizmann Institute in Rehovot, Israël, bij prof. dr. Irun Cohen. Daar werkte hij in de begindagen van de moleculaire biologie aan de opwekking van reumatoïde artritis in ratten door mycobacteriën. In dezelfde tijd was Jan van Emden bij het RIVM voor de WHO bezig met het klonen van eiwitten uit mycobacteriën voor een tuberculose-vaccin. In 1985 leidde dit Foto Bureau Lorient Communicatie IMMUUN April 2013

20

tot de klonering van een nieuw eiwit uit die mycobacterie. Het was 65 kiloDalton groot en bestond uit 600 aminozuren. Dat bleek precies te zijn wat Cohen en Van Eden in Israël zochten voor het artritis-model: het bleek in staat om artritis in ratten te remmen en zo verdere ontwikkeling van een therapeutisch vaccin in het diermodel voor reuma mogelijk te maken. In 1988 verscheen hierover een artikel in Nature, dat tot de top honderd van meest geciteerde publicaties in de biomedische literatuur doordrong. Vijfentwintig jaar later is die geschiedenis nog uiterst actueel. Het destijds gevonden eiwit blijkt inderdaad in staat om de chronische ontsteking te dempen en niet alleen bij reuma, maar ook bij atherosclerose en diabetes. Van Eden: “Het gaat om een stress-eiwit, dat cellen onder stress aanmaken. De chronische ontsteking veroorzaakt stress in cellen. Die cellen gaan als reactie stress-eiwitten aanmaken. Dat zet het immuunsysteem aan tot een poging om de ontstekingsreactie te dempen. Als je die immuunrespons versterkt, versterk je de kalmerende reactie. Daaruit werd het idee geboren dat je dit soort eiwitten kunt gebruiken voor vaccins tegen auto-immuunziekten zoals reuma, MS en diabetes type I. Het betekent een potentiële revolutie in de behandeling van deze ziekten.”

Reuma-vaccin De eerste toepassing van de revolutie staat al niet zo ver meer van ons af. Irun Cohen heeft in Israël al een grote fase III klinische trial van een medicijn op basis van dit mechanisme achter de rug. Het gaat om de eerste klinisch effectieve immunologische interventie tegen diabetes. Bij die aandoening zorgt het voor remming van de afbraak van insuline-producerende cellen. Er start nu een tweede fase III klinische studie. Als die naar wens verloopt, kan er binnen een paar jaar een therapeutisch vaccin tegen diabetes type 1 op de markt komen.

Wie is prof. dr. Willem van Eden? Van Eden studeerde geneeskunde in Groningen en promoveerde in Leiden bij prof. dr. Jon van Rood op het gebied van mycobacteriën en de immunogenetica van infectieziekten. Als postdoc werkte hij aan het Weizmann Institute bij prof. dr. Irun Cohen, een specialist in diermodellen voor auto-immuunziekten. Terug in Nederland koos hij als hoogleraar veterinaire immunologie voor onderzoek naar chronische ontstekingen bij de faculteit Diergeneeskunde aan de Universiteit Utrecht en een opleiding tot medisch microbioloog. Hij ontving verschillende prijzen en is lid van de Gezondheidsraad.

April 2013

IMMUUN

21

“Op langere termijn willen wij met Trajectum Pharma een soortgelijk vaccin tegen reuma ontwikkelen”, zegt Van Eden. “Dat product bevindt zich in de pre-klinische fase. In de Proceedings of the National Society of Sciences (PNAS) in september 2012 hebben we onze resultaten gepubliceerd. We tonen aan dat het vaccin op basis van stress-eiwit in muizen regulatoire T-cellen stimuleert en daarmee ‘Adoptive cell transfer’ met deze cellen mogelijk maakt. Dit betekent dat het vaccin de dempende werking van de stress-eiwitten daadwerkelijk overbrengt op het lichaam van de gevaccineerde. Daardoor is in muizen al aangetoond dat het mogelijk is het artritis-proces volledig tot stilstand te brengen. Op basis van die resultaten zijn we in gesprek met grote farmaceutische bedrijven.”

Oregano Gesprekken zijn er eveneens met voedingsexperts. “Ik werd benaderd met een vraag over de conservering van vlees met de stof carvacrol. Die stof komt van nature bijvoorbeeld voor in oregano, heeft een anti-bacteriële werking en is daarom populair als conserveermiddel voor vlees. De voedingsexperts wilden weten wat het mechanisme is dat de conserverende werking van carvacrol kan verklaren. Wat bleek? Het eerste dat bacteriën doen als ze carvacrol tegenkomen, is stress-eiwit aanmaken.” Dat roept de vraag op, hoe dat in de mens werkt. Daar blijkt de stof een goede co-inducerende werking te hebben. Menselijke cellen raken niet gestrest van de carvacrol op zichzelf. Maar als cellen al onder stress staan door andere factoren, zorgt carvacrol ervoor dat de productie van stress-eiwit verder omhoog gaat. Van Eden: “Dat is machtig interessant. We hebben het getest in ons reumamodel. Daarbij bleek dat orale toediening van carvacrol - in hoeveelheden die niet door het eten van oregano te bereiken zijn - artritis in muizen remt. De orale toediening is een mooi gegeven: het is gewoon als voedingsingrediënt toepasbaar. Inmiddels heeft een grote fabrikant van diervoeding de aantrekkelijkheid voor toevoeging aan diervoeders laten onderzoeken als middel om het gebruik van antibiotica in de veehouderij terug te dringen. Dat bleek veelbelovend. Ook een fabrikant van babyvoeding is geïnteresseerd in stoffen die in hun producten iets moois voor hun kleine consumenten kunnen doen. Maar er is een groot probleem: er liggen al zoveel claims op carvacrol in het publieke domein, dat het niet octrooieerbaar is en daarmee een stuk minder interessant.” Dat heeft de groep van Van Eden aangezet tot een zoektocht naar alternatieve stoffen met ongeveer dezelfde werking. Verschillende bedrijven hebben hier belangstelling voor.

