Orális nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek farmakoökonómiai vonatkozásai rheumatoid arthritisben, különös tekintettel a szelektív COX-2gátló celecoxibra
Doktori tézisek
dr. Inotai András
Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola
Témavezetı:
Dr. Mészáros Ágnes egyetemi adjunktus, Ph.D.
Hivatalos bírálók:
Dr. Péntek Márta klinikai fıorvos, Ph.D. Dr. Tóthfalusi László egyetemi docens, Ph.D., Habil.
Szigorlati bizottság elnöke:
Prof. Dr. Török Tamás egyetemi tanár, D.Sc.
Szigorlati bizottság tagjai:
Dr. Simon Kis Gábor, C.Sc. Dr. Garami Miklós egyetemi docens, Ph.D., Habil.
Budapest 2010.
1. Bevezetés A rheumatoid arthritis (RA) krónikus, progrediáló autoimmun eredető gyulladásos ízületi betegség, amely a betegek mozgáskorlátozottságán és krónikus fájdalmán keresztül életminıségükre komoly hatást gyakorol. Bár kezelésében a bázisterápiás készítmények (és újabban a biológiai
terápiák)
jelentısége
megkerülhetetlen,
továbbra is sok beteg szorul nemszteroid gyulladásgátló (NSAID) készítményekre. A szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-gátló NSAID-ek – bár kisebb gastrointestinalis (GI)
mellékhatásbeli
kockázatot
jelentenek,
mint
nemszelektív társaik – magas áruk és megnövekedett cardiovascularis
(CV)
kockázatuk
miatt
nem
alkalmazhatóak valamennyi betegcsoportban. Az egészségügyi technológiák rohamos fejlıdésével, a betegségstruktúra átalakulásával (krónikus betegségek számának és betegségterhének növekedése a születéstıl várható élettartam növekedésével) nı az egészségügyi szolgáltatások iránti kereslet. Ennek finanszírozása a legfejlettebb országok számára is kihívást jelent. Az „orvosilag lehetséges” és „gazdaságilag megengedhetı” konfliktusának kezelése érdekében megnı a szerepe az
2
átlátható, orvos-szakmailag indokolt, politikailag és morálisan védhetı, az esélyegyenlıség, igazságosság és méltányosság
elvére
épülı
explicit
döntéshozatali
mechanizmusoknak. A farmakoökonómiai elemzések a fenti
kritériumrendszer
érvényre jutását
segítik a
döntéshozatal elıkészítése során.
2. Célkitőzések A disszertáció célkitőzése az orális NSAID-ek, ezen belül kiemelten a szelektív COX-2-gátló celecoxib RAban
történı
felhasználásának
farmakoökonómiai
vonatkozásainak elemzése. Ezen célrendszert az alábbi vizsgálatok elvégzésével kívánom elérni: 1.
A szelektív COX-2-gátló celecoxib teljeskörő
gazdasági elemzése RA-ban: a.
Szelektív COX-2-gátló celecoxib inkrementális
költséghatékonysági rátájának (ICER) meghatározása a releváns komparátorokkal szemben RA-ban, átlagos GI kockázat mellett, b.
A bizonytalan paraméterek döntésre gyakorolt
hatásának
vizsgálata
egyváltozós
érzékenységvizsgálat segítésével.
3
determinisztikus
2.
Életminıség-mérés Rheumatoid arthritisben:
a.
Biológiai terápiás és hagyományos antireumatikus
kezelést
kapó
betegek
betegségaktivitásának
és
életminıségének, hasznosságának
összehasonlítása a vizsgált RA-es betegmintán belül, b.
Különbözı életminıség-, betegségaktivitás-, és
hasznosságmérı
módszerek
korrelációjának
meghatározása a vizsgált RA-es betegmintán, c.
NSAID hatóanyagcsoportok és az életminıség
esetleges kapcsolatának vizsgálata a RA-es betegmintán. 3.
Gyógyszer-utilizációs vizsgálatok, ezen belül:
a.
Orális
értékelése
a
NSAID-ek
hazai
rheumatoid
arthritises
felhasználásának betegpopuláció
vizsgált mintáján, GI és CV kockázati-, valamint farmakoökonómiai szempontból, b.
Hazai RA-es betegpopuláció vizsgált mintájának
orális NSAID terápiájának összevetése a teljes magyar lakosság nem helyi hatású NSAID felhasználásával,
4
c.
