Thema: Dossier. Reina Mebius: black box. voeding van. Patent kan deuren openen. Piet Borst: De immunologie. heeft grote successen

IMMUUN Jaargang 2 - Nummer 2 - Juni 2013 -

Voor elke professional in de immunologische keten

Piet Borst: “De immunologie heeft grote successen geboekt”

Reina Mebius: immuunsysteem verbindt voeding en genetische

Thema:

achtergrond

voeding van

Dossier Patent kan deuren openen

‘black box’ naar ‘toolbox’

nagelriem capillairmicroscopie in uw praktijk breng vasculopathie in beeld • Onderscheid tussen primair en secundair fenomeen van Raynaud

Normaal capillair beeld

Vasculopathie

• Vroegdiagnostiek van systemische sclerose (SSc) (in combinatie met andere testen) • Evaluatie van de ziekte-activiteit in SSc • Identificatie van patiënten met SSc die een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van digitale ulcera Op www.actelion.nl (bij beroepsbeoefenaren) kunt u meer informatie vinden over nagelriem capillairmicroscopie: Geaccrediteerde nascholingen, interactieve casussen en ondersteuning bij diagnostiek. Gebruik de QR code hiernaast om direct naar de site te gaan.

ga naar www.actelion.nl of gebruik de Qr code

DU-13-099

COLOFON Immuun is een uitgave van Bureau Lorient Communicatie. Immuun is het partnermagazine van de NVVI en komt tot stand in nauwe samenwerking met de NVVI. Immuun verschijnt vier keer per jaar en bereikt alle leden van de NVVI, relevante clinici, beleids- en opiniemakers.

IMMUUN Juni 2013

4 7

Nieuws, Visie

Hoofdredacteur Drs. L. van der Ent UITGEVER Bureau Lorient Communicatie BV Hoofdstraat 98 – 100 2235 CK Valkenburg ZH T 071 589 08 48 [email protected] www.lorient.nl

Planten ELISA of PCR

DISCLAIMER Immuun wordt met de grootste zorg samengesteld. Bureau Lorient Communicatie BV noch de NVVI zijn echter verantwoordelijk en/of aansprakelijk voor eventuele onjuistheden. Artikelen geven niet per definitie de mening van de redactieraad of de uitgever weer.

dutch society for immunology Immuun wordt mede mogelijk gemaakt door

Piet Borst Bros-reep en wetenschap

Onderzoek Mary von Blomberg Prikkelende metalen

De keten

Jan Raaijmakers Immunologie groeit

14 16

Dossier IP Timing is alles

22

European Lead Factory

Het lab

UMCU Snel resultaat

VORMGEVING & DRUK Van der Weij BV Grafische Bedrijven, Hilversum ADVERTENTIES Cross Advertising Westerkade 2, 3116 GJ Schiedam T 010 742 10 23 [email protected]

8 11 12 18 Portret

REDACTIERAAD Dr. Godelieve de Bree Prof.dr. Mieke Boots Prof.dr. Bert ‘t Hart Dr. Hans Jacobs Dr. Edward Knol Prof.dr. Yvette van Kooyk (voorzitter) Dr. Ingeborg Streng-Ouwehand Dr. Andrea Woltman Comité van Aanbeveling Prof.dr. R.E. Bontrop Prof.dr. F. Claas Prof.dr. M.R. Daha Prof.dr. C.G.M. Kallenberg Prof.dr. G. Kraal Prof.dr. R.A.W. van Lier Prof.dr. C.J.M. Melief Prof.dr. D. Roos Prof.dr. J. van de Winkel

INHOUD

De kliniek Pieter van Paassen Immunologie en het hart

23 24

De kliniek

Annemie Schuerwegh Vroegdiagnose sclerodermie

Agenda

26 28 30 32 34

THEMA IMMUNOLOGIE EN VOEDING

Het onderzoek

Het onderzoek

Reina Mebius Vitamine A en lymfoïde cellen

Roosevelt Academy Probiotica en immuunregulatie

Het onderzoek

Het onderzoek

Dieren

Harry Wichers Voeding van black box naar toolbox

Jan Damoiseaux Vitamine D en MS

Razendsnel vaccin

Juni 2013

IMMUUN

3

VISIE

Je bent wat je eet Voeding kan zowel positieve als negatieve effecten hebben op de werking van het immuunsysteem. Er zijn onmiskenbare voorbeelden te geven van negatieve reacties. Een glutenfragment kan zeer heftige reacties veroorzaken bij een coeliakiepatiënt. En een teveel aan retinolzuur kan bij een zwangere vrouw de vorming van de ongeboren vrucht verstoren. Bij de positieve effecten is wat meer terughoudendheid op zijn plaats, maar het lijkt er bijvoorbeeld sterk op dat vitamine D het immuunsysteem versterkt bij MSpatiënten. Ook is er de notie dat gevarieerde voeding leidt tot een gevarieerde, weerbare darmflora. Bèta-glucanen uit schimmels en planten kunnen mogelijk het immuunsysteem moduleren en zo het

Bouwstra en Pieterse nieuwe leden KNAW De KNAW heeft vijftien nieuwe leden gekozen. Leden van de KNAW, vooraanstaande wetenschappers uit alle disciplines, worden gekozen op voordracht van ‘peers’ binnen en buiten de Akademie. Twee van de nieuwe leden doen onderzoek op het gebied van de immunologie of immunologisch relevante gebieden. Het onderzoek van prof. dr. Joke Bouwstra, Universiteit van Leiden, verenigt biofysische, (bio)chemische, farmaceutische en immunologische aspecten. Met een breed scala aan technieken heeft zij op moleculair niveau de barrièrefunctie van de huid in kaart gebracht. De bovenste huidlaag beschermt het lichaam tegen vochtverlies van binnenuit en tegen indringers van buitenaf. Vetten spelen daarbij een belangrijke rol. Deze nieuwe kennis over de huidbarrière leidt tot nieuwe vaccinatiemethodes en een betere behandeling van huidziekten. Prof. dr. ir. Corné Pieterse, Universiteit Utrecht, doet pionierswerk op het gebied van systemische resistentie tegen pathogenen in planten. Jaarlijks gaat een groot deel van de voedselproductie verloren door ziekten en aantasting van gewassen. Pieterse onderzoekt de manier waarop het immuunsysteem van planten hen weet te beschermen tegen belagers als micro-organismen en insecten. Daarbij spelen plantenhormonen een rol, maar voor hun overleving zijn planten ook afhankelijk van goedaardige microflora die hun immuunsysteem stimuleert.

verloop van infectieziekten, kanker en autoimmuunziekten beïnvloeden. We vangen momenteel een eerste glimp op van de fascinerende en uiterst complexe relatie tussen voeding, maag-darmstelsel, afweer en gezondheid. We staan aan het begin van de ontrafeling van wat er precies in onze darmen gebeurt. Welke voedingscomponenten zetten welke

Genmab en GSK boeken resultaten met medicijn tegen Chronische Lymfatische Leukemie

immunologische processen in werking? Wat zijn daarvan de gevolgen voor de gezondheid? Kunnen we die processen beïnvloeden door onze voeding of ons voedingspatroon aan te passen? We weten er nog lang niet genoeg van af. Maar dat we niet alles weten, wil niet zeggen dat er geen invloed is. Onderzoekers begrijpen steeds meer van de invloed van voeding op het immuunsysteem. Nog altijd is hier weinig zeker, en misschien zelfs dat niet. Aan de onderzoekers de taak om stap voor stap duidelijk te krijgen wat waarheid is en wat verdichting. René van Lier Voorzitter NVVI

4

IMMUUN

Juni 2013

Genmab en GSK melden voortgang met het geneesmiddel Arzerra (ofatumumab) in hun fase III studie. Dit in Utrecht ontwikkelde geneesmiddel van het Deense biotechnologiebedrijf lijkt goed te reageren bij behandeling van Chronische Lymfatische Leukemie in combinatie met Chlorambucil. De eerste resultaten duiden op weinig bijverschijnselen. Er is geen sprake van onverwachte veiligheidsproblemen. De gemiddelde overleving van patiënten zonder verdere verspreiding van de ziekte (PFS) kwam uit op 22,4 maanden, een verbetering van 9,3 maanden ten opzichte van een behandeling met alleen Chlorambucil. “We zijn erg blij met de positieve resultaten uit deze trial, waarvan wij denken dat die kan leiden tot een extra behandeloptie voor patiënten met CLL”, aldus Genmab CEO prof. dr. Jan van de Winkel. “We zien ernaar uit de onderzoeksresultaten in te dienen voor presentatie tijdens de International Workshop on CLL (iwCLL) in september in Keulen.” Dr. Kathy Rouan, Vice President BioPharmaceutical Development, GlaxoSmithKline: “Het doel van de behandeling van CLL is om de periode van progressievrije overleving met minimale neveneffecten zo lang mogelijk te maken. Daarom zijn deze resultaten erg bemoedigend.” Op basis van de resultaten zal de komende maanden de registratie van Arzerra als eerste-lijns therapie worden gestart in de EU, de VS en andere regio’s.

nieuws editorial Prof. dr. Joost van Neerven

Joost van Neerven hoogleraar slijmvliesimmuniteit aan de WUR Per 1 mei 2013 is Joost van Neerven, senior-onderzoeker bij FrieslandCampina Research in Deventer, benoemd tot buitengewoon hoogleraar mucosale immuniteit aan de Wageningen Universiteit. FrieslandCampina financiert deze leerstoel bij de leerstoelgroep Celbiologie en immunologie. Mucosale immuniteit draait om de functie van het afweersysteem in weefsels die bedekt zijn met een slijmvlies, zoals in de luchtwegen en het maag-darmkanaal. Van Neerven bestudeert onder andere hoe het mucosale afweersysteem bescherming kan bieden tegen het optreden van luchtweginfecties, allergie en diarree.

Hoe gaan virale nanopiraten te werk? Ondanks alle afweermechanismen zijn virussen erg succesvol in het binnendringen van cellen. Met geavanceerde tast- en lichtmicroscopen gaat de natuurkundige Wouter Roos (VU) met zijn collega’s dit proces op moleculaire schaal bestuderen dankzij een VIDI van de KNAW. Hierdoor zal eindelijk worden opgehelderd hoe deze virale nanopiraten zo effectief cellen kunnen enteren.

Eierstokkanker met eigen afweersysteem bestrijden Op 10 juni promoveerde dr. Marloes Gooden, arts-assistent in verpleeghuis De Horst in Emmen, op haar onderzoek naar de immunologische aspecten van eierstokkanker. Als promotores traden prof. dr. H.W. Nijman en prof. dr. C.A.H.H. Daemen op. T-lymfocyten spelen een sleutelrol in de immuunreactie op kankercellen. Gooden onderzocht de wisselwerking tussen deze T-lymfocyten en de tumorcellen bij eierstokkanker. Ze ging onder andere na welke en hoeveel van die T-cellen voorkwamen in de tumoren van meer dan driehonderd patiënten. De resultaten geven aanknopingspunten voor de ontwikkeling van immuuntherapeutische behandelingen. Ze vond dat de aanwezigheid van kankervernietigende cytotoxische T-lymfocyten in het kankerweefsel een sterke voorspeller is van langere overleving. Ze vond ook dat de tumor deze cellen op verschillende manieren kan weren. Zo zijn er regulatoire T-cellen die de cytotoxische T-lymfocyten afremmen. Daarnaast kan de tumor zich onzichtbaar maken voor cytotoxische T-lymfocyten of deze zelf actief remmen met HLA-E, een eiwit aan hun celoppervlak. Gooden stelde vast dat het eiwit sCXLCL16 in het bloed een voorspeller is van een slechte prognose. Dit eiwit weerspiegelt namelijk de activiteit van tumorgroei-bevorderende enzymen. De activiteit van die enzymen zelf is niet goed te meten. Daarom kan de ontdekking van sCXLCL16 patiënten met een slechte prognose helpen identificeren.

“Onderzoeksfinanciering schandalig” “De manier waarop Nederland omgaat met onderzoeksfinanciering is rampzalig. Duitsland werkt in de crisis juist toe naar investering van 3% van het BNP in onderzoek. Hier hebben we Verhagen gehad die het onderzoek wilde laten aansturen vanuit het bedrijfsleven. Zolang het Innovatieplatform bestond, heb ik nog wat tegenwicht kunnen geven. Sindsdien moeten onderzoekers in de helft van de NWO-projecten hun budget mede krijgen van bedrijven. Uitstekend basaal onderzoek wordt zo niet meer gefinancierd. Er is maar één reden voor: politieke incompetentie. In sommige fundamentele gebieden ligt de honoreringskans onder de tien procent. Het is schandalig.” Prof. dr. Piet Borst, NKI/AVL

Juni 2013

IMMUUN

5

Parasiet uitschakelen: malaria meteen frontaal aanvallen Een malariavaccin is hard nodig. Malaria veroorzaakt jaarlijks 655.000 doden, de meesten Afrikaanse kinderen. Door mensen antimalariamiddelen te geven en dan met de malariaparasiet te infecteren, kan efficiënt volledige bescherming tegen malaria worden opgewekt. Tot die conclusie komen Else Bijker MD, prof. dr. Robert Sauerwein, hoogleraar Medische Parasitologie en collega-onderzoekers in PNAS. Deze ontwikkeling is van groot belang op weg naar een malariavaccin. Wanneer je gezonde vrijwilligers die medicijnen tegen malaria slikken infecteert met de malariaparasiet, kun je volledige bescherming tegen malaria opwekken. Dat melden onderzoekers van het UMC St Radboud samen met collega’s uit Leiden en Rijswijk in PNAS. De groep van Sauerwein publiceerde eerder in The Lancet een blauwdruk voor langdurige bescherming tegen malaria, maar gaan in de publicatie in PNAS verder. Else Bijker, eerste auteur van het artikel: “Uit onze studie blijkt dat we op deze manier een afweer opwekken die gericht is tegen het vroegste ontwikkelingsstadium van de parasiet in de mens. De malariaparasiet komt via het speeksel van de mug in de bloedbaan en gaat dan op zoek naar de lever. In de levercel vermenigvuldigen ze zich zonder dat het tot ziekteverschijnselen leidt. Daarna breken ze uit de levercellen en gaan ze op zoek naar rode bloedcellen om zich opnieuw te vermenigvuldigen. Zijn ze voldoende ontwikkeld, dan barsten de rode bloedcellen open. Dat leidt tot de kenmerkende ziekteverschijnselen van malaria.”

Allereerste fase De opgewekte afweer blijkt dus gericht op die allereerste fase, als de parasiet nog op weg is naar de lever. Bijker: “Tot dusver richt het meeste onderzoek zich op bescherming in de latere fases, die verantwoordelijk zijn voor de klachten en de complicaties van malaria. Door de afweer te richten op het allereerste stadium verminderen we niet alleen het aantal klachten, maar kunnen we zelfs voorkomen dat mensen ziek worden.” Onderzoeksleider Sauerwein noemt de ontwikkeling van groot belang voor verder onderzoek naar malaria: “Onderzoekers kunnen zich nu op zo effectief mogelijke afweer in dit allereerste stadium richten. We hopen dat we op deze manier kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van een goed werkend vaccin.”

“Immunologen gebruiken alle laboratoriumapparatuur” “Immunologie is niet gemakkelijk scherp af te grenzen van andere disciplines in de biotechnologie. Dat verklaart waarom immunologen alle denkbare geavanceerde laboratoriumapparatuur gebruiken, ook bijvoorbeeld massaspectrometers. Lang niet iedereen beseft dat.” Prof. dr. Cees Melief, LUMC / CSO ISA Pharmaceuticals

6

IMMUUN

Juni 2013

TOP: Slagingskans van 6% “Slechts 8 van de in totaal 140 inzendingen voor een TOP subsidieronde bij ZONmw konden worden gehonoreerd. Dat is een slagingskans van nog geen 6 procent. Dat kan alleen als het een extra is, niet als het als basisfinanciering moet dienen. Na Veni, Vidi en Vici kunnen onderzoekers alleen nog bij Top of Zwaartekracht terecht. Die regelingen zijn te competitief; het verschil tussen de absolute top en de subtop is te klein om zo’n cesuur tussen alles of niets te rechtvaardigen. De honoreringskans is almaar verslechterd. Voor een rijk land is die situatie onacceptabel; jonge onderzoekers moeten een redelijke kans op een toekomst hebben. Bij gebrek daaraan haken onderzoekers af. De Nederlandse onderzoeksresultaten op het terrein van de biomedische wetenschappen zijn nu nog goed, maar op de langere termijn zal de aanwas van nieuwe ideeën en patenten verminderen. Wat dat betreft kunnen we een voorbeeld nemen aan het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB). De beste universitaire researchinstellingen in Vlaanderen kunnen daar op grond van indiening van een competitief onderzoeksprogramma dertig procent researchbudget over de hele linie erbij krijgen gedurende vijf jaar, waarna evaluatie plaatsvindt en herindiening mogelijk is. Dit is één van de voornaamste redenen dat een top immunoloog als Bart Lambrecht een positie heeft aanvaard aan de universiteit van Gent, hoewel hij daarvoor een mooie positie had aan de Erasmus Universiteit.” Prof. dr. Cees Melief, LUMC / CSO ISA Pharmaceuticals

Hoofd laboratorium Ton van Schadewijk en research analist Ralph Ebbing bij de ELISA-faciliteiten.