Breed veld Zo blijkt een diergeneeskundig vraagstuk rond vleesconservering logisch te kunnen samenhangen met zulke uiteenlopende zaken als kippenvoer, babyvoeding en artritis. Allemaal vanuit een andere invalshoek, maar allemaal met een rol voor hetzelfde immunologische mechanisme

22

IMMUUN

April 2013

Het onwaarschijnlijke verband tussen immunologie en politieke stabiliteit Op 5 maart 2013 promoveerde Miriam Maas aan de Universiteit Utrecht bij promotores prof. dr. ir. J.A.P. Heesterbeek en prof. dr. V.P.M.G. Rutten op haar onderzoek naar tuberculose bij Afrikaanse leeuwen. Leeuwen zijn vatbaar voor infectie met rundertuberculose, veroorzaakt door de Mycobacterium bovis. Zowel in het wild als in gevangenschap zijn geïnfecteerde leeuwen aangetroffen. Er zijn leeuwenpopulaties met een besmettingspercentage van 75%. In haar proefschrift beschrijft Miriam Maas een nieuw ontwikkelde diagnostische test voor tuberculose bij leeuwen die de huidige onpraktische test wellicht kan vervangen. Daarnaast ontwikkelde Maas laboratoriumanalyses om meer inzicht te krijgen in de afweerreactie bij leeuwen. Dat is belangrijke kennis voor bijvoorbeeld toekomstige vaccinontwikkeling. Leeuwen zijn een kwetsbare soort volgens de IUCN red list. Tuberculose heeft mogelijk negatieve gevolgen voor het behoud van deze diersoort, en daarmee voor het ecosysteem en het toerisme. Van Eden: “Leeuwen leven in Afrika vooral in nationale parken in dunbevolkte grensgebieden. Ze fungeren daarbij als een soort onbezoldigde grenswachters, die ongewenst grensoverschrijdend verkeer tegenhouden. Nu sommige leeuwenpopulaties ernstig bedreigd worden, valt daarmee een natuurlijke barrière weg en wordt het gemakkelijker om stiekem de grens over te steken. Dat kan gevolgen hebben voor de politieke stabiliteit in sommige grensgebieden.”

in een hoofdrol. Van Eden: “Er is tegenwoordig te weinig aandacht voor een multidisciplinaire benadering. Prof. dr. Jon van Rood, bij wie ik in Leiden ben gepromoveerd, liet zijn promovendi kennismaken met een breed veld. Je werd geacht aanwezig te zijn bij lezingen die soms wat verder van je eigen terrein aflagen. De laatste tijd bestaat veel meer de neiging om je eigen hoekje te zoeken en vanaf die plek de diepte in te gaan. Daarbij is het lastig om je heen kijken. Juist nu, in deze financieel moeilijke tijden, is het gunstig om breder actief te zijn en zo goed te kunnen inspringen op maatschappelijk relevante vragen. De ontwikkeling heeft twee kanten. Het is natuurlijk jammer dat er minder budget beschikbaar is voor diepgaand onderzoek. Maar die betreurenswaardige ontwikkeling kan ook een gunstig kantje hebben. De omstandigheden dwingen wetenschappers meer multidisciplinair te werken en bevorderen hun creativiteit.”

The power of productivity

Benefit from the highest output core laboratory systems with the smallest footprint on the market The new AU5800 Series Clinical Chemistry Analyser With the highest throughput chemistry systems available, we can give your laboratory the power to manage variable and increasing workloads without the need for large-scale reorganisation. As the world’s proven No.1 automation supplier, our configurations ensure you meet your turnaround targets whilst minimising workforce pressure.

Leendert van der Ent

www.beckmancoulter.com

AU5800 Series

winterslaap Hjalmar Bouma: “Verbazend genoeg kijken maar drie groepen in de wereld naar

Hjalmar Bouma

klinische toepassingen van winterslaap.” (Foto M. Goris)

‘Wat je van beren leren kan’ De lichaamsvreemde hart-longmachine activeert tijdens hart-

hun witte bloedcellen tijdelijk opgeslagen. De stof Sfingosine-1-fosfaat

zoveel leren van beren. Echte specialisten zoals hamsters en grondeekhoorns hebben in winterslaap (torpor) een lichaamstemperatuur die zonder probleem tot -3 graden kan dalen. “Een interessant fenomeen dat daarbij optreedt”, zegt Bouma, “is dat in de koude toestand 99% van de witte bloedcellen van alle subtypen niet meer in het bloed circuleren.”

speelt hierbij een sleutelrol. Is het achterliggende mechanisme wellicht

Opslag in lymfeklieren

operaties witte bloedcellen. Dit kan na de operatie tot ontstekingen leiden. Winterslapende dieren zal dit niet overkomen, want zij hebben

ook toepasbaar in de mens? Dr. Hjalmar Bouma van het Universitair Medisch Centrum Groningen vond dat muizen - geen winterslapers betrekkelijk makkelijk in winterslaap te brengen zijn. Als dat bij mensen ook kan lukken, opent dit allerlei klinische perspectieven. Bouma zelf ziet ook een mogelijke toepassing tegen auto-immuunziekten. Alleen al in Groningen vinden bijna duizend hartoperaties per jaar plaats. Patiënten moeten daarvoor aan de hart-longmachine. De witte bloedcellen starten een ontstekingsreactie tegen de machine, omdat deze lichaamsvreemd is. Na de operatie kan de immuunreactie complicaties veroorzaken. Er speelt nog iets. Omdat de hartlongmachine het bloed niet zo goed verpompt als een echt hart, krijgt het weefsel minder zuurstof. Als antwoord daarop wordt de lichaamstemperatuur van patiënten tijdens de operatie teruggebracht tot 33 graden Celsius. Deze koeling remt de stofwisseling en de zuurstofbehoefte. Zo wordt schade aan organen zoveel mogelijk voorkomen. Verder koelen kan, maar maakt het er voor de mens niet beter op. Die 33 graden komen overeen met de winterslaaptemperatuur van beren - maar dat zijn geen goede winterslapers. In tegenstelling tot wat het liedje uit Disney’s Junglebook en de titel boven dit stuk suggereren, kunnen we helemaal niet

Wie is Hjalmar Bouma? Hjalmar Bouma studeerde geneeskunde in Groningen. Bouma promoveerde op 28 januari 2013 cum laude op zijn proefschrift ‘Immunological aspects of hibernation as leads in the prevention of acute organ injury’ bij promotores prof. dr. Rob Henning en prof. dr. Frans Kroese. Naast zijn promotieonderzoek volgde hij de opleiding tot experimenteel farmacoloog en experimenteel immunoloog. Hij werkt nu bij de afdeling Reumatologie & Klinische Immunologie van het UMCG in Groningen, waar hij de opleiding tot reumatoloogimmunoloog volgt.

24

IMMUUN

April 2013

Dat zou voor mensen tijdens een hartoperatie, indachtig de immuunreactie tegen de hart-longmachine, ook aantrekkelijk zijn. Maar hoe doen die beesten dat? Verbazend weinig onderzoekers stellen zich die vraag, aldus Bouma: “Wij zijn één van de drie groepen in de wereld die kijken naar klinische toepassingen van winterslaap en de enige die zowel de natuurlijke winterslaap, een diermodel voor onderkoeling als farmaceutisch geïnduceerde winterslaap in het beeld betrekt.”