A teljes hazai nem helyi hatású NSAID
felhasználás adatainak összevetése a cseh, lengyel, lett, litván és szlovák adatokkal.
3. Módszerek 3.1. Egy éves idıtávú döntési fa modell segítségével meghatároztuk a celecoxib ICER-ját hagyományos NSAID-ekhez és NSAID+PPI (protonpumpa-inhibitor) kombinációs terápiákhoz képest RA-ban, átlagos GI kockázatú betegcsoportban. A vizsgált kezelési stratégiák fájdalomcsillapító-gyulladásgátló vettük,
az
hatását
egészségnyereség-különbséget
azonosnak az
eltérı
mellékhatás-profil adja. GI mellékhatás oldalról három kimeneti lehetıséget vettünk figyelembe: tünetmentesség (csak arthritis), dyspepsia (ezen belül peptikus fekély, hospitalizáció), halálozás);
az
súlyos adatok
GI egy
mellékhatás
(vérzés,
korábban
publikált
szisztematikus irodalmi áttekintésen alapulnak. CV mellékhatások tekintetében miocardialis infarktust (MI) és ennek halálozását különböztettük meg. A finanszírozói nézıpontnak megfelelıen az alábbi költségkategóriákat különítettük el: a kezelési ágak gyógyszerköltségei,
5
mellékhatás
bekövetkezését
követı
hospitalizáció
költsége, mellékhatás jelentkezését követı gyógyszeres kezelés költsége, az NSAID-terápia választástól nem függı RA-el kapcsolatos direkt egészségügyi költségek. A hasznosság értékek számítása a szakirodalomban publikált
adatok
érzékenységét
adaptációján
alapult.
egyváltozós
érzékenységvizsgálattal
A
modell
determinisztikus
teszteltük,
a
bemeneti
paraméterek +5%-os változtatásával. 3.2. 2009-ben beavatkozással nem járó kérdıíves keresztmetszeti klinikai vizsgálatot végeztünk a Budai Irgalmasrendi Kórház II. Reumatológia Osztályán. Ennek során vizsgáltuk a demográfiai adatok mellett a betegségaktivitást (DAS-28), az általános életminıséget (EQ-5D
VAS
(Vizuális
analóg
skála)),
a
betegségspecifikus életminıséget (RAQoL), valamint a hasznosságot direkt- (TTO (time trade-off, idıalku)) és indirekt
(EQ-5D
korrelációval
Index)
módszerekkel.
vizsgáltuk
az
Pearsonegyes
életminıség/hasznosság mérı eszközök és a DAS-28 korrelációját.
Felmértük
emellett
a
betegek
kórtörténetének GI és CV eseményeit, és a krónikus
6
rendszeres
NSAID
szedés
mintázatát. Az
adatok
statisztikai elemzéséhez SPSS 15.0 és STATA 10.1 programcsomagot használtunk. 3.3. A hazai RA-es betegminta NSAID felhasználási adatait a saját klinikai vizsgálatból vettük. A WHO ATC/DDD (Anatomical Therapeutical Chemical/Defined Daily Dose) módszertana szerint hat közép-európai országra kiterjedıen vizsgáltuk a nem helyi hatású NSAID-ek felhasználásának trendjeit 2000-2007 között. Nyers adataink az IMS-tıl származnak, az adatsorok az M01A és az N02B ATC csoportok gyógyszereinek fogyását
mutatják,
DOT-ban.
Az
eredményeket
DDD/1000 lakos/nap-os értékben adtuk meg. Az értékelést három szinten végeztük, a teljes NSAID felhasználáson
belül
vizsgáltuk
az
egyes
hatóanyagcsoportok (szelektív COX-2-gátlók; a COX-2-t erıteljesebben gátló nimesulide és meloxicam; valamint a hagyományos NSAID-ek) és egyes hatóanyagok fogyását is. A hat ország átlagos NSAID felhasználását az egyes országok felhasználásának lakosságszámmal súlyozott átlagából képeztük.
7
4. Eredmények 4.1.a. Modellünk alapján az NSAID vs. NSAID+PPI ICER értéke 4 776 145 Ft/QALY (Quality adjusted life years, életminıséggel korrigált életév), míg az NSAID vs. Celecoxib ICER értéke 20 609 334 Ft/QALY lett. Elıbbi
költség-hatékonysága
modellünk
alapján
valószínősíthetı Magyarországon, átlagos GI kockázatú betegpopulációban, az egy fıre esı GDP 2-3x értékét implicit küszöbértéknek elfogadva. Az NSAID+PPI a celecoxibhoz képest többlet egészségnyereséget biztosít kevesebb költségért, vagyis domináns stratégiának tekinthetı. 4.1.b. Az NSAID vs. NSAID+PPI érzékenységvizsgálata szerint az ICER-re legnagyobb hatást a mellékhatás nélküli
RA
és
a
dyspepsia
hasznosság
értékei
gyakorolnak, amelyek szélsıértéket felvéve akár a nem költséghatékony
tartományba
is
áttolhatják
az
NSAID+PPI terápiát. További érzékeny paraméter az NSAID és az NSAID+PPI esetén a GI mellékhatás nélküli betegek aránya és a peptikus fekély hasznosság értéke. Az NSAID+PPI-t vélhetı költséghatékonysága
8
miatt standard terápiának tekintve a celecoxib dominált státusza az érzékenységvizsgálat alatt végig fennállt. 4.2.a. A legalább 6 hónapja biológiai terápiát kapó betegcsoport (n=85) hasznossága az adatok korra, nemre és betegség fennállásának hosszára történı korrigálása után magasabb (EQ-5D index különbség: 0,11, p=0,012, TTO
különbség:
0,039,
ns.),
a
DAS-28
értéke
alacsonyabb (különbség: 0,61, p=0,003) volt, mint a hagyományos antireumatikus terápián lévı betegeké (n=168). Minimálisan rosszabb volt ugyanakkor a betegségspecifikus életminıség (RAQoL különbség: 1,15, ns.). 4.2.b. A vizsgált életminıség/hasznosság mérı eszközök és a DAS-28 között valamennyi esetben szignifikáns (p=0,01) korrelációt (0,2
kórtörténetében
mellékhatás
(n=36),
volt/jelenleg a
9
GI
is
van
GI
szempontból
biztonságosabbnak
tekintett
NSAID-ek
százalékos
aránya magasabb, mint ahol még nem volt ilyen esemény (n=107): Meloxicam 52,8% vs. 33,6%, celecoxib: 5,6% vs. 0,9%, etoricoxib: 11,1% vs. 5,6%. A kevésbé biztonságosnak tekinthetı diclofenac-nál a tendencia fordított volt (5,6% vs. 26,2%). A jelenleg COX-2gátlókat szedık körében szignifikánsan gyakoribb volt a kórtörténetben elıforduló GI esemény (p=0,02). A vizsgálatban résztvevı 8, MI-on átesett beteg közül egy sem volt coxib terápiára állítva. Celecoxib terápiára mindössze három fıt (2,1%) állítottak, ketten közülük GI eseményekkel rendelkeznek kórtörténetükben. 4.3.b.
A
vizsgált
RA-es
betegcsoport
NSAID
felhasználása jelentısen eltért a teljes lakosságétól: A GI szempontból biztonságosabbnak tekinthetı, a COX-2-t erısebben gátló nimesulide és meloxicam, valamint a coxibok felhasználása nagyobb arányú volt, mint a teljes lakosságnál (nimesulide: 9,8% vs. 6,1%, meloxicam: 38,5% vs. 9%, coxibok: 9,1% vs. 0,3%). Fordított a trend a hagyományos NSAID-ek esetén (diclofenac: 21% vs. 39,4%, ibuprofen: 1,4% vs. 13%).
10
4.3.c.
A
vizsgált
országokban
a
teljes
NSAID
felhasználás jellemzıen 30 és 70 DDD/1000 lakos/nap érték között alakult 2000 és 2007 között, az átlagos növekedés mértéke 2002 és 2007 között összesen 25%-os volt. Ezen belül a hagyományos NSAID-ek teszik ki a felhasználás zömét, a hatóanyagcsoport 2002-2007 között átlagosan összesen 10,4%-al növekedett. A nimesulide
és
meloxicam
felhasználása
egy
nagyságrenddel kisebb értéket képvisel, azonban ennek a csoportnak volt a legdinamikusabb a növekedése (20042005 között 50,1%-os éves átlagos növekedés, 20022007 között 325%). A szelektív COX-2-gátlók erıteljes növekedést mutattak 2004-ig, felhasználásuk azonban így is hozzávetıleg két nagyságrenddel elmaradt a teljes NSAID fogyástól. A rofecoxib 2004-es, piacról történı visszavonásával azonban a coxibok átlagos felhasználása 0,41-rıl 0,15 DDD/1000 lakos/nap értékre esett vissza, a celecoxib felhasználásra is kihatva. A közép-európai országokban a coxibok felhasználásának volumene jelentısen elmarad a legfejlettebb országok volumenétıl.
11
5. Következtetések 5.1. A celecoxib az általunk kifejlesztett modell alapján átlagos GI kockázatú RA-es betegek körében a hagyományos
NSAID
valószínősíthetıen
terápiához
nem
képest
erısen
költség-hatékony,
az
NSAID+PPI kombinációs terápia pedig dominálja. Az ICER értéke (4,77 M Ft/QALY) alapján az NSAID+PPI kombinációs terápia valószínősíthetıen költség-hatékony a hagyományos NSAID-ekhez képest (átlagos GI kockázat esetén) RA-ban Magyarországon, ha az egy fıre jutó GDP 2-3x-osát implicit küszöbértéknek tekintjük.
Ez
alapján
megfontolandó
lehet
a
hagyományos NSAID-ek mellé rendelt PPI terápia kiterjesztése szélesebb betegkör számára. A celecoxib racionális választásként ily módon a kombinációs terápia hatástalansága,
egyes
gyógyszerallergia
komponenseire
esetén,
valamint
való
korlátozott
betegpopulációban, magas GI kockázat esetén, PPI-al való
kombinációban
költséghatékonyságát
jöhet önálló
szóba,
ez
utóbbi
vizsgálattal
lehet
alátámasztani. Konklúziónk részben eltér a modell alapjául
szolgáló
külföldi
12
technológiaelemzés
eredményétıl,
ennek
oka
az
eltérı
egészségügyi
rendszer, a hospitalizációs és gyógyszerköltségek, az elemzés nézıpontja, és az eltérı modellstruktúra lehet. Eredményeink igazolják, hogy a kellıen alapos, kritikus modelladaptáció nélkül egy másik országban végzett technológiaelemzés
hazai
felhasználása
torz
következtetésekhez vezethet. 5.2.a. Mind a TTO, mind az EQ-5D igazolja, hogy az általunk összevetett két betegcsoportból a biológiai terápiát kapó betegcsoport rendelkezik jobb általános életminıséggel és magasabb hasznossággal. A biológiai terápiát kapó betegek kezdeti (az elsı dózis biológiai terápia adásánál mért) DAS-28 átlagértéke azt mutatja, hogy kezdeti betegségi állapotuk súlyosabb volt, mint hagyományos
antireumatikus
kezelésben
részesült
betegcsoport állapota a vizsgálatunkkor. A hagyományos antireumatikus
kezelésben
részesülı
betegcsoport
(amihez a biológiai terápiás betegeket hasonlítottuk) jobb életminısége egy 2004-es, többcentrumú vizsgálathoz képest még inkább kiemeli a biológiai terápiák kedvezı hatását az életminıségre.
13
5.2.b. A vizsgált beteg beszámolón alapuló kimenetelek közötti korrelációt korábban publikált vizsgálatokhoz hasonlóan igazolni tudtuk. Az idıalku módszerrel eddig azonban nem álltak rendelkezésre hazai korrelációs adatok RA-ban. Méréseink ebben az esetben is mérsékelt erısségő korrelációt mutatnak. 5.2.c. Nem találtunk bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy az
eltérı
NSAID
hatóanyagcsoportok
betegeinek
életminıségében lényeges különbség lenne. 5.3.a. Eredményeink azt mutatják, hogy a GI és CV kockázati tényezıket figyelembe veszik az NSAID terápia kiválasztásánál, a magasabb GI kockázatú betegcsoport
esetén
ugyanis
GI
szempontból
biztonságosabb hatóanyagokat alkalmaznak, a coxibokat pedig nem kapták súlyos CV eseményen (MI) átesett betegek. Adataink példát mutatnak az indikáció okozta zavaró hatás farmakoepidemiológiai jelenségére, amely szerint a legeredményesebbnek vélt gyógyszereket (esetünkben coxibokat) a legsúlyosabb állapotú (fokozott GI kockázatú) betegek kapják. Nem paralel elrendezéső, nem randomizált vizsgálat esetén az eleve fokozottabb kockázatú betegek miatt ezeknél a készítményeknél az
14
eredményesség látszólag rosszabb lehet, mint a kevésbé biztonságosnak
tekintett,
ám
enyhébb
kockázatú
betegcsoporton alkalmazott készítményé. Vizsgálatunk során a celecoxib korlátozott, speciális rizikófaktorú betegkörben történı felhasználását láthattuk, ami a farmakoökonómiai
szempontok
figyelembevételét
mutatja, továbbá konzisztens a költséghasznosságelemzésünk megállapításaival. 5.3.b. A vizsgált betegpopuláció és a teljes lakosság NSAID
felhasználásában
meglévı
szembetőnı
különbségek mögött a felhasználói körben való eltérések és a különbözı napi terápiás költségek állhatnak. A döntıen COX-1-gátló hagyományos NSAID-ek napi terápiás
költségei
(NTK)
tekinthetık
a
legalacsonyabbnak (mind a finanszírozó, mind a beteg szemszögébıl nézve); azonban ezek GI tolerálhatósága nem éri el a coxibokét/a COX-2-t erısebben gátló hatóanyagokét. Az országos fogyási adatok vélhetıen mind krónikus, mind akut NSAID szedési eseteket reprezentálnak, míg a vizsgált RA-es betegpopuláció döntıen krónikus
felhasználója az
orális
NSAID
terápiáknak. Ebbıl az következik, hogy mivel az NSAID-
15
ek okozta GI mellékhatások dózis és terápiás idı függıek, ezért rövid szedési idıt és általános kockázati tényezıket feltételezve (teljes lakosság aggregált adatai) az alacsonyabb NTK-ő hagyományos NSAID-ek tőnnek racionális
választásnak.
A
RA-es
betegcsoportban
azonban a krónikus felhasználás miatt komolyabb a GI mellékhatások elıfordulásának valószínősége, ami a betegek fokozottabb átállítását indokolja a hosszútávon jobb GI tolerálhatóságú, magasabb NTK-el rendelkezı erısebb COX-2-gátlóra, valamint a coxibokra. 5.3.c.
A
teljes
NSAID
felhasználás,
az
egyes
hatóanyagcsoportok és hatóanyagok tekintetében a régió vizsgált országaihoz képest nem tapasztaltunk jelentıs eltéréseket Magyarországon, a legfontosabb tendenciák azonosak.
A
legjelentısebb
hatóanyagcsoport
a
hagyományos NSAID-eké, ahol a vizsgált országokban az
ibuprofen
és
a
diclofenac
felhasználása
a
legjelentısebb. Legerıteljesebben a COX-2-t erısebben gátló nimesulide és meloxicam fogyása nıtt, ezek viszonylag alacsony napi terápiás költség mellett nyújtanak kedvezıbb mellékhatásprofilt, a nem COX-2szelektív hatóanyagok között tehát a GI szempontból
16
biztonságosabb szerek térnyerése figyelhetı meg. A szelektív COX-2-gátlók legfejlettebb országokhoz képest mért kis felhasználási volumene mögött a rofecoxib miatti szkepticizmus mellett a térség országainak alacsonyabb vásárlóereje állhat. Adataink tehát azt mutatják, hogy az NSAID hatóanyagcsoportra jellemzı közép-európai trendek Magyarországon is érvényesek.
A hazai teljeskörő egészség-gazdaságtani elemzések eredményeire
alapozva
felhasználásának költséghasznosság
fokozható allokatív
elemzésünk
a
közpénzek
hatékonysága, ezért
kiemelt
jelentıséggel bír. A betegcsoportok gyógyszerelésének racionalitása kis költséggel igazolható az általunk végzetthez hasonló, beavatkozással nem járó klinikai vizsgálatban, a tágabb piaci környezet megismerését pedig a nemzetközi gyógyszer-utilizációs vizsgálatok segítik, hozzájárulva a gyógyszerelés hatékonyságának növekedéséhez.
17
6. Saját publikációk jegyzéke 6.1. Az értekezéshez kapcsolódó publikációk, absztraktok nélkül 1. Inotai A, Bodrogi J. (2007) Költség-kontroll technikák a magyar gyógyszer-finanszírozásban [Cost control techniques in Hungarian medicine reimbursement] Acta Pharm Hung, 77: 190-196. 2. Inotai A, Vincze Z. (2008) NSAID szerek költség-értékelése rheumatoid arthritisben az érvényben lévı terápiás protokoll alapján [Cost study of NSAID use in rheumatoid arthritis based on recent therapeutic protocols] Acta Pharm Hung, 78: 79-86. 3. Inotai A, Mészáros Á. (2008) A celecoxib költség-hatékonysági vizsgálata rheumatoid arthritisben. IME Az egészségügyi vezetık szaklapja, 7: 48-50. 4. Inotai A, Mészáros Á. (2009) Economic evaluation of NSAID strategies in rheumatoid arthritis. Cost-effectiveness of celecoxib in Hungary. Int J Technol Assess Health Care, 25: 190-195. IF: 1,794 5. Inotai A, Kaló Z, Mészáros Á. (2009) Egészséggazdaságtani modellek szerepe a döntéshozatal elıkészítésében [Decision analytic modeling and their impact on health care decision making] Acta Pharm Hung, 79: 63-69. 6. Inotai A, Hankó B, Mészáros Á. (2010) Trends in the non-steroidal anti-inflammatory drug market in six Central-Eastern European countries based on retail information. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 19: 183-190. IF: 2,527 7. Inotai A, Rojkovich B, Mészáros Á. (2010) Orális nem-szteroid gyulladás-gátló gyógyszerek
18
felhasználásának vizsgálata a Budai Irgalmasrendi Kórház II. Reumatológia osztályának rheumatoid arthritises betegei között [The assessment of oral NSAID use in patients with rheumatoid arthritis in Hungary-a cross sectional non interventional study] Acta Pharm Hung, 80: 47-54. 6.2. Hazai könyv/könyvfejezet 1. Kaló Z, Inotai A, Nagyjánosi L.(szerk.) (2009) Egészség-gazdaságtani fogalomtár I. Egészségügyi technológiák gazdasági elemzése. Professional Publishing Hungary Kft, Medical Tribune Divízió. ISBN: 978-963-87660-8-3 6.3. Az értekezés témájában megjelent idézhetı absztraktok 1. Mészáros Á, Inotai A. (2008) A rheumatoid arthritis nem-szteroid gyulladás-gátlókkal történı kezelésének költséghatékonysági szempontjai. Gyógyszerészet, (Suppl): 26-27. 2. Inotai A, Mészáros Á. (2008) Cost-effectiveness of celecoxib compared to conventional NSAIDs and NSAID+PPI combination therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. Value Health, 11: A549. (IF: 3,009) 3. Inotai A, Mészáros Á, Rojkovich B, Fülöp A. (2009) Rheumatoid arthritises betegek életminısége a Budai Irgalmasrendi Kórház II. Reumatológia Osztályán végzett kérdıíves felmérés alapján. Gyógyszerészet, 11(Suppl 1): S122. 4. Inotai A, Mészáros Á. (2009) Hat Közép-Európai ország NSAID felhasználásának gyógyszer-utilizációs
19
vizsgálata nagykereskedelmi kiszállítások alapján. Gyógyszerészet, 11(Suppl 1): S121-S122. 5. Kaló Z, Pékli M, Inotai A. (2009) Quality assurance of fourth hurdle in Hungary – a methodological approach. Value Health, 12(7): A239. (IF: 3,032) 6. Rojkovich B, Inotai A, Mészáros Á, Jászay E, Imre K, Mészáros Gy. (2010) Patient and physicians global assessment on disease activity of rheumatoid arthritis. Magy Reumatol, 51: 190-191. 6.4. Az értekezés témájától független publikációk 1. Inotai A, Kaló Z. (2010) Az egészségügyi ágazat, mint közszolgáltatás kutatási, fejlesztési és innovációs stratégiája és az ágazat innovációs folyamatainak vizsgálata. Egészségügyi Gazdasági Szemle, 48: 33-38. Köszönetnyilvánítás Vizsgálatainkat profitorientált piaci szereplı támogatása nélkül végeztük, ahhoz semmilyen külsı anyagi erıforrást nem vettünk igénybe. Köszönetet mondok témavezetımnek Dr. Mészáros Ágnesnek és Prof. Dr. Zelkó Romána intézetigazgatónak. Köszönettel tartozom a BIK II. Reumatológia Osztályán dolgozóknak, hogy önzetlen segítségüket adták ehhez a finanszírozás nélküli klinikai vizsgálathoz. Végezetül köszönetemet fejezem ki oktatóimnak, munkatársaimnak, kollégáimnak, korábbi és jelenlegi munkahelyi vezetıimnek, barátaimnak és családomnak a doktori képzés folyamán nyújtott támogatásukért.
20