In Lisse is de stichting Bloembollenkeuringsdienst (BKD) gevestigd. De dienst voert jaarlijks meer dan 6,5 miljoen testen uit om partijen bloembollen te toetsen op het vòòrkomen van plantenvirussen. Het overgrote deel van die testen gebeurt met ELISA, maar PCR is in opkomst. Hoofd laboratorium drs. Ton van Schadewijk: “Het aantal ELISA-testen zal nog groeien, maar PCR wordt op termijn de standaardmethode.”

Bloembollen in het lab De Nederlandse bloembollensector staat of valt met kwaliteit - en die is onder andere af te meten aan vrijheid van ziekten. De BKD voert de keuring van de bloembollenkwaliteit uit in opdracht van de overheid. Het percentage met schimmels, bacteriën en virussen besmette bollen is een belangrijke graadmeter voor de indeling in klassen, die bepalend is voor de waarde van partijen bloembollen.

Bladtoets en boltoets Bacteriën, schimmels en andere kwaliteitsaspecten zijn relatief gemakkelijk tijdens keuringen waar te nemen. Van Schadewijk: “Maar er zijn ook moeilijker waarneembare beelden, die vaak samenhangen met virusinfecties. Plantenvirussen zijn lastig omdat ze van generatie op generatie overgaan en in partijen bollen aanwezig blijven. Daarom is het belangrijk dat we virussen door laboratoriumtoetsing kunnen aantonen. De virustoetsen worden meestal uitgevoerd op bladmonsters aan het eind van het seizoen. Voor de toetsen gebruiken we 150.000 ELISA-platen van Greiner Bio-One per jaar. Greiner produceert onze platen onder een eigen batchnummer, al onze platen worden in één batch geproduceerd. Daardoor kunnen we uitgaan van een uniforme kwaliteit. Dit is belangrijk in het kader van onze ISO 17025 accreditatie.” De BKD ontwikkelt zelf antisera voor toetsen of implementeert toetsen die Nederlandse onderzoekinstellingen produceren. Deze worden uitvoerig gevalideerd voor de beoogde toepassing. De BKD moet op steeds meer virussen testen. Sinds enkele jaren kampt de sector met mechanisch overdraagbare virussen,

zoals de potex-virussen. “De overdracht kan via bol-op-bol contact, wortelcontact in de grond of via spoelwater van bol op bol plaatsvinden, zonder virusoverbrenger zoals luis of nematode. De bladtest is daarom niet meer afdoende. In het vervolgtraject volgen nog het rooien, spoelen, sorteren en schubben en die processen kunnen mechanische overbrenging veroorzaken. Daarom is het zaak een toets op de bol zelf uit te voeren. Daarvoor passen we PCR toe, waarmee we eventueel aanwezige lage virusconcentraties in bollen kunnen aantonen.”

PCR als standaard Het stapelen van toetsen gaat bij PCR efficiënter dan bij ELISA. “De kostprijs voor een enkele test met ELISA is lager dan bij PCR, maar bij meerdere testen is PCR goedkoper”, vertelt Ton van Schadewijk. Research analist Ralph Ebbing: “Bij ELISA toets je een plant afzonderlijk. Met PCR kun je tien planten bij elkaar voegen. De technologie is zo gevoelig, dat theoretisch één zieke plant te vinden is in een mengmonster van tienduizend. “We gebruiken het 384-platform, waarmee we vier keer zoveel monsters tegelijk amplificeren als bij de klassieke 96-platen”, aldus Ralph Ebbing. Mede door de geautomatiseerde RNA-zuivering via magnetic beads daalt de kostprijs steeds meer richting het ELISA-niveau. Het aantal ELISA-testen zal vanwege de groeiende vraag naar testen op meerdere virussen nog wel toenemen, verwacht Van Schadewijk. Maar hij is ervan overtuigd dat PCR op termijn de standaardmethode wordt. “PCR kan beginnende infecties aantonen. De teler kan vroegtijdig besluiten om wel of niet te planten, wat hem helpt bij zijn bedrijfsvoering.”

Juni 2013

IMMUUN

7

Piet Borst

“Het huis van de medische heeft geen muren meer” Na dertig jaar NKI-AVL gaat prof. dr. Piet Borst het rustiger aan doen. Hoog tijd om het met hem te hebben over zijn onderzoek, multidisciplinariteit, immunologie en over het vak van onderzoeker en wetenschap in het algemeen. Borst gaat onder andere in op het groeiende belang van bio-informatica en legt uit waarom een Brosreep belangrijk kan zijn voor zuivere wetenschap. Borst is bezig de onderzoeksgebieden waarin hij de laatste jaren actief is geweest, over te dragen aan opvolgers. De eerste onderzoeksrichting van Borst heeft weinig immunologisch: het gaat om multiresistentie tegen chemotherapeutica. “Daar heb ik in de loop der tijd aardige resultaten in gehad. Recent is een nieuwe richting ingeslagen op basis van een muismodel dat als twee druppels water lijkt op borstkanker in de mens. Ook de reactie op chemo vertoont vervolgens grote overeenkomsten. Op die basis is een nieuwe onderzoekslijn opgebouwd, die Sven Rottenberg hier in het NKI voortzet.”

Fascinerend hoe de immunologie zich ontwikkelt Het tweede project heeft met het eerste te maken. Het draait om transporteiwitten in het celmembraan, belangrijk voor de uitscheiding van geneesmiddelen en als zodanig ook van belang voor multidrug resistentie bij chemotherapie. Borst: “Transporteiwitten maken hun naam waar: ze vervoeren vrij gemakkelijk allerlei stoffen. Maar van veel van die eiwitten weten we niet wat ze precies doen. Daarom willen we hun endogene substraten identificeren; de technologie daarvoor hebben we al. We weten bijvoorbeeld dat het ontbreken van het MRP6-gen in de lever de oorzaak is van de aangeboren stofwisselingsziekte Pseudoxanthoma Elasticum (PXE). Die ziekte zorgt voor een teveel aan kalk in weefsels en vaten. Kennelijk zorgt MRP6 in de lever normaal gesproken voor de productie van stof X, die verkalkingen in het lichaam tegengaat. We denken dat we al dicht bij de ontdekking van X zijn. Met suppletie daarvan hopen we uiteindelijk verkalking tegen te gaan.”

Wisselen van mantel De derde onderzoekslijn heeft wel immunologische aspecten. Die richt zich op het mechanisme van antigene variatie en op de

8

IMMUUN

Juni 2013

functie van uitzonderlijke genetische bouwstenen bij parasieten, Trypanosomen en Leishmania. Borst: “Beide parasieten zijn uitstekend toegerust om de bescherming van het menselijk immuunsysteem te ontlopen. Eerder hebben wij base J ontdekt, een bouwsteen in hun DNA, uniek voor deze parasieten. We hebben lang gesleuteld om te ontdekken wat het doet. Vorig jaar hebben we in Cell het antwoord kunnen publiceren: base J stopt het aflezen van genen.” Trypanosomen hullen zich in een ‘mantel’ die bestaat uit één eiwit. Daar kunnen ze duizenden variaties op maken en ze wisselen regelmatig van mantel-variant. Borst: “De gastheer maakt uitstekende antilichamen aan tegen de dominante variant. 99 procent van de parasiet gaat dood, maar één procent heeft al van mantel gewisseld, overleeft en gaat weer uitgroeien. Dit kan de parasiet eindeloos volhouden. Het is lastig om een vaccin te maken tegen een parasiet met een dergelijk verdedigingsmechanisme.” De ontdekking van dit mechanisme en de functie van base J mag je doorbraken noemen. “Daarmee kan ik deze onderzoekslijn na veertig jaar met een gerust hart overdragen; het project gaat in de Verenigde Staten door dankzij een grant van de National Institutes of Health.” Hiermee is dit verhaal nog niet afgelopen. Ook is niet alle aandacht naar Amerika verschoven. Base J is weliswaar uniek voor enkele parasieten, maar mensen hebben Methyl C. Borst: “Bij de verwijdering van Methyl C uit ons DNA, dat bijvoorbeeld belangrijk is bij het herprogrammeren in de kiembaan van cellen tot stamcellen, is een enzym betrokken dat lijkt op een enzym dat nodig is voor de biosynthese van J. Zo is ons werk aan base J in parasieten ook relevant geworden voor kankeronderzoek.”

(On)verwacht succes Met de succesvolle overdracht van zijn onderzoekslijnen wil Borst, eind zeventig inmiddels, zich geleidelijk meer gaan toeleggen op adviseren, mentoring en review-werk in het NKI-AVL, waar hij voorlopig nog dagelijks te vinden is. Een mooi moment om terug te blikken op zijn drie decennia bij het instituut. “Toen ik in 1983 aantrad als wetenschappelijk directeur, bestond de immunologische afdeling al. Immunotherapie gold als de therapie van de toekomst. Cynici voegden daaraan toe: ‘en dat zal nog wel lang zo blijven.’ En dat bleef ook lang zo.” Op een gegeven moment kwam zelfs het advies om de afdeling Immunologie maar op te heffen, want het zou toch niets worden. “Geen goed idee. Het hoorde bij het NKI en theoretisch zou het moeten kunnen werken. Het was daarom zaak de praktische problemen op te lossen.” Sinds die tijd zijn er grote successen geboekt, te beginnen bij die van Steve Rosenberg in de VS. Borst:

PORTRET

basiswetenschappen “Eén van de voorbeelden is het duidelijke therapeutische effect van Herceptin (Trastuzumab) bij een deel van de vrouwen met borstkanker. Ook het NKI laat zich niet onbetuigd met het werk van onder andere Ton Schumacher en John Haanen.” Borst vindt het fascinerend om te zien hoe het veld zich momenteel ontwikkelt, “en hoe de immunotherapie inmiddels een substantiële bijdrage levert aan de strijd tegen kanker. Het is lastige materie. De ‘window of opportunity’ is klein en er is kans op een gigantische auto-immuunreactie. Maar de eerste mensen met uitgezaaid melanoom zijn wèl geheel genezen. Dat is weliswaar een uitzondering, maar evengoed een ongekend succes bij een aandoening waarvoor tot de komst van Ipilimumab nauwelijks een remedie bestond. Immunotherapie kan genezing brengen voor vijf tot tien procent van de patiënten waarvoor tot voor kort geen genezing bestond.”

Technologie-afhankelijk Immunotherapie is vrijwel altijd het resultaat van multidisciplinaire samenwerking, waarbij bijvoorbeeld immunotherapie en chemotherapie samengaan. “Het voorbeeld van Methyl C en base J maakt al duidelijk”, zegt Borst, “dat het huis van de medische basiswetenschappen geen muren meer heeft. Alles hangt met alles samen. Tussen allerlei gebieden binnen de biologie vindt er wederzijdse bevruchting plaats, waardoor de kennisontwikkeling steeds sneller verloopt. Als biochemicus ben ik voor mijn resultaten sterk afhankelijk geweest van celbiologen, bio-informatici en moleculair-parasitologen. Ik kan weinig met computers, maar toen deep sequencing hier zijn intrede deed, was ik de eerste die het gebruikte. Voor het huidige werk is een samenspel van geavanceerde apparatuur en bio-informatica onontbeerlijk. We genereren een gigantische hoeveelheid gegevens, maar als je die niet fatsoenlijk kunt analyseren, dan heb je er niks aan.” Voor het genoomonderzoek rond Leishmania heeft Borst, omdat het geen kankeronderzoek betreft, samengewerkt met bio-informatici uit Seattle. “Als biochemici vonden we kwalitatief waar base J zat en wat het ongeveer deed. Maar dat voor het hele genoom uitrollen, het plaatsen op de genomische kaart, konden we absoluut niet zelf.” Het NKI is technologisch net als Seattle goed toegerust. “Wij zijn hier met de groep van de bio-informaticus professor Lodewyk Wessels bevoorrecht

Piet Borst: “Ik kan weinig met computers, maar toen deep sequencing hier zijn intrede deed, was ik de eerste die het gebruikte” (Foto Bureau Lorient communicatie)

ten opzichte van kleinere instituten, die dat niet hebben”, stelt Borst. “En de afhankelijkheid ervan groeit alleen maar. De groep van Wessels, die ook verbonden is aan de TU Delft, groeit als kool. Iedereen heeft deze technologie nodig om uit de gegevens te halen wat erin zit, maar er zijn niet veel plaatsen waar dit op een heel hoog niveau gebeurt.”

Nieuwe velden Technologie blijft voor Borst een middel, geen doel. “Met een hoogleraar interne geneeskunde als vader kom ik uit een echt medisch nest. Klinische toepassing van onderzoeksresultaten blijft daarom een belangrijke motivatie en inspiratie. Als onderzoeker zit je uiteindelijk de hele dag proeven te doen die mislukken, tot er eindelijk eentje wèl lukt. Kun je niet tegen teleurstellingen? Zoek een ander vak. Je moet heel lang door de stroop rennen voordat dat ene ‘eureka’-moment zich aandient. Dat moment bestaat echt - plotseling valt alles op zijn plaats. Soms lijkt het maar zo, maar soms is het echt. Dat maakt veel goed.

Dan is het mooi als er bijvoorbeeld ook nog iemand langskomt die zegt: ‘Ik ga de aanmaak van base J verstoren, zodat de parasiet doodgaat.’ Ik hoop van harte dat dit van de grond komt. Het is niet zo dat je bij elke proef aan een concrete patiënt denkt. Je hebt een puzzel die je wilt oplossen; dat is de belangrijkste stimulerende factor. Maar de bredere motivatie ligt uiteindelijk mede in de toepassing. Daarom denk ik ook met vreugde terug aan mijn colleges samen met clinici.” Zo leidde een college met pediater Tegelaers er uiteindelijk toe, dat Borst een prenatale test hielp ontwikkelen voor peroxisomale ziekten - een zijsprong. “Als je in een nieuw veld begint, heeft dat grote nadelen. Je mist kennis die je moet compenseren met ijver. Maar je hebt ook voordeel: ieder terrein heeft onjuiste, ingeslepen vooroordelen die van docent op student worden overgeleverd: ‘dit werkt niet’ en ‘dat zit anders’. Die belasting heb je niet. Dus als je van buiten komt en proeven doet die heel erg voor de hand liggen, kan het zijn dat ze nog nooit gedaan zijn en tot verrassende resultaten leiden. Nog een voordeel is, dat je kennis, concepten en technieken meeneemt naar dat nieuwe veld die de mensen daar niet hebben. Daarom kan het heel succesvol zijn.”

Bros Behalve voor geslaagde zijpaden heeft Borst altijd een neus gehad voor het herkennen van mislukte proeven, artefacten. “Mijn talent als onderzoeker was vooral dat ik nooit veel tijd heb verdaan aan onderzoek zonder perspectief. Dat gaf me tijd om dingen te vinden die wel nuttig waren. Veel onderzoekers hebben de neiging door te gaan op de ingeslagen weg der verwachting. Mislukt iets, dan passen ze het aan, en nog eens, en nog eens. De kunst is enerzijds om een ongebruikelijk resultaat niet zomaar af te schrijven als een fout. Daarmee kun je een aanwijzing voor een ontdekking missen. Een andere valkuil is juist, te makkelijk overtuigd te zijn dat elke half mislukte proef iets heel bijzonders laat zien. De juiste balans vinden is één van de moeilijkste dingen in de wetenschap.”

“Je moet heel lang door de stroop rennen voordat dat ene ‘eureka’-moment zich aandient” Binnen zijn onderzoeksgroep introduceerde Borst een prijsje voor de medewerker, van student tot postdoc, die zijn meest geliefde theorie onderuit kon halen. Die prijs was een Bros-reep. “Het is belangrijk dat iedereen in het lab gezonde argwaan houdt. Een sfeer waarin de theorie van de baas heilig is, werkt absoluut funest. In de biochemie bouw je kennis als de ene steen op de andere. Daar kun je geen slechte stenen tussen hebben, dan stort het bouwwerk in.”

Perspectieven Met steeds meer gegenereerde data - big data - wordt het vinden van de praktisch bruikbare informatie daarin steeds

10

IMMUUN

Juni 2013

moeilijker. Met computers kan een hoop. Borst waarschuwt dat ze juist niet zouden moeten dienen om resultaten te modelleren die er misschien niet zijn. “Ik ben soms weleens bang dat dit in de systeembiologie gebeurt. Het is mode, maar wat het uiteindelijk klaarmaakt valt nog erg tegen. Het vakgebied weet goed te verklaren wat we al weten, maar als het op nieuwe kennis aankomt, valt het vooralsnog tegen.” Van de juiste analyse op big data heeft Borst daarentegen wel hoge verwachtingen. “In de strijd tegen kanker zullen we het om te beginnen moeten hebben van vroegdiagnostiek. Dat kan dankzij verbeterde imaging-technologie en betere analyse van lichaamsvloeistoffen. Tumoren zijn slordig en laten cellen, eiwitten en DNA vrijkomen. Die moet je uiteindelijk kunnen terugvinden in bloed en urine. Op dat gebied zit er nog een grote ontwikkeling aan te komen, door uit overweldigende hoeveelheden data de juiste afwijkingen af te leiden.” Die betere kennis van subtiele verschillen komt ook naar voren in de chemotherapie. Borst: “Met een beetje overdrijving is chemotherapie begonnen met de toediening van vergif in de hoop dat kankercellen eerder kapot gingen dan gewone cellen. Nu de verschillen tussen tumor- en normale cellen beter in kaart komen, kan de chemo beter op de afwijkingen worden gericht. Als de chemotherapie een signaaltransductiepad in de kankercel remt, zoekt de tumorcel alternatieven. Die kunnen we ook steeds beter blokkeren. Wel is het zo dat we veel mogelijkheden op celniveau zien, die we nog niet terugzien in de mens. Daarom zijn muizen die dichter bij de mensen staan en die spontaan tumoren ontwikkelen, zoals Anton Berns en Jos Jonkers die hier bij het NKI ontwikkelen, een belangrijke stap in dit onderzoek.”

Het bloed kruipt... Het is daarentegen ontluisterend, vindt Borst, dat we nog steeds niet goed kunnen voorspellen hoe een patiënt gaat reageren op een geneesmiddel. “Neem taxol, dat goed werkt bij een deel van de patiënten en bij anderen niets oplevert behalve forse bijwerkingen. Ondanks alle kennis hebben we nog geen predictiemarkers die de tumorrespons op taxol kunnen voorspellen, terwijl het probleem in principe oplosbaar is.” Het onderzoekersbloed kruipt bij Borst waar het niet gaan kan: “Daar wil ik de komende jaren nog wel aan blijven werken. Het lijkt een simpele stap, maar het is enorm belangrijk voor patiënten en de efficiënte inzet van middelen. Mijn medewerkers zijn bezig om technieken te ontwikkelen om dat varkentje te wassen, al is het lastiger dan ik ooit had gedacht.” Leendert van der Ent

Von Blomberg: “Voorafgaand aan medische ingrepen waarbij metaallegeringen in het lichaam worden geplaatst, wordt niet structureel getest op overgevoeligheid voor metalen.”

Metaalallergie lijkt een beheersbaar probleem. Heb je er last van, dan draag je toch geen metalen voorwerpen meer? Dat klopt, maar bij tandheelkundige voorzieningen en kunstgewrichten wordt dat een stuk lastiger. Bovendien blijken metalen direct op het immuunsysteem te kunnen werken en ontstekingsmediatoren vrij te maken. Deze recente kennis opent de weg naar nieuw onderzoek.

Metalen prikkelen het immuunsysteem Veel mensen hebben klachten in verband met de kronen, bruggen en (amalgaam)vullingen in hun mond. “Een product als nikkel zit in voedingsmiddelen zoals chocola, noten en granen. Ook overgevoeligheid voor kobalt, chroom en kwik komt regelmatig voor.” Aan het woord is dr. Mary von Blomberg, medisch immunoloog bij de afdeling pathologie in het VUmc in Amsterdam. Zij is al sinds de jaren zeventig in een diagnostische setting met het probleem bekend. “Wij zoeken naar eventuele verbanden tussen systemische klachten, auto-immuunziekten en metaalexpositie.” Overgevoeligheid van de huid voor bijvoorbeeld sieraden valt snel genoeg op en is vervolgens gemakkelijk te vermijden. Het is vooral de blootstelling aan metalen via tandheelkundige voorzieningen en kunstgewrichten die moeilijk te vermijden is. Von Blomberg: “Voorafgaand aan medische ingrepen waarbij metaallegeringen in het lichaam worden geplaatst, wordt niet structureel getest op overgevoeligheid voor metalen.”

Onderbouwing Metaalallergie is een vertraagd type overgevoeligheid. “Dat maakt dat de diagnose iets langer duurt, maar het testen zelf is gemakkelijk genoeg”, aldus Von Blomberg. “Het is een kwestie van een pleister met verschillende metalen op de huid plakken. Als er na één of twee dagen een rode plek ontstaat, is er sprake van overgevoeligheid voor het betreffende metaal. Zoals bij elke allergie, geldt: hoe meer blootstelling, des te meer (immunologische) reactie.” Er is ook gekeken of er een snellere en wat minder vervelende test ontwikkeld kon worden, een bloedtest. “Je kunt T-cellen in het bloed in vitro confronteren met metalen”, zegt Von Blomberg. “Als ze de stof herkennen, volgt een reactie; immuniteit hangt nauw samen met herkenning. De bloedtest werkte ook zo, maar helaas niet altijd feilloos. De huidtest biedt nog altijd de beste diagnose. De bloedtest wordt gebruikt voor verdere onderbouwing.”

kan dat wel. Von Blomberg: “Het mechanisme werkt hier kennelijk heel anders. Uit nieuw onderzoek blijkt, dat een aantal metalen direct, dus zonder tussenkomst van andere stoffen, het immuunsysteem kan prikkelen. Dat is een intrigerend fenomeen. Nikkel en kobalt geven een brede, basale prikkel af en zijn daarmee in staat dendritische cellen te activeren, wat de ontwikkeling van nieuwe afweerreacties en ontstekingen kan faciliteren.”

“Metalen doen veel meer in het immuunsysteem dan gedacht” Dit betekent dat metalen veel meer doen in het immuunsysteem dan gedacht, meent Von Blomberg: “Er is ook een variant waarbij de metalen geen allergische reactie opwekken, maar als trigger voor systemische auto-immuniteit werken. Dit is echter vooral in proefdieren onderzocht, bij de mens is daarover nog weinig bekend. Dit opent dus wegen naar nieuw onderzoek. Met prof. dr. Rik Scheper en dr. Ingrid van Hoogstraten bekijken we momenteel in samenwerking met het Academisch Centrum Tandheelkunde Amsterdam (ACTA) de associatie tussen metaalblootstelling en allerlei ziektebeelden. Waarschijnlijk reageren niet alleen dendritische cellen, maar ook andere cellen met vergelijkbare receptoren op deze metalen. Ze produceren dan direct ontstekingsmediatoren zoals interleukine-8, die op hun beurt het immuunsysteem verder activeren.” Onderzoek bij de mens heeft in het verleden nog al eens geleid tot speculatieve conclusies, weet Von Blomberg. “Feit blijft, dat dit een zeer intrigerend gebied is. Daarom verdient dit juist gedegen, dubbelblind wetenschappelijk onderzoek dat duidelijk kan maken wat er werkelijk speelt.” Redactie

Directe prikkeling Allergie en blootstelling kunnen tot chronische ontstekingen leiden. Maar er zijn geen aanwijzingen dat dit kan ontaarden in tumoren. Bij een overgevoeligheidsreactie zoals coeliakie

Nikkel en kobalt geven een brede, basale prikkel af waarmee ze dendritische cellen activeren

Juni 2013

IMMUUN

11

Samenwerking als sleutel bij GSK

Immunologie goed vertegen samenwerkingsprojecten Voor GlaxoSmithKline is samenwerking de sleutel tot succes in innovatie. In 2015 wil GSK de helft van zijn R&D-middelen aan samenwerkingsprojecten spenderen. In Nederland investeert het bedrijf de komende vijf jaar miljarden in gezamenlijk onderzoek. Voor een flink deel betreft dit immunologisch onderzoek. “Die investeringen zijn grotendeels te danken aan de uitstekende wetenschap en de koploperspositie van Nederland in PPS”, zegt prof. dr. Jan Raaijmakers, Vice President External Scientific Collaboration Europe bij GSK. Over de langetermijnperspectieven voor ons land is hij, vanwege het huidige wetenschapsbeleid, aanzienlijk somberder.

De inzet op samenwerking bij GSK is het resultaat van een omslag. Als klassiek grootbedrijf deed het lange tijd zoveel mogelijk in eigen huis. Er heerste het ‘not invented here’syndroom. Raaijmakers: “De toenmalige President Europe, nu CEO van GSK Andrew Wittey, concludeerde dat wij de wijsheid niet in pacht hebben. De eigen research in combinatie met ‘bag of money of collaborations’ (uitbesteding) leverde relatief te weinig op voor onze pijplijn. Zijn idee was dat onze industriële

kennis, kunde en middelen heel goed complementair waren aan de kennis van vooral academische medische centra. Een concreet voorbeeld uit mijn eigen universitaire praktijk: de signaaltransductiekennis van het toenmalige GlaxoWellcome paste uitstekend op de kennis van celtypen die het lab van professor Koenderman aan de Universiteit van Utrecht had. In zo’n samenwerking zet je geen vraag buiten de deur, maar je werkt over en weer. Je werkt samen van begin tot eind, vormt een eenheid met elkaar en bouwt op elkaars specialiteiten. Dat doe je niet alleen volgens contracten, maar je gaat ‘s avonds ook eens samen de kroeg in. Dan komt de creativiteit op gang en wordt het werk van de betrokkenen beter en leuker. Met echte samenwerking bereik je synergie die bij uitbesteding buiten beeld blijft. Je werkt samen toe naar hetzelfde punt aan de horizon; een zakelijke opdracht wordt teamwork.”

Externe samenwerking logisch

Prof. dr. Jan Raaijmakers: “Het huidige wetenschapsbeleid verkwanselt onze toekomst”

12

IMMUUN

Juni 2013

Een jaar of zes geleden lanceerde Wittey deze inzichten, die daarna razendsnel in de praktijk zijn gebracht. Om die ideeën te checken, sprak Raaijmakers door heel Europa met bestuurders van universiteiten en academische centra. “Hun visie op samenwerking en partnerschap bleek verrassend sterk overeen te komen met de onze.” Inmiddels brengt de R&D-organisatie de werkwijze gestructureerd in de praktijk. Raaijmakers: “Stap één was al eerder genomen, de matrixorganisatie die projectsgewijs werkte om te vormen naar ‘silo’s’ met focus op aandachts- en ziektegebieden waarin alle relevante kennis samenkwam. In stap twee gingen zogeheten Discovery Performance Units (DPU) nagenoeg precies zo werken als start-ups: veertig tot zestig man met twee tot drie targets, waarop ze in enkele jaren substantiële vooruitgang moeten boeken. De tijdsdruk en targets maken strategische samenwerking nodig met partijen die aanvullende kennis en expertise hebben. De nieuwe interne organisatie maakte meer gerichte externe samenwerking logisch.” In 2015 wil Wittey de helft van de R&D-middelen in samenwerkingsprojecten hebben. In die projecten wordt

DE KETEN

woordigd in Nederlandse uitgegaan van echt partnership; samen invulling geven aan de uitwerking van de vraagstelling. In de beginfase was de benadering onderscheidend in de farmaceutische sector. De pijplijn van GSK is inmiddels sterk verbeterd. Meer en meer farmaceutische bedrijven passen hun onderzoeksbeleid nu in dezelfde zin aan.

Nederland (voormalig) gidsland Samenwerking kan één op één met een academische groep of MKB plaatsvinden of in een publiek-privaat consortium. Dat laatste gebeurt bijvoorbeeld via het Topinstituut Pharma (TI Pharma), waarmee Nederland een trend heeft gezet en een koploperspositie heeft bereikt. In totaal heeft alleen al GSK via samenwerkingen met onder andere Crucell, Prosensa en Genmab voor drie miljard aan op milestones gebaseerde investeringen gepland voor de komende vijf jaar. Dat is te danken aan de infrastructuur die in het verleden is opgezet. Raaijmakers: “Veel budget gaat naar Publiek-Private Samenwerking (PPS). Dat is aantrekkelijk, omdat er voldoende pre-competitief werk te verrichten is. In andere landen, zoals Frankrijk, zien ze Nederland met zijn topinstituten als gidsland. Denemarken heeft het model met topinstituten al gekopieerd. Ierland, Zweden en Duitsland hebben hun investeringen in wetenschap en samenwerkingsverbanden sterk verhoogd.” Ondertussen breekt ons land af wat er opgebouwd is, betoogt hij. “Waarom scoorde Nederland de afgelopen jaren goed met publiek-private samenwerking? Eén factor is de Nederlandse openheid en directheid, die snel knelpunten duidelijk maakt. Dat vergemakkelijkt goede samenwerking. Maar PPS scoort hier vooral omdat de kwaliteit van de basale wetenschap hoog is. Inmiddels vermengt de overheid de financiering voor fundamentele wetenschap met die voor valorisatie. NWO en Zon-MW worden van het pad van de zuivere wetenschap afgehaald. Tegelijk worden PPS-instrumenten, de topinstituten, afgebroken. Nederland Kennisland? Dan moet je niet juist dát laten verslonzen waarmee je bewezen hebt te kunnen scoren. Frankrijk doet het andersom, breekt niet af maar bouwt op: verbetert de kennisinfrastructuur, introduceert standaard samenwerkingscontracten, pakt het maatschappelijk probleem van vergrijzing integraal op om de volksgezondheid te verbeteren, de zorgkosten te verlagen en uiteindelijk de export te verbeteren.” De Nederlandse overheid zaagt aan twee poten van de kruk. Zij verkwanselt daarmee onze toekomst in plaats van bestaande kansen uit te bouwen, meent Raaijmakers. Voor hem is het daarom de vraag of Nederland op termijn aantrekkelijk blijft. “Onze markt is onbeduidend en het klimaat richting de farmaceutische industrie is niet supervriendelijk. In het

wereldwijde speelveld zoeken farmaceutische bedrijven drie zaken: wetenschappelijke kwaliteit, de bereidheid samen te werken en voldoende kritische massa om snel vorderingen te maken. Tot nu toe overtuigde de wetenschappelijke kwaliteit, maar blijft dat zo?”

Immunologische inbreng groeit Raaijmakers weet dat vooral ook de kwaliteit van het Nederlands immunologisch onderzoek nog altijd uitstekend is: “Dit belangrijke gebied is goed ingebed en staat internationaal hoog aangeschreven. Niet voor niets betreft een groot deel van onze samenwerkingen in Nederland immunologie. Die goede positie is gunstig, want de immunologische inbreng in de farmacologie groeit nog steeds. Het is wellicht lang een hype geweest om te beweren dat de toekomst in biologicals lag, maar onze pijplijn bevat daadwerkelijk veel biologicals. Het aantal monoclonalen op de markt neemt toe en ook de cytokines doen voorzichtig opgang. Het is bovendien voor GSK een belangrijk gebied; van de nieuwe medicijnen in onze pijplijn heeft een aanzienlijk percentage een sterke immunologische component.” In vaccins zit een sterke immunologische component. “Dat is traditioneel een sterk kennisgebied in Nederland, bijvoorbeeld op het gebied van interactie tussen mens en dier”, weet Raaijmakers. “Doordachte preventieve vaccinatie is één van de mogelijkheden om de zorgkosten in de toekomst omlaag te brengen. Wij hebben nu namelijk geen gezondheidszorg, maar ziektezorg. Vaccinatie kan eraan bijdragen om daar gezondheidszorg van te maken.” Een belangrijke ontwikkeling is ook de toenemende verwevenheid van kennis rond kleine moleculen, geeft Raaijmakers aan: “De toenemende kennis van immunologie, fijne regelsystemen, genetica en proteomics geeft ook ruimte voor beïnvloeding van het immuunsysteem door kleine moleculen. Het is inmiddels duidelijk dat het merendeel van de grote ziektebeelden multifactorieel is, met genetische en niet genetische componenten. Dat is niet met één molecuul op te lossen, maar vraagt om combinatietherapie. Bij elke nieuwe vinding zien we nieuwe signaaltransductiewegen die de oplossing omzeilen.” Een voorbeeld daarvan vormt de toepassing bij tot voor kort onbehandelbare melanomen. BRAF-remmers geven daar spectaculaire, maar helaas zeer tijdelijke resultaten. “De hoop is nu dat een combinatie van BRAF-remmers met MEK een (veel) duurzamere verbetering zal laten zien”, aldus Raaijmakers. “Het aantal vragen neemt sneller toe dan het aantal antwoorden, maar gelukkig kennen we ook de oplossingsrichtingen. Immunologische kennis maakt daar een belangrijk deel van uit.” Leendert van der Ent

Juni 2013

IMMUUN

13

IP en patentering met de P Veel wetenschappers hebben een haat-liefde-verhouding met octrooieren. Maar het is een bewuste overweging waard, betogen Cees Melief, Laura MacDonald, Ab Osterhaus en Piet Borst. Een patent is niet de kortste weg naar het schip met geld, maar wel een voorwaarde voor partnering. Hoewel de kennis onder wetenschappers over patenteren de laatste jaren is toegenomen, zijn er nog altijd misverstanden. Succesverhalen komen er ook steeds meer.

Op een Nederlandse universiteit is een bepaalde, zeer vernieuwende detector voor analytische apparatuur ontwikkeld. Is die gepatenteerd? Nee, bekent de hoogleraar. Zijn woorden, geparafraseerd: “Patentering was een paar jaar terug minder aan de orde en was geen prioriteit in wetenschappelijk onderzoek. Bij overweging bleek dat wij het zelf zouden moeten regelen en dat het publicatie in de weg stond. Toen we het later nogmaals overwogen, bleek dat iemand bij ons het concept al ergens summier op papier had gezet. Toen konden we niet meer patenteren.” Dit is precies waar prof. dr. Cees Melief in het vorige nummer van Immuun voor waarschuwde: “Het mag niet gebeuren dat interessante toepassingen gemist worden omdat verzuimd is het intellectueel eigendom te beschermen. Elke wetenschapper zou drie weken voor de indiening van een artikel moeten stilstaan bij de vraag of de inhoud toepasbaar of octrooieerbaar is. Een partij als LURIS helpt je bij de beslissing en het traject.” Het ‘zelf regelen’ uit het voorbeeld is gelukkig niet meer aan de orde. Alle universiteiten hebben organisaties zoals Leiden University Research & Innovation Services (LURIS) die kennis verspreiden via workshops, verbinding leggen met octrooibureaus en actief naar partners en investeerders zoeken.

Overwegen Laura MacDonald, vice-directeur en hoofd licensing van LURIS: “Ik herken het beeld. Onderzoekers zoeken vanuit wetenschappelijke nieuwsgierigheid nieuwe vondsten.

Laura MacDonald: “Het patent is de valuta van de commerciële wereld” (foto Bureau Lorient Communicatie)

14

IMMUUN

Juni 2013

Publicaties leveren erkenning op, IP niet. De alertheid op IP is de laatste jaren van AIO tot prof wel enorm verbeterd. Dat komt door veranderingen in het financieringslandlandschap via publiek-private samenwerkingsprojecten zoals NGI, CTMM, BMM en TI Pharma. Drie weken voor publicatie een octrooi overwegen is goed, maar eerder is nog beter. Het is nooit te vroeg om ons te bellen.” De kennis over IP kan nog altijd beter, vindt MacDonald. “Een veelvoorkomend misverstand is dat patentering ten koste van onderzoeksgeld gaat. Dat is echt niet zo.” Ook denken velen dat patentering gelijkstaat aan geheimhouding. “Het verplicht juist tot vrijgeven van kennis. Het staat ook wetenschappelijke publicaties niet in de weg, zolang je de timing maar plant. Meer dan een paar weken vertraging voor een publicatie hoeft het niet op te leveren. Met een partner die publicatie verbiedt moet je niet in zee gaan. Er is namelijk altijd een compromis mogelijk dat beide partijen tevreden houdt - reviewen, patent indienen en dan onmiddellijk publiceren.” Patentering overwegen is ook iets anders dan ‘blind’ patenteren, nuanceert ze. “Ongebruikte patenten kosten handenvol geld. Het is de kunst dat aantal laag te houden zonder kansen te verspelen.

DOSSIER: IP

van partner Wij zeggen: overweeg of je vondst een oplossing kan bieden. Als dat zo is, heb je waarschijnlijk industriële partners nodig om die door te ontwikkelen. Dààrover moet je vooraf nadenken, want daarvoor heb je een patent nodig. De focus moet liggen op het vinden van partners voor het bereiken van goede onderzoeksresultaten, niet op geld verdienen. Wereldwijde statistiek maakt duidelijk dat op honderd patenten er twintig een partner opleveren en vijf echt lucratief worden.”

Patiëntbelang De tijden zijn veranderd, zegt ook prof. dr. Ab Osterhaus van de afdeling Viroscience van het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam. “Vroeger was het in overheidsdienst soms zelfs verboden om patenten aan te vragen. Dat zou niet in het belang van de volksgezondheid zijn.” Hij is ooit naar Rotterdam gekomen om de fundamentele research beter te laten aansluiten bij patiëntbehoeften. “Dat vraagt om Publiek Private Samenwerking. Daarvoor is patentering meestal noodzakelijk. Als we een vaccin ontwikkelen, kunnen wij tot en met fase I klinisch onderzoek gaan, daarna is aansluiting bij de industrie nodig. Die aansluiting krijg je alleen als je het intellectuele eigendom beschermt. Zo niet, dan investeert de industrie niet.” MacDonald herkent hierin haar hoofdboodschap: “Een patent is essentieel voor het vinden van externe partners.” Het is uiteindelijk in het belang van de volksgezondheid en de individuele patiënt om te patenteren, vindt Osterhaus. “Om die reden hebben we meteen toen we hier in Rotterdam een nieuw humaan coronavirus (HCoV-EMC) ontdekten, de bevindingen gepatenteerd.” De afdeling Viroscience van het Erasmus MC vormt een uitzondering: de patenten over het humane metapneumovirus hebben inmiddels tientallen miljoenen opgeleverd. Dat leverde in 2009, in samenwerking met hoogleraar Kennisvalorisatie Erik Claasen, de NGI valorisatieprijs op. “Het geld gaat voor het grootste deel terug naar het onderzoek”, zegt Osterhaus. “In de VS krijg je dan meer dan tien procent privé. Daar denken ze dan ook dat wij rijk zijn. Maar nee, we doen er ons werk van. Als je dat goed doet, gaat dat steeds beter en met meer mensen.”

“Een patent is essentieel voor het vinden van externe partners” Uiteindelijk wordt de patiënt daar beter van. Osterhaus: “Maar nog steeds zeggen sommigen dat we zakkenvullers zijn omdat we zaken patenteren. Maar het is heel simpel: samenwerking met de industrie is de enige weg. Die samenwerking verstoppen is onverstandig en onzinnig. Tegelijk weet je, dat je er voor onder vuur kunt komen te liggen.”

Patent-pool “Bij SARS hebben tien groepen wereldwijd samengewerkt, alles gepatenteerd wat werd gevonden en dat allemaal ondergebracht in een patent-pool onder auspiciën van de WHO. Die realiseerde zich dat dat nodig was”, verklaart Osterhaus. “Een industrie wil op een gegeven moment een vaccin, antivirale medicijnen of diagnostische tests maken. Als er tien partijen patenten hebben, worden onderhandelingen te ingewikkeld. Nu was er één pool. Als er ooit geld uit zou komen, zou een consultant van de WHO de verdeling bepalen. In ons geval betekent dit dat de revenuen weer terug naar het onderzoek gaan.”

Publiek domein of patent MacDonald: “Een universiteit is er uiteindelijk om de maatschappij ten goede te komen. Die gedachte mag best meespelen bij de overweging om te patenteren.” Dat gebeurt zeker bij NKI/AVL. Onderzoek kan van alles opleveren, zoals knock-out muizen, cellijnen en DNA-constructen. Prof. dr. Piet Borst van NKI/AVL: “Ondersteunende vindingen kunnen voor andere onderzoekers interessant zijn. We houden ze doorgaans in het publieke domein - zonder voorwaarden. Maar er zijn ook cellijnen en antilichamen interessant voor de industrie. Als je toepassing toejuicht, moet je patenteren. Dat doet ons technologie transfer office en we lijden er geen verlies op. Zo hebben we cellijnen die transporteiwitten tot overexpressie brengen. Daarmee kan de industrie testen of een geneesmiddel wordt getransporteerd. De inkomsten dekken deels overheadkosten en deels commercieel minder aantrekkelijk onderzoek.” Immunologen zijn volgens MacDonald relatief actief en bewust met patentering bezig. “Ze weten dat hun onderzoek het verschil kan maken en willen zeker stellen dat dit ook gebeurt.” Vorig jaar leidde een patent van Tom Huizinga en Jan Wouter Drijfhout op het gebied van peptiden en reumadiagnostiek tot samenwerking met Inova. Nu worden ook eventuele therapeutische toepassingen onderzocht. “Het patent bracht hier de partners bij elkaar. Maar een patent is niet altijd nodig voor samenwerking. De contacten met een Duits biotechnologiebedrijf zijn begonnen via IP. Maar inmiddels heeft het LUMC drie samenwerkingsverbanden met dit bedrijf, die niet allemaal op patenten gebaseerd zijn. Een patent kan de deur openen, maar als de deur eenmaal open is, werkt samenwerking soms ook goed zonder.” Leendert van der Ent

Juni 2013

IMMUUN

15

Ton Rijnders

European Lead Factory klaar De European Lead Factory (ELF) is een publiek-private samenwerking in het kader van het Europese Innovative Medicine Initiative (IMI). Het moet eraan bijdragen dat Europa weer toonaangevend wordt in onderzoek naar nieuwe medicijnen. De European Lead Factory beschikt daarvoor over een budget van 196 miljoen euro en een bibliotheek met 500.000 stoffen om te koppelen aan drug targets. 240 voorstellen komen in aanmerking voor kosteloze screening. “Nederlandse immunologen zijn bij uitstek gepositioneerd om hierbij te scoren”, meent dr. Ton Rijnders, wetenschappelijk directeur van TI Pharma en hoofd van het screening consortium van ELF.

In de jaren tachtig werd meer dan vijftig procent van de nieuwe geneesmiddelen in Europa ontwikkeld. Sindsdien verschoof het zwaartepunt van de ontwikkeling naar de VS en de Europese farmaceutische R&D-capaciteit nam zorgwekkend af. De Europese Unie wil dat tij keren en heeft de uitgesproken ambitie om weer nummer één in het farmaceutisch onderzoek te worden. IMI heeft daarvoor een totaal overheidsbudget van een miljard euro beschikbaar, aangevuld met een miljard aan privaat geld in natura.

Ton Rijnders: “De indiener van een target drug die door de selectie komt, krijgt kosteloos een screening van een half miljoen op 500.000 stoffen.” (foto Bureau Lorient Communicatie)

De Nederlandse inbreng De kwaliteit van de Nederlandse kennisinfrastructuur is hoog, zegt Rijnders. Bovendien is er een grote ervaring met het werken in publiek-private samenwerkingsverbanden, onder andere in het kader van TI Pharma. Dat verklaart waarom de Nederlandse chemie en biologie / screening zeer goed vertegenwoordigd zijn in de ELF. Onder het MKB en de kennisinstellingen zijn eveneens opvallend veel Nederlandse partijen. Rijnders schat dat van de tachtig miljoen IMIfunding tot nu toe dertig miljoen naar Nederlandse partijen is gegaan. Hij ziet ook zeer goede kansen voor het indienen van targets, onder andere voor de Nederlandse immunologen.

Buitenstaanders welkom Die inhaalslag vraagt om uitzonderlijke initiatieven en faciliteiten. De Europese farmaceutische industrie is zeer gemotiveerd tot samenwerking om dat voor elkaar te krijgen. Bedrijven willen graag verder innoveren, maar het laaghangende fruit is geplukt. Hoe verder? De European Lead Factory beantwoordt die vraag. Met een budget van 196 miljoen is ELF het grootste project binnen het Innovative Medicine Initiative. Twee Europese calls komen erin samen: een call binnen de farmaceutische industrie voor de oprichting van een Europese stoffenbibliotheek en een call binnen de chemische industrie voor de industriële High Throughput Screening van stoffen. Zeven leden van de European Federation of Pharmaceutical Industry and Associations (EFPIA) zijn bereid gevonden grote delen van hun stoffenbibliotheken samen te voegen. Daarmee brengen ze 300.000 stoffen buiten het publieke domein in voor screening op nieuwe drug targets. Daarnaast brengen bedrijven uit het chemieconsortium 200.000 stoffen in. Zo is een half miljoen stoffen beschikbaar voor screening op mogelijke nieuwe toepassingen; ook derden mogen overigens nog compounds inbrengen. Behalve de EFPIA-leden vormen de leden van het chemieconsortium samen met universiteiten en kennisinstellingen de dertig partners binnen ELF (zie kader 1). De stoffencollectie wordt momenteel fysiek samengebracht in het Schotse Dundee. Daar is in het gerobotiseerde compound-pakhuis het herplaten en hercoderen van stoffen in volle gang. Voor het screenen van biologische assays is de High Throughput Screening faciliteit op het Pivot Park in Oss geselecteerd. Daar draaien inmiddels interne pilots op het screenen van de stoffencollectie. “Nu komt het moment dat we naar buiten gaan”, kondigt Rijnders aan. “Buitenstaanders worden uitgenodigd om hun drug targets ter screening aan te melden op een stoffencollectie en apparatuur die nergens ter wereld beschikbaar is. Zeker voor publieke partijen was zoiets tot nu toe onbereikbaar. Het doel is, targets met

dossier: IP

om te scoren stoffen te matchen die anders nooit gevonden zouden worden. Op termijn moet er zeker aan aantal geneesmiddelen op de markt uitkomen, zowel voor commercieel interessante ziektegebieden als voor ‘neglected diseases’.” Het initiatief is nu gefinancierd voor vijf jaar vanaf januari 2013. Rijnders: “Het is absoluut de ambitie om het initiatief daarna voort te zetten.”

No data Rijnders, voormalig hoofd van de afdeling Immunologie bij Organon, maakt duidelijk hoe bijzonder de stoffenbibliotheek is: “Het is de schatkamer van een farmaceutisch bedrijf. Het openstellen en delen daarvan is een grote stap. Het afstemmen van de belangen van de Intellectuele Eigendom (Intellectual Property, IP) was een hele klus, maar dat is gelukt. Dat zegt iets over de motivatie van de betrokken bedrijven voor het project.” De stoffen zijn natuurlijk bekend bij de bedrijven. Maar wat die stoffen op nieuwe targets doen, weten ze niet. Rijnders: “De schatkamer bevat niet meer dan chemisch afval tot het iets doet op een nieuwe target. Tegenwoordig kent de wetenschap het probleem van big data. Hier is het probleem juist: no data. We weten er vrijwel niets van. ELF moet het onbenutte potentieel uit al die stoffen naar voren halen door de biologie en de chemie bij elkaar te brengen in een screening.”

Consortiumpartners Farmaceutische bedrijven binnen EFPIA: Bayer Pharma (D), AstraZeneca (S), H. Lundbeck (DK), Janssen Pharmaceutica (Johnson & Johnson) (B), Merck (D), Sanofi (F), UCB Pharma (B) Universiteiten: Universiteit Leiden (NL), Technical University of Denmark (DK), Universität Duisburg-Essen (D), University of Dundee (GB), Rijksuniversiteit Groningen (NL), University of Leeds (GB), University of Nottingham (GB), University of Oxford (GB), VU Amsterdam (NL), Radboud Universiteit Nijmegen (NL) Onderzoeksinstellingen: Top Instituut Pharma (NL), Max Planck instituut (D), Nederlands Kanker Instituut (NL) MKB: BioCity Scotland (GB), ChemAxon (H), Edelris (F), Gabo (D), Lead Discovery Center (D), Mercachem (NL), Pivot Park Screening Centre (NL), Sygnature Discovery (GB), Syncom (NL), Taros Chemicals (D)

Rijnders wordt als wetenschappelijk directeur van TI Pharma verantwoordelijk voor de screening binnen de ELF. “EFPIA heeft invloed op het programma en de daarin vastgelegde doelen, maar niet op de selectie van de uitvoerende consortia. De selectie van voorstellen gebeurt door onafhankelijke externe experts onder auspiciën van TI Pharma als onafhankelijke broker, op basis van de wetenschappelijke kwaliteit van de voorstellen.” Uiteraard gaan de bedrijven zelf screenen op hun gecombineerde stoffencollecties. Ze mogen in elkaars vijver vissen en gaan zo efficiënt met hun resources om. “Het bijzondere is”, merkt Rijnders op, “dat publieke partijen, waaronder in dit verband ook MKB valt, eveneens het recht krijgen in deze vanouds gesloten vijver te vissen.”

Inbrenger bepaalt Rijnders hoopt van harte dat veel partijen hun drug targets inbrengen, geschikt voor small molecule discovery. “Nederlandse immunologen zijn internationaal toonaangevend. Ze zijn daarmee zeer goed gepositioneerd om te scoren met hun voorstellen. Ze zijn bovendien actief in therapeutische gebieden die sterk in de belangstelling staan: diabetes, oncologie, autoimmuunziekten, hart- en vaatziekten en infectieziekten. Wie met een wetenschappelijk goed verhaal door de selectie komt, krijgt hier kansen te over. En er geldt: wie het eerst komt, die het eerst maalt. Als iets eenmaal is gescreend, kan het niet nog eens. Het is de moeite waard, want de waarde van zo’n screening bedraagt een half miljoen euro.” In het proces is de geselecteerde indiener van de target de bepalende partij. Deze krijgt na de screening de screeningsdata en een ‘qualified hitlist’ van maximaal vijftig stoffen die voldoen aan de criteria. Ook krijgt hij drie jaar het exclusieve recht de gegevens te exploiteren. Het is daarbij mogelijk alles te publiceren, zij het dat consortiumpartners dan eerst het recht op patentering krijgen. De indiener kan ook patenteren, doorontwikkelen en dan pas publiceren; na drie jaar geldt een verplichting tot disseminatie. De indiener, ofwel target owner, kan in het verdere traject samenwerken met een consortiumpartner. De zeven EFPIApartners mogen als eerste onderhandelen met de target owner over een samenwerking op dit project. Een andere verplichting van de target owner is het verrichten van milestone-betalingen bij het behalen van mijlpalen bij commerciële exploitatie. Rond de IP is het zo geregeld, dat wat een partij inbrengt en zelf heeft gegenereerd, eigendom blijft van die partij. Rijnders: “Al met al lijkt mij dat een goede deal. Dat moet ook wel, want een initiatief als dit lukt alleen als het voor alle betrokken partijen gunstig uitpakt.” Leendert van der Ent www.europeanleadfactory.eu [email protected]

Juni 2013

IMMUUN

17

Jan Damoiseaux en Pieter van Paassen

Is cardiomyopathie een auto Nog niet zo lang geleden leek deze vraag onzinnig. Nog altijd is de relatie tussen het hart en het immuunsysteem in de kliniek pril. Toch lijkt er wel degelijk samenhang tussen dit ernstige hartprobleem en het afweersysteem te zijn. In het academisch ziekenhuis Maastricht (azM) zoeken clinicus dr. Pieter van Paassen en medisch immunoloog dr. Jan Damoiseaux naar onderbouwing van deze aanname. Daarbij maken ze onder andere gebruik van vergelijking met bekende autoimmunologische ziektebeelden. De teneur: het beeld van de betrokkenheid van het immuunsysteem blijft groeien.

Jan Damoiseaux en Pieter van Paassen: “Door ervaringen tussen kliniek en lab uit te wisselen kun je samen het beeld dat zich voordoet gaan begrijpen.” (Foto Bureau Lorient Communicatie)

Klinisch Immunoloog Pieter van Paassen van de afdeling Interne Geneeskunde loopt in het azM regelmatig tegen vragen over patiënten aan. Samen met Medisch Immunoloog Jan Damoiseaux van het Centraal Diagnostisch Laboratorium overlegt hij dan welke bijzondere bepalingen kunnen verklaren wat er met een patiënt aan de hand is. Naast deze dagelijkse, individuele gevallen werken beiden ook samen in onderzoek. Damoiseaux heeft de immunologie van multipele sclerose als één van zijn specialisaties. De aandacht van Van Paassen gaat onder andere uit naar erkende systemische auto-immuunziekten zoals vasculitis en lupus. De laatste tijd is hun interesse gewekt in de mogelijke betrokkenheid van het immuunsysteem bij cardiomyopathie. Letterlijk betekent dit ‘de ziekte van de hartspier’. Lijders aan deze afwijking lopen het risico op, onder andere, een plotselinge hartdood. Er kunnen verschillende redenen aan de

DE KLINIEK

-immuunziekte? verslechtering van de functie van de hartspier ten grondslag liggen. In veel gevallen is er een genetische verklaring voor de ziekte, terwijl de combinatie alcohol, vet eten en niet bewegen eveneens tot cardiomyopathie kan leiden.

Verlittekening “Maar bij een deel van de cardiomyopathie-patiënten voldeden de gangbare verklaringen niet helemaal”, zo verklaart Van Paassen de vraag naar het nieuwe onderzoek vanuit de kliniek. “Immunologische technieken kunnen het denken over het ontstaan van het probleem in het orgaan richting geven. Biopten kunnen een onderbouwing van betrokkenheid van het immuunsysteem leveren. En parallellen met bekende ziektebeelden kunnen een behandelingsrichting aanwijzen.” Van Paassen en Damoiseaux richten zich samen met cardioloog prof. dr. Stefan Heijmans vooral op de rol van een inflammatoire component bij deze hartaandoening, in combinatie met aandacht voor doorgemaakte virusinfecties door de patiënt. Daarmee onderzoeken ze de rol van het immuunsysteem, een invalshoek die tot voor kort nauwelijks aandacht kreeg. Van Paassen legt uit wat er bij sommige patiënten vermoedelijk gebeurt: “Het oerprincipe is dat er bij een probleem een immuunrespons optreedt. Als dat probleem weg is, moet de immuunrespons eindigen. Gebeurt dat niet, dan leidt dit tot langzame verlittekening van organen.” Omdat dit zo geleidelijk plaatsvindt, pikken veel clinici dit niet op, weet Van Paassen. “Van ontstekingsreacties aan het hart weten we weinig, daar moeten we meer van te weten komen. Betrekkelijk jonge mensen kunnen lang met vage klachten lopen, tot het plotseling erg fout gaat.” Dan is het curatief lastig op te lossen. “Het is de vraag tot welk stadium je met immuunmodulatie of -suppressie nog wat kunt doen”, zegt Van Paassen. “Wat we wel kunnen doen is een onderzoekscohort opbouwen, zoals we in Limburg sinds 1975 al in het regionale nierproject doen. Langlopend, systematisch onderzoek aan nierweefsel, bloed, urine en de activiteit van T-cellen, regulatoire cellen en dendritische cellen geeft ons inzicht in de status en de prognose van anca vasculitispatiënten. Dat zou met cardiomyopathie ook kunnen.”

Inzicht in prognose Uit heel Nederland komen inmiddels patiënten met gedilateerde cardiomyopathie, een chronische ontsteking van de hartspier die tot uitrekking daarvan heeft geleid, naar Maastricht. Damoiseaux: “Er is op dit onderwerp een krachtige researchlijn opgebouwd bij de afdeling Cardiologie. Het nemen van hartbiopten is hier een integraal onderdeel van. Daarin worden lymfocyten aangetroffen, wat wijst op immunologische activiteit. Waarom richt het immuunsysteem

zijn pijlen op het hart? Kunnen we die immunologische activiteit ook in het bloed aantonen? Om het antwoord op die vragen te vinden wordt er gekeken naar een verband met virale infecties en wordt een genetische screening uitgevoerd. Bovendien zoeken we naar circulerende markers die kunnen wijzen op immuunactivatie en/of autoimmuniteit.” Als het biopt, met daarin de aanwezigheid van lymfocyten en virus, en een MRI -scan van het hart de diagnose inflammatoire cardiomyopathie bevestigen, is het mogelijk patiënten een experimentele immuunmodulerende of

“Een beter begrip van het hoe en waarom van de ontsteking van het hart kan bijdragen tot een beter begrip van de progressie van hartfalen.” immuunsuppressieve therapie te geven. Het gaat daarbij onder andere om toediening van immunoglobuline. Van Paassen geeft aan dat behalve de huidige patiënten, ook toekomstige patiënten belangrijk zijn: “Een beter begrip van het hoe en waarom van de ontsteking van het hart kan bijdragen tot een beter begrip van de progressie van hartfalen. De heersende gedachte is nog altijd dat hartfalen vooral voortkomt uit vaatvernauwing. Ik denk dat er in veel gevallen sprake is van een auto-immuunziekte. Het beeld is prototypisch voor chronische ontstekingsprocessen. Onze hypothese is dat inzicht in de inflammatoire kant van hartaandoeningen ook inzicht verschaft in de prognose van hartziekten.” Zo blijft het beeld van de betrokkenheid van het immuunsysteem groeien; bij steeds meer ziekteprocessen blijkt het een rol te spelen.

Onderbouwing “We staan nog wel aan het begin van het begrip van de samenhang tussen longen, hart en immunologie”, geeft Damoiseaux aan. “Het komt er op aan de ontstekingen van de organen beter te begrijpen. Dat begrip kan bijdragen aan verklaringen voor het optreden van ziekten én voor de keuze van therapieën. Wat dat laatste betreft: er komen steeds meer biologicals beschikbaar die het immuunsysteem selectief moduleren. Toepassing daarvan kan soelaas bieden bij meer aandoeningen dan we tot nu toe dachten.” Van Paassen geeft als voorbeeld Eculizumab van Alexion. “Dat wordt nu voorgeschreven tegen de zeldzame aandoening PNH. Uit een diermodel kennen we de mogelijkheden voor inzet tegen vasculitis. Daarnaast zou het mogelijk ook kunnen helpen tegen cardiomyopathie.”

Juni 2013

IMMUUN

19

Pieter van Paassen: “Immunologische technieken kunnen het denken over het ontstaan van het probleem in het orgaan richting geven” (Foto Bureau Lorient Communicatie)

Eerst komt het er op aan, aannemelijk te maken dat het onderzoek de kant van de immunologie op moet. “Daarvoor is het nodig de hypothese te onderbouwen dat cardiomyopathie een immunologisch proces is”, aldus Damoiseaux. In de Verenigde Staten heeft prof. dr. Noel Rose in muizen al laten zien dat infecties cardiomyopathie kunnen veroorzaken. Dit blijkt via auto-immuun myocarditis te verlopen, die uiteindelijk uitmondt in gedilateerde cardiomyopathie. Autoantistoftesten kunnen in het laboratorium een aanwijzing geven dat het ook bij de mens om een immuun-gemoduleerd proces gaat. “Die testen zijn op zichzelf nog niet zulk sterk bewijsmateriaal”, weet Van Paassen. Damoiseaux: “Daarom kun je daarnaast naar surrogaatmarkers in het bloed kijken, onder andere de oplosbare IL-2-receptor. Deze receptor komt vooral op T-cellen voor. Als T-cellen geactiveerd worden, gaan ze de receptor afwerpen, waarna de receptor in oplosbare vorm in de circulatie komt. Daarom is het vinden van een verhoogde concentratie van de niet-celgebonden variant van deze receptor een maat voor de activatie van T-cellen.” Een andere marker is neopterine, gemaakt door macrofagen als ze door T-cellen worden geactiveerd. “Het voorkomen daarvan is een zelfde soort aanwijzing; samen zegt het iets over het meedoen van het adaptieve, verworven immuunsysteem in het ziekteproces”, concludeert Damoiseaux. “Dezelfde combinatie van markers komt trouwens voor bij sarcoïdose, een ziekte die granulomen, aan elkaar geklonterde ontstekingscellen, vormt in verschillende organen. De ervaring met die markers hebben we daaraan ontleend voor onder andere cardiomyopathie.”

Parallellen Het heeft er bij de analyses tot nu toe alle schijn van dat, afhankelijk van de genetische achtergrond, het immuunsysteem een rol speelt bij gedilateerde cardiomyopathie. Van Paassen: “Het gaat er niet alleen om dit aan te tonen, we proberen ook te begrijpen hoe het ziekteproces werkt. Daarbij zoek je in de kennis over hoe auto-immuunziekten normaal gesproken werken. Dat kan parallellen naar voren brengen met wat we in dit nieuwe ziektebeeld zien.”

“Het beeld van de betrokkenheid van het immuunsysteem blijft groeien” Multiple Sclerose biedt daarvoor aanknopingspunten, geeft Damoiseaux aan. “Als we nieuw bewijs vinden voor de betrokkenheid van het immuunsysteem bij cardiomyopathie, kunnen we die kennis afzetten tegen wat we weten van MS. Het gaat dan bijvoorbeeld over hoe het immuunsysteem pathogenen herkent in vergelijking met het niet-herkennen van lichaamseigen stoffen. Bij MS is de associatie met het Epstein-Barr-virus (EBV) sterk.” Negentig procent van de bevolking heeft een besmetting met dat virus doorgemaakt,

20

IMMUUN

Juni 2013

maar onder MS-patiënten is die incidentie bijna honderd procent. EBV kan onder andere de ziekte van Pfeiffer veroorzaken. Het voorkomen daarvan op latere leeftijd verhoogt de kans op MS. Damoiseaux: “Zowel de genetica als de omgeving speelt een rol in het ontwikkelen van MS. Die ziekte is mogelijk op te vatten als een doorslaande reactie tegen infectie, die gaat reageren met het ‘zelf ’. Dat kan - en dat is speculatie - het gevolg zijn van moleculaire mimicri. De moleculen van de pathogenen waartegen de immuunrespons zich richt, lijken erg op de moleculen van de gastheer. In de komende tijd zullen we kijken in hoeverre de parallel tussen MS en cardiomyopathie daadwerkelijk opgaat. In elk geval is duidelijk dat er in beide gevallen sprake is van een sterke relatie met virale infecties.”

Sparren Zo komen de clinicus en de laboratoriumspecialist samen stap voor stap verder. Van Paassen over de rol van de clinicus: “Bij het vermoeden van ontstekingen kijkt de internist standaard naar bezinking, het aantal leukocyten en c-reactief eiwit (CRP) in het bloed. Het kan zijn dat hieruit geen verklaring naar voren komt. Maar het aantal mogelijke bewijzen voor ontsteking is daarmee nog niet uitgeput. In het zieke orgaan kan bijvoorbeeld ook verhoogd interleukine-2 een aanwijzing geven voor ontsteking.” Waar het om gaat is, volgens Van Paassen, ervaringen tussen kliniek en lab uit te wisselen om samen het beeld dat zich voordoet te begrijpen. “Het uitgangspunt is de zorg voor de patiënt. Zelf heb ik een helikopterview bij de analyse van patiënten. Soms denk je: is hier soms iets anders aan de hand? Meer basaal opgeleide immunologen kunnen je dan vertellen wat de verklaring zou kunnen zijn. Door te sparren kun je samen een hypothese opstellen over hoe zaken wellicht in elkaar zitten. Vervolgens kun je die hypothese testen. Dat is wat we nu doen rond cardiomyopathie.” Leendert van der Ent

BD Horizon™ Brilliant Violet™ Polymer Conjugates Bright dyes help resolve rare and dim cell populations

See what nature is hiding. Now you can resolve rare or dim cell populations with BD Horizon™ Brilliant Violet™ polymer conjugates from BD Biosciences. Developed from pioneering polymer dye technology acquired from Sirigen Ltd., BD Horizon Brilliant Violet dyes are brighter than conventional dyes. Improved brightness enables you to identify cell populations with lower receptor density than was previously possible, resolving cell populations previously obscured.

For Research Use Only. Not for use in diagnostic or therapeutic procedures. BD, BD Logo and all other trademarks are property of Becton, Dickinson and Company. © 2013 BD A164-00

The complete portfolio of BD conjugated antibodies can be used to explore cellular features and characterize cells through surface, intracellular, or secreted markers. To ensure you can use BD reagents across your entire multicolor panel, our portfolio contains a broad selection of fluorochrome-conjugated antibodies. Request a free sample, or find out how you can use BD Horizon Brilliant Violet polymer conjugates with our expanded set of tools and information at bdbiosciences.com/eu/go/brilliant. BD Biosciences Becton Dickinson BV Postbus 2130 4800 CC Breda Tel. +31 20 582 94 24 bdbiosciences.com/eu Juni 2013

IMMUUN

21

Overzichtsfoto van de analysestraat (Foto UMCU)

Snelle service, betere zorg De eisen aan klinisch chemische en hematologische laboratoria in ziekenhuizen nemen toe. “De analyses moeten sneller, effectiever en ook nog tegen lagere kosten. Het antwoord daarop is automatisering”, stelt dr. Hilde Dijstelbloem, Hoofd Patiëntenzorg van het Laboratorium Klinische Chemie en Haematologie vast. Het Universitair Medisch Centrum Utrecht is er als eerste in Europa in geslaagd om een snelservice voor chemische en immunochemische uitslagen te realiseren, voor alle klinische èn poliklinische routinediagnostiek. Binnen een laboratorium zijn het normaal gesproken de uitzonderingen die veel werk opleveren; twintig procent van de aanvragen leveren tachtig procent van het werk op. In het constante, continue proces binnen het UMC Utrecht is daar nu veel minder sprake van - hoewel er nog steeds uitzonderingen blijven. “99% van de uitslagen binnen de snelservice komt gegarandeerd binnen twee uur bij de specialist en de patiënt op de poli. 95% is zelfs in negentig minuten op de bestemming”, zo meldt Dijstelbloem over de prestaties van de analysestraat. Al jarenlang werkt het Laboratorium Klinische Chemie en Haematologie in het kader van betere zorg aan de realisatie van deze snelservice. Het laboratorium maakte om te beginnen een uitgebreide workflow- en data-analyse. Dat maakte duidelijk welke stappen sneller en beter zouden kunnen. Daarna kwam de vraag welke apparatuur die eisen zou kunnen beantwoorden. Dat leidde tot verrassende oplossingen. Zo maakt een dedicated buizenpostsysteem van de poliklinieken naar het centraal laboratorium bijvoorbeeld deel uit van de oplossing.