“We weten niet of het winterslaapmechanisme in de mens nog latent aanwezig is of evolutionair verloren is gegaan” Bouma onderzocht natuurlijke winterslapers samen met collega’s van chronobiologen van de Rijksuniversiteit Groningen met hamsters en samen met de University of Wisconsin in Madison, Wisconsin met grondeekhoorns: “Natuurlijke winterslapers hebben zes dagen lang een lichaamstemperatuur zeer dicht bij de omgevingstemperatuur, warmen in anderhalf uur op tot 37 graden, blijven tien uur warm en koelen dan weer voor de volgende zes dagen af. In de koude periode staan alle systemen stil, in de hersenen werkt waarschijnlijk alleen de biologische klok om voor het wakker worden te zorgen. Tijdens de wakkere halve dag starten alle systemen weer op, inclusief de witte bloedcel-circulatie. Dat snelle herstel wijst erop dat die cellen niet afsterven, maar ergens worden opgeslagen.” Waar dan? Met markers gelabelde witte bloedcellen bleken zich in de lymfeklieren op te houden. Bouma verklaart wat er gebeurt: “Witte bloedcellen passeren normaal ruim twee keer per dag de lymfeklieren. Rode bloedcellen regelen de witte bloedcel-circulatie. Ze nemen de stof sfingosine op, plakken daar een fosfaat aan en pompen vervolgens het sfingosine1-fosfaat naar buiten. De zo geactiveerde lipide geeft witte bloedcellen het signaal om uit de lymfeklieren weer terug naar het bloed te gaan. Het pompje in de rode bloedcellen is temperatuurgevoelig. Daalt de temperatuur, dan stopt de pomp, eindigt de uitgifte van sfingosine-1-fosfaat en blijven witte bloedcellen waar ze zijn: in de lymfeklieren. Sfingosine-1fosfaat is waarschijnlijk de enige stof die dit mechanisme regelt.”

Verrassend gemakkelijk Die uitkomst van het onderzoek naar natuurlijke winterslaap kreeg een vertaling naar het rattenmodel aan de hartlongmachine. De dieren kregen synthetisch sfingosine-1-fosfaat, waarna er aanzienlijk minder immuun- en dus ontstekingsreacties optraden dan voordien. “Daarnaast hebben we de uitkomsten gebruikt om een winterslaap op te wekken in muizen”, zegt Bouma. “Dat ging verrassend makkelijk. We injecteerden adenosine monofosfaat (AMP), een stof die ingrijpt op een moleculaire sensor in cellen om ze te vertellen hoeveel brandstof er beschikbaar is. Dieren die in winterslaap gaan, doen dat immers om een voedselschaarse periode, waarbij dus weinig brandstof beschikbaar is, te overleven. Het AMP in muizen bleek in staat om deze niet-winterslapers in een soort winterslaap te brengen. Dat kan bij de mens wellicht ook. Een aanwijzing is, dat dieren die veel dichter bij de mensen staan, namelijk lemuren op Madagascar, in het droge seizoen ook in winterslaap gaan. Het zou dus kunnen, maar we weten niet of het mechanisme in de mens nog latent aanwezig is of evolutionair verloren is gegaan.” Het toedienen van AMP aan de mens is waarschijnlijk niet de aangewezen methode om dit uit te vinden. “AMP heeft weliswaar geen voor ons bekende toxische bijwerkingen in de muizen, maar theoretisch werkt het veel te breed en activeert het meer processen dan nodig is voor het opwekken van winterslaap”, geeft Bouma aan. “Het zet allerlei processen in gang. Wij willen alleen die ene receptor aanzetten die voor de winterslaap zorgt. De zoektocht is de komende tijd dan ook gericht op moleculen die winterslaap bij de mens kunnen induceren. Als we die vinden, dan zouden we naar de kliniek kunnen.”

Legio mogelijke toepassingen In dat geval zijn in een klinische setting veel toepassingen denkbaar, allereerst de onderdrukking van het immuunsysteem

bij patiënten aan de hart-longmachine. Bouma: “Sowieso zou het bij alle grote operaties nuttig zijn. De weefselschade die de chirurg noodgedwongen aanricht zet het stollings- en het immuunsysteem aan, maar dat wil je niet. Wellicht kun je dat voorkomen door het lichaam in winterslaap te brengen. Hetzelfde geldt voor bloedzakken en donororganen voor transplantatie, die hierdoor wellicht langer houdbaar blijven. Nog een andere mogelijke toepassing van winterslaap: bij mensen met ernstig letsel die eerst getransporteerd moeten worden om de complexe medische zorg te kunnen krijgen die ze nodig hebben.”

“In de koude toestand circuleert 99% van de witte bloedcellen niet meer in het bloed” Zelf is Bouma, als reumatoloog-immunoloog in opleiding, het meest geïnteresseerd in de toepassing in nieuwe medicijnen tegen auto-immuunziekten. “Dat is voor de langere termijn. Het vraagt zowel meer kennis over de ontstaanswijze van auto-immuunziekten als over de onderdrukking van het immuunsysteem tijdens winterslaap. Mogelijk dat specifieke remming van de stofwisseling in witte bloedcellen, een soort zeer lokale winterslaap, de symptomen van een autoimmuunziekte kunnen onderdrukken.” Het UMCG en de Rijksuniversiteit Groningen houden de gang erin om daar achter te komen. Bouma, net gepromoveerd, is inmiddels zelf alweer co-promotor van vier promovendi die de geheimen van de winterslaap verder zullen ontrafelen. Er zijn stoffen gepatenteerd die de humane cel beschermen tegen de kou zoals die tijdens winterslaap optreedt. “De farmaceutische industrie en wij kunnen hier voorlopig nog wel mee verder.” Leendert van der Ent

April 2013

IMMUUN

25

THEMA: vaccinologie

de kliniek

Reumatoloog Tom Huizinga

“Immunologie maakt leven dokter eenvoudiger” Prof. dr. Tom Huizinga, hoofd van de afdeling Reumatologie van het Leids Universitair Medisch Centrum, verpersoonlijkt de strategie van de afdeling. De afdeling kiest voor een integrale benadering van patiëntenzorg en onderzoek. Het uitgangspunt is: als je van elkaar begrijpt waar je mee bezig bent, kom je samen tot de beste zorg. Huizinga is de ene helft van zijn tijd dokter, de andere helft onderzoeker. “Als ik de ziekte beter begrijp, ben ik een betere dokter. En als dokter ben ik de immunologie zeer dankbaar.”

“Kijk eens om je heen”, zegt Tom Huizinga in de wachtkamer van de polikliniek van de afdeling Reumatologie. “Nog maar één rolstoel: vroeger kwam vrijwel iedereen hier met een rolstoel naar toe. Er zijn de afgelopen decennia grote stappen vooruit

gezet in de diagnostiek en behandeling van reuma. Daarbij speelt de immunologie een grote rol.” Reumatoïde artritis (RA) is een chronische ziekte, waaraan 1% van de bevolking lijdt. De ziekte kenmerkt zich door ontstoken en pijnlijke gewrichten. Het afweersysteem speelt een belangrijke rol bij het ontstaan en de ontwikkeling van RA. Hoewel de oorzaak van RA nog steeds onvoldoende bekend is, groeide het inzicht sterk. Huizinga: “Een belangrijke ontdekking was dat patiënten veel te veel cytokines produceren, met name TNF. Dat leidde tot een interventie om TNF weg te vangen. Dat bleek een revolutie: we konden patiënten veel beter behandelen, de ontsteking onderdrukken en gewrichtsschade beperken.” De behandeling vond zijn weg ook naar onder andere patiënten met inflammatoire darmziekten, en verbeterde zo de kwaliteit van leven van veel patiënten. En passant is het een mooie impuls gebleken voor de werkgelegenheid. “Bij Janssen Biologics in Leiden werken inmiddels meer dan duizend man aan de productie en ontwikkeling van deze immunologische geneesmiddelen.”

Wie is Tom Huizinga? Tom Huizinga studeerde in 1986 af aan de medische faculteit van de Universiteit van Amsterdam, waarna hij cum laude promoveerde op het onderwerp ‘Neutrophil Fc-gamma receptors’. Hij werkte aan Dartmouth Medical School, New Hampshire, USA, voordat hij in Nederland zijn opleiding tot reumatoloog begon. In 1997 werd hij reumatoloog, in 2000 volgde het hoogleraarschap in de experimentele reumatologie, sinds 2006 is hij afdelingshoofd. Zijn aandachtsgebieden zijn translationeel onderzoek binnen reumatoïde artritis en klinisch onderzoek naar neuropsychiatrische SLE. Huizinga was lid van de Annual Meeting Planning Committees van de American College of Rheumatology (2000-2003) en van the European League Against Rheumatism (EULAR, (2004-2007). In 2006 werd hij lid van de Henry Kunkel Society, New York. De KNAW benoemde hem tot lid van de Verkenningscommissie Multifactoriële Aandoeningen in het Genomics Tijdperk. Huizinga won onder andere de Willy van Heumenprijs voor het mede-ontwikkelen van een proefdiervrij onderzoeksmodel voor reuma.

Antistoffen bij RA

Huizinga: “Nu we het activatiemechanisme hebben ontdekt en weten hoe we dat kunnen meten, kunnen we heel gericht therapie aanbieden. Wij hebben dit ontdekt en daar zijn we trots op.”

Foto Bureau Lorient Communicatie 26 IMMUUN April 2013

De interventie is een behandeling, geen genezing. De vervolgvraag lag dus al direct op tafel: wat is er nu precies mis met het immuunstelsel bij RA? Het bleek dat een groot deel van de patiënten antistoffen produceren tegen lichaamseigen stoffen. Huizinga: “Met name auto-antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten bleken een belangrijke rol te spelen. Dit zijn eiwitten waarin een arginine is omgezet naar een citrulline. Bij patiënten wordt de ‘normale’ tolerantie voor citrulline doorbroken en ontstaat een auto-immuunreactie. De antistoffen, zogeheten Anti Citrullinated Proteïne Antistoffen (ACPA), zijn specifiek voor RA. Ze herkennen antigenen die voorkomen in het ontstoken gewricht en zijn sterk geassocieerd met een agressiever verloop van de ziekte.” De afwijking is al herkenbaar als er nog geen klinische verschijnselen zijn. En doordat het verloop af te lezen is aan de ontwikkeling van de hoeveelheid epitopen die herkend worden, is snel duidelijk in welk stadium de patiënt verkeert. De ontdekking van deze specifieke antilichaamrespons heeft het leven van de dokter een stuk eenvoudiger gemaakt, zegt Huizinga: “We kunnen veel vroeger therapie geven en dus eerder en beter behandelen. De immunologie heeft in belangrijke mate bijgedragen aan deze vroegdiagnostiek.” Immunologen zijn vaak te bescheiden, vindt hij. “Ze hebben een onwaarschijnlijke bijdrage geleverd aan de vooruitgang in de reumatologie.”

Twee onderzoekslijnen Nu staat de reumatologie voor de volgende stap: het verder ontrafelen van de onderliggende mechanismen. Omdat bekend is dat RA deels voortkomt uit erfelijk bepaalde risicofactoren, richt het LUMC zich op twee lijnen: het identificeren en begrijpen van de genetische risicofactoren én het in kaart brengen van de immunologische processen achter de ziekte. Daarvoor loopt een groot aantal studies. Eén daarvan richt zich op mestcellen. “We hebben ontdekt dat deze cellen bijdragen aan de ontsteking van de gewrichten bij sommige patiënten met RA, namelijk de patiënten die IgE-ACPA hebben.” Mestcellen kunnen geactiveerd worden door gecitrullineerde eiwitten die binden aan de IgE-ACPA antistof op de mestcellen, vertelt Huizinga: “We denken dus dat ze op die manier bijdragen aan de gewrichtsontsteking en bot- en kraakbeendestructie bij RA. Daarom testen we nu of het blokkeren van IgE-ACPA door middel van anti-IgE-therapie effectief is voor RA.” Het lab kijkt eerst of er mestcellen actief zijn in de patiënt. Zo ja, dan start de behandeling. “We bieden nu gericht een middel voor deze patiëntengroep. Bij auto-immuunziekten wisten we vroeger eigenlijk alleen dat een middel op groepsniveau effectief was bij bijvoorbeeld 60% van de patiënten. Nu we een activatiemechanisme voor een specifieke patiëntengroep hebben ontdekt en weten hoe we dat kunnen meten, kunnen we onderzoeken of heel gericht therapie aanbieden effectief is. Wij hebben dit mechanisme ontdekt en daar zijn we trots op. Maar middels zorgvuldig klinisch onderzoek moeten wij wel uitzoeken of dit effectief is.”

BT Cure De Europese Lissabon-agenda uit 2000 leidde onder andere tot het Innovative Medicine Initiative (IMI). Daarbij stellen de EU en het bedrijfsleven samen twee miljard euro beschikbaar voor de ontwikkeling van innovatieve medicijnen. Tom Huizinga coördineert namens het LUMC, samen met het Zweedse Karolinska Institute, het IMIproject BT-CURE (Be The Cure for rheumatoid arthritis). Dit moet nieuwe methoden voor de diagnose van vroege vormen van RA en verwante ziekten opleveren, evenals nieuwe instrumenten om de verschillende vormen van RA en verwante ziekten te onderscheiden. Proefdiermodellen worden gestandaardiseerd en nieuwe ontwikkeld. Dit alles geeft een beter inzicht in de vroege fasen van RA bij de mens. Het draagt bij tot vroegtijdige behandeling en zelfs genezing van patiënten met RA en verwante ziekten.

April 2013

IMMUUN

27

Your Power for Health

“Als het lukt een preventief vaccin te ontwikkelen en het op het juiste moment toe te dienen, zou dit de strijd tegen reuma een nieuw perspectief geven”, aldus Huizinga.

Preventief vaccin Een andere studie richt zich op een vaccin dat reuma kan voorkomen. De Leidse reumatologen hebben ontdekt dat een bepaald humaan leucocyt-antigeen (HLA) molecuul beschermt tegen reuma. “Professor Toes heeft uitgezocht of dat wereldwijd zo is - dat is zo. Heb jij die erfelijke factor niet en je moeder wel, dan ben je toch nog beschermd. Dat suggereert dat je gevaccineerd zou kunnen worden tegen reuma, voordat het optreedt. We zetten in op het begrijpen van het immunologische mechanisme dat hierachter schuil gaat. Ook gaan we op zoek naar toekomstige patiënten, voor wie preventieve vaccinatie nog zin heeft. We weten al waar deze groep te vinden moet zijn, in feite hebben we hen al in huis doordat we bezig zijn patiënten te identificeren voordat er een full-blown gewrichtsontsteking is. Als het lukt zo’n vaccin te ontwikkelen en het op het juiste moment toe te dienen, zou dit de strijd tegen reuma een nieuw perspectief geven.”

“Maak me ‘s nachts wakker en vraag wat ik ben, en ik antwoord ‘dokter’” Masterswitch Het wereldwijd gevalideerde voorspelmodel van het LUMC voor het optreden van RA verwierf internationale bekendheid. “Niet iedereen met ongedifferentieerde artritis ontwikkelt RA. Vrouwen en ouderen hebben een vergrote kans. Dat geldt ook voor mensen met een bepaalde ontstekingsactiviteit in de gewrichten, ontstekingsstoffen in het bloed en auto-antistoffen. In die laatste drie processen gaat een hoofdschakelaar om, een masterswitch. Deze schakelaar bepaalt of je gewrichtsontsteking chronisch wordt en je dus RA hebt.”

Early Arthritis Clinic Patiënten bij wie de huisarts een gewrichtsontsteking vermoedt, kunnen snel bij de poli reumatologie terecht voor diagnose. Hebben ze inderdaad een recente gewrichtsontsteking, dan vraagt de reumatoloog hen deel te nemen aan de ‘Early Arthritis Clinic’. Ze worden dan op vastgestelde tijden gezien door een arts en een onderzoeksverpleegkundige, die bloed afnemen en foto’s maken. Dit patiëntenmateriaal wordt gebruikt voor het onderzoek. Hoewel op voorhand onduidelijk is hoeveel patiëntenmateriaal uiteindelijk op welke manier wordt gebruikt, blijkt dit in de praktijk extreem efficiënt, zegt Huizinga. “Eerder hebben deze gegevens bijvoorbeeld geleid tot de ontdekking van risicofactoren voor het ziekteverloop van een gewrichtsontsteking. Ook is gebleken dat vroegtijdige behandeling beschadigingen helpt voorkomen.”

Het LUMC is er samen met andere onderzoeksgroepen in Europa in geslaagd om via het Zevende Kaderprogramma van de EU elf miljoen euro te verkrijgen voor het ‘Masterswitch-project’. Ook een aantal biofarmaceutische bedrijven participeert hierin. Het LUMC is penvoerder. “Met het project bepalen we de relevante biomarkers voor de schakelmomenten, om vervolgens de onderliggende processen te begrijpen en te beïnvloeden”, zegt Huizinga.

Wisselwerking met de kliniek Bij al het LUMC-onderzoek is er een constante wisselwerking met de kliniek. Daar ligt ook Huizinga’s hart. “Maak me ‘s nachts wakker en vraag wat ik ben, en ik antwoord ‘dokter’”, zegt Huizinga. “Dat heb ik altijd willen zijn. Uiteindelijk doe je het onderzoek om de patiënt beter te maken. Door mijn onderzoek probeer ik de ziekte beter te begrijpen om een betere dokter te zijn.” In het onderzoek is het nodig om basale en klinische kennis bijeen te brengen. “Iedere onderzoeksgroep hier telt dokters en fundamentele wetenschappers. Het één kan niet zonder het ander. Dat principe staat niet ter discussie: we zijn het aan de patiënt verplicht om dit zo te organiseren.” De communicatie binnen de afdeling weerspiegelt dit uitgangspunt. “Eén keer per week lunchen we met de afdeling. Dan houden we ook presentaties: iemand geeft een samenvatting van het werk van een ander. Dat gaat dwars door de afdeling heen. Een verpleegkundige kan bijvoorbeeld vertellen over het werk van de immunoloog, of de onderzoeker over de dokter. Dat laat zien of je elkaar begrijpt. Dat is belangrijk, want als je van elkaar begrijpt waar je mee bezig bent, kom je samen tot de beste zorg.” Alinda Wolthuis

28

IMMUUN

April 2013

ELISA Technologie van Greiner Bio-One Microplaten en Microstripplaten Stringente kwaliteitscontrole op elke nieuwe batch grondstof (zie schema “Raw Material Batch”) Variatie coëfficiënt < 5% binnen een plaat Zeer geringe lot-to-lot variatie Middel en hoge binding Stripplaten 8,12 en 16 well rond- en vlakbodem 8 well C-bodem stripplaat met afbreekbare strips Greiner Bio-One B.V. A. Einsteinweg 16 Postbus 280 2400 AG Alphen a/d Rijn Tel: (0172) 42 09 00 Fax : (0172) 44 38 01 e-mail: [email protected]

Greiner Bio-One BVBA/SPRL Koning Albert I laan 50 50, Av. Roi Albert I B-1780 Wemmel Tel: +32 2 4610910 Fax: +32 2 4610905 e-mail: [email protected] www.gbo.com/bioscience April 2013 IMMUUN 29

thema: vaccinologie Andrea Woltman

Op weg naar vaccin tegen chronische Hepatitis B Met een VIDI-beurs wil dr. Andrea Woltman van het Erasmus Medisch Centrum achterhalen waarom het afweersysteem het laat afweten bij chronische hepatitis B-infecties. De volgende stap is het ontwikkelen

het Erasmus MC werd bestudeert ze de interactie tussen het Hepatitis B-virus en de DCs. “Het virus komt via de bloedbaan het lichaam binnen en infecteert dan de levercellen. Die scheiden vervolgens virusdeeltjes uit, die zich via de bloedbaan verspreiden door het hele lijf.

van een therapie. “Binnen vijf jaar weten we hoe een therapeutisch vaccin eruit zou moeten zien”, zegt ze. Voor een ziekte waaraan

“Er is behoefte aan een effectieve,

jaarlijks een miljoen mensen overlijdt is dat een lokkend perspectief.

kortdurende therapie”

“Wereldwijd zijn ongeveer 350 miljoen mensen geïnfecteerd met het Hepatitis B-virus”, zegt Andrea Woltman, groepsleider Immunologie van virale hepatitis bij de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten van het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam. Chronische Hepatitis B-infectie leidt tot levercirrose, leverkanker en leverfalen. Jaarlijks sterft ongeveer een miljoen mensen aan de gevolgen hiervan. Wie de infectie direct na de geboorte krijgt, heeft 95% kans om een chronische infectie te ontwikkelen. Is de ontvanger volwassen, dan is de kans nog een kleine tien procent. Een effectief en betaalbaar medicijn tegen HBV-infectie bestaat niet. “We kunnen met preventieve vaccinatie besmetting voorkomen”, zegt Woltman. “Ook kunnen we een deel van de patiënten dankzij anti-virale therapieën in langdurige remissie houden. Maar een echte oplossing is er helaas nog niet. Er is behoefte aan een effectieve, kortdurende therapie.”

Als het goed is, merken de DCs de geïnfecteerde levercellen op en zetten ze de T-cellen aan het werk om het virus op te ruimen. Gaat dit proces niet goed, dan tolereert het afweersysteem het virus en ontwikkelt zich een chronische infectie. Wij proberen het mechanisme te doorgronden dat leidt tot een goede respons, zoals dat dus bij ruim 90% van de volwassenen gebeurt. Is er een directe interactie tussen DCs en virus? Of moeten de DCs met andere cellen ‘praten’, zoals bijvoorbeeld met de geïnfecteerde levercellen?”

Vaststellingen Binnen Europa heeft het Erasmus MC de grootste onderzoeksgroep op het gebied van virale hepatitis. De groep van Woltman heeft al een aantal belangrijke vaststellingen gedaan. “We hebben aangetoond dat het HBV de functie van de DCs kan remmen: de viruseiwitten die we in de patiënt vinden, kunnen gezonde DCs verlammen.

Sleutel bij DCs Een chronische infectie is een gevolg van een falend afweersysteem. De vraag is dus, waarom het afweersysteem het laat afweten. Woltman: “Hoe lukt het het HBV om het afweersysteem te omzeilen? Wij zoeken de sleutel bij de dendritische cellen (DCs), antigeen presenterende cellen die normaal gesproken de immuunreactie op gang brengen.” Woltman werkt al geruime tijd aan DCs. Haar proefschrift in 2002 droeg de titel ‘Functional Modulation of human dendritic cells; immunosuppressive drugs and inflammatory mediators in renal allograft rejection’. Ook sindsdien is haar research gefocust op DCs. Sinds ze in 2006 staflid bij

Onvolwaardig functionerende DCs zouden kunnen verklaren dat het virus het afweersysteem kan omzeilen.” Ook is duidelijk geworden, dat de interactie tussen het virus en de DCs in de lever anders verloopt dan in het bloed. “Op de plek van de infectie zijn er dus andere dingen aan de hand dan in het bloed. De verlammende werking van het virus lijkt in de lever dan ook sterker dan in het bloed of in andere delen van het lichaam.” Een derde belangrijk gegeven is, dat wanneer er virusremmers worden gebruikt, de verzwakte DC-functie in patiënten weer verbetert. “Dat is belangrijk, omdat het laat zien dat een immuuntherapie die zich richt op de functie van de DCs baat kan hebben bij een voorbehandeling met zo’n virusremmer en daardoor succesvol kan zijn.”

Moleculaire mechanismen ontrafelen Woltman heeft met haar groep al veel inzicht gekregen in de processen die nodig zijn voor een goede functie van DCs. De komende tijd proberen zij en haar groep de moleculaire mechanismen die de ontwikkeling en overleving van DCs reguleren verder te ontrafelen. “Verschillende intracellulaire processen spelen daarbij een rol. Die willen we identificeren en bepalen hoe zij de ontwikkeling van de DCs beïnvloeden. Ook willen we achterhalen welke genen en/of eiwitten er door worden beïnvloed. Verder willen we weten of de inadequate HBV-respons komt doordat het virus de intracellulaire mechanismen beïnvloedt en zo de DC-functie remt.” Deze kennis moet leiden tot een kortdurende behandeling die virusgeïnfecteerde cellen voorgoed opruimt en de mens geneest. “Het afweersysteem moet zo gestimuleerd worden dat er een sterke virus-specifieke CD8 T-celrespons ontstaat en dat het virus gezien wordt als ‘fout’ en de tolerantie ervoor verdwijnt.”

Samenwerking Andrea Woltman: “Het zou mooi zijn als we binnen vijf jaar de eerste patiënt het vaccin kunnen toedienen”

Woltman heeft al een therapie in gedachten. “Die maakt gebruik van crosspresentatie. Een proces waarbij DCs virussen, eiwitten maar bijvoorbeeld ook toegediende synthetische producten kunnen opnemen en op zeer efficiënte wijze aan CD8 T cellen presenteren. Ons doel is om binnen vijf jaar te weten hoe de therapie er uit moet gaan zien”, zegt ze. “Het zou mooi zijn als we dan ook al de eerste patiënt het vaccin hebben kunnen toedienen.” De maatschappelijke relevantie van haar onderzoek is hoog en het Erasmus MC heeft een uitstekende reputatie. Het onderzoek heeft dan ook de aandacht van vele onderzoeksgroepen en de farmaceutische wereld. Woltman prijst zich gelukkig met de samenwerking met het ziekenhuis. “We werken nauw samen met de kliniek en krijgen veel patiëntmateriaal, zoals bloed en leverbiopten. Mede daardoor kunnen wij als immunologen de patiënt ook echt iets bieden: we begrijpen steeds beter hoe chronische infecties tot stand kunnen komen,

welke patiënten op de huidige beschikbare therapieën zullen reageren en dragen actief bij aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën. De immunologie is de afgelopen jaren heel dicht bij de patiënt gekomen. Dat geldt niet alleen voor mijn eigen onderzoeksterrein, maar bijvoorbeeld ook op het gebied van kanker en reuma. En Nederland staat daarbij internationaal heel goed op de kaart.” Alinda Wolthuis

Wie is Andrea Woltman? Andrea Woltman studeerde Biomedische Wetenschappen aan de Universiteit Leiden (1993-1998, cum laude). Ze promoveerde in 2002 cum laude aan de afdeling Nierziekten van het LUMC. Daar continueerde zij als post-doc haar onderzoek aan niertransplantatie. In 2005 kreeg ze een VENI-beurs voor onderzoek aan de moleculaire mechanismen die de ontwikkeling en het overleven van dendritische cellen bepalen. Sinds 2006 werkt ze als staflid bij de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten van het Erasmus MC aan de immunologie van virale hepatitis en de ontwikkeling van immuuntherapie tegen HBV. Daarvoor kreeg ze in 2012 een VIDI-beurs. Andrea Woltman is ook betrokken bij het VIRGO Consortium, een publiek-privaat samenwerkingsverband van zeven academische instellingen, drie onderzoeksorganisaties en tien bedrijven. VIRGO bestudeert de interactie tussen virussen en hun gastheer op een moleculair niveau, om effectieve en veilige interventies te ontwikkelen, evenals antivirale geneesmiddelen, vaccins, diagnostiek en therapie. Andrea zet zich als bestuurslid van de Vereniging van Vernieuwingsimpuls Onderzoekers (VVViO) ook in voor wetenschapsbeleid en het bevorderen van interdisciplinaire samenwerking. Ze is opgenomen in Young Erasmus, het netwerk van jonge talentvolle onderzoekers van de Erasmus Universiteit Rotterdam.

Foto Bureau Lorient Communicatie

30

IMMUUN

April 2013

April 2013

IMMUUN

31

thema: vaccinologie Claire Boog

Intravacc helpt vaccins van welletje naar ketel Intravacc in Bilthoven wil meer universitaire vindingen tot industriële productie brengen. “Te weinig vindingen halen in de vaccinologie uiteindelijk dat stadium”, stelt wetenschappelijk directeur prof. dr.

Claire Boog: “Wij maken een recept voor een vaccin-proces dat de producent later kan gebruiken in het industriële proces” (foto Bureau Lorient Communicatie)

Claire Boog. Als case voor het werkterrein van Intravacc noemt ze een platformtechnologie die de productie van bacteriële vaccins verhoogt. “Veel zaken laten zich niet makkelijk vertalen van welletje naar ketel. Wij overbruggen die kloof door partijen tijdens de cruciale stappen richting productie te ondersteunen. Een ander schaalniveau vergt een ander, nieuw te ontwikkelen proces. In dat proces van up- en downscalen voelen wij ons thuis.”

Sinds kort opereert het grootste deel van de Research en Development van het voormalig Nederlands Vaccin Instituut in Bilthoven als Intravacc. Het productiedeel is geprivatiseerd en maakt nu onderdeel uit van Serum Institute of India. Intravacc staat voor ‘Institute for translational vaccinology’. Boog: “Te veel slimme vindingen vallen in de ‘innovatiekloof ’. Dat komt doordat de stap van universiteit naar farmaceutische industrie erg groot is.” Na analyse van potentiële risico’s voor de volksgezondheid kunnen bijvoorbeeld universiteiten goede vindingen voor nieuwe vaccins doen. Al vroeg in het onderzoeksproces moeten universitair onderzoekers keuzes maken waarop farmaceutische bedrijven later beslissen of ze zo’n vinding wel of niet oppakken. De keuze voor de juiste cellijnen, kennis over Good Laboratory en Good Manufacturing Practice (GLP, GMP), Quality Assurance (QA), Quality Control (QC), stappen richting registratie en de eerste opschaling zijn daarbij bepalend. Boog: “Onze boodschap aan universiteiten is om vroegtijdig rekening te houden met keuzes die verstrekkende gevolgen hebben. Als dat verderop in de waardeketen niet de juiste keuzes blijken, moet alles opnieuw. Als kennis zich moeilijk laat toepassen in klinische fase I-, II- en III-studies, registratie en klinische productie, is het voor bedrijven niet interessant.”

Timing Intravacc wil graag de stappen van het (pre)klinisch onderzoek en de (pre)klinische ontwikkeling begeleiden en uitvoeren om de slagingskans van vindingen te vergroten. Boog: “Ons gebied begint bij discovery op labschaal, via proof of concept in dieren, naar pilotschaal en fase I en II studies, het onderzoek naar toxiciteit en immunogeniciteit in de mens. Intravacc kweekt daarvoor bijvoorbeeld virussen op verocellen, een

32

IMMUUN

April 2013

April 2013

IMMUUN

33

doorentbare in vitro groeiende cellijn van apen-niercellen. Het procesontwikkelingsonderzoek is geen ‘trial and error’ meer, maar verloopt volgens de Quality by Design (QbD) methode. Het voldoet aan de eisen van Proces Analytische Technologie (PAT), een combinatie van analytische chemie en procestechnologie. Om dit werk zo goed mogelijk te kunnen uitvoeren, werken we veel samen met universitair specialisten, zoals microbiologen, virologen, bioprocestechnologen en opstellers van mathematische modellen.” Het onderzoek gebeurt zoveel mogelijk systematisch, onderbouwd en volledig traceerbaar. De onderzoekers gaan uit van een duidelijk omschreven productontwerp, dat bijvoorbeeld omschrijft in welke PH-range het eindproduct zal functioneren. “We denken in een vroeg stadium aan de formulering en houden rekening met de industriële procestechnologie die later aan de orde komt. Zo maken wij een overdraagbaar recept dat de producent kan gebruiken in het industriële proces”, stelt Boog vast.

“Onze boodschap aan universiteiten is om vroegtijdig rekening te houden met keuzes die verstrekkende gevolgen hebben”

patenten zijn verkregen, werkt niet met suikers. Dit vaccin bevat het eiwit Porine A, dat een immuunrespons oproept. Het is een zogeheten nonavalent vaccin, wat wil zeggen dat het tegen negen subserotypen MenB immuniteit opwekt. Dat kan doordat Intravacc-onderzoekers negen verschillende subserotypen van Porine A in drie stammen hebben ontwikkeld. Het uitgangspunt voor dit vaccin was een monovalente bacteriestam die is geïsoleerd bij een uitbraak van één bepaald type meningokokken B in Noorwegen en Nieuw-Zeeland. Met recombinantietechniek zijn de mutaties ontwikkeld die tegen negen bekende subtypen van meningitis B werkzaam zijn. Ondanks het feit dat er nu al een vaccin bestaat, blijft het interessant om andere vaccins te ontwikkelen, maakt Boog duidelijk: “Het vaccin dat nu is geregistreerd, biedt naar verwachting een lagere bescherming dan onze vaccinkandidaat. Die moet zo’n tachtig procent van de ziektegevallen kunnen voorkomen.” De eerste lastige horden richting de markt zijn al genomen. Boog: “Het productieproces van de voorlopers van de huidige kandidaat was moeilijk reproduceerbaar en lastig onder GMP uit te voeren. Toch zijn we erin geslaagd om op pilotschaal onder GMP een lot van honderd liter te produceren voor de eerste klinische testen. Daarmee is een fase I klinische studie uitgevoerd en de resultaten zagen er goed uit.”

A bright spot in research ELISpot • Single-cell assay for analysis of cytokine and antibody secretion • Detection and monitoring of specific T- and B-cell immune responses in infection, cancer, allergy and autoimmune disease • Evaluation of new vaccines and vaccine strategies

FluoroSpot • Fluorescent version of ELISpot enabling simultaneous analysis of multiple analytes • Analysis of polyfunctional T cells and T-cell subsets (e.g. Th1, Th2, Th17, Treg) • Enumeration of B cells secreting antigenspecific antibodies of different isotypes

Mabtech develops and manufactures monoclonal antibodies and kits specifically suited for ELISA, ELISpot and FluoroSpot. For 25 years we have maintained a strong research focus and been a leader in advancing these methods. Mabtech offers a wide portfolio of reagents and kits for research in human, monkey and mouse models as well as the veterinary field. For a complete listing please visit our website. SWEDEN (Head Office): Tel: +46 8 716 27 00 E-mail: [email protected]

www.mabtech.com

Productieplatform Daarbij krijgen de belangen van publicatie en van patentering beide de aandacht die ze verdienen. Boog: “Zonder patent ben je niet interessant voor de industrie. Een patent hoeft het universitaire proces helemaal niet hinderlijk te doorkruisen. Het is een kwestie van timing. Je kunt vaak parallel publiceren en patenteren.”

MenB Het onderzoek aan een vaccin tegen meningokokken B (MenB) biedt een mooi voorbeeld van waar het (pre) klinisch onderzoek en de (pre)klinische ontwikkeling voor Intravacc om draaien. Intravacc heeft er al een contract met een industriële partner voor. De B-variant van meningitis komt wereldwijd in relatief lage aantallen voor. De wereldwijde incidentie wordt geschat op 20.000 tot 80.000 ziektegevallen per jaar met een sterftekans van tien procent. In Europa worden jaarlijks zo’n 5.000 ziektegevallen gemeld. Het snelle verloop van de ziekte vereist medische behandeling binnen 48 uur, wat preventie belangrijk maakt. Boog: “Tegen vrijwel alle typen meningokokken, zoals A en C, bestaan preventieve vaccins op basis van suikers geconjugeerd aan een eiwit. Een dergelijk vaccin is niet mogelijk tegen meningokokken B, want de betreffende suikers lijken veel op lichaamseigen moleculen. Daardoor is er een risico op autoimmuunreacties.” Sinds begin 2013 heeft Novartis toestemming om een eerste meningokokken B-vaccin op de markt te brengen. Dit vaccin is de bacterie op de een of andere manier te slim af. Ook de nieuwe vaccinkandidaat van Intravacc, waarop diverse

34

IMMUUN

April 2013

Het multivalente Porine A vaccin is niet de enige gepatenteerde vinding rond het nieuwe vaccin. Waar Porine A de immuunrepons tegen meningitis B oproept, kan het Lipo-polysaccharide (LPS) uit de bacterie deze respons verder stimuleren. LPS is helaas wel toxisch en kan onder andere koorts veroorzaken in mensen. Moleculair bioloog Peter van der Ley van Intravacc is er in geslaagd LPS genetisch te modificeren: de adjuverende werking blijft behouden, maar de toxiciteit is sterk verminderd. In proefdieren heeft deze gepatenteerde vinding al tot bevredigende resultaten geleid; in de mens moet dit nog onderzocht worden. Daarnaast zijn de onderzoekers erin geslaagd een methode te ontwikkelen om de productie te verhogen. Het vaccin bestaat uit outer membrane vesicles (OMVs), die worden bereid uit intacte bacteriën. Deze zijn zodanig genetisch gemodificeerd dat ze makkelijker meer vesicles afsplitsen. Dat vergroot de opbrengst en vergemakkelijkt het zuiveringsproces. Het mooie is, dat OMV’s met gedetoxificeerd LPS als platform voor de ontwikkeling van andere vaccins kunnen dienen. “Het is mogelijk om de bacterie als vehikel te gebruiken voor het genetisch inbouwen van virulente eiwitten van bijvoorbeeld de bacteriën die Q-koorts of kinkhoest veroorzaken”, geeft Boog aan. “Dit project geeft goed aan wat we willen. We willen geen industriële rol spelen en ook niet ‘de universiteit van Bilthoven’ zijn. Onze plek ligt in de wereld daartussen”, zegt Boog. Leendert van der Ent

Het volgende nummer van

IMMUUN heeft als thema immunologie en voeding.

Binnen het thema valt onder andere een artikel over vitamine D en multiple sclerose. Lees verder het portret, waarin Piet Borst vertelt over immunologie, het kankeronderzoek en wetenschap in het algemeen. Het dossier-artikel gaat in op IP: wanneer en waarom patenteren, hoe moeilijk is het en wie biedt ondersteuning? Ideeën voor onderwerpen binnen of buiten dit thema? Tips of opmerkingen? Hou ons op de hoogte, de redactie waardeert de input!

Mail naar [email protected] of bel naar Alinda Wolthuis of Leendert van der Ent via 071 - 5890848

April 2013

IMMUUN

35

Expect only the best! Eppendorf Nederland B.V. Eppendorf Nederland B.V. is een bruisend bedrijf dat gespecialiseerd is in het ontwikkelen en produceren van hoogwaardige laboratorium benodigdheden en de distributie daarvan over de gehele wereld. Eppendorf is uw specialist voor de kleine producten zoals: pipettips,

www.eppendorf.nl www.eppendorf.be

tubes, platen, pipetten, mixers, centrifuges. Maar ook voor uw grotere benodigdheden zoals: detectie apparatuur, PCR apparatuur, CO2 incubatoren, fermentoren/ bioreactoren, schudders, -86°C vriezers, automatische pipetteer systemen en celmanipulatie systemen.

www.eppendorf.nl

Disclaimer eppendorf® is a registered trademarks of Eppendorf AG, Hamburg, Germany. All rights reserved, including graphics and images. Copyright© 2011 by Eppendorf AG.

Eppendorf complimenteert Immuun!