Orális nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek farmakoökonómiai vonatkozásai rheumatoid arthritisben, különös tekintettel a szelektív COX-2-gátló celecoxibra
DOKTORI ÉRTEKEZÉS
dr. Inotai András
Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola
Témavezetı:
Dr. Mészáros Ágnes egyetemi adjunktus, Ph.D.
Hivatalos bírálók:
Dr. Péntek Márta klinikai fıorvos, Ph.D. Dr. Tóthfalusi László egyetemi docens, Ph.D., Habil.
Szigorlati bizottság elnöke: Prof. Dr. Török Tamás egyetemi tanár, D.Sc.
Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Simon Kis Gábor, C.Sc. Dr. Garami Miklós egyetemi docens, Ph.D., Habil.
Budapest 2010.
Tartalomjegyzék 1 2 3
Rövidítések, ábrák, táblázatok jegyzéke ......................................................................................... 4 Bevezetés ............................................................................................................................................ 9 A kutatás szakirodalmi háttere ...................................................................................................... 11 3.1 Rheumatoid arthritis .................................................................................................................... 11 3.1.1 A rheumatoid arthritis betegségterhe Magyarországon ...................................................... 12 3.1.2 A rheumatoid arthritis terápiás lehetıségei ........................................................................ 13 3.2 Az NSAID-ek farmakológiája ....................................................................................................... 15 3.2.1 A gyulladás mediátorai ....................................................................................................... 15 3.2.2 Az NSAID-ek hatásmechanizmusa .................................................................................... 16 3.2.3 Klasszifikáció a cyclooxigenáz enzim gátlása szerint ........................................................ 18 3.2.4 Hatásosság .......................................................................................................................... 19 3.2.5 Mellékhatásprofil ................................................................................................................ 19 3.2.6 Az NSAID-ek felhasználása reumatológiai betegségekben ................................................ 21 3.3 Az egészség-gazdaságtan és farmakoökonómia szerepe .............................................................. 23 3.3.1 Egészség-gazdaságtani elemzések ...................................................................................... 24 3.3.2 Modellek alkalmazása az egészségügyi technológiaelemzés során .................................... 27 3.3.3 Inkrementális költséghatékonyság és döntéshozatal ........................................................... 31 3.3.4 Érzékenységi vizsgálatok.................................................................................................... 34 3.3.5 Farmakoepidemiológiai vizsgálatok jelentısége ................................................................ 37 3.3.6 Az életminıség mérés szerepe ............................................................................................ 38 3.4 Hipotézisek ................................................................................................................................... 42 4 Célkitőzések ..................................................................................................................................... 44 5 Módszerek........................................................................................................................................ 46 5.1 A celecoxib költséghasznosság-elemzése döntési fa modellel ...................................................... 46 5.1.1 Komparátorok ..................................................................................................................... 46 5.1.2 Irodalomkutatási stratégiák ................................................................................................. 47 5.1.3 Döntési fa modell................................................................................................................ 48 5.1.4 Költség-számítás ................................................................................................................. 52 5.1.5 Eredményesség számítás .................................................................................................... 55 5.1.6 Inkrementális költséghatékonysági ráta .............................................................................. 57 5.1.7 Érzékenységvizsgálat.......................................................................................................... 57 5.1.8 A modell korlátai ................................................................................................................ 57 5.2 Beavatkozással nem járó kérdıíves klinikai vizsgálat Rheumatoid arthritisben .......................... 59 5.2.1 A vizsgálat felépítése .......................................................................................................... 59 5.2.2 Beválasztási kritériumok .................................................................................................... 60 5.2.3 Kérdıív ............................................................................................................................... 60 5.2.4 A vizsgálat során alkalmazott módszerek és feltételezések ................................................ 61 5.2.5 A vizsgálat korlátai ............................................................................................................. 63 5.3 Gyógyszer-utilizáció ..................................................................................................................... 64 5.3.1 Primer adatforrás ................................................................................................................ 64 5.3.2 A vizsgált hatóanyagcsoportok ........................................................................................... 64 5.3.3 A WHO ATC/DDD módszer.............................................................................................. 65 5.3.4 Az irodalomkutatás módszertana ........................................................................................ 66 5.3.5 A nemzetközi gyógyszer-utilizációs vizsgálat korlátai ....................................................... 66 6 Eredmények..................................................................................................................................... 67 6.1 Celecoxib költséghasznosság-elemzése döntési fa modellel ......................................................... 67 6.1.1 A celecoxib költséghatékonysága a vizsgált komparátorokhoz képest............................... 67 6.1.2 Az érzékenységvizsgálat eredményei ................................................................................. 69 6.2 Életminıség-mérés Rheumatoid arthritisben ............................................................................... 72 6.2.1 A teljes vizsgált rheumatoid arthritises betegcsoport általános jellemzése......................... 72 6.2.2 Biológiai terápiás és hagyományos antireumatikus kezelést kapó betegek életminısége, betegségaktivitása, hasznossága ....................................................................................................... 75 6.2.3 A különbözı életminıség-, betegségaktivitás- és hasznosságmérı módszerek korrelációjának vizsgálata ................................................................................................................. 78 2
6.2.4 Orális NSAID-ek és életminıség kapcsolata rheumatoid arthritisben ................................ 78 6.3 Gyógyszer-utilizáció ..................................................................................................................... 80 6.3.1 Orális NSAID-ek felhasználása a vizsgált rheumatoid arthritis-es betegpopulációban ...... 80 6.3.2 Nem helyi hatású NSAID-ek felhasználása a teljes lakosság körében ............................... 84 6.3.3 Nem helyi hatású NSAID-ek felhasználásának vizsgálata Közép-Európában ................... 85 7 Megbeszélés ..................................................................................................................................... 94 7.1 A celecoxib költséghasznosság-elemzése döntési fa modellel ...................................................... 94 7.2 Életminıség-mérés Rheumatoid arthritisben ............................................................................... 96 7.2.1 A teljes vizsgált rheumatoid arthritises betegcsoport általános jellemzése......................... 96 7.2.2 Biológiai terápiás és hagyományos antireumatikus kezelést kapó betegek életminısége, betegségaktivitása, hasznossága ....................................................................................................... 97 7.2.3 A különbözı életminıség-, betegségaktivitás- és hasznosságmérı módszerek korrelációjának vizsgálata nemzetközi összehasonlításban .............................................................. 99 7.2.4 Orális NSAID-ek és életminıség kapcsolata rheumatoid arthritisben ................................ 99 7.3 Gyógyszer-utilizáció ................................................................................................................... 100 7.3.1 Orális NSAID-ek felhasználásának értékelése a vizsgált rheumatoid arthritises betegpopulációban .......................................................................................................................... 100 7.3.2 A vizsgált rheumatoid arthritises betegpopuláció és a teljes hazai lakosság NSAID felhasználásának összevetése .......................................................................................................... 102 7.3.3 Az NSAID-ek hazai felhasználásának összevetése nemzetközi adatokkal ....................... 103 7.4 Eredményeink hazai és nemzetközi jelentısége.......................................................................... 107 8 Következtetések ............................................................................................................................. 109 9 Összefoglalás.................................................................................................................................. 112 10 Irodalomjegyzék............................................................................................................................ 114 11 Saját publikációk jegyzéke ........................................................................................................... 133 12 Köszönetnyilvánítás ...................................................................................................................... 135 13 Mellékletek .................................................................................................................................... 136
3
1
Rövidítések, ábrák, táblázatok jegyzéke Rövidítések ACE - angiotensin converting enzyme – angiotenzin konvertáz enzim ACR - American College of Rheumatology – Amerikai Reumatológiai Kollégium ASA - acetil-szalicilsav ATC - Anatomical Therapeutical Chemical – anatómiai, terápiás, kémiai AZA - azathioprin BRMD - Biological Response Modifying Drugs - biológiai választ módosító szer cAMP - ciklikus adenozin-monofoszfát CBA - cost-benefit analysis - költség-haszon elemzés CEA - cost-effectiveness analysis - költséghatékonyság-elemzés CI – konfidencia-intervallum CMA - cost-minimisation analysis - költségminimalizációs elemzés COX - ciklooxigenáz CQ - chloroquin CUA - cost-utility analysis - költséghasznosság-elemzés CV – cardiovascularis – szív-érrendszeri CZ - Csehország CS - Kortikoszteroid CsA - cyclosporin-A DAS – disease activity score DDD - Defined Daily Dose DES - discrete event simulation DÍSz - duzzadt ízületek száma DMARD - Disease Modifying Antirheumatic Drug DOT – days on treatment - terápiás napok száma DU – drug utilization - gyógyszerutilizáció EQ-5D - EuroQoL-five Dimension EMEA – European Medicines Agency EüM - Egészségügyi Minisztérium FDA - Food and Drug Administration GDP - gross domestic product – bruttó hazai össztermék GI - gastrointestinalis H2-antagonista – hisztamin-2 receptor antagonista HAQ - Health Assessment Questionaire HBCs – Homogén betegcsoport 4
HU - Magyarország ICER - incremental cost effectiveness ratio – inkrementális költséghatékonysági ráta IMS - Intercontinental Marketing Service LDL - Low-density lipoprotein LEF – leflunomid LT - Litvánia LV - Lettország MeSH - Medical Subheadings MI - miocardialis infarctus MTX - methotrexat NICE - National Institute for Clinical Excellence NSAID - non steroidal anti-inflammatory drugs - nemszteroid gyulladásgátló szer NTK - napi terápiás költség NyÍSz - nyomásérzékeny ízületek száma OEP - Országos Egészségbiztosítási Pénztár OTC - over the counter – nem vényköteles PG - prosztaglandin PL - Lengyelország PPI – protonpumpa inhibitor PRO - patient reported outcome PTCA - Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty QALY - Quality adjusted life year RA - rheumatoid arthritis RAQoL - Rheumatoid Arthritis Quality of Life RS – rating scale - arányskála Rx – vényköteles gyógyszer SG – standard gamble – standard játszma SK - Szlovákia SSZ - sulfasalazin TNF - tumor-nekrózis faktor TTO – time trade-off – idıalku módszer VAS - vizuális analóg skála We - vörösvértest-süllyedés WHO - World Health Organization
5
Ábrák: 1.
ábra. Döntés fa modell és inkrementális költséghatékonysági ráta (ICER)
2.
ábra. Költséghatékonysági térkép a döntés elıkészítéséhez
3.
ábra. Tornádó diagram és értelmezése
4.
ábra. Döntési fa modell
5.
ábra. A QALY értékek adaptációjának módszertana
6.
ábra. DDD/1000 lakos/nap számítása DOT-ból
7.
ábra. Költséghatékonysági térkép
8.
ábra. Tornádó diagram I. (NSAID+PPI vs. NSAID)
9.
ábra. Tornádó diagram II. (Celecoxib vs. NSAID+PPI)
10.
ábra. A foglalkoztatottság megoszlása a vizsgált betegcsoportban
11. ábra. Az orális NSAID-ek megoszlása százalékban, a teljes NSAID-et szedı betegpopulációban és a kórtörténetben elıforduló GI események szerint csoportosítva, szalagdiagramon ábrázolva 12. ábra. A nem helyi hatású NSAID-ek megoszlása százalékban és országos felhasználásuk szerint, 2007 (Hatóanyag neve; DDD/1000 lakos/nap; %-os arány) 13. ábra. A vizsgált NSAID-et szedı RA-es betegpopuláció és a teljes lakosság NSAID felhasználása hatóanyag szerinti bontásban, szalagdiagramon ábrázolva 14. ábra. A teljes NSAID felhasználás alakulása a gyógyszer-utilizációs vizsgálatban résztvevı hat közép-európai országban 15. ábra. A hagyományos NSAID felhasználás alakulása a gyógyszer-utilizációs vizsgálatban résztvevı hat közép-európai országban 16. ábra. A szelektív COX-2-gátlók felhasználásának alakulása a gyógyszerutilizációs vizsgálatban résztvevı hat közép-európai országban 17. ábra. A COX-2 izoenzimet erısebben gátló NSAID-ek felhasználásának alakulása a gyógyszer-utilizációs vizsgálatban résztvevı hat közép-európai országban 18. ábra. A szelektív COX-2-gátlók felhasználásának aránya az összes COX-2-gátló NSAID-en (erısebb és szelektív COX-2-gátlók) belül Táblázatok: 1.
táblázat. Az NSAID-ek legfontosabb farmakológiai hatásai
2. táblázat. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja: Gyógyszeres fájdalomcsillapítás és gyulladásgátlás a reumatológiai betegségekben 6
3.
táblázat. Az egészségügyi technológiák gazdasági értékelésének klasszifikációja
4. táblázat. A teljes körő gazdasági elemzés típusai az egészségnyereség mérési módszerei szerint 5. táblázat. Költséghatékonysági küszöbértékek egyes fejlett országokban az egészségügyi technológiák befogadásához (*súlyozva az egészségkárosodás mértékével) 6.
táblázat. Életminıség-kérdıívek tulajdonságai és csoportosításuk
7.
táblázat. Átmeneti valószínőség adatok
8.
táblázat. Cardiovascularis és gastrointestinalis HBCs-k kódjai és súlyszáma
9. táblázat. A különbözı gyógyszeres terápiás stratégiák dózisa és napi terápiás költsége 10.
táblázat. Kiindulási QALY értékek 3 hónapra vonatkoztatva
11.
táblázat. Származtatott QALY-értékek (1 évre)
12. táblázat. A három terápiás kar összes egészségnyeresége (QALY) és összköltsége (Ft) 13. táblázat. A vizsgált RA-es betegpopuláció fıbb klinikai paraméterei, betegségaktivitása, életminısége 14.