Betrouwbaarheid In het jarenlange traject dachten ook verschillende toeleveranciers mee over de benodigde oplossingen. Eén daarvan is Beckman Coulter, die dit deed voor het pre-analyse en analysetraject. In het lopende band-systeem werden twee centrifuges geïntegreerd en er werden twee grote pre-analytische systemen geplaatst, waarvan één pal voor de band waarover de buisjes lopen. De capaciteit van twee bestaande analysesystemen bleek onvoldoende voor de snelservice gedurende de piekuren, dus deden twee snelle analyzers met een zeer hoge capaciteit hun intrede. Het spreekt vanzelf dat

22

IMMUUN

Juni 2013

geen buis verkeerd terecht mag komen. Betrouwbaarheid is een belangrijk uitgangspunt. Dijstelbloem: “De oplossingen die nodig zijn voor een dergelijk omvangrijk proces zijn alleen te realiseren in een intensieve wisselwerking met alle betrokkenen, door samen continu na te denken over verbetering.”

Immunologische bepalingen Het UMC Utrecht heeft een apart immunologisch laboratorium, dat meedenkt over integratie van specieke immunologische bepalingen in de snelservice. “Bepalingen moeten allereerst tot analytisch juiste resultaten leiden. De resultaten op onze turbidimeter moeten even goed zijn als die van de nefelometer die het immunologisch lab nu gebruikt. Bovendien moeten de bepalingen passen binnen het concept van de snelservice”, zegt Dijstelbloem. Door die combinatie van eisen lenen niet alle immunologische bepalingen zich voor integratie met de technieken in deze analysestraat. “Maar sommige bepalingen wel”, aldus Dijstelbloem. Soms komt integratie goed uit vanwege de hoge aantallen, maar voor laagvolume-bepalingen is het de medische noodzaak of de 24/7-service die aansluiting aantrekkelijk maakt. “Daarover zijn we in gesprek”, geeft Dijstelbloem aan. Het aantal benodigde analysestappen bepaalt hoe lang de uitslag van een test op zich laat wachten. De gesprekken gaan vooral over de bepalingen die in anderhalf uur kunnen, maar ook waarvoor twee uur haalbaar is. “Voor patiënten die van ver komen kan een dergelijke wachttijd nog altijd heel aantrekkelijk zijn.” Redactie

DE KLINIEK Het start in de nagelriem

Vroegdiagnose sclerodermie levensreddend De ernstige bindweefselziekte sclerodermie is soms vroeg te herkennen aan afwijkingen in de nagelriemen. Vroegtijdige detectie opent de weg naar tijdige behandeling. Dat kan fatale verbindweefseling van organen voorkomen en zo een hoop menselijk leed en kosten besparen, vertelt dr. Annemie Schuerwegh, senior reumatoloog in het LUMC.

Bij jonge meisjes komt het regelmatig voor: het Raynaudfenomeen. Daarbij worden de vingers bij kou door circulatiestoornissen in de bloedvaten eerst wit, dan blauw en tot slot rood. Bij deze groep wijst dit zogeheten primaire Raynaud-fenomeen niet per se op een ziekte. Maar buiten die groep kan het op een ernstiger aandoening wijzen. De capillairen zijn dan aangetast. Deze lopen in de vingers normaal gesproken in een nette lus. “Maar soms wijkt het aantal capillairen af ”, aldus Schuerwegh. “Ook kan het zijn dat de lus vreemde bochten maakt, vertakkingen heeft of een ongewoon grote diameter vertoont van meer dan 50 micron.” Dergelijke afwijkende capillairen zijn aanwezig bij secundair Raynaudfenomeen en kondigen een reumatische systeemziekte aan zoals myositis, lupus of sclerodermie.

“Er zijn opmerkelijke successen geboekt met autologe stamceltransplantatie”

Annemie Schuerwegh: “We onderzoeken nu het verband tussen capillaire patronen en de ontwikkeling van sclerodermie.” (foto Bureau Lorient Communicatie)

Vroeg ingrijpen Deze voorspeller is relatief gemakkelijk vast te stellen met capillaroscopie, dermatoscopie of video capillair microscopie. De afwijkingen kunnen vooraf gaan aan ernstiger gevolgen van zuurstofgebrek in de vingertoppen, zoals digitale ulcera (vingerzweren), necrose en infecties. Ook kan pulmonale hypertensie optreden in pulmonaalvaten van patiënten met een syteemziekte. Bij lupuspatiënten vertoont twintig tot dertig procent het secundaire Raynaud-fenomeen voordat de ziekte optreedt. Aan systemische sclerose gaat dit fenomeen in vrijwel alle gevallen vooraf. In de praktijk worden zeldzame bindweefselziekten zoals systemische sclerose vaak pas opgemerkt als een vitaal orgaan zoals hart long of nier is aangetast door fibrose - verbindweefseling. De vooruitzichten zijn dan somber. Schuerwegh: “Zijn er afwijkende capillairen, dan kun je de patiënt testen op bindweefselziekte-gerelateerde antistoffen. Die zijn vaak eveneens aanwezig voorafgaand aan andere klachten. Als deze zijn aangetoond, kan de screening naar andere klachten plaatsvinden.

Geen afwijkende capillairen en geen antistoffen betekent in 98% van de gevallen dat iemand de komende tien jaar geen systemische sclerose ontwikkelt. Nichtyanova en haar collega’s in het Royal Free Hospital in Londen hebben met hun publicatie in 2010 aangetoond dat jaarlijkse analyse bij mensen zonder klachten betere overleving en een minder ernstig verlopend ziektebeeld oplevert. Vroegdiagnose en vroegtijdige behandeling kunnen veel menselijk leed voorkomen en kosten besparen.”

Lastig herkenbaar Nederland telt zo’n 1.500 sclerodermiepatiënten. Onderdiagnose is een probleem. De verschillende uitingsvormen aan nieren, longen, de huid of het hart maken de ziekte lastig herkenbaar. Juist dat maakt capillaroscopie waardevol.

Stamceltransplantatie De conclusies van het onderzoek uit 2010 dringen snel door tot de kliniek. Op de EULAR komen diagnosecriteria beschikbaar. Op het moment stelt de EUSTAR/ACR nieuwe classificatiecriteria voor systemische sclerose op, waarbij de nagelriemcapillaroscopie deel uitmaakt van de criteria voor de diagnose. Welke behandelingsopties zijn er als nagelriem capillaroscopie een vroeg stadium van sclerodermie heeft aangetoond? Schuerwegh: “Het immuunsuppressivum methotrexaat gaat fibrosering van huid tegen. Verder is het mogelijk immuunsuppressiva zoals cyclofosfamide en mycofenolaat te geven bij aantasting van interne organen. In de inter-nationale multicenterstudie ASTIS, waarin het Radboud Medisch Centrum, het VUmc en het LUMC deelnamen, zijn bij vroeg gediagnosticeerde patiënten met

ernstige systemische sclerose opmerkelijke successen geboekt met autologe stamceltransplantatie.” Inmiddels gaat ook het wetenschappelijk onderzoek verder. “We zoeken onder andere uit of capillaire patronen iets zeggen over de ontwikkeling van sclerodermie maar ook andere bindweefselziekten zoals lupus en polymyositis”, zegt Schuerwegh. “Is er een verband tussen die patronen en uitingen zoals pulmonale hypertensie, digitale ulcera en fibrosering van longen, nieren en hart? Kan een nulmeting voorspellen welke kant het opgaat? Kan de navolgende patroonverandering dat? En kan de patroonverandering de progressiesnelheid van de ziekte blootleggen?” Leendert van der Ent

AGENDA 1-3 juli 2013 3rd EFIS-EJO Summer School in Clinical Immunology, Parijs, Frankrijk. www.iti-school.org/ 22-27 augustus 2013 ICI 2013, the largest immunology meeting in 2013, Milaan. www.ici2013.org/i_message 17 september - 8 oktober 2013 (startdatum, 4 bijeenkomsten) ELISA theorie: achtergronden en kwaliteitsaspecten (PH-3092) In deze cursus leert u de principes, mogelijke problemen te herkennen én op te lossen. Tevens komen de belangrijkste kwaliteitscriteria van ELISA’s aan de orde. Hogeschool Leiden, Centrum Bioscience en Diagnostiek. www.cbd.hsleiden.nl 19 september 2013 (startdatum) Cursus Klinische chemie, Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek. Twaalf bijeenkomsten van 18.00 tot 21.40 uur, 51 UEC-punten. Kosten € 1.525,- inclusief practicumkosten. www.cvnt.nl, studieadviseur Life Sciences via 088-481 8888 of [email protected]. 27 september - 10 oktober 2013 (start, 3 bijeenkomsten van 9.30-16 uur) Kwaliteitsaspecten en trouble shooting bij PCR-technologie (PH3034) In deze cursus leert u alle aspecten van de kwaliteitscontrole en -borging bij de uitvoering van (diagnostische) PCR-testen. Cursus Hogeschool Leiden, Centrum Bioscience en Diagnostiek. www.cbd.hsleiden.nl.

24

IMMUUN

Juni 2013

29 september – 3 oktober 2013 Cytokines from molecular mechanisms to human disease, Hyatt Regency, San Francisco, VS. www.cytokines2013.com 15 oktober 2013 (startdatum) Cursus Genoom en genexpressie, Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek. Drie bijeenkomsten van maandag t/m woensdag van 9.30 tot 17.00 uur. Kosten € 1.500,- inclusief practicumkosten. www.cvnt.nl, studieadviseur Life Sciences via 088-481 8888 of [email protected]. 17 oktober 2013 (startdatum) Cursus Antibiotica en resistentie, Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek. Drie bijeenkomsten van maandag t/m woensdag van 9.30 tot 17.00 uur, 27 UEC-punten. Kosten € 1.150,- inclusief practicumkosten. www.cvnt.nl, studieadviseur Life Sciences via 088-481 8888 of [email protected]. 27-29 oktober 2013 7th Vaccine & ISV Congress, Sitges, Barcelona, Spanje. Over wetenschap en gezondheid, van basaal vaccinonderzoek en vaccinproducenten tot overheidsbeleid, veiligheid en wet- en regelgeving. www.vaccinecongress.com 19-22 november 2013 EPIDEMICS4: Fourth International Conference on Infectious Disease Dynamics. Gewijd aan onderzoek naar epidemische ziekten en de dynamiek van infecties. Locatie: NH Grand Hotel Krasnapolsky, Amsterdam. www.epidemics.elsevier.com

Your Power for Health

Half Area 96 Well Platen Bespaar tot 57% op reagentia Afmetingen identiek aan 96 well plaat Well center identiek aan 96 well plaat Te gebruiken op alle geautomatiseerde apparatuur Toepasbaar voor: ELISA Cel- en weefselkweek Fluorescentie, Luminescentie UV metingen

Greiner Bio-One B.V. A. Einsteinweg 16 Postbus 280 2400 AG Alphen a/d Rijn Tel: (0172) 42 09 00 Fax : (0172) 44 38 01 e-mail: [email protected]

Greiner Bio-One BVBA/SPRL Koning Albert I laan 50 50, Av. Roi Albert I B-1780 Wemmel Tel: +32 2 4610910 Fax: +32 2 4610905 e-mail: [email protected]

www.gbo.com/bioscience IMMUUN 25

Juni 2013

Reina Mebius

Spotlight op vitamine A en Over de samenhang tussen lymfoïde cellen, epitheelcellen, vitamine A en voeding is het laatste woord nog niet gezegd. Samen vormen ze een gebied waarin nog veel ontdekkingen plaatsvinden. Die ontdekkingen leiden tot de aanname dat het immuunsysteem misschien nog wel basaler is dan gedacht. Bovendien is de samenhang tussen voeding en de werking van het immuunsysteem volgens Reina Mebius mogelijk sterker dan gedacht.

“Immunologie en voeding hangen op een spannende manier samen”, opent prof. dr. Reina Mebius, hoogleraar moleculaire celbiologie aan de Vrije Universiteit in Amsterdam. “Voeding is sterk bepalend voor de samenstelling van de darmflora. Een directe link tussen ziekteverwekkende bacteriestammen en ziekten is niet eenvoudig te leggen, maar het lijkt er wel sterk op dat een gevarieerd samengestelde darmflora beschermt tegen Reina Mebius: “Voeding oefent zowel invloed uit op de vorming als op het functioneren van het immuunsysteem.” (Foto Bureau Lorient Communicatie)

het innestelen van schimmels, bacteriën en virussen. Voeding is dus belangrijk voor het immuunsysteem en de gezondheid in het algemeen.”

Vitamine A Mebius en haar groep focussen onder andere op de rol van vitamine A. De vitamine is aanwezig in groene groente, in vlees, in levertraan en wordt aan margarine toegevoegd. Meer precies gaat het Mebius om het verband tussen voeding en de regulering van de omzetting van vitamine A met behulp van enzymen in de darmen. Het lichaam zet de vitamine om in retinolzuur; de samenstelling van de voeding lijkt deze omzetting te beïnvloeden. “We hebben in muizen de effecten van vitamine A gecontroleerd geanalyseerd. Twee groepen kregen exact hetzelfde menu, met de aan- of afwezigheid van vitamine A als enig verschil”, vertelt Mebius. “Conclusie één is, dat als je geen vitamine A krijgt, het immuunsysteem in de darmen niet goed functioneert. Dat maakt glashelder dat de vitamine een essentiële rol vervult in relatie tot het immuunsysteem. Ook tijdens de vorming van de bloed-hersenbarrière is vitamine A cruciaal, evenals voor de aanleg van de lymfeklieren.” De dosering doet er ook toe: zowel teveel als te weinig pakt verkeerd uit. “Bij zwangere vrouwen die teveel retinolzuur krijgen, raakt de vorming van de ongeboren vrucht verstoord. De hoeveelheid retinolzuur bepaalt verder de grootte van de lymfeklieren in het ongeboren kind”, weet Mebius uit haar eigen onderzoek.

Aangeboren lymfoïde cellen Sinds kort is bekend dat retinolzuur een cruciale rol speelt bij de aanleg van de lymfeklieren. Mogelijk geven neuronen in het weefsel dit retinolzuur af. De neuronen geven in dat geval het eerste signaal voor de ontwikkeling van lymfeklieren af. Het is een complex proces, waarin ook zogeheten Lymphoid Tissue Inducer cells (LTi) nodig zijn. Deze benutten het retinolzuur om de lymfeklieren op de juiste locaties in het lichaam te vormen. Dat gaat als volgt: het retinolzuur zet stromale cellen aan, verbindingscellen in het weefsel van organen. Deze stromale cellen trekken eerst LTi-cellen aan en stimuleren deze vervolgens om lymfeklieren te vormen. “Dit mechanisme wordt momenteel nog verder in kaart gebracht”, geeft Mebius aan. Mebius en haar groep richten zich op het inzicht in de samenhang van darmontstekingen, coeliakie en vitamine A. Bij de ontwikkeling van de lymfeklieren spelen veel componenten een rol, die ook meespelen in het immuunsysteem van de darmen. Het immuunsysteem in de darmen is medebepalend voor de gezondheid in het algemeen Zo spelen vitamine A én het immuunsysteem mee in de samenstelling van de beschermende

26

IMMUUN

Juni 2013

THEMA: IMMUNOLOGIE EN VOEDING

lymfoïde cellen Wie is Reina Mebius? Reina Mebius promoveerde bij George Kraal aan de VU op celmigratie. Als postdoc aan Stanford University spitste ze dat onderwerp toe op ontstekingen en vroege ontwikkeling van lymfoïde organen door Lymfoid Tissue Inducer cells. Ze keerde terug aan de VU en vervolgde dit onderzoek, waarin ze toen vrijwel de enige was, terwijl er nu veel groepen mee bezig zijn. In 2007 werd ze hoogleraar moleculaire celbiologie. Haar groep werkt samen met Monash University, Australië, Universidade Nova de Lisboa in Portugal, Lund University in Zweden, Babraham Institute in Cambridge en Cold Spring Harbor Laboratory en Yale University in de VS.

microflora in de darmen en de epitheliale barrière. Mebius: “Vitamine A wordt in het epitheel omgezet in retinolzuur. Het zorgt voor een gezond epitheel, waarin antimicrobiële peptiden de aanhechting van schadelijke micro-organismen voorkomen. Het zorgt er daarnaast op nog een andere manier voor dat het immuunsysteem zijn rol kan vervullen. Retinolzuur creëert namelijk een bepaalde balans door het immuunsysteem enigszins te onderdrukken. Als dat niet goed gaat, kunnen afhankelijk van de manier waarop het misgaat verschillende typen darmontstekingen ontstaan.” LTi-cellen maken deel uit van de familie van aangeboren lymfoïde cellen, die een belangrijke interactiepartner zijn voor epitheliale cellen in huid, longen en darmen. Het is waarschijnlijk geen toeval dat de lymfoïde cellen naast epitheliale stamcellen worden aangetroffen. Mebius: “De celfamilie komt door het hele lichaam voor en is overal belangrijk voor het instandhouden van een goede barrière. Ze doen grotendeels hetzelfde als T-cellen, maar reageren veel sneller op bedreigingen. Net als T-cellen kunnen ze verschillende cytokines produceren. Daarmee gaan ze ontstekingen tegen en kunnen daarmee uiteindelijk ook tegen kanker beschermen.”

Veel te ontdekken Mebius meent dat de recente inzichten over de zeer basale rol van het immuunsysteem kunnen bijdragen aan een accentverschuiving. “Er is veel aandacht geweest voor de samenstelling van het genoom en hoe dat de risico’s op bepaalde ziekten blootlegt. Maar het genoom staat niet op zichzelf. De samenstelling van het genoom - en de ziekterisico’s daarin - komen ook weer ergens vandaan. Bij die herkomst speelt het immuunsysteem als één van de verbindende schakels tussen voeding en genetische predispositie een rol. Aan de basis van alle chronische ontstekingen staat het immuunsysteem. Voeding blijkt nu het immuunsysteem te kunnen beïnvloeden,

zowel tijdens de aanleg als ook wanneer het eenmaal gevormd is. Deze beïnvloeding zal mede bepaald worden door de genetische achtergrond. Ik denk dat er de komende tijd meer aandacht uit zal gaan naar dit samenspel. Er is op dat gebied nog zoveel te ontdekken.” Behalve de samenhang tussen het immuunsysteem en ontstekingen is er het mechanisme waarin voeding, het immuunsysteem, microflora en virussen een rol spelen. “Die complexe samenhang begrijpen we nog niet helemaal. Het is bekend dat verschillende soorten kanker samenhangen met virussen; dit zou bij meer soorten kanker het geval kunnen zijn dan we tot nu toe dachten. In alle epitheliale weefsels zijn microflora aanwezig, die bij een juiste samenstelling virussen en ziekmakende bacteriën tegenhouden. Wanneer de samenstelling niet optimaal is, kunnen bepaalde ziekmakende stammen zich hiertussen nestelen en aandoeningen veroorzaken die uiteindelijk leiden tot chronische ziekten. Bij obesitas is bijvoorbeeld aangetoond dat dit samengaat met een veranderde samenstelling van het microbioom. Grote farmaceutische bedrijven zijn druk bezig het microbioom te sequencen om het inzicht in de rol van het microbioom te vergroten.”

Het immuunsysteem is een verbindende schakel tussen voeding en genetische predispositie De kliniek De laatste jaren zijn er veel nieuwe inzichten ontstaan en komen er veel aanwijzingen over het verloop van bepaalde processen naar voren. Behalve in dierstudies hoopt Mebius ook in de kliniek haar kennis van lymfoïde cellen en hun barrièrefunctie te vergroten. Ze wil bijvoorbeeld weten wat de lymfoïde cellen bij Graft-versus-host-patiënten doen. Ook in het gedrag van innate lymfoïde cellen en stromale cellen rond het micromilieu van tumoren is ze geïnteresseerd. “Uiteindelijk gaat het erom nieuwe kennis door te vertalen in de kliniek. Onderzoek aan patiënten in de kliniek kan andersom bijdragen aan nieuwe inzichten over de samenhang in processen die we in kaart brengen.” Over het ontstaan en instandhouden van chronische ontstekingen en over het micromilieu van tumoren ontbreekt nog veel kennis. “De wederzijdse beïnvloeding van stromale cellen en tumorcellen is bijvoorbeeld complex. Ontrafeling daarvan kan onthullen welke overlevingsstrategieën tumorcellen toepassen en hoe ze het immuunsysteem daarbij verslaan of voor de gek houden.” Als dat eenmaal bekend is, kan een volgende stap aan de orde komen: het aftroeven van de overlevingsstrategieën om het immuunsysteem vrij baan te geven om tumoren aan te pakken. Leendert van der Ent

Juni 2013

IMMUUN

27

University College Roosevelt

Probiotica, de darm en immuun Studenten Mel Jafri en Pjotr Bekkering van de University College Roosevelt uit Middelburg hebben onder supervisie van prof. dr. ir. Ger Rijkers en dr. Frans van Overveld een review artikel geschreven over probiotica, de darm en immuunregulatie. Het artikel, dat later dit jaar verschijnt in Expert Reviews of Clinical Immunology, geeft een samenvatting van de stand van zaken en gaat in op behandelingen. Met name op het gebied van diabetes typen 1 en 2 zijn de bevindingen eenduidig, constateert het team. “We hopen dat het veld ons overzicht gebruikt voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen.”

Frans van Overveld, Mel Jafri, Ger Rijkers en Pjotr Bekkering van de University College Roosevelt Middelburg (Foto University College Roosevelt)

28

IMMUUN

Juni 2013

Het wordt meer en meer duidelijk dat de samenstelling van de darmflora een effect heeft op de ontwikkeling en het functioneren van het immuunsysteem. Verstoring van deze samenstelling kan leiden tot immuungerelateerde ziekten. Studenten van de University College Roosevelt en hun begeleiders hebben de stand van zaken in kaart gebracht betreffende de ontstaansmechanismen van deze ziekten en de mogelijke behandeling van deze aandoeningen. De focus ligt daarbij op diabetes en obesitas. Ook de rol van macrobiotica, dieet en allergieën komt aan de orde. “Het opstellen van dit artikel geeft de studenten de kans diepgaande kennis op te doen van de relatie tussen voeding en immunologie”, vertelt begeleider Frans van Overveld. “Voor de lezers schept het een helder overzicht dat tot dusverre ontbreekt.”

THEMA: IMMUNOLOGIE EN VOEDING

regulatie Diabetes type 2 De groep heeft zoveel mogelijk artikelen verzameld voor interpretatie. Een aantal lijnen tekent zich af. Ger Rijkers: “De literatuur laat zien dat er een duidelijke link is tussen de darmflora en het ontwikkelen van diabetes type 2. Zo is de darmflora van patiënten met diabetes type 2 typerend voor iemand met een milde vorm van darmontsteking. Een andere samenstelling van de darmflora kan leiden tot het onderdrukken van lokale darmontstekingen en daarmee tot vermindering van diabetes type 2.” Ook is er een duidelijke relatie tussen de darmflora en overgewicht, een risicofactor voor diabetes type 2. “Niet alle bacteriën zijn even goed in staat om calorieën uit voedsel te halen. Als je door de samenstelling van de darmflora te

beïnvloeden overgewicht kunt beperken, beperk je ook het risico op diabetes type 2.”

Diabetes type 1 Diabetes type 1 is een auto-immuunziekte die veroorzaakt dat in de bèta-cellen in de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier onvoldoende insuline wordt aangemaakt. Rijkers: “Het blijkt dat deze aandoening zich eerder en in ernstigere mate bij vrouwtjesmuizen manifesteert dan bij mannetjesmuizen. De oorzaak daarvan blijkt te liggen in een klein verschil in de darmflora tussen mannetjes- en vrouwtjesmuizen. Het laat zien dat kleine verschillen in darmflora tussen mannen en vrouwen belangrijk kunnen zijn. Een veranderde samenstelling van de darmflora kan deze vorm van diabetes mogelijk uitstellen en in ernst verminderen. Uiteindelijk zou dit ook voor de mens een

“We hopen dat het veld ons overzicht gebruikt voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen” oplossing kunnen zijn. Dat vraagt wel dat we precies weten welke soorten van onze 1014 darmbacteriën hierbij een sleutelrol vervullen. Inmiddels is het aantal kanshebbers gereduceerd tot zo’n achthonderd à duizend, maar het zal nog een stuk specifieker moeten.”

Diabetes type 3 Waar bij diabetes type 1 en type 2 een duidelijke rol voor de darmflora lijkt weggelegd, moet die bij diabetes type 3 (die leidt tot Alzheimer) nog vastgesteld worden. Amerikaanse onderzoekers hebben bij ratten aangetoond dat een vet en suikerrijk dieet kan leiden tot Alzheimer. Ook komt Alzheimer vaker voor bij obese mensen dan niet-obese mensen. Rijkers: “Er is dus duidelijk een relatie tussen Alzheimer en voeding, maar we weten nog niet welk mechanisme hier achter schuil gaat. Heeft de darmflora hierbij een rol en, zo ja, welke? Kunnen we misschien door een ander voedingspatroon of door beïnvloeding van de darmflora diabetes type 3 voorkomen? Dat moet nader uitgezocht worden, maar de literatuur biedt aanknopingspunten.” De groep hoopt met het artikel de bestaande kennis zodanig te ontsluiten dat microbiologen en immunologen die als basis voor nader onderzoek kunnen gebruiken. Alinda Wolthuis

Juni 2013

IMMUUN

29

Immuunmodulatie door voeding

“Van black box naar toolbox” Prof. dr. Harry Wichers van Wageningen University & Research Centre doet onderzoek naar hoe voeding ons immuunsysteem een oppepper kan geven. “We kijken standaard naar medicijnen wanneer het er om gaat onze gezondheid te verbeteren. De mogelijkheden en het belang van voeding worden onderschat.”

Onderzoek naar de rol van voeding op het immuunsysteem is maatschappelijk zeer relevant, stelt Harry Wichers, hoogleraar Immuunmodulatie door voeding aan Wageningen University & Research Centre (WUR). “We worden steeds ouder, maar niet steeds gezonder. De kwaliteit van de gewonnen levensjaren laat te wensen over en de kosten van de zorg stijgen sterk. Het is onze opdracht om te werken aan een betere gezondheid.

“Vezels kunnen veel belangrijker blijken dan we tot nu toe konden vaststellen” Dat kan via de gezondheidszorg, maar onderschat de rol van voeding niet.” Wichers’ focus ligt daarbij op de invloed van voeding op het immuunsysteem. “Als we via voeding het immuunsysteem kunnen verbeteren, dan beperken we de kans op ziekten, met positieve gevolgen voor de kwaliteit van leven en de economie.” Hij denkt bijvoorbeeld aan het versterken van het immuunsysteem bij ouderen om tumoren en virale infecties te voorkomen en aan het behandelen van allergieën. Ook kan voeding een positieve rol vervullen bij het beperken van ontstekingsreacties. Verder ziet Wichers een rol voor diervoeding bij het stimuleren van de afweer van productiedieren. “Dat kan het gebruik van antibiotica bij deze dieren reduceren en daarmee de kans op zoönosen, infectieziekten die kunnen worden overgedragen van dieren op mensen, beperken. Ook vanuit het oogpunt van duurzaamheid is onderzoek naar voeding en het immuunsysteem dus relevant.”

Harry Wichers: “Als we via voeding het immuunsysteem kunnen verbeteren, dan beperken we de kans op ziekten, met positieve gevolgen voor de kwaliteit van leven en de economie.” (Foto Bureau Lorient Communicatie)

30

IMMUUN

Juni 2013

Balans herstellen ‘Voeding en gezondheid’ is een klassiek thema aan de Universiteit Wageningen en ‘voeding en het immuunsysteem’ een belangrijke specialisatie. Wichers: “We hebben hier kennis van beide en kunnen elementen koppelen.” De term ‘black box’ is lang van toepassing geweest op deze specialisatie. Zo langzamerhand verandert deze ‘black box’ in een ‘toolbox’. Harry Wichers: “Met name voeding en allergieën krijgen hier veel aandacht. Omdat we bij allergieën ongeveer het mechanisme kennen – de balans tussen Th2- en Th1-cellen is bijvoorbeeld verstoord– kunnen we gaan nadenken over ingrepen. Vroeger kwamen we niet verder dan bijvoorbeeld de aanbeveling dat mensen moesten voorkomen dat ze bij herhaling aan bepaalde ingrediënten zoals pinda’s werden blootgesteld. Dat is tamelijk rudimentair. Veel mooier wordt het als we de balans kunnen herstellen. Onderzoek naar proen prebiotica en naar eiwithydrolysaten lijkt uit te wijzen dat nutriënten van microbiële oorsprong zowel de aangeboren als de Th1-gemedieerde afweer kunnen stimuleren. Dat kan erop duiden dat een immuunsysteem dat enigszins uit balans is, in zekere mate heropgevoed kan worden.” Hij is de eerste om te onderkennen dat we er nog niet zijn met het onderzoek op dit gebied: “Het lijkt te kunnen, maar het is lastig. Verschillende bacteriën hebben verschillende effecten bij verschillende patiëntengroepen. Het komt er natuurlijk op aan de juiste bacterie te selecteren voor het beoogde effect. Daar zijn we mee bezig.”

THEMA: IMMUNOLOGIE EN VOEDING

Wie is Harry Wichers? Biochemicus prof. dr. Harry Wichers promoveerde aan de Rijksuniversiteit Groningen. Hij werkte vijf jaar voor TNO Voeding in Zeist, waarna hij in 1990 begon aan de WUR. Hij deed onderzoek naar de biochemische typering van kwaliteitsgerelateerde parameters die bepalend zijn voor de kwaliteit van voeding: smaak, textuur en kleur. Tegenwoordig, en sinds 2005 als hoogleraar, werkt Wichers aan de relatie tussen voeding/voedingscomponenten en het immuunsysteem. Hij combineert daarbij data over de immuunmodulerende effecten van voedingscomponenten met gegevens over hun eigenschappen in rauwe en bewerkte levensmiddelen. Bij de Agrotechnology and Food Sciences Group is hij verantwoordelijk voor contract research: de onderbouwing van gezondheidsclaims en de ontwikkeling van testsystemen en celkweken.

Bèta glucanen Door voedsel op te delen in bestanddelen en datzelfde te doen voor het immuunsysteem probeert de afdeling te achterhalen welk effect een bepaald voedselbestanddeel heeft op een specifiek onderdeel van het immuunsysteem. Wichers: “Als mensen het vijftigste levensjaar passeren, gaan onderdelen van hun immuunsysteem minder goed functioneren. Het zou prachtig zijn als we met behulp van een specifieke voedingscomponent heel gericht juist dát deel van het immuunsysteem zouden kunnen stimuleren en mensen zo minder kwetsbaar maken voor virussen of een tumor. Daar doen we onderzoek naar.” Bèta glucanen zouden daar wellicht goede kandidaten voor zijn. Wichers: “Bèta glucanen - polysacchariden uit schimmels en planten – lijken in staat te zijn het immuunsysteem te moduleren en zo het verloop van infectieziekten, kanker en auto-immuunziekten te beïnvloeden. Er zijn positieve effecten bereikt in diermodellen. In onder andere Japan zijn op beperkte schaal klinische studies gedaan. Ook wij zijn hier mee bezig.”

kunnen verhogen. Dat kan met adjuvantia, hulpmiddelen die een immuunrespons versterken. Van diverse plantaardige vezels is aangetoond dat ze na orale inname of injectie een immuun-stimulerende werking hebben. Dit geldt vooral op cellen van het innate immuunsysteem, die op hun beurt weer een adaptieve respons kunnen stimuleren. Onder andere de European Food Safety Authority erkent de vaccinatieversterkende werking als relevant voor de onderbouwing van ‘immuun-stimulerende’ claims voor voedingsbestanddelen. In een samenwerkingsverband van twaalf onderzoeksinstellingen en bedrijven hebben we vezels geïsoleerd en in vitro gescreend om de beste kanshebbers eruit te vissen. Daarop volgden in vitro en humane studies. Momenteel voeren we een klinische proef uit.”

Nog niet klaar met vezels Wichers verwacht dat we nog niet klaar zijn met vezels. “Die kunnen wel eens veel belangrijker blijken dan we tot nu toe kunnen vaststellen. Ten eerste vanwege hun prebiotische werking. Vezels die in water oplosbaar zijn, worden in de dikke darm door darmbacteriën afgebroken. Ze dienen dus als voeding voor de ‘goede’ darmbacteriën lactobacillen en bifidobacteriën. De stoffen die daarbij vrijkomen, zoals kortketenige vetzuren, bevorderen de darmfunctie. Daarnaast hebben vezels directe effecten op de immuuncellen in de darm: ze reageren met Pattern Recognition Receptors (PRR) en activeren zo het immuunsysteem.” De discussie hierover is nog volop bezig, maar Wichers heeft er vertrouwen in dat de toekomst nog veel moois te bieden heeft. Alinda Wolthuis

Instanties zoals de European Food Safety Authority erkennen de vaccinatie-versterkende werking van vezels.

Vezels en vaccins Een andere studie is het project ‘Good, bad or risky’. “Binnen dit project bestuderen we de darm- en immuungezondheidseffecten van eiwitten. Vanuit duurzaamheidsoverwegingen vindt onderzoek plaats naar verschillende eiwitbronnen als alternatief voor vlees, zoals lupine, algen of insecten. Maar wat hebben deze eiwitten voor effect op bijvoorbeeld de barrière-functie van de darm? We zijn bezig met een grootschalig onderzoek naar deze effecten. We willen de eiwitten indelen in de categorieën ‘good’, ‘bad’ of ‘risky’. Het zal nog drie jaar duren voordat deze classificatie wordt afgerond.” Weer een andere studie richt zich op het antivirale domein. Wichers: “We onderzoeken hoe we de effectiviteit van vaccins

Juni 2013

IMMUUN

31

Werking tegen MS onderzocht

Vitamine D in het zonnetje Er zijn nog maar weinig medicijnen die helpen tegen MS. Maar er zijn steeds duidelijker aanwijzingen uit associatiestudies en dierproeven dat vitamine D het immuunsysteem versterkt. Daardoor zou die vitamine het verloop van de ziekte minder heftig kunnen maken. De hoop is dat ook in klinische trials de heilzame werking van relatief hoge doses vitamine D naar voren komt. Deze trials lopen nu, vertelt Jan Damoiseaux van het Academisch Ziekenhuis Maastricht. Onderzoek op het terrein van voeding en ziekte is tricky. “Vanwege de vele betrokken parameters blijven de uitkomsten veelal beperkt tot associaties”, zegt dr. Jan Damoiseaux, medisch immunoloog van het Centraal Diagnostisch Laboratorium van het azM in Maastricht. “Deze associatie studies suggereren vaak een oorzakelijk verband. Je moet altijd goed opletten of dat er in werkelijkheid wel is. Zo is het echt waar dat er meer kinderen worden geboren tijdens de ooievaartrek. Het oorzakelijk verband tussen twee factoren die met elkaar geassocieerd zijn, kan ook tegengesteld zijn aan het vermeende verband. Deze ‘reversed causality’ moet goed uitgesloten worden.” Multiple Sclerose komt in Nederland bij één op de duizend mensen voor. De patiënten hebben een lager vitamine D-gehalte in vergelijking met een gezonde controlegroep. “Dit kan een oorzaak zijn, maar ook een gevolg. Het is namelijk ook bekend dat MS-patiënten gemiddeld minder bewegelijk en depressiever zijn dan gezonde mensen. Ze komen daardoor minder buiten, waar de zon schijnt. Zonlicht is een belangrijke bron van vitamine D. Bij MS en vitamine D wijzen associatiestudies ook op een grotere kans op het krijgen van MS in woongebieden met weinig zonlicht. Dit versterkt de gedachte dat gebrek aan zonlicht, en daarmee aan vitamine D, een oorzakelijk verband heeft met het ontstaan van MS. Een bewijs is het daarmee overigens nog niet”, constateert Damoiseaux.

Het zou goed kunnen dat voor een goede homeostase in het immuunsysteem hogere vitamine D-waarden nodig zijn, dan waar de Gezondheidsraad momenteel van uitgaat voor de calciumhuishouding.

32

IMMUUN

Juni 2013

Daarnaast is er een associatie tussen vitamine D en de ernst van de ziekte. De ernst van de ziekte kan enorm variëren. Een lage vitamine D-spiegel blijkt ook de kans op relapsen, aanvallen die tot cumulatieve schade leiden, te verhogen. Vitamine D lijkt dus gekoppeld aan het ziekteproces. AIO Stephanie Knippenberg promoveerde op 28 maart 2013 aan de Universiteit Maastricht op onderzoek naar onder andere de relatie tussen vitamine D en depressie. Uit een retrospectieve, cross-sectionele studie onder MS-patiënten komt de relatie tussen vitamine D en depressie naar voren: weinig vitamine D betekent relatief veel depressie, meer vitamine D leidt tot relatief minder depressie. In samenwerking met dr. Ingrid van der Mei in Australië heeft Knippenberg gebruikgemaakt van een mooie dataset met prospectief verkregen gegevens. De studie bevestigde de negatieve associatie tussen vitamine D en depressie bij MS-patiënten met een hoge vitamine D-spiegel. In deze studie bleek zonlicht, naast vitamine D, nog een aanvullende anti-depressieve werking te hebben.

Homeostase Vitamine D is belangrijk voor de calciumhuishouding. Daarom bevatten vitamine-D-pillen vaak een combinatie met calcium. Ook heeft vitamine D een uitwerking op het immuunsysteem. Vanaf 2007 inventariseerde AIO Joost Smolders, die in Maastricht eind 2011 cum laude promoveerde, wat er bekend was over Vitamine D en MS in relatie tot het immuunsysteem. De werkingshypothese voor de vervolgstudies was dat vitamine D zorgt voor homeostase, een evenwicht, in het adaptieve immuunsysteem waardoor auto-immuunreacties beter gecontroleerd worden. Onderzoek van AIO Evelyn Peelen in samenwerking met prof. dr. Ger Rijkers en de Universiteit Utrecht heeft aangetoond dat vitamine D daarbij niet immuunsuppressief is. Een hoge vitamine D-spiegel leidt namelijk niet tot een slechtere immuunrespons na infectie met en vaccinatie tegen pneumococcen. Damoiseaux: “Sterker nog: mensen met TBC werden vroeger waarschijnlijk niet voor niets naar bergen met veel zonneschijn gestuurd. Uit studies is inmiddels gebleken dat vitamine D ook het aangeboren immuunsysteem versterkt en daardoor beschermt tegen infecties.” Het oorzakelijk verband tussen vitamine D, het immuunsysteem en MS komt onder andere naar voren uit het diermodel voor MS: experimentele auto-immuun encephalitis (EAE). “We zien in dit onderzoek dat je de ziekte kunt voorkomen met vitamine D. Het dierlijk immuunsysteem blijkt er beter mee gereguleerd. Dat komt overeen met wat de associatiestudies in de mens laten zien.”

SOLAR / Solarium Na de inventarisatie van Joost Smolders was de vraag in Maastricht hoe associatie-onderzoek meer zou kunnen leren over

THEMA: IMMUNOLOGIE EN VOEDING

(Foto Bureau Lorient Comunicatie)

de effecten van vitamine D op het immuunsysteem. “Smolders vond een mooie associatie tussen meer vitamine D en een betere functie van regulatoire T-cellen in MS-patiënten. Dat past in het beeld, maar is er ook causaal verband? Om dat uit te zoeken heeft Joost eerst een safety trial opgezet waarin MS-patiënten twaalf weken een dagelijkse dosis vitamine D van 20.000 internationale eenheden kregen.” De door de Gezondheidsraad aanbevolen dagelijkse dosis is 10 μg, wat overeenkomt met 400 internationele eenheden - hetzelfde zit ook in honderd gram zalm. Dit advies betreft overigens de algemene bevolking in het kader van een gezonde calciumhuishouding. “Het zou goed kunnen dat voor een goede homeostase in het immuunsysteem hogere vitamine D-waarden nodig zijn dan waar de Gezondheidsraad momenteel in het kader van de calciumhuishouding van uitgaat”, concludeert Damoiseaux. “Schadelijke bijwerkingen, af te meten aan de calciumhuishouding, werden niet vastgesteld. Parallel is een Canadese studie uitgevoerd, die tot vergelijkbare bevindingen leidde. Maar deze bevindingen zijn beslist geen aansporing tot onbegeleide inname van hoge doses vitamine D. Het ging om proefpersonen die onder andere waren geselecteerd op de afwezigheid van nierfunctiestoornissen.” Bewijs dat een hogere dosis vitamine D het ziekteproces vertraagt in MS is niet gevonden - wat ook niet zou kunnen in een dergelijke studieopzet. De uitkomsten waren de aanzet tot de dubbelblinde placebogecontroleerde Europese multicenter vervolgstudie SOLAR, waarin 240 MS-patiënten een dosis van 14.000 internationale eenheden per dag krijgen, naast de standaard interferon-beta therapie. Vanuit de industrie is Merck Serono betrokken. Deze eerste grootschalige studie naar de klinische effecten van een hoge dosis vitamine D loopt nu. Damoiseaux: “Het zou goed kunnen dat er uitkomt dat een hoge dosis vitamine D een gunstige invloed heeft op het ziekteproces. Dat zou een kroon op het werk van Smolders zijn.” In het kader van de onderzoekssamenwerking tussen het Academisch MS-centrum Limburg in het Orbis Medisch Centrum in Sittard, onder leiding van prof. dr. Raymond Hupperts, en de onderzoeksgroep van Damoiseaux in het Maastricht Universitair Medisch Centrum, is er

een substudie van de SOLAR studie gestart: SOLARIUM. Damoiseaux: “Promovenda Anne Hilde Muris gaat de Nederlandse SOLARdeelnemers immunologisch doormeten om zicht te krijgen op het mechanisme dat zich bij hen afspeelt. We hopen uiteraard dat we bij hen de homeostase van het immuunsysteem zien verbeteren. Dat betekent om te beginnen de betere balans in het T-cel compartiment die we ook in de associatiestudies hebben gezien.”

Zetje Vitamine D wordt grotendeels onder invloed van zonlicht in de huid aangemaakt en vervolgens in de lever en de nieren omgezet voordat er sprake is van de actieve component. Voor de liefhebbers: vitamine D3 (cholecarciferol) wordt in de lever door hydroxylatie omgezet in calcidiol of 25-hydroxyvitamine D. Dit is de stof die meestal gemeten wordt om de vitamine D-status van een individu vast te stellen. Daarop volgt in de nieren de omzetting in calcitriol ofwel 1,25-hydroxyvitamine D, de werkzame component. Ook immuuncellen maken enzymen die bij de aanmaak en afbraak van calcitriol betrokken zijn. De immuuncellen kunnen dus zelf lokaal de beschikbaarheid van de actieve component reguleren om het immuunsysteem te sturen. Dit betekent, dat de effectiviteit van vitamine D niet zonder meer afhangt van de omzetting in de nieren, maar dat het immuunsysteem een alternatieve route mogelijk maakt. Damoiseaux: “Daarbij kan 1,25-hydroxyvitamine D meteen een regulerende rol voor de immuunrespons op zich nemen. Het minste dat je daarover kunt opmerken is dat vitamine D en het immuunsysteem duidelijk geen vreemden voor elkaar zijn. Een wondermiddel tegen MS zal vitamine D overigens niet blijken. Maar het kan mogelijk wel een zetje geven, waardoor het ziektebeeld minder onstuimig verloopt. En als zoiets voor MS mogelijk is, dan zou dit ook bij andere immuungemedieerde ziekten zoals astma en allergieën het geval kunnen zijn.” Leendert van der Ent

Juni 2013

IMMUUN

33

Schmallenbergvirus

Teamwork leidt in recordtempo tot veterinair vaccin Op de Britse markt is eind mei het Bovilis® SBV vaccin toegelaten. Het richt zich tegen het Schmallenbergvirus. Dat is sinds 2011 in Europa actief in runderen, schapen en geiten. Dankzij teamwork en op basis van lessen uit het verleden kon dit vaccin snel op de markt komen, vertelt dr. Veronique Moulin. Zij is Geo Head Ruminant R&D Bio en spreekt namens het Schmallenberg-team bij MSD Animal Health in Boxmeer.

Zomer 2011. Onder herkauwers doen zich opvallende gevallen van diarree voor. De melkproductie bij zieke dieren gaat omlaag. Maanden later komen ernstig invalide kalveren en lammetjes ter wereld. Ze hebben zodanige afwijkingen dat ze dood worden geboren of kort na de geboorte overlijden. De boer staat machteloos. Deze dieren met afwijkend nageslacht blijken specifieke antistoffen te hebben. Het Friedrich Loeffler Institut (FLI) in Duitsland toont in november 2011 als eerste het virus aan in monsters uit Schmallenberg. Daarom krijgt het virus de naam Schmallenbergvirus (SBV). Het is voor MSD Animal Health aanleiding om meteen te inventariseren om wat voor virus het gaat, wat de oorzaken zijn en wat de consequenties zijn voor dier, boer en economie. Conclusie: het is serieus. In januari 2012 gaat een onderzoeksteam aan de slag om een vaccin te ontwikkelen. “We hebben een lange geschiedenis in vaccin-ontwikkeling voor herkauwers”, zegt Moulin. “Het virus is nieuw, maar behoort tot een bekende virusfamilie. Dus kijk je samen met experts uit Australië, Spanje en van het FLI, het Centraal Veterinair Instituut in Lelystad en de Gezondheidsdienst welk type vaccin daarbij past. Zo hebben we een profiel voor een vaccin geschetst.”

Knelpunten overwinnen Het vaccin werd gebaseerd op geïnactiveerd Schmallenbergvirus. Daarnaast kwam het aan op de selectie van hulpstoffen die een optimale immuunrespons opwekken met minimale bijwerkingen. Een knelpunt in het onderzoek vormde de ontwikkeling van het challenge-model dat de ziekte moet kunnen induceren om de werking van een kandidaat-vaccin aan te tonen. Moulin: “De verschijnselen diarree en verminderde melkproductie zijn zo weinig specifiek dat het moeilijk was een challenge-model met een wild type virus op te zetten. We zijn er toch in geslaagd.”

34

IMMUUN

Juni 2013

Een ander knelpunt was, de autoriteiten te overtuigen van de noodzaak zo snel mogelijk een vaccin beschikbaar te hebben. “Op het eerste gezicht lijkt Schmallenberg minder erg dan bijvoorbeeld blauwtong. Er zijn minder incidenten, maar de gevolgen zijn wel ernstig. Bovendien verspreidt dit virus zich, zoals zomer 2012 bleek, veel sneller en over grotere afstand dan blauwtong.” Het virus heeft zich over heel Europa verspreid.

Teamwork is alles Het team slaagde er in juli 2012 in een veilig en werkzaam vaccin gereed te hebben. In het Verenigd Koninkrijk is nu als eerste de markttoelating rond; voor enkele andere landen is het team nog actief om vragen van instanties te beantwoorden. “Met het vaccin tegen blauwtong waren we al snel. Nu konden we op basis van die ervaring nòg sneller resultaat boeken”, aldus Moulin. “We moesten onder tijdsdruk beslissingen nemen waar we normaal veel meer tijd voor hebben. Onze kennis en ervaring helpen natuurlijk, maar het moet ook wel een beetje meezitten.” Wat het vooral vraagt, benadrukt Moulin, is teamwork: “Focus, motivatie, hard werken en goede communicatie komen hier samen.” Redactie

Het Schmallenbergvirus kan toeslaan in runderen, schapen en geiten. Een snelle verspreiding over grote afstand en ernstige gevolgen zijn kenmerkend. Per eind maart 2013 zijn in Groot-Britannië 1.753 besmettingen met het virus bevestigd. In Duitsland gaat het om 2.461 gevallen. (Foto MSD Animal Health)

De wetenschap heeft een verhaal ... bureau lorient communicatie

[email protected] T 071 5890848 www.lorient.nl

De ontwikkelingen in de wetenschap en technologie gaan razendsnel. Het is belangrijk om op de hoogte te blijven van nieuwe ontwikkelingen. U heeft veel nieuws en een goed verhaal. Maar een goed verhaal vertelt zichzelf niet. Het vraagt om een kundig verteller, met kennis van zaken én van communicatie. Een partij met oog voor de inhoud en de vorm: van nieuwsbrieven, jaar- of congresverslagen, relatiemagazines en personeelsbladen.



... Bureau Lorient Communicatie vertelt het.

Het volgende nummer van

IMMUUN heeft als thema auto-immuunziekten Ideeën voor onderwerpen binnen of buiten dit thema? Promoties, oraties, agenda-items of ander nieuws? Tips of opmerkingen? Hou ons op de hoogte, de redactie van Immuun waardeert uw input!

Mail naar [email protected] of bel 071 - 5890848

Juni 2013

IMMUUN

35

Productlancering in juni 2013!

Ready for Reading Ongekend gebruiksgemak: de nieuwe Eppendorf PlateReader AF2200 > Multimodus PlateReader voor UV/VIS absorptie en fluorescentie intensiteit (meting aan boven en onderkant) > Voorgeprogrammeerde applicaties voor een snelle start, inclusief basis berekeningen en analyses > Zelfstandig programmeren van alle > parameters > Temperatuur controle en de optie om de plaat te schudden

De nieuwe Eppendorf PlateReader AF2200 is uw ideale apparaat voor het kwantificeren van biomoleculen, zoals nucleïnezuren en eiwitten, en het meten van op fluorescentie gebaseerde assays in platen. De PlateReader is speciaal ontwikkeld om uw procedures te vereenvoudigen en zo wordt omslachtig laboratoriumwerk voorkomen.

www.eppendorf.be

www.eppendorf.nl

Eppendorf®, the Eppendorf logo and Eppendorf ThermoTop® are registered Trademarks of Eppendorf AG, Germany. Eppendorf ThermoMixer™, Eppendorf SmartBlocks™, Eppendorf ThermoStat™ and Eppendorf QuickRelease™ are Trademarks of Eppendorf AG. All rights reserved, including images and graphics. Copyright © 2013 by Eppendorf AG.