táblázat. Gyógyszeres terápiák gyakorisága a teljes RA-es betegmintában
15.
táblázat. Bázisterápiák megoszlása a teljes RA-es betegmintában
16.
táblázat. Biológiai terápiák megoszlása a biológiai terápiát kapó alcsoportban
17. táblázat. A betegek alapadatainak, egyes klinikai paramétereinek és életminıségének összehasonlítása a biológiai terápiát kapó és a hagyományos antireumatikus terápián lévı betegcsoportban 18. táblázat. A biológiai terápiát az elmúlt 6 hónap során nem kapó betegek alapadatainak, egyes klinikai paramétereinek és életminıségének összehasonlítása a korábbi, multicentrikus magyarországi vizsgálattal 19. táblázat. A betegségaktivitás, az általános és betegségspecifikus életminıség és hasznosság közötti korreláció a teljes RA-es betegminta adatai alapján 20. táblázat. NSAID hatóanyagcsoportok és az életminıség az NSAID-et szedı RAes betegek körében I. 21. táblázat. NSAID hatóanyagcsoportok és az életminıség az NSAID-et szedı RAes betegek körében II. 22. táblázat. Az orális NSAID-ek megoszlása esetszám szerint és százalékban, a teljes NSAID-et szedı betegpopulációban és a GI kórtörténet szerint csoportosítva 7
23. táblázat. Adjuváns gasztroprotektív terápiák megoszlása az egyes NSAID hatóanyagcsoportokhoz tartozó betegek körében 24. táblázat. NSAID okozta gastrointestinalis események megoszlása az egyes NSAID hatóanyag-csoportokban 25. táblázat. A gyógyszer-utilizációs vizsgálatban résztvevı hat közép-európai ország alapvetı demográfiai adatai 26. táblázat. A szelektív COX-2-gátlók felhasználásának alakulása a gyógyszerutilizációs vizsgálatban résztvevı hat közép-európai országban, hatóanyag szerinti bontásban 27. táblázat. A nem COX-2 szelektív NSAID-ek felhasználása a vizsgált hat ország három legjelentısebb gyógyszerpiacán (fogyás szerint sorrendbe rendezve a legfontosabb 8 hatóanyag) 28. táblázat. Egyes nemzetközi RA életminıség vizsgálatok eredményei, különös tekintettel a TTO módszert alkalmazókra Mellékletek: M/1. táblázat. Egyváltozós determinisztikus érzékenységvizsgálat I. (NSAID+PPI vs. NSAID) M/2. táblázat. Egyváltozós determinisztikus érzékenységvizsgálat II. (Celecoxib vs. NSAID+PPI) M/3. táblázat. A Megbeszélés során érintett egyes nemzetközi modellek legfontosabb jellemzıi
8
2
Bevezetés A rheumatoid arthritis krónikus, progrediáló autoimmun eredető ízületi betegség, amely a betegek életminıségére komoly hatást gyakorol. Bár terápiájának alapjává mára az úgynevezett bázisterápiás készítmények (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) váltak, és a biológiai terápiák jelentısége is egyre nagyobb, a kezelésben még mindig fontos szerep jut a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszereknek, elsısorban a fájdalom mérséklésére. Ezen készítmények krónikus szedése azonban veszélyes gastrointestinalis mellékhatások kialakulásához vezethet. A nemszteroid gyulladásgátló szerek közül a COX-2 izoenzim gátlói biztonságosabb gastrointestinalis mellékhatásprofilt ígértek. A közelmúlt
gyógyszer-visszahívásai
azonban
rávilágítottak
a
hatóanyagcsoport
hagyományos nemszteroid gyulladásgátlókhoz képest meglévı cardiovascularis többletkockázatára. A racionális hatóanyag-választás ezért kiemelt jelentıségő. Az egészségügyi technológiák rohamos fejlıdésével, a betegségstruktúra átalakulásával (krónikus betegségek számának és betegségterhének növekedése a születéstıl várható élettartam növekedésével) nı az egészségügyi szolgáltatások iránti kereslet. Ennek finanszírozása a legfejlettebb országok számára is kihívást jelent. Az „orvosilag lehetséges” és „gazdaságilag megengedhetı” konfliktusának kezelése érdekében megnı a szerepe az átlátható, orvos-szakmailag indokolt, politikailag és morálisan védhetı, az esélyegyenlıség, igazságosság és méltányosság elvére épülı explicit döntéshozatali mechanizmusoknak. A farmakoökonómiai elemzések a fenti kritériumrendszer érvényre jutását segítik a döntéshozatal elıkészítése során. Vizsgálatunkban
a
nemszteroid
gyulladásgátló
gyógyszerek
rheumatoid
arthritisben való felhasználását értékeljük farmakoökonómiai és farmakoepidemiológiai módszerekkel, különös tekintettel a szelektív COX-2-gátló celecoxibra. Azért a celecoxib képviselte elsısorban a szelektív COX-2-gátló nemszteroid gyulladásgátló gyógyszereket vizsgálatunkban, mert az adatok elızetes tanulmányozása alapján feltételezhetı volt, hogy az elmúlt évek hatóanyag-visszavonásait követıen lényegében
9
a celecoxib lehet képes a hatóanyagcsoportból jelentısebb, mérhetı piaci részesedés elérésére. Elvégeztük a celecoxib teljes körő gazdasági elemzését rheumatoid arthritisben. Kérdıíves klinikai vizsgálat keretén belül mértük az orális nemszteroid gyulladásgátló hatóanyagok felhasználásának aktuális trendjeit rheumatoid arthritises betegek körében, amely
során
gyógyszer-biztonságossági,
farmakoökonómiai
és
életminıségi
szempontokat is figyelembe vettünk. Eredményeinket a hazai és öt további középeurópai ország teljes lakosságának nem helyi hatású nemszteroid gyulladásgátló felhasználásával
vetettük
össze
gyógyszer-utilizációs
vizsgálatban.
dolgozatomban ezen vizsgálataink fıbb eredményeirıl számolok be.
10
Jelen
3
A kutatás szakirodalmi háttere
3.1
Rheumatoid arthritis
A rheumatoid arthritis (RA) krónikus, progrediáló, erozív, szimmetrikus gyulladásos autoimmun megbetegedés, amely az ízületek destrukcióját okozza, de az ízületeken kívül egyéb szervekre is kedvezıtlen hatással van [1]. A betegség etiológiája ismeretlen, lefolyása általában hullámzó: spontán fellángolások és tünetszegényebb idıszakok váltják
egymást,
közben
az
ízületek
fokozatos
anatómiai
károsodása
és
funkciócsökkenése alakul ki. Kialakulására a lappangó, polyarticularis kezdet jellemzı, leggyakrabban a kéz és láb kisízületei érintettek. Nemcsak fájdalommal, a munka és mozgásképesség elvesztésével, így az életminıség romlásával jár [2,3]; de csökkenti a várható élettartamot is. A betegek fáradékonyságról, izomfájdalomról, hıemelkedésrıl, izzadékonyságról, fogyásról, kimerültségrıl, gyakran reggeli ízületi merevségrıl, a hangulati élet romlásáról számolnak be. Az ízületeken kívül érintett szervrendszerek lehetnek az idegrendszer, tüdı, szív-érrendszer, csontok és a szem. Földrajzi régióktól függıen hozzávetıleg a népesség 0,3-2%-át érinti [4], egy hazai felmérés a 14-65 év közötti populációban a prevalenciát 0,37%-ra tette (férfiak 0,23%, nık 0,48%) [5]. A nı/férfi arány jellemzıen 3:1-4:1. A betegség a várható élettartamot mintegy 3-7 évvel rövidíti meg. Diagnózisa a klinikai kép, a laboratóriumi és képalkotó eljárások eredményeinek együttes értékelésén alapul. A RA igazolásában iránymutató az Amerikai Reumatológiai Kollégium (American College of Rheumatology (ACR)) kritériumrendszere [6]. A terápia optimális irányításához mérni kell a gyulladás aktivitását. A 4 változós Disease activity score (DAS)-28 a mindennapi gyakorlatban leginkább használatos módszer. A nyomás érzékeny és duzzadt ízületek (NyÍSz és DÍSz) számának megállapításához 28 ízületet vizsgálnak meg. Mérik ezenkívül a vörösvérsejt süllyedési sebességét (We), és az általános egészségi állapotot egy 100 mm-es vizuális analóg skálán (VAS). A gyulladásos aktivitás értéke egy képlet segítségével kiszámítható a fentiekbıl, eredményül egy index számot kapunk, melynek értéke 0-9,4 között lehet [1]: 11
DAS-28 (4 változós) = 0,56 x √ NyÍSz + 0,28 x √ DÍSz + 0,7 x (ln We) + 0,014 x VAS DAS-28 esetén 3,2 alatt mérsékelt, 3,2 és 5,1 között közepes, e felett kifejezett aktivitásról beszélünk. A teljes remisszió 2,6 alatti értéket jelent. A DAS szoros kontrolljával végzett, ez által irányított kezelés bizonyítottan eredményesebben mérsékli az anatómiai károsodás ütemét, mint a betegek hagyományos gondozása [7]. A RA-hez kapcsolódó beteg beszámolón alapuló kimenetelek (Patient Reported Outcome (PRO)) közül kiemelhetı a funkcionális állapot mérésére szolgáló kérdıív, a Health Assessment Questionaire (HAQ) [8], valamint a betegségspecifikus életminıség-mérı Rheumatoid Arthritis Quality of Life (RAQoL) kérdıív [9].
3.1.1
A rheumatoid arthritis betegségterhe Magyarországon
A betegség-teher vizsgálatok kombinálják az egészségi állapot és a betegség-költség elemzését. A betegség költsége direkt egészségügyi és nem egészségügyi, valamint indirekt költségeket (pl. munkaképesség csökkenése) tartalmaz. Mivel 10 évvel a diagnózis után a betegek közel fele munkaképtelenné válik [10], illetve a betegek egy része csak korlátozottan képes önálló életvitelre, a direkt nem egészségügyi és az indirekt költségek súlya jelentıs. Nemzetközi vizsgálatok szerint a betegségköltségek legnagyobb részét a munkaképesség csökkenése teszi ki [11]. Egy közelmúltban Magyarországon végzett többcentrumú felmérés alapján az egy RA-es betegre jutó éves költség 4 173 euro/beteg/év (1 043 ezer Ft), a direkt és indirekt költségek megoszlása 45-55% (a felmérés kizárta az igen magas éves terápiás költségő biológiai terápiákat kapó betegeket) [12]. A legjelentısebb költségtételek a rokkantnyugdíj, más személy segítsége és a kórházi ellátás költségei voltak (átlagosan rendre 514 ezer, 154 ezer és 134 ezer Ft/beteg/év) [13]. A vizsgált betegcsoport 36%-a volt rokkantnyugdíjas, 34%-a nyugdíjas, teljes munkaidıben 18%-a, részmunkaidıben 5%-a dolgozott [14].
12
3.1.2
A rheumatoid arthritis terápiás lehetıségei
A RA nem gyógyítható, a terápia célja a betegség progressziójának lassítása, esetleg megállítása, tüneti remisszió elérése, a fájdalom csökkentése, az életminıség javítása, a munkaképesség megtartása, a szövıdmények kialakulásának megelızése [15]. A RA-es beteg gondozásának súlypontja a farmakológiai terápia; emellett az ortopéd-sebészeti beavatkozások, fizioterápia és rehabilitáció, pszicho- és szocioterápia, betegedukáció is szerepet kap a kezelés komplex szemléletében. Megfelelı beteg-együttmőködés (compliance) nélkül a kívánt terápiás eredmények nem realizálhatók [4]. A gyógyszeres kezelés alapvetıen két ágra válik szét: tüneti gyulladáscsökkentı gyógyszeres kezelésre (fájdalomcsillapítók, nemszteroid gyulladásgátlók (NSAID, non steroidal antiinflammatory drugs) szisztémás/lokális alkalmazása) és a kórkép kimenetelét alapvetıen befolyásoló, betegségmódosító terápiára [16,17]. Megfelelıen korán adva a korábban tüneti terápiának tartott kortikoszteroid terápia szintén betegségmódosító hatású lehet, ide sorolhatók továbbá a klasszikus kismolekulájú bázisterápiás (DMARD, Disease Modifying Antirheumatic Drugs) készítmények, valamint a biológiai terápiák. Tüneti kezelés mellett a betegségmódosító terápiák indítása minél hamarabb indokolt. A RA farmakológiai terápiájában tehát az alábbi négy gyógyszercsoport meghatározó [18]: •
Nemszteroid gyulladáscsökkentık (NSAID-ek)
Tüneti kezelésre szolgáló fájdalomcsillapító-gyulladáscsökkentı hatású, viszonylag biztonságos gyógyszercsoport, amely azonban nem alkalmas az ízületi destrukció folyamatának lassítására. Krónikus alkalmazásuk fı veszélye a megemelkedett gastrointestinalis (GI) kockázat. A dolgozat fı témáját adó hatóanyagcsoport, amelynek hatásmechanizmusával, klasszifikációjával, elıny-kockázat profiljával külön alfejezet foglalkozik. •
Kortikoszteroidok (CS-ok)
Rendkívül hatékony gyulladáscsökkentı szerek, korábban jellemzıen tüneti terápiaként alkalmazták ıket, az arthritis fellángolása esetén. Az elmúlt évtized vizsgálatai azonban igazolták, hogy a folyamat kezdetén adott kisdózisú CS terápia 13
betegségmódosító hatású, alkalmazásával hosszabb távon kisebb mértékő ízületi károsodás jön létre. A betegség folyamán emellett áthidaló terápiaként alkalmazzák, amíg az újonnan bevezetett betegségmódosító kezelés ki nem fejti hatását. A mellékhatások miatt a folyamatos fenntartó kezelés céljára a lehetı legkisebb, még hatásos adag javasolható. A gyulladásos tünetek heveny fellobbanása esetén szteroid lökésterápia alkalmazható, ezek gyakori ismétlése azonban a dependencia veszélye miatt kerülendı. Egy- vagy néhány ízület fokozott gyulladásos aktivitása esetén lokális, depot CS injekció is javasolható. Hatásmechanizmusuk a gyulladás valamennyi
fázisának
gátlására
épül.
Mellékhatásként
súlynövekedés,
a
cardiovascularis kockázat (CV) és az osteoporosis veszélyének növekedése említhetı. •
Bázisterápiás szerek (kismolekulájú DMARD-ok)
Pontos immunmoduláns hatásmechanizmusuk ismeretlen, jelenleg legelterjedtebben alkalmazott hatóanyagok a methotrexat (MTX), sulfasalazin (SSZ), leflunomid (LEF), chloroquin (CQ), azathioprin (AZA) és a cyclosporin-A (CsA). A MTX-ot a legjobb hatásosság-toxicitás arányú szernek találták, a compliance tekintetében a MTX kezelés folytatható legtovább, a terápiás kombinációk döntı részének is egyik komponense. A DMARD-ok közül nem egy súlyos mellékhatással hozható összefüggésbe. •
A biológiai választ módosító szerek (Biological Response Modifying Drugs-BRMD)
A biológiai választ módosító szerek (amelyeket más néven „biológiai terápiákként” is emlegetnek) áttörést jelentenek a RA terápiájában [19], mert a betegség patomechanizmusának egy vagy néhány pontján fejtenek ki specifikus, célzott hatást. Elıállításuk géntechnológiával történik. A tumor-nekrózis faktor (TNF) gátlás csökkenti a gyulladásos aktivitást és javítja az életminıséget [20]. Az interleukin-1 gátlás hatásai és kockázatai RA-ban megegyeznek a TNF gátláséval, de annál kisebbek. Ezen készítmények éves terápiás költsége gyakran több millió forint [21,22], a szakmai protokoll részletesen szabályozza alkalmazásuk feltételeit. Biológiai terápia indikációja a RA biztos diagnózisa, megfelelı ideig és megfelelı
14
dózisban adott DMARD kezelés ellenére magas gyulladásos aktivitás vagy jelentıs radiológiai progresszió.
3.2
Az NSAID-ek farmakológiája
A gyulladásos betegségek gyógyszeres kezelésének célja kettıs: egyrészt a fájdalom és a gyulladás csökkentése, másrészt a gyulladásos folyamat progressziójának lassítása, megállítása. A két legfontosabb gyulladásgátló vegyületcsoport a nemszteroid gyulladásgátlók, valamint a szteroid gyulladásgátlók, más néven glukokortikoidok. Az NSAID-ek csökkentik a fájdalmat és a gyulladást, mind az akut-, mind a krónikus gyulladásos folyamatokban [18].
3.2.1
A gyulladás mediátorai
A gyulladás patofiziológiai szerepe kettıs: egyfelıl a szervezet számára hasznos védelmi funkciót tölt be, másfelıl azonban a gyulladás során felszabaduló endogén anyagok szövetkárosító hatásúak, ami például RA-ben a gyulladás elırehaladtával ízületi destrukcióhoz vezethet. A gyulladásos folyamat elindításában endogén vagy exogén ingerek hatására hízósejtekbıl és basophil leukocytákból hisztamin és arachidonsav szabadul fel. Utóbbiból a ciklooxigenáz (COX) enzim hatására endoperoxidok (PGG2, PGH2) képzıdésén keresztül thromboxán és prosztaglandinok (PG-ok) (PGE2, PGF2α, PGI2, PGD2) szintetizálódnak. Ezek közül a PGE2 szerepe kiemelkedı a fájdalom, láz és gyulladás mediálásában, illetve további gyulladásos mediátorok potencírozásában. Arachidonsavból az 5-lipooxigenáz enzim hatására alakulnak ki a leukotriének, amelyek közül az LTB4 a fagocitákat stimulálva azokból szabad oxigéngyökök és lizoszomális enzimek felszabadulását eredményezi. Az LTC4, az LTD4 és az LTE4 fokozza az erek permeabilitását, elısegíti az oedema kialakulását [18]. A gyulladás késıbbi fázisai során számos további mediátor molekula játszik szerepet, ezek azonban a vizsgált kérdéskör szempontjából indifferensek. 15
Az 1990-es elején fedezték fel a COX enzim két izoformáját [23], az indukálható COX-2-t és a konstitutív COX-1-et. Elıbbi citokinek, mitogének és endotoxinok hatására aktiválódik a gyulladásos szövetekben, utóbbi a szervezet egyéb szöveteiben (köztük a gyomorban és vérlemezkékben) az élettani funkciók szabályozásában (pl. a gyomor nyálkahártya védelmében, vérlemezke aggregációjában) szerepet játszó prosztaglandinok szintéziséért felelıs. Az elmúlt évek kutatásai bebizonyították, hogy a COX-2 is rendelkezik konstitutív funkciókkal, például a központi idegrendszerben elıfordul kis mennyiségben, míg bizonyos mértékben a COX-1 is szerepet játszik a gyulladásos folyamatokban. 2002-ben állatkísérletek igazolták a COX-3A izoforma létezését is, ennek jelentıségét azonban még nem tisztázták teljes mértékben [24].
3.2.2
Az NSAID-ek hatásmechanizmusa
Az NSAID-ek három legfontosabb farmakológiai hatása a gyulladásgátlás, a fájdalomcsillapítás és a lázcsillapító hatás [18]. Bár az NSAID-ek eltérı kémiai szerkezettel rendelkeznek, hatásmódjuk azonos: valamennyi gátolja a COX enzimet, ezen keresztül pedig a PG bioszintézist. A kilencvenes évek kutatásai igazolták, hogy a vegyületek többsége gátolja mind a konstitutív COX-2-t (döntıen ennek tudható be a gyulladásgátló, fájdalom –és lázcsillapító hatás), mind a COX-1-et, amelynek döntı szerepe lehet a vegyületek ulcerogén hatásában. A gátlás lehet irreverzibilis és reverzibilis, kompetitív. Az NSAID-ek legfontosabb hatásait az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat. Az NSAID-ek legfontosabb farmakológiai hatásai Gyulladásgátlás
Az arachidonsavból a COX enzim hatására képzıdı PGE1 és PGE2 elsıdlegesen a gyulladás vascularis fázisában játszik szerepet, vasodilatatiót, permeabilitásfokozódást és oedemát okozva. A COX enzim gátlói tehát csökkentik a gyulladásos pírt, az oedemát és a fájdalmat. Ezen gyulladásgátló és analgetikus hatás az alapja az NSAID-ek RA-ban való alkalmazásának. Hatásuk azonban elsısorban tüneti, a betegség progresszióját nem képesek befolyásolni. Minimális gyulladásgátló hatása van a paraaminophenol-származékoknak (paracetamol). Jelenleg is folynak vizsgálatok annak kiderítésére, hogy az esetleges COX-3A izoforma magyarázhatja-e a paracetamol fájdalom- és lázcsillapító hatása mellett a gyulladásgátló hatás hiányát [24].
Fájdalomcsillapítás
Gyulladásos fájdalomban a citokinek és a bradikinin PG-okat szabadítanak fel (PGE), amely hyperalgesiát kiváltó hatású. A COX gátlása során nem keletkezik 16
E típusú PG, ennek hiányában a fájdalomérzı receptorok szenzibilizációja nem jön létre. Ennek következtében az NSAID-ek enyhe és középerıs fájdalomban jól alkalmazhatók. Lázcsillapítás
Mikroorganizmusok, szövetkárosodás és gyulladás hatására a leukocytákból interleukin-1 szabadul fel, amely a hypothalamusban a PGE2 szintézis fokozása, ill. a PGE2 indukált cAMP szintézis fokozása révén hımérséklet-emelı hatású. Az NSAID-ek a PG-ok szintézisét gátolva csökkentik a lázat, de nem befolyásolják a normál testhımérsékletet.
Haematológiai hatások
A tromboxán-A2 felelıs a vérlemezkék aggregációjának fokozásáért és vasoconstrictióért. A COX-1 enzim gátlói csökkentik a thromboxán szintjét, ezáltal gátolják a thrombocyta aggregációját (kivétel a szalicilsav nem acetilált származékai és a szelektív COX-2-gátlók). Az aggregáció gátlása például az acetil-szalicilsav (ASA) esetében terápiás értékő. Az NSAID-ek legveszélyesebb, toxikus egyéb haematológiai mellékhatásai az agranulocytosis és az aplasticus anaemia. Bár ezek igen ritkák, indometacin, aminophenazon és phenylbutazon esetén valamivel gyakrabban alakulhatnak ki.
Gyomor és bélnyálkahártyára gyakorolt hatás
A PGE2 gátolja a gyomorsav-szekréciót, szerepet játszik a gyomor védınyák termelésben, valamint a gyomornyálkahártya barrier funkciójának fenntartásában. Elsısorban a COX-1 gátlása következtében csökken a PG szintézis, ami a gyomornyálkahártya védelmi funkciójának csökkenéséhez vezet, erózió, fekély, vérzés alakulhat ki. Mivel az NSAID-ek terápiás hatásait döntıen a COX-2 gátlásnak tudták be, intenzív kutatások kezdıdtek a kilencvenes évektıl a COX-2 szelektív gátlására képes vegyületek kifejlesztésére. Ez utóbbiaktól kevesebb gastrointestinalis mellékhatást vártak. Állatkísérletek azonban rávilágítottak, hogy mind a COX-1, mind a COX-2 izoenzim gátlása szükséges a GI mellékhatások kialakulásához [25], akár a COX-1, akár a COX-2 önmagában történı szelektív gátlása nem eredményezett gyomornyálkahártya-sérülést. A szelektív COX-2-gátló NSAID-ek biztonságosabb GI mellékhatás-profiljának tehát elképzelhetı, hogy nem a COX-1 gátlás hiánya, hanem a kettıs COX-1COX-2 gátlás hiánya a magyarázata. A szisztémás mechanizmus mellett a lokális irritatív hatás is szerepet játszik, hiszen az NSAID-ek döntı többsége szerves sav. A gyomor PH-ján tehát nem ionizált formában van jelen, ami gyors felszívódást tesz lehetıvé. A mucosasejtek magasabb PH-ján azonban ionizált állapotba kerülnek, az ún. ioncsapda jelensége miatt ezekben a sejtekben feldúsulnak. A sejtek permeabilitásának megváltozása miatt a H+ visszadiffundál a gyomorlumenbıl a sejtbe, annak károsodását okozva.
Vesefunkcióra gyakorolt hatás
A vesében termelt, vasodilatatiót okozó PG-ok szerepe alapvetı a vese vérellátásának csökkenése esetén a glomerularis filtráció fenntartásában. NSAID kezelés esetén kiesik a PG-ok kompenzatorikus, keringésfenntartó hatása, akut veseelégtelenség alakulhat ki. A PG-ok emellett szerepet játszanak a diurézisben, hiányukban só és vízretenció alakulhat ki. Igen ritkán: NSAID-ek kombinációjának szedésekor, vagy nagy dózisú NSAID-ek krónikus szedése esetén elıfordulhat nephrotoxicitás.
Méhre, terhességre, szülésre, magzatra gyakorolt hatások
Az E és F típusú PG-ok méhösszehúzó hatásának gátlása az alapja az NSAID-ek dysmenorrhoeában való terápiás alkalmazhatóságának. A PG szintézis gátlása azonban a ductus arteriosus idı elıtti záródását okozhatja, fokozva a perinatális mortalitás veszélyét.
Cardiovascularis hatások
A vérlemezke-aggregációt indukáló thromboxán képzıdését a COX-1, míg az érfalban lévı vasodilatator hatású PG-ok képzıdését a COX-2 katalizálja. Szemben a hagyományos NSAID-ekkel, ahol mindkét folyamat gátolt, a COX-2gátló NSAID-ek csak kis mértékben hatnak a thromboxán képzıdésre, 17
ugyanakkor gátolják a prosztaciklin képzıdését, aminek eredményeként vérnyomás-emelkedés, fokozott atheromaképzıdés és thrombosiskészség léphet fel. Egyéb hatások
Kialakulhatnak továbbá hiperszenzitív reakciók, bırreakciók, májtoxicitás.
Malignus folyamatok gátlása
Még nem teljesen tisztázott mechanizmussal a szelektív COX-2 gátlóknál malignus folyamatok gátlása figyelhetı meg.
(Forrás: Gyires K. alapján [18])
3.2.3
Klasszifikáció a cyclooxigenáz enzim gátlása szerint
Az NSAID-ek klasszifikációja több szempont szerint történhet. A hatás idıtartama, a gyulladásgátló hatékonyság és a kémiai szerkezet szempontjából történı csoportosítás mellett a legfontosabb a COX enzimek gátlása alapján történı klasszifikáció: • Az aspirin, indometacin, sulindac, tolmetin, piroxicam, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen és a ketorolac erısebben gátolja a COX-1-et, mint a COX-2-t. Valamivel gyengébb szelektivitást mutat a fenti vegyületeknél a COX-1 iránt az ibuprofen és a mefenaminsav. A diclofenac és a nabumeton már erısebben gátolja a COX-2-t, mint a COX-1-et (egyes források [26] az utóbbi két hatóanyagra, valamint az etodolacra és meloxicamra mint parciálisan szelektív NSAID-re hivatkoznak). Követve a nemzetközi terminológiát, a dolgozatban ezekre, mint hagyományos nemszteroid gyulladásgátlókra [27-29] fogok utalni. •
Az elızı vegyületeknél lényegesen erısebb a COX-2 gátló hatása a nimesulide-nak, a meloxicamnak és az etodolacnak. Mivel ezen hatóanyagcsoportnak nincs általánosan használt csoportneve a nemzetközi szakirodalomban (egyes források a COX-2 szelektív gátlói közé sorolják ıket [30,31], mások pedig csak a szelektív COX-2 gátló coxibokat különböztetik meg a többi, nem COX-2-szelektív NSAID-tıl [24,32]),
azonban
vizsgálataink
eredményei
alapján
a
dolgozat
során
megkülönböztetésük fontosnak bizonyult, ezekre a COX-2-t erısebben gátló NSAID-ként fogok hivatkozni a továbbiakban. •
Szemben az eddig említett hatóanyagokkal, amelyek nem COX-2-szelektív NSAIDként viselkednek, a coxibok (celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, 18
parecoxib, lumiracoxib) a COX-2 izoenzim szelektív gátlójának tekinthetık, affinitásuk a COX-1 iránt minimális. Egyes hazai és nemzetközi források ezeket specifikus COX-2 gátlóként említik [33,34]. Mivel ebben a tekintetben a szakirodalom inkonzisztens, és mindkettı típusú nevezéktanra lehet példát látni [35,36], ezért ezekre a továbbiakban, mint szelektív COX-2-gátlókra fogok hivatkozni.
3.2.4
Hatásosság
A nemzetközi és hazai szakirodalom szerint az NSAID-eket RA-ban, megfelelı dózisban alkalmazva gyulladásgátló, következésképpen fájdalomcsillapító hatásuk között nincs számottevı különbség [18,33,37]. Bár egyik vegyületrıl sem mondható el, hogy jobb antireumatikum, mint a másik, a terápiás hatásban meglévı individuális különbségek a betegek részérıl igen nagyok lehetnek. Az Egészségügyi Minisztérium (EüM) reumatológiai betegségekben történı gyógyszeres fájdalomcsillapításról és gyulladásgátlásról szóló szakmai protokollja [38] szerint az NSAID-ek hatáserıssége eltérı
ugyan,
de
dózisfüggı,
így
klinikailag
optimális
dózistartományban
gyulladáscsökkentı hatásuk lényegében azonosnak tekinthetı. Mindezt klinikai vizsgálatok is alátámasztják [39]. Ezért az NSAID-ek reumatológiai szakmai értékének fı szempontja a biztonságosság, azaz az összességében kedvezı mellékhatásprofil és kockázat/haszon (risk-benefit) arány.
3.2.5
Mellékhatásprofil
3.2.5.1 A gastrointestinalis mellékhatások
Az NSAID-ek legfontosabb mellékhatásai a GI mellékhatások (dyspepsia, peptikus fekély, súlyos esetben gyomorvérzés) [40-44], amelyek dózis és terápiás idı függıek [26,32]. Vizsgálatok szerint a GI traktus vérzésének/perforációjának relatív kockázata az NSAID-et szedı betegek körében 3,8-szeres volt (3,6-4,1; 95%-os konfidencia19
intervallum (CI)) [45], az enyhébb mellékhatások prevalenciája 5 és 50% között változhat [18,46]. Mivel az NSAID-ek a legelterjedtebben használt gyógyszerek között vannak [47], ezért ezen GI mellékhatások kezelésének gazdasági terhe igen jelentıs. Az USA-ban évente hozzávetılegesen 111,4 millió NSAID-VÉNY-t írnak fel, ezek összértéke eléri a 4,8 Md $-t [48]. A 65 év felettiek 70%-a legalább heti rendszerességgel használt NSAID-et, 34%-uk legalább napi egy tablettát [49]. Hozzávetıleg 15 millió fı tekinthetı krónikus felhasználónak [50]. Az évi százezret meghaladó, GI mellékhatásokra visszavezethetı hospitalizáció éves szinten 1,6 Md $ kiadást jelent az Egyesült Államokban, a komplikációk évi 17 000 halálesetet eredményeznek [40]. A GI mellékhatások kialakulása csökkenthetı adjuváns protonpumpa-inhibitor (PPI) [51-53], hisztamin-2 receptor (H2) antagonista [54-59], vagy misoprostol [60-65] adásával. A fent részletezett hatásmechanizmusbeli eltérés miatt a szelektív COX-2-gátlóktól kevesebb GI mellékhatást vártak, ezért a kilencvenes években megindult a coxibok fejlesztése, az elsı két hatóanyag a rofecoxib és a celecoxib volt. A szelektív COX-2gátlók hagyományos NSAID-ekhez képest biztonságosabb GI mellékhatás-profilját számos vizsgálat igazolta [66-69]. Egyes kutatások azonban arra is rávilágítottak, hogy a szelektív COX-2-gátlók hagyományos NSAID-ekkel szemben meglévı GI mellékhatás-profilbeli elınyét már a párhuzamosan szedett kardioprotektív 100 mg ASA is megszüntetheti [25,26,67,70,71]. A hagyományos NSAID-ek kis dózisú ASAval való kombinációja fokozott rizikót jelent GI események bekövetkezésére [25]. Több forrás alapján a nimesulide [18,31,72] és a meloxicam [24,73,74] is rendelkezik bizonyos GI mellékhatás-profilbeli elınnyel a hagyományos NSAID-ekhez képest. Egyes vizsgálatok azonban ezt nem erısítették meg [75].
3.2.5.2 Cardiovascularis mellékhatások
A szelektív COX-2 gátlók hagyományos NSAID-ekhez képest meglévı fokozott cardiovascularis (CV) kockázatát több vizsgálat bizonyítja [32,68,76,77]. Ezen mellékhatások vezettek a közelmúltban több, korábban jelentıs forgalmat generáló 20
coxib gyógyszerpiacról történı visszahívásához (rofecoxib (2004), valdecoxib (2005)) [78], és többmilliárd dolláros kártérítési perekhez. Bár a celecoxib továbbra is elérhetı, az FDA (Food and Drug Administration) úgynevezett „black box warning” figyelmeztetés feltüntetésére kötelezte a gyártót [32]. Több vizsgálat igazolta ugyanakkor a hagyományos NSAID-ek megnövekedett CV kockázatát is [26,32]. A hagyományos NSAID-ek közül a naproxen tőnik CV kockázat szempontjából a legkevésbé kockázatosnak [79-81].
3.2.5.3 Egyéb mellékhatások
Az NSAID-ek közé tartozó hatóanyagok nagy száma miatt a terjedelmi korlátok nem teszik lehetıvé valamennyi mellékhatás bemutatását (ezen mellékhatások közül a legfontosabbakat lásd a hatásmechanizmussal foglalkozó részben), ezért a teljesség igénye nélkül, a dolgozat késıbbi részei szempontjából releváns mellékhatásokat ismertettem. Kiemelendı továbbá, hogy a metamizole sodium-ot az 1970-es évek végén visszavonták az USA gyógyszerpiacáról és több európai országból ritka, de súlyos mellékhatása, az agranulocytosis miatt [82]. A szelektív COX-2-gátló lumiracoxibot májtoxicitása miatt vonták ki többek között az ausztrál gyógyszerpiacról, majd több európai országból, így Németországból és az Egyesült Királyságból [83]. A paracetamol legfontosabb mellékhatása a terápiást meghaladó dózisnál elıforduló súlyos májkárosodás.
Hasonló
hepatikus
Gyógyszerügynökség (EMEA,
kockázatra
European
figyelmeztetett
Medicines
Agency)
a
az
Európai
nimesulide-al
kapcsolatban is, 15 napban maximálva a javasolt kezelés idıtartamát [84].
3.2.6
Az NSAID-ek felhasználása reumatológiai betegségekben
Az Egészségügyi Minisztérium protokollja [38] a 2. táblázat szerint javasolja a gyógyszeres fájdalomcsillapítást és gyulladásgátlást a reumatológiai betegségekben, amennyiben a háromszintő „WHO (World Health Organization) analgetikus létra” (I. 21
NSAID,
II.
Gyenge
opioid+NSAID+adjuváns
terápia,
III.
Erıs
opioid+NSAID+adjuváns terápia) alapján NSAID, tehát az I. lépcsı kerül kiválasztásra. 2. táblázat. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja: Gyógyszeres fájdalomcsillapítás és gyulladásgátlás a reumatológiai betegségekben. Adjuváns terápia Adjuváns terápia CV GI kockázat kockázat csökkentésre csökkentésre
Kockázat
NSAID fájdalomcsillapító típusa
általános kockázat
hagyományos NSAID
nincs
nincs
magas GI kockázat
szelektív COX-2-gátló
nincs
nincs
hagyományos NSAID
PPI
nincs
magas CV kockázat
hagyományos NSAID
esetleg PPI
ASA
magas CV és magas GI kockázat
hagyományos NSAID
PPI
ASA
szelektív COX-2-gátló
PPI
ASA
(Forrás: Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja alapján [38]) A korábban leírtakkal összhangban a protokoll szerint a gyógyszerválasztás szempontjai sorrendben: 1. biztonság, 2. hatásosság, 3. hatástartam, 4. a beteg életkora, 5. a beteg preferenciája, 6. a szóba jöhetı hasonló gyógyszerek és a gyógyszer ára. Több, négy évesnél nem régebben publikált nemzetközi konszenzusos dokumentum [25,26,32,85] is foglakozik az NSAID-ek felhasználásával átlagos kockázatú, fokozott GI, fokozott CV és fokozott GI+CV kockázatú betegekben. Ezek konklúziói nagyrészt megegyeznek a minisztériumi protokollal, néhány megállapításuk pedig kiegészíti azt: • A hagyományos NSAID-ek kis dózisú ASA-val való kombinációja fokozott rizikót jelent GI események bekövetkezésére [25]. Az ACR az ilyen kombináció mellé gasztroprotektív terápiát javasol [26]. • Bizonyos NSAID-ek (pl. az ibuprofen) és az ASA együttes szedése blokkolhatja az ASA antikoaguláns hatását [26]. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a naproxen ASA-val való interakciójáról [86]. • Egy randomizált kontrollált klinikai vizsgálat alapján azoknál a betegeknél, akik kórtörténetében elıfordul gyomorvérzés, a celecoxib+PPI kombinációs terápia alkalmasabb
volt
celecoxib+placebo
a
fekély
[87,88].
kiújulásának
Többszörös 22
megakadályozására,
GI kockázat
(idısebb
mint
a
életkor,
párhuzamos farmakológiai kockázat, GI esemény elıfordulása a kórtörténetben) esetén szintén a coxib+PPI kombináció lehet javasolt [85]. • Alacsony GI és magas CV kockázat mellett, azoknál a betegeknél, akik kis dózisú ASA-t szednek, megfontolandó lehet naproxen adása, esetleg PPI-al kombinálva [26]. Ehhez hasonlóan egy másik szakértıi panel szintén a naproxen mellett érvel, a többi hatóanyagnál esetleg biztonságosabb CV mellékhatásprofilja miatt, amennyiben kis dózisú ASA is szükséges, úgy PPI-al kombinációban [85]. • Magas GI és CV kockázat esetén, kis dózisú ASA mellett, ha a CV kockázat a jelentısebb, naproxen és PPI kombinációja javasolt; ha súlyos GI mellékhatás elıfordult a kórtörténetben, szelektív COX-2-gátló adása felmerülhet (a GI kockázat meghaladja a CV-t) [26]. Ez esetben a kockázati tényezık kényszerő súlyozása (trade-off) segítheti a döntést. Egy másik szakértıi panel naproxen+PPI kombinációt javasol [85]. Ugyanezen panel magas CV és rendkívül magas GI kockázat esetén nem NSAID-re épülı fájdalomcsillapítási stratégiát ajánl.
3.3
Az egészség-gazdaságtan és farmakoökonómia szerepe
Az egészségügy tárgya, az egészség megırzése, illetve minél teljesebb helyreállítása alapvetı igény és elvárás valamennyi országban. A gazdaságilag fejlettebb országok a bruttó hazai össztermékük (GDP, gross domestic product) 7-16%-át fordítják az egészségügy mőködtetésére, amely tág értelemben a világ egyik elsıszámú iparágává vált [89]. A növekvı társadalmi elvárások, és az egészségügyi kiadások a GDP-ét meghaladó növekedési ütemének dilemmája eredményezte a közgazdaságtan speciális szemléletmódjának térnyerését az egészségügy területén az 1970-es évektıl. Az egyéni elvárások növekedésével, az egészségügyi technológiák fejlıdésével nem tudtak lépést tartani a korlátozottan rendelkezésre álló erıforrások, ennek következtében kinyílt a finanszírozási olló. Az egészségügyi programok közgazdasági szempontok és 23
módszerek segítségével történı értékelésének terjedésével kialakult az egészséggazdaságtan [90]. A gyógyszerek az egyik legelterjedtebb egészségügyi technológiának tekinthetık, a gyógyszerkiadások növekedési üteme messze infláció feletti és a GDP növekedését meghaladó a fejlett országokban [91]. Az egészség-gazdaságtan, mint interdiszciplináris terület speciális részterülete a gyógyszergazdaságtan, a farmakoökonómia. A farmakoökonómia közgazdasági elvek, módszerek alkalmazása a gyógyszerek teljes életciklusában a korlátozott erıforrások optimális allokációja érdekében, megalapozva mind a makro-, mind a mikroszintő döntéshozatalt. Az egészségügyben egészségügyi technológiák széles köre áll rendelkezésre, ezek egy részének eredményessége kérdéses lehet. A világ legfejlettebb államaiban sem áll ugyanakkor rendelkezésre olyan mennyiségő erıforrás, amely valamennyi technológia finanszírozását/támogatását biztosíthatná. A korlátos erıforrások miatt az egyes technológiák haszonáldozati költséggel bírnak: ha a kezelıorvos egy beteg bizonyos terápiájáról dönt, azzal implicit módon dönt a többi beteg kezelésérıl is. Ennek következményeként nem vállalható fel az összes bizonyítottan hatásos eljárás közpénzekbıl való finanszírozása, választani kell az egészségügyi eljárások között. A méltányossági
szempontokat
is
figyelembe
vevı,
transzparens,
következetes
döntéshozatal össztársadalmi érdek.
3.3.1
Egészség-gazdaságtani elemzések
A farmakoökonómia alkalmazott módszerei a gazdasági elemzések, amelyek segítségével a fenti kritériumrendszer érvényesíthetı [92]. A teljes körő gazdasági elemzések két fı kritériuma, hogy mind az egészségnyereséget, mind a költséget számszerősíti, és legalább két alternatív eljárást hasonlít össze (3. táblázat).
24
Nem
Vizsgálja -e mind a költség (input), mind a végeredmény (output) oldalát? Nem Igen Csak végeredményt vizsgál Csak költséget vizsgál Részleges értékelés Részleges értékelés Eredmény leírás
Költség leírás
Költség-eredmény leírás
Részleges értékelés Igen
Összehasonlít-e két vagy több alternatívát?
3. táblázat. Az egészségügyi technológiák gazdasági értékelésének klasszifikációja
Hatásosság vagy eredményértékelés
Teljes gazdasági elemzés költségminimalizációs elemzés költséghatékonyság-elemzés költséghasznosság-elemzés költség-haszon elemzés
Költség elemzés
(Forrás: Kaló Z, Drummond és mtsai. alapján [92]) Egy egészségügyi technológia költséghatékonysága kizárólag teljes körő gazdasági elemzéssel vizsgálható. A viszonyítási alapul szolgáló technológia a komparátor, ennek helyes kiválasztása az elemzések egyik legkritikusabb pontja. A 4. táblázat a teljes körő gazdasági
elemzések
négy
altípusának
(költségminimalizáció,
CMA;
költséghatékonyság, CEA; költséghasznosság, CUA valamint költséghaszon, CBA elemzések) jellemzıit, alkalmazhatóságát mutatja be [93]. 4. táblázat. A teljes körő gazdasági elemzés típusai az egészségnyereség mérési módszerei szerint
Ele m z é s típ usa
Eg é sz sé gnye re sé g e g ysé g e
Költsé ge k e gysé ge
Alka lm a z h a tósá g
költsé gm inim a liz á ció
feltétel s z erint egy form a
forint
oly an egés z s égügy i eljárás ok ös s z ehas onlítás ára, m ely ek egés z s égny eres ége az onos
költsé gha té konysá g
term és z etes egy s ég
forint
oly an egés z s égügy i eljárás ok ös s z ehas onlítás ára, m ely ek egés z s égny eres ége az onos dim enz ióban m érhetı
költsé gha sz nossá g
m inıs égi életév (pl. Q A LY )
forint
bárm ely egés z s égügy i eljárás ös s z ehas onlítás ára
költsé g -ha sz on
forint
forint
bárm ely egés z s égügy i és nem egés z s égügy i eljárás /program ös s z ehas onlítás ára
(Forrás: Kaló Z , Drummond és mtsai. alapján [93])
25
Költségminimalizációs elemzések esetén lényegében mindegy, milyen módszerrel mérjük az egészségnyereséget, ha a két összevetésre kerülı terápia egészségnyeresége (terápiás és mellékhatásai) bizonyíthatóan teljesen azonos. Azonos egészségnyereség esetén az olcsóbb technológia a költséghatékonyabb. A költségminimalizációs elemzések tehát a technikai hatékonyság fokozására használhatók, amikor egy adott terméket (jelen esetben egységnyi egészségnyereséget) a lehetı legkevesebb erıforrás felhasználásával állítunk elı [94]. Költséghatékonysági elemzésekben az egészségnyereség mértékegysége valamilyen természetes jellemzı, az orvosi gyakorlatban pl. egy fiziológiai paraméter (vérnyomáscsökkenés Hgmm-ben, LDL koleszterinszint-csökkenés mmol/l-ben). Azok a technológiák, amelyek egészségnyeresége azonos dimenzióban mérhetı, ily módon összehasonlíthatók.
Az
értékelés
alapja
egy
hányados,
az
inkrementális
költséghatékonysági ráta (ICER, incremental cost-effectiveness ratio), ahol a költségek és hatásosság növekményét viszonyítjuk egy referenciaértékhez [95]. ICER = ∆költség / ∆hatásosság Költséghasznosság-elemzés
esetén
az
egészségnyereség
mértékegysége
egy
mesterségesen kialakított mértékegység, az életminıséggel korrigált életév (QALY, Quality adjusted life years). Mivel minden egészségügyi eljárás esetén kiszámítható, hogy adott komparátorhoz képest mekkora többletköltséggel állít elı egy minıségi életévet, így bármely egészségügyi technológia összehasonlítására alkalmas lehet (pl. új vérnyomáscsökkentı szer vs. mőszíves kezelés vs. új képalkotó diagnosztikai eljárás bevezetése). Éppen ezért használható rendszerszintő allokatív hatékonyság fokozására, például új közfinanszírozott ellátási csomag összeállításakor [96]. A
költséghaszon-elemzések
során
az
egészségnyereséget
megfelelı
módon
forintosítjuk, így mind a költségeket, mind az egészségnyereséget pénzben mérjük. Ennek megfelelıen bármely, akár egészségügyön kívüli programok is összevethetıek, aminek hozadéka pénzben mérhetı. Ilyen módon például egy egészségügyi beruházás összehasonlítható egy infrastrukturális fejlesztéssel [97]. Egy új egészségügyi technológia akkor terjedhet el széleskörően, hogyha az egészségbiztosítás támogatja azt. A gyógyszerek regisztrációjának eddigi hármas 26
feltételrendszere - hatásosság, minıség, biztonságosság – mellett mára számos országban a költséghatékonyság is a közfinanszírozói támogatás odaítélésének egyik feltételévé vált. A fent részletezett teljes körő egészség-gazdaságtani elemzések segítségével vizsgálható az egészségügyi technológiák költséghatékonysága. Emellett azonban a befogadási döntés kapcsán megvizsgálandó a finanszírozhatóság és az egyenlı hozzáférés biztosításának lehetısége; vagyis a költséghatékonyság igazolása a gyógyszer támogatásának szükséges, de nem elégséges feltétele. Azon gyógyszerek támogatása, amelyek nem felelnek meg a fenti kritériumrendszernek, össztársadalmi szinten jóléti veszteséget okoz, hiszen egyéb, magasabb társadalmi hasznosságot eredményezı terápiáktól veheti el a korlátozott erıforrásokat [98]. A fentiek értelmében a gyógyszerek befogadása elıtt a döntéshozóknak alábbi kérdéseket célszerő feltennie [98]: - Hatásos-e az új gyógyszer? (gyorsabban gyógyul-e a beteg az új gyógyszerrel, mint a placebóval?) - Nyújt-e az új gyógyszer többlet egészségnyereséget, mint a jelenlegi standard terápia? - A többlet egészségnyereséget elfogadható áron nyújtja-e? A fenti kérdéseken túlmenıen a makroszintő finanszírozói döntéshozatal az alábbiak megválaszolását igényli: - Van-e az új gyógyszer befogadására elegendı pénz? - Készen áll-e az infrastruktúra az új készítmény alkalmazásához? - Biztosítható-e az egyenlı hozzáférés? - Az adott egészségügyi eljárás népegészségügyi szempontból fontos problémára ad-e választ?
3.3.2
Modellek alkalmazása az egészségügyi technológiaelemzés során
A költséghatékonysági elemzések alapjául szolgáló adatok csak a legritkább esetben állnak azonban rendelkezésre egyetlen klinikai vizsgálatban. A különbözı forrásokból 27
származó bemeneti adatok összegzésének módszereként az egészségügyi eljárások gazdasági
modellezése
technológiaelemzésben.
egyre A
növekvı
klinikai
jelentıséget
vizsgálatok
kap
továbbá
az –
egészségügyi
például
magas
költségigényük, vagy etikai okok miatt – gyakran sem a felölelt idıtartam, sem a vizsgált betegszám tekintetében nem olyan volumenőek, ami egy krónikus terápia befogadásának teljes hosszú távú társadalmi-gazdasági hatásait bemutathatná. Nem vitatva természetesen a magas evidenciájú, jó minıségő klinikai vizsgálatok helyét a tudományos bizonyítékok hierarchiájában, fontos megjegyezni, hogy a klinikai vizsgálatok mindennapi gyakorlatra és döntéshozatalra történı általánosíthatósága korlátozott.
A
vizsgálatokban
résztvevı
betegek
gyakran
szelektáltak,
nem
reprezentálják megfelelıen az átlagos betegkört. A köztes vizsgálati végpontok (pl. biológiai paraméterek) gyakran nehezen értelmezhetıek a finanszírozási döntéshozók számára, ugyanakkor a kemény végpontok mérésére a vizsgálatok gyakran nem rendelkeznek kellı statisztikai erıvel. Ráadásul nem is végezhetı minden technológia esetén kettıs vak randomizált kontrollcsoportos klinikai vizsgálat [98]. Az egészség-gazdaságtani modellek az egészségügyi technológiákról nyerhetı információk matematikai módszerekkel történı szintézisei, a fenti összehasonlítás elvégzésének érdekében [99]. Modellek segítségével tehát akár több különbözı vizsgálat eredményei is szintetizálhatók, ezen keresztül jobban megoldható a vizsgált populációról a teljes lakosságra történı extrapoláció. A gyakran rövid ideig tartó klinikai
vizsgálatok
hatásosság
adatai
modellek
alkalmazásával
idıben
is
kiterjeszthetıvé válnak, lehetıséget biztosítva az idıpreferencia-tényezı költségek és eredményesség tekintetében történı figyelembevételére (diszkontálás). Több különbözı komparátor technológia összevetése is megoldható, valamint az elemzıket a probléma strukturált kezelésére ösztönzi. Ez alatt nem csak az adatok modellezés során történı rendszerezése értendı, hanem az is, hogy a modell a valóságot egyszerősítve ábrázolja. Ennek során azonban ügyelni kell arra, hogy az egyszerősítés okozta kompromisszumok ne vezessenek olyan végeredményekhez, amelyek a valóság téves interpretációját okozzák. A modellezés helytelen alkalmazása - a helytelen kérdésfeltevés, nem megfelelı minıségő (evidenciaszintő) vizsgálatok alkalmazása, releváns tudományos bizonyítékok 28
szándékolt vagy véletlen elhagyása, nem megfelelı komparátor alkalmazása, helytelen nézıpont (perspektíva) vagy nem megfelelı típusú modell alkalmazása, nem megfelelı módszertannal
készült
érzékenységvizsgálatok,
számítási
pontatlanságok,
az
eredmények rossz interpretációja - téves eredményekre vezethet a döntéshozatal elıkészítése során. Az egészség-gazdaságtani modelleknek három alaptípusa van, a döntési fa-, Markov- és szimulációs modell [98]. Az értekezés módszertani részében döntési fa modellt alkalmaztunk, ezért ennek elméleti hátterét mutatjuk be részletesen. Ez a modell azonban a Markov-modellhez képest bizonyos korlátokkal rendelkezik. A Markov- és szimulációs modellek teljes bemutatása a szakirodalmi háttér terjedelmi kereteit meghaladja.
3.3.2.1 Döntési fa modell
Az 1. ábra a döntési fa modellek legegyszerőbb alaptípusát mutatja. Egészségnyereség
p1*Egészségnyereség(beteg)
p1
Költség
p1*Költség(beteg) (1-p1)*Egészségnyereség(nem beteg)
1-p1
Egészségnyereség
Beteg A gyógyszer
Nem beteg
Költség
(1-p1)*Költség(nem beteg)
Σ költség (A gyógyszer) Σ egészségnyereség (A gyógyszer)
Döntési helyzet
Egészségnyereség
p2*Egészségnyereség (beteg)
p2
Költség
p2*Költség(beteg)
1-p2
Egészségnyereség
(1-p2)*Egészségnyereség (nem beteg)
Beteg
B gyógyszer
+
Nem beteg
Költség
+
ICER=
Költség(A) - Költség(B) Egészségnyereség(A) – Egészségnyereség(B)
(1-p2)*Költség(nem beteg)
Σ költség (B gyógyszer) Σ egészségnyereség (B gyógyszer)
1.
ábra. Döntés fa modell és inkrementális költséghatékonysági ráta (ICER)
(Forrás: Saját készítés [98]) 29
A modell a várhatóérték elméleten alapul [100]. A bal oldalon lévı téglalap két egészségügyi technológia, jelen esetben A és B prevenciós gyógyszerkészítmény közötti választás helyét mutatja (decision node). A gyógyszer mellett a betegség kialakulásának valószínősége p1, B gyógyszer mellett p2. A döntési pont után a beteg a következı elágazási pontban (körrel jelölt chance node) már az adott valószínőség szerint halad további valamelyik, háromszöggel jelölt (terminal node) végpontba (jelen esetben „beteg”, ill. „nem beteg”). Feltétel, hogy a fenti betegutak egymást kölcsönösen kizárják. Minden egyes végponthoz hozzárendelhetı egy egészségnyereség mutató (pl. életminıséggel korrigált életév) és az adott állapothoz rendelhetı költségek. A lehetséges választás mindkét ága (A és B gyógyszer) esetén mind a költségeket, mind az egészségnyereséget úgy összegzi a modell, hogy az egyes állapotokba kerülés valószínőségével súlyozza mind a költség, mind az egészségnyereség értékét. A fenti modell természetesen igen leegyszerősített, hiszen akár több kompetitív technológia összevetése is elképzelhetı, a döntési fa ágai pedig tovább bıvíthetık a hospitalizáció, mellékhatások stb. valószínőségeinek, költségeinek, életminıségre gyakorolt hatásainak figyelembevételével. A növekményi (inkrementális) költséghatékonysági ráta (ICER) kiszámolása során A és B gyógyszerek súlyozott és terápiás karonként összesített költségértékeinek különbségét osztjuk A és B gyógyszerek súlyozott és terápiás karonként összesített egészségnyereség értékeinek különbségével. Az így nyert ICER érték használható a transzparens befogadás-politikai döntéshozatal elıkészítéséhez. A döntési fa modell elınye az egyszerő felépítés, hátránya, hogy korlátozottan képes kezelni az idıbeliséget, pl. a diszkontálás során, vagy a krónikus betegségek modellezésénél [98].
3.3.2.2 Markov-modell
A Markov-modellek alkalmasabbak az események idıbeliségének kezelésére, így a krónikus betegségek modellezésére. A modellekben egymást kölcsönösen kizáró betegállapotok találhatók, amelyek közötti mozgás átmeneti valószínőségekkel írható le, a modell számos meghatározott idıtávú (pl. heti, havi, éves) ciklust tartalmaz [101]. 30
Minden állapothoz pontos költség– és eredményesség mutató rendelhetı [102]. Mind a vizsgálandó, mind a komparátor terápiára felépítve a fenti modellstruktúrát, a modell ciklusonként összegzi a költségeket és egészségnyereséget, amelyeket külön-külön diszkontálva és összegezve a döntési fánál leírt módon képezhetı az ICER hányadosa [98]. A modell hátránya, hogy a korábbi ciklusok eseményeitıl független, hogy az új ciklusban milyen betegségstátusba kerül a beteg.
3.3.2.3 Szimulációs modellek
Két fı típusuk a mikroszimulációs -és a discrete event simulation (DES) modellek. Elıbbi egyszerre csak az egyes betegek betegútjainak nagyszámú ismétlése alapján egyedileg számolja a költség és eredményesség adatokat, míg utóbbi az egészségi állapotok helyett az események közti idıt szimulálja [98].
3.3.3
Inkrementális költséghatékonyság és döntéshozatal
A 2. ábrán látható költséghatékonysági térkép (cost-effectiveness plan) segíti a döntéshozatal
elıkészítését.
A
kétdimenziós
koordinátarendszer
tengelyeinek
metszéspontjára helyezzük el a komparátor egészségügyi technológiát. A vízszintes tengelyen a komparátorhoz képest nyújtott többlet egészségnyereséget, a függıleges tengelyen pedig a komparátorhoz képest jelentkezı többlet költséget ábrázoljuk [103].
31
költség (Ft) Felsı költséghatékonysági küszöbérték
Elutasítási zóna VIII. I.
VII. Alsó költséghatékonysági küszöbérték
VI. 0 Komparátor technika
egészségnyereség (QALY)
II. Elfogadási zóna
III.
2.
IV.
V.
ábra. Költséghatékonysági térkép a döntés elıkészítéséhez (Forrás: Kaló Z és
Bodrogi J alapján saját készítés [98]) Az ICER két esetben lehet negatív: ha vagy a költségek, vagy az egészségnyereség elıjele negatív, míg a hányados másik tényezıjének elıjele pozitív. A döntés mindkét esetben egyértelmő: ha az új technológia a komparátorhoz képest többlet költségért kevesebb egészségnyereséget biztosít (I., bal felsı kvadráns), az ICER elıjele negatív lesz (az inkrementális költség pozitív, az inkrementális egészségnyereség elıjele negatív), az új terápia befogadása nem javasolható (az új stratégiát dominálja a régi). Ha azonban az új technológia kevesebb költségért biztosít többlet egészségnyereséget (V., jobb alsó kvadráns), az ICER elıjele ismét negatív lesz (az inkrementális költség negatív, az inkrementális egészségnyereség elıjele pozitív), ebben az esetben a technológia közfinanszírozásba való befogadása javasolt, hiszen az új stratégia dominálja a régit.
32
5.
táblázat. Költséghatékonysági küszöbértékek egyes fejlett országokban az
egészségügyi
technológiák
befogadásához
(*súlyozva
az
egészségkárosodás
mértékével) Ország neve
Küszöb értéke
Referencia
Év
Nagy-Britannia
20000 - 30000 GBP
[104]
Ausztrália
42000-76000 A$
[104]
2001
Hollandia
80000 EUR*
[105]
2006
Új Zéland
20000 NZ$
[104]
2002
Svédország
500000 SEK
[106]
USA
100000 USD
[104]
Kanada
20000-100000 C$
[106]
WHO ajánlás
GDP/fı 1-3 szorosa
[106,107]
Nyugat-Európa
44000-50000 EUR
[106,108]
2001
2004
(Forrás: Saját készítés [98]) Nehezebb a döntés a jobb felsı kvadráns esetén (VI., VII., VIII.), ahol az új technológia a komparátorhoz képet többlet költségért többlet egészségnyereséget biztosít. Az új egészségügyi technológiák esetén általában ez a helyzet. Ha a nyújtott többlet egészségnyereség (QALY) és azon küszöbérték szorzata, amit a finanszírozó 1 QALY nyereségért hajlandó kifizetni (threshold, 5. táblázat), meghaladja az új terápia által okozott többletköltségeket, a terápia szintén befogadásra javasolható, ha egyébként a hozzáférés minden beteg számára biztosítható. Az ICER értéke ez esetben alacsonyabb, mint a küszöbérték. (VI.) Ha azonban az ICER értéke egyértelmően meghaladja a küszöbértéket (VIII), (a többlet egészségnyereség küszöbértékkel való szorzata kisebb, mint a felmerülı többletköltség) az új gyógyszer befogadása általában nem javasolt (kivéve egyes speciális eseteket, pl. a ritka betegségeket, tumoros betegeket, életmentı terápiákat, kis betegszámú számú egyedi méltányossági eseteket). Abban az esetben, ha nem egy konkrét küszöbérték, hanem egy alsó és felsı sáv van meghatározva (VII.), a sávba esı új terápia befogadását a kezelésbe bevonni szándékozott betegszám, egészségpolitikai célkitőzések, méltányossági szempontok dönthetik el. Elıfordulhat olyan eset is, hogy az új egészségügyi technológia a komparátorhoz képest kevesebb egészségnyereséget biztosít, azonban a járulékos költségek is csökkennek. Az ICER ez esetben szintén pozitív lesz, a racionális döntéshozatal pedig a QALY veszteség és a költség megtakarítás egymáshoz viszonyított arányán múlik. Ha a 33
minimális QALY veszteség komoly költségmegtakarítással jár (IV., például olyan generikus gyógyszer esetén, ahol a generikus gyártók nem alkalmazhatják az originális gyártó még szabadalomvédett technológiai fejlesztését; optimális esetben ilyen lehet a generikus piac), akkor a befogadás javasolható, hiszen az így felszabaduló erıforrások az átlagosnál magasabb költséghatékonysági mutatójú készítmények (pl. daganat ellenes terápiák)
befogadásának
financiális
alapjait
biztosíthatják.
Ha
a
potenciális
költségmegtakarításhoz elfogadhatatlan mértékő QALY veszteség rendelhetı (II.), az új technológia közfinanszírozásba való befogadása nem javasolható [98]. Az egészség-gazdaságtani modellek és a segítségükkel számítható ICER értéke önmagában nem alkalmas arra, hogy egy egészségügyi technológia befogadásáról szóló döntés alapjául szolgáljon; a támogatás odaítélésének szükséges, de nem elégséges feltétele a megfelelı ICER érték [109]. Emellett egyéb egészségpolitikai célkitőzések (pl. méltányosság, népegészségügyi szempontok) és a költségvetési hatás is befolyásolja a támogatásba történı befogadást. Az egészség-gazdaságtani modellek eredményei ezért nem helyettesítik a döntést, hanem a döntés elıkészítését segítik, a döntés kompetenciája és felelıssége az egészségpolitikai és finanszírozási döntéshozóké.
3.3.4
Érzékenységi vizsgálatok
A modellben lévı adatok bizonytalanságának a kezelésére érzékenységi vizsgálatokat alkalmaznak. Ezek alaptípusai a determinisztikus (egy és kétváltozós, illetve szcenárióelemzés), valamint a probabilisztikus érzékenységvizsgálatok.
3.3.4.1 Determinisztikus érzékenységvizsgálat
1. Determinisztikus egyváltozós érzékenységvizsgálat esetén a modell bemeneti változóinak értékét egy adott intervallumban (pl. +/- 5%-al) egyenként megváltoztatjuk. Az így nyert alsó és felsı ICER értékeket változónként feljegyezzük. A változókat az ICER szélsı értékeinek távolsága (különbsége) alapján tornádó diagramban csökkenı 34
sorrendben ábrázoljuk, úgy, hogy a legszélesebb ICER intervallumú változót (amire a modell a legérzékenyebb) legfelülre helyezzük el. (3. ábra)
Egyváltozós determinisztikus érzékenységvizsgálat: tornádó diagram Alap ICER érték Változó 1 Változó 2 Negatív ICER tartomány
Változó 3 Változó 4
Költséghatékonysági küszöbérték
Változó 5 Változó 6 Változó 7 Változó 8 Változó 9 Változó 10 Változó 11 ICER (Ft/QALY)
0
3. ábra. Tornádó diagram és értelmezése (Forrás: Saját készítés [98]) Az ábrán az 1. és a 3. változó a szélsıértéket felvéve az ICER-t úgy befolyásolja, hogy az már meghaladja a költséghatékonysági küszöbértéket, ezért ez a változó bizonytalannak
tekinthetı,
hiszen
a javasolt
befogadás
politikai
döntést
is
megváltoztatja. A 2. változó szélsı értéke az ábra szerint a negatív ICER tartományba is kerülhet, vagyis ilyen szélsıérték mellett az új terápia már domináns vagy dominált is lehet. Ebben a példában tehát az elsı három változó értékét célszerő leellenırizni, hiszen a döntés nagymértékben függ az értéküktıl. A változtatás intervalluma nem egyértelmően meghatározott érték, így nincsenek „jó”, vagy „rossz” változók sem, a tornádó diagram a modell és a változók egyfajta karakterisztikáját mutatja be. A diagram helyes interpretációjához azonban fontos ismerni, hogy milyen intervallumon belül változtatták meg a változókat, hiszen más érzékenységet jelent, hogy a +/- 10%-os változtatás után csúszik át egy változó által befolyásolt ICER érték például a küszöbértéken túlra, mintha mindössze +/- 1%-os változtatás esetén teszi ugyanezt. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai irányelve az egészség-gazdaságtani elemzések 35
készítéséhez
[110]
a
bizonytalanság
kezelésére
minimálisan
a
fenti
érzékenységvizsgálatot tartja szükségesnek. Elınye az egyszerő kivitelezhetıség és a jó interpretálhatóság. Hátránya, hogy nem képes figyelembe venni, hogyha egy paramétert megváltoztatunk, az gyakran egy vagy több másik paraméter megváltozásával is jár [98]. 2.
Determinisztikus
kétváltozós
érzékenységvizsgálat:
két
inputparaméter
változtatásának összes lehetséges kombinációja függvényében mutatja az ICER változását. 3. Szcenárióelemzés: szintén elıre meghatározott (determinisztikus) változó értékek mentén végzi az érzékenységvizsgálatot, oly módon, hogy minden paraméter potenciálisan legkedvezıbb és legkedvezıtlenebb értékét veszi figyelembe az ICER érzékenységének számításánál, így egy legjobb és egy legrosszabb forgatókönyvre érvényes ICER értéket kapunk eredményül [111]. Természetesen vizsgálható emellett bármely, a kutató/döntéshozó számára releváns szcenárió is.
3.3.4.2 Probabilisztikus érzékenységvizsgálat
Ebben a típusú érzékenységvizsgálatban több paraméter is változhat egyszerre, a modell az inputok statisztikai eloszlásfüggvénye alapján véletlenszerően választ a modellbe bemeneti változókat, míg az eredményeket (a több ezer vagy tízezer inputkombinációs lehetıség ICER értékét) pontfelhı diagramon ábrázolja a költséghatékonysági térképen. A valósághoz jól közelítı ICER érték így a pontok sőrősége alapján lesz leolvasható. A probabilisztikus érzékenységvizsgálat kifinomultabb; hátránya, hogy valamennyi bemeneti
paraméter
eloszlásfüggvényét
pontosan
ismerni
kell,
illetve
ezzel
kapcsolatosan, hogy implementációja sokkal komolyabb statisztikai felkészültséget feltételez [98].
36
3.3.5
Tágan
Farmakoepidemiológiai vizsgálatok jelentısége
értelmezve
a
farmakoepidemiológia
tárgya
a
gyógyszeres
terápiák
felhasználásának, hatásainak/mellékhatásainak vizsgálata nagyszámú betegen [112], így a farmakológia és epidemiológia közötti interdiszciplináris területnek tekinthetı. Célja a racionális és költség-hatékony gyógyszerelés elısegítésén keresztül a lakosság egészségi állapotának javítása [113]. A farmakoepidemiológia lehet gyógyszer orientált, hangsúlyozva az egyes gyógyszerek, vagy gyógyszercsoportok eredményességét és biztonságosságát; vagy felhasználás (utilizáció) orientált, elısegítve a gyógyszerelés minıségének fokozását. A gyógyszer felhasználásának vizsgálata lehet leíró és elemzı. Elıbbi a gyógyszerfelhasználás trendjeit írja le, kijelölve a további kutatást igénylı területeket, míg az utóbbi a felhasználást összeveti a morbiditási adatokkal, a kezelés eredményeivel, annak érdekében, hogy vizsgálja a gyógyszeres terápia racionalitását. A farmakoepidemiológiának tehát fontos része a gyógyszer-utilizáció.
3.3.5.1 Gyógyszer-utilizáció
A WHO 1977-es definíciója alapján a gyógyszer-utilizáció a gyógyszerek forgalomba hozatala, elosztása, rendelése és felhasználása egy adott társadalomban, különös hangsúllyal annak orvosi, társadalmi és gazdasági következményeire [114]. Célja ennek megfelelıen a gyógyszerhasználat jelenlegi helyzetének, trendjeinek követése, korszerő, azaz hatékony és biztonságos, ugyanakkor gazdaságos gyógyszerterápia elısegítése. A fenti célrendszeren belül kiemelhetı a gyógyszerek indokolatlan túl/alul-használatának vizsgálata, a költséghatékonysági szempontok figyelembevétele a gyógyszer-utilizációs vizsgálatok során. A gyógyszerfogyasztás mértékének nemzetközi összehasonlítására sem a gyógyszerek ára, sem a dobozszám, sem a hatóanyagok mennyisége nem alkalmas, hiszen az egyes készítmények ára, kiszerelése, hatóanyag-tartalma országonként igen eltérı lehet. Az eltérı módszerek alkalmazása megnehezítette, olykor lehetetlenné tette a vizsgálatok nemzetközi összevetését, ezért vezette be a WHO az Anatomical Therapeutical Chemical (ATC) gyógyszer-osztályozási rendszert és a 37
Defined Daily Dose (DDD) mértékegységet [115]. Utóbbi egy technikai mértékegység, a vizsgált gyógyszer egy napi átlagos felnıtt adagját jelenti a fı indikációban. Mivel a beteg tényleges kezelése során alkalmazott adag ettıl eltérhet, a DDD-t a napi standard kezelés gyógyszerszükségleteként értelmezhetjük. A DDD-t általában 1000 lakosra és adott idıszakra adjuk meg: A DDD/1000 lakos/napra számított gyógyszerfogyasztás azt jelenti, hogy 1000 lakosból hányan kaptak az adott évben naponta standard terápiát. A DDD megállapítása 70 kg-os emberre történik (csak gyermekgyógyászati alkalmazás esetén 25 kg-os gyermekre), számításának alapját a fenntartó adag képezi (ha a kezdı és fenntartó adag eltér), kombinációk esetén a fı hatóanyag releváns értékét hatóanyag-mennyiségben adjuk meg, g (gramm), mg, mmol, E (egység), ME (millió egység) mértékegységeket használva [114].
3.3.6
Az életminıség mérés szerepe
Egy adott, mérhetı klinikai paraméter javítása csak akkor okoz egészségnyereséget, ha ezáltal a beteg várható élettartama nı és/vagy életminısége javul [116]. Az egészséggel összefüggı életminıség (Health Related Quality of Life) mérése során nehézséget jelent, hogy az többsíkú, személyes észlelésen, szubjektív preferencián alapul. A nehézkes „egészséggel összefüggı életminıség” kifejezés helyett a szakirodalom a fenti értelemben is gyakran az egyszerőbb „életminıség” kifejezést használja [117]. Mérésére ma már standardizált és validált módszerek állnak rendelkezésre. Az életminıség mérése általános és betegségspecifikus kérdıívek segítségével történhet, ezek elınyei és hátrányai a 6. táblázatban láthatók.
38
6.
táblázat. Életminıség-kérdıívek tulajdonságai és csoportosításuk
Relevancia
Elınyei
• • • •
Hátrányai
Általános (generikus) kérdıív
Betegségspecifikus kérdıív
bármely betegségben nagyobb vele a tapasztalat könnyebben validálhatóság különbözı betegségcsoport összehasonlítására is alkalmasak, populációs normatíva értékek elérhetık hozzá
egy adott konkrét betegségben • nagyobb szenzitivitás • a kérdıív adott betegséghez tartozó klinikai vizsgálatban jobban használható • kis egészségnyereség felnagyításának veszélye • eltérı betegségcsoportok összehasonlítására nem alkalmas • a beteg túlterheltségének elkerülése és a kérdések specifikussága miatt a potenciális témáknak csak egy szők körét érinti
• kevésbé érzékenyek, • egyes dimenziókat túl vagy alulhangsúlyoznak
(Forrás: Péntek M és Kaló Z alapján saját készítés [116]) Amennyiben a kérdıív egy számban összesítve fejezi ki az életminıséget, index típusú-, amennyiben az eltérı egészségiállapot-dimenziókban külön-külön fejezhetı ki az életminıség változása, úgy profil típusú életminıség kérdıívrıl beszélünk. Az életminıség-kérdıívek
megfelelıségének
értékelésekor
a
validitás
(kritérium-,
csoportok közötti- és konvergencia-validitás), megbízhatóság/reprodukálhatóság és az érzékenység/reszponszivitás tulajdonságai bírnak kiemelt relevanciával [117]. Ezen pszichometriai feltételeknek megfelelı kérdıívek fejlesztése erıforrás-igényes feladat. Magyar nyelvő kérdıív fejlesztésének megtérülése ezért a globális klinikai vizsgálatok nyelvi környezetének sokszínősége miatt nem várható el; ugyanakkor a nemzetközileg elterjedt kérdıívek magyar adaptációjával már széles körő hazai tapasztalat áll rendelkezésre. Az életminıség-mérés lehetıségeinek teljes körő bemutatása meghaladja a dolgozat kereteit, ezért döntıen azon módszereket mutatom be részletesebben, amelyek a vizsgálat szempontjából relevánsak.
3.3.6.1 Hasznosság mérése
A költséghasznosság-elemzésekben az egészségnyereséget QALY-ban adjuk meg, az életminıség-súly az adott idıpillanatban az adott egészségi állapot hasznosságából számítható. A hasznosság értékének két fix pontja van: 1 a tökéletes egészségi állapot hasznossága és 0 a halál állapotának hasznossága [118] (a halálnál rosszabbnak ítélt 39
egészségi állapot hasznossága negatív értékő [119]). Az adott állapot hasznossága és a benne eltöltött idı (évben kifejezve) szorzata adja a QALY-t [120,121]. Ennek megfelelıen például egy 0,6-es hasznosságú egészségi állapotban eltöltött 3 esztendı 0,6x3=1,8 QALY-t eredményez. Míg a hasznosság tehát egy keresztmetszeti mutatószám, addig a QALY egy „területalapú” mértékegység. A hasznosság mérése direkt hasznosság mérı módszerekkel, és indirekt módon, arra alkalmas életminıségkérdıívekkel lehetséges. A hasznosság direkt mérésére legelterjedtebben a standard játszma (SG – standard gamble), az idıalku (TTO – time trade-off) és az arányskála (RS – rating scale) módszerét alkalmazzák. Standard játszma esetén azt vizsgáljuk, hogy egy pontosan definiált állapotú beteg mekkora azonnali halálozási kockázatot vállalna fel a tökéletes gyógyulás érdekében. Ha például a vizsgálatban résztvevık fele vállalna egy fájdalom, és költségmentes beavatkozást, amelynek eredménye tökéletes egészségi állapot, ám 20%-os mőtéti mortalitási kockázattal jár, ennek az egészségi állapotnak a relatív hasznossága 10,2=0,8 (1=tökéletes egészség, 0=halál állapota) [122]. Az idıalku módszer [123] szintén egy hipotetikus lehetıséget vázol fel: A betegség pontos definiálása után arra keressük a választ, hogy a megkérdezettek hány évrıl mondanának le a tökéletes egészség érdekében, ha a várható élettartamuk mondjuk 40 év. Amennyiben a megkérdezettek fele lemondana 8 évrıl, a leírt állapot relatív hasznossága 1-(8/40)=0,8 (1=tökéletes egészség, 0=halál állapota) [122]. Arányskála módszer [124] esetén a megkérdezettek egy hımérıre emlékeztetı skálán (pl. VAS) helyezik el az elızıleg gondolatban sorrendbe rakott egészségi állapotokat. Ily módon az egyes állapotok közötti távolság jelzi a megkérdezettek preferenciáit, a módszer alkalmazásának viszont fontos kritériuma a két végpont precíz definiálása [122]. A SG empirikus adatok alapján magasabb hasznosság értékeket eredményez a TTO-nál, hiszen az azonnali mortalitási kockázat nehezebben elfogadható a többség számára, mint az utolsó néhány évrıl való lemondás [117]. A három módszer közül legalacsonyabb értéket a RS adja, mivel ez nem eredményez a megkérdezett számára 40
hipotetikus potenciális életév vesztéséget. Ez a legkevésbé elfogadott módszer az egészségügyi közgazdászok körében, mert nem állít fontos elvi következménnyel bíró preferenciaválasztás elé [117]. A hasznosság mérése történhet indirekt módon, kérdıív segítségével is, erre a legközismertebb példa az EQ-5D (EuroQoL-five Dimension) index általános életminıség-mérı kérdıív [125]. Az öt vizsgált dimenzió (mozgékonyság, önellátás, szokásos
tevékenységek,
fájdalom/rossz
közérzet,
szorongás/lehangoltság)
mindegyikére háromfokozatú válasz adható [126]. Összesen tehát 35, azaz 243 egészségi állapot megkülönböztetésére alkalmas, ami a halál és az eszméletlenség állapotával egészül ki. Az adott állapotokhoz nagyszámú brit lakossági minta megkérdezésével,
TTO
módszerrel
[127]
rendeltek
hasznosság
értékeket.
Értéktartománya -0,594 és +1 között lehet, a magasabb érték jobb egészségi állapotra utal. Az általános életminıség-mérı kérdıív másik eleme az EQ-5D hımérı. Ez egy 100 egységet tartalmazó VAS, amelyen 100 az elképzelhetı legjobb, 0 az elképzelhetı legrosszabb egészségi állapotot jelöli. A kérdıív elınye az érthetıség, egyszerőségébıl adódóan a gyors kitölthetıség, elterjedtségébıl adódóan a széleskörő nemzetközi tapasztalat. Magyar nyelvő, validált változata is hozzáférhetı. Hátránya szintén az egyszerőségébıl fakad: nem elég szenzitív az apróbb különbségek kimutatására.
3.3.6.2 Az életminıség mérésének módszerei rheumatoid arthritisben
RA-ban számos kérdıív alkalmazható életminıség-mérésre [128], az általános életminıség (EQ-5D) szoros kapcsolatot mutat a funkcionális képességekkel (HAQ) [13,129]. Az általános életminıség-mérı kérdıívek RA-ban való alkalmazásáról széles körő nemzetközi tapasztalat áll rendelkezésre. A betegségspecifikus életminıség mérése a RAQoL kérdıívvel történhet [130]. Ez 30 dichotom (igen/nem) kérdésbıl áll, értékelésénél igen=1, nem=0, értéktartománya ennek megfelelıen 0-30, a magasabb érték rosszabb betegségspecifikus életminıségre utal. Mivel a kérdıívet a RA-es betegek kikérdezése alapján fejlesztették, ezért a számukra releváns problémákat érinti. Magyar nyelvő, validált verziója is rendelkezésre áll [131]. 41
A dolgozat korlátozott terjedelme miatt döntıen azon módszerek bemutatására szorítkoztunk, amelyeket vizsgálatainkban alkalmaztunk is. Összefoglalva tehát az életminıség és a hasznosság mérése fontos bemeneti adat a költséghasznosságelemzésekhez, így az egészségügyi technológiák gazdasági értékelése során kiemelt jelentıséggel bír.
3.4
Hipotézisek
Kutatásaim során hipotéziseim az alábbiak voltak: 1. A celecoxib teljes körő gazdasági elemzése során: Arra kerestük a választ, hogy igazolható-e a celecoxib költség-hatékonysága normál GI kockázatú RA-es betegeken is? Ismerve a celecoxib jelentıs költségprémiumát az NSAID+PPI kezeléshez képest, valamint a klinikai vizsgálatok eredményeit, az utóbbit feltéteztem a racionálisabb választásnak, 2. A Rheumatoid arthritisben végzett életminıség-mérés során: a. Feltételeztem, hogy a publikált vizsgálati eredményekhez hasonlóan azoknál a RA-es betegeknél, akik a protokoll szerint biológiai terápiát kaphatnak, ezen terápiák életminıségre/hasznosságra/betegségaktivitásra gyakorolt kedvezı hatását ki fogjuk tudni mutatni a hagyományos antireumatikus terápiát kapó RA-es betegekhez képest, b. Feltételeztem, hogy a korábban publikált adatokhoz hasonlóan az egyes életminıség/hasznosság/betegségaktivitás mutatók között (teljes RA-es betegminta adatai) korrelációt fogunk tudni igazolni, c. Feltételeztem
a
jelenleg
GI
szempontból
biztonságosabb
hatóanyagcsoportba tartozó NSAID-et kapó RA-es betegek jobb életminıségét a hagyományos NSAID-et kapó RA-es betegekhez képest.
42
3. A gyógyszer-utilizációs vizsgálat során: a. Feltételeztem, hogy az NSAID hatóanyag-választás GI, CV kockázati-, valamint farmakoökonómiai szempontból racionális lesz a mindennapi klinikai döntéshozatal során a vizsgált RA-es betegpopulációban, b. Feltételeztem az alacsony napi terápiás költségő (NTK) hagyományos NSAID-ek közül viszonylag biztonságosabbnak tekinthetı hatóanyagok elterjedt használatát a teljes lakosságban, a zömmel krónikus NSAID terápiára állított RA-es betegminta körében pedig a GI szempontból biztonságosabb (magasabb NTK-ő) NSAID-ek teljes lakossághoz viszonyított elterjedtebb használatát, c. Feltételeztem, hogy a térség országainak NSAID felhasználása a teljes lakosság
körében
mind
összvolumenben,
mind
az
egyes
hatóanyagcsoportok szintjén nagyságrendileg, a hatóanyag-felhasználás pedig minıségében hasonló lesz.
43
4
Célkitőzések
Csak racionális terápia révén biztosítható az erıforrások orvos-szakmai szempontokat figyelembe vevı, költség-hatékony, méltányos felhasználása. A disszertáció célkitőzése az orális NSAID-ek, ezen belül kiemelten a szelektív COX-2gátló celecoxib RA-ban történı felhasználásának farmakoökonómiai vonatkozásainak elemzése. Ezen célrendszert az alábbi vizsgálatok elvégzésével kívánom elérni: 1. A celecoxib költséghasznosság-elemzése döntési fa modellel: a. a celecoxib inkrementális költséghatékonysági rátájának meghatározása a releváns komparátorokkal szemben RA-ban, átlagos GI kockázatú betegeken, b. a bizonytalan paraméterek döntésre gyakorolt hatásának vizsgálata egyváltozós determinisztikus érzékenységvizsgálat segítésével. 2. Életminıség-mérés Rheumatoid arthritisben: a. biológiai terápiás és hagyományos antireumatikus kezelést kapó betegek életminıségének,
betegségaktivitásának
és
hasznosságának
összehasonlítása a teljes vizsgált RA-es betegmintán belül, b. a különbözı életminıség-, betegségaktivitás-, és hasznosságmérı módszerek
korrelációjának
vizsgálata
a
teljes
vizsgált
RA-es
betegmintán, c. Orális NSAID hatóanyagcsoportok és az életminıség esetleges kapcsolatának vizsgálata a teljes vizsgált RA-es betegmintán. 3. Gyógyszer-utilizációs vizsgálatok, ezen belül: a. orális NSAID-ek hazai felhasználásának értékelése a vizsgált RA-es betegmintán, GI és CV kockázati, valamint farmakoökonómiai szempontból,
44
b. hazai RA-es betegpopuláció mintájának orális NSAID terápiájának összevetése a teljes magyar lakosság nem helyi hatású NSAID felhasználásával, c. a teljes hazai nem helyi hatású NSAID felhasználás adatainak összevetése a cseh, lengyel, lett, litván és szlovák adatokkal. Gyógyszer-utilizációs
vizsgálatunk
célja
az
NSAID
hatóanyagpiac
összefüggésrendszerének és aktuális nemzetközi trendjeinek vázolása.
45
tágabb
5
Módszerek
A disszertáció fı célkitőzéseinek megfelelıen a vizsgálatunk három fı részbıl állt: •
A celecoxib teljes körő gazdasági elemzése döntési fa modellel,
•
A hazai RA-es betegpopuláció egy mintájának beavatkozással nem járó kérdıíves klinikai vizsgálata,
•
Nemzetközi gyógyszer-utilizációs vizsgálat 6 közép-európai országra kiterjedıen.
Ez a fejezet transzparensen bemutatja az alkalmazott módszereket.
5.1
A
A celecoxib költséghasznosság-elemzése döntési fa modellel
vizsgálat
célja
a
celecoxib
inkrementális
költséghatékonysági
rátájának
meghatározása a releváns komparátorokkal szemben RA-ban. A költséghatékonyság relatív fogalom, önmagában nem értelmezhetı, ezért a teljes körő egészséggazdaságtani elemzések egyik legkritikusabb lépése a komparátor kiválasztása.
5.1.1
Komparátorok
A celecoxib komparátorául – a komparátor-választás szabályait [110,132], valamint az Egészségügyi Minisztérium protokollját [38] figyelembe véve – a hagyományos NSAID és az NSAID+PPI kombinációs terápiás stratégiát választottuk. Elıbbi kiválasztásának oka, hogy a legalacsonyabb NTK-e [133] miatt vélhetıen a legolcsóbb, legelterjedtebb terápia, valamint a protokoll alapján általános rizikófaktorokat feltételezve (NSAID-del történı kezelés mellett döntve) elsı választás. A kombinációs terápia pedig az, amit a celecoxib eredményessége és költséghatékonysága esetén elvben kiszoríthat, hiszen mindkét kezelés az alapterápiánál elınyösebb GI biztonságossági profilt ígér. Mindkét komparátor stratégia hatásossága bizonyított (lásd az NSAID-ek farmakológiája c.részt) és rendelkezik közfinanszírozással. (A modell lezárásakor a celecoxib Eü70, 8/d. 46
szerint, a PPI-ok Eü70, 3. pont szerint, magas GI kockázatú beteg részére rendelkeznek emelt, indikációhoz kötött támogatással. A magas kockázatot vagy 65 évesnél idısebb, vagy tartósan szteroidot szedı, vagy a kórtörténetében GI eseménnyel (dokumentált ulcus/NSAID okozta GI vérzés) rendelkezı és krónikus NSAID kezelésre szoruló betegek esetén állapítja meg a vonatkozó Eü-pont.)
5.1.2
Irodalomkutatási stratégiák
A költséghasznosság-elemzéshez kapcsolódó irodalomkutatásunk során a Medline adatbázist használtuk. Kulcsszavaink az alábbiak voltak: Cox, (Subheadings: Cyclooxygenase inhibitors or Cyclooxygenase 2 inhibitors or Anti-inflammatory agents, non-steroidal) AND Cost effectiveness, (Subheadings: Cost benefit analyis Cost eff. Mp. As keyword). Keresésünket angol nyelvő, teljes szövegő közleményekre korlátoztuk, a vizsgált idıszak 1998-2007 volt. Az 56 találat relevanciáját az abstractok alapján értékeltük. A döntési fa modellhez kapcsolódó irodalom kutatását 2008. január 15.-én zártuk le. Ezen felül az angol NICE (National Institute for Clinical Excellence) és az OEP (Országos Egészségbiztosítási Pénztár) adatait is felhasználtuk.
5.1.2.1 Átmeneti valószínőség adatok
Az átmeneti valószínőség adatok meghatározása során – a bizonyítékokon alapuló orvoslás szabályai szerint – a legmagasabb evidenciaszintő adatok felhasználására törekedtünk.
A
kontrollcsoportos
tudományos klinikai
bizonyítékok
vizsgálatok
hierarchiájában
a
metaanalízise/szisztematikus
randomizált irodalmi
áttekintések jelentik a legkomolyabb tudományos bizonyítékokat. A költséghasznosságelemzéshez szükséges hatásosság-adatokat részben Yun és mtsai. szisztematikus irodalmi áttekintésébıl [33] nyertük, modellünk Yun és mtsai modelljének egyfajta továbbfejlesztésének tekinthetı. (A Yun-modell alapja a szerzık által a Medline adatbázisban 1966-2000 közötti idıintervallumon végzett irodalmi áttekintés volt, amely során az alábbi MeSH (Medical Subheadings) fogalmakat használták: anti47
inflammatory agents, nonsteroidal; stomach diseases or duodenal diseases, or peptic ulcer; prevention; randomized controlled trials; misoprostol; proton pump inhibitor or omeprazole; COX-2 specific inhibitor). A többi GI átmeneti valószínőség adat is magas evidenciaszintő vizsgálatból származik. Mivel az említett vizsgálatot 2003-ban publikálták, az nem helyezett kellı hangsúlyt a szelektív COX-2-gátlók CV mellékhatásaira. Az ezekre vonatkozó adatok a Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study (CLASS) vizsgálatból [67] származnak, amely jelenleg a legjobb minıségő hosszú távú, RA-es betegeket magában foglaló, celecoxibbal végzett randomizált kontrollált klinikai vizsgálat. Magyarországra specifikus MI kezelési adatok győjtése végett az OEP adatbázisait is felhasználtuk.
5.1.2.2 A Megbeszélésben érintett költséghatékonysági vizsgálatok
A Megbeszélés c. fejezet során modellünk eredményeit – a teljesség igénye nélkül – több, már publikált költséghatékonysági elemzéssel vetjük össze. Ennek során a Medline-on folytatott keresésünk találatait használtuk. A Megbeszélés során érintett vizsgálatok áttekintı táblázata a Mellékletben látható.
5.1.3
Döntési fa modell
Mivel a valós életben a legritkább esetben áll rendelkezésre egyetlen klinikai vizsgálatban a teljes körő gazdasági elemzések elkészítéséhez szükséges valamennyi bemeneti paraméter, ezért az adatok szintéziséhez a modellezés technikáját választottuk. (A Yun és mtsai. által modellezett betegpopuláció 50 éves RA-es betegekbıl állt, a nemi arány 2,5:1 (nı:férfi) volt. A modellezett betegcsoport bázisterápiás kezelést és/vagy kisdózisú szteroidot kapott, valamely NSAID kezelési stratégia mellett, mindezek alapján normál GI kockázatúnak tekinthetı). A különbözı típusú modellek elınyeit és hátrányait már ismertettem az irodalmi résznél, ezért itt pusztán a döntési fa modell sajátosságait mutatom röviden be. Ennek a modelltípusnak elınye az 48
egyszerősége, hátránya, hogy krónikus betegségek modellezésére csak korlátokkal alkalmas. A modell a várhatóérték elméleten alapul, a terápiás stratégia kiválasztását követıen a beteg meghatározott valószínőséggel olyan adott, költségekkel és egészségnyereséggel jól leírható egészségi állapotok valamelyikébe kerül, amelyek egymást kölcsönösen kizárják. Az általunk kifejlesztetett [134] modellt a 4. ábra mutatja. A modellt MS Excel-ben fejlesztettük.
Nincs GI mellékhatás Celecoxib
Dyspepsia Dyspepsia
NSAID
Járóbeteg, RA
Járóbeteg
Járóbeteg, Post GI, RA
fekvıbeteg
Fekvıbeteg, Post GI, RA
Peptikus fekély
NSAID+PPI
Súlyos GI mellékhatás
MI
Fekvıbeteg, Post GI, RA Halál
Halott Thrombolysis
Halál az alsó határnap elıtt Halál az alsó határnap után
PTCA, stenttel
Halál az alsó határnap elıtt Halál az alsó határnap után
Bypass mőtét, katéterrel
Halál az alsó határnap elıtt Halál az alsó határnap után
Hagyományos ellátás
Halál az alsó határnap elıtt Halál az alsó határnap után
AMI 30 napos halálozás Thrombolysis
Post MI, RA
PTCA, stenttel
Post MI, RA
MI
4.
Nincs CV mellékhatás
Járóbeteg, Post GI, RA
Bypass mőtét, katéterrel
Post MI, RA
Hagyományos ellátás
Post MI, RA
ábra. Döntési fa modell (Forrás: Saját készítés [134])
Három terápiás stratégiát vetettünk össze: NSAID, NSAID+PPI, Celecoxib – 400 mg/nap. Számos releváns protokollhoz [38], vizsgálathoz [18,33,39] hasonlóan, a terápiás
karok
fájdalomcsillapító-gyulladásgátló
hatását
azonosnak
vettük,
az
egészségnyereség-különbséget az eltérı mellékhatásprofil adja. A gyógyszerek válasz– arányát 100%-nak vettük. GI mellékhatás oldalról három kimeneti lehetıséget vettünk figyelembe: - tünetmentesség (csak arthritis) 49
- dyspepsia (ezen belül is: NSAID-gastropathia) - súlyos GI mellékhatás (vérzés, ami hospitalizációt is igényel) A dyspepsián belül figyelembe vettük az ulcus kialakulásának valószínőségét, és azt, hogy ez milyen valószínőséggel igényel hospitalizációt. Súlyos GI esemény esetén a halálozás lehetıségével is számoltunk. Míg a három alap GI kimenetel Yun és mtsai. vizsgálatából került adaptálásra és terápiás karonként eltérı; addig a dyspepsián belüli ulcus valószínősége és a hospitalizációja, valamint a súlyos GI mellékhatás hospitalizációja következtében történı mortalitás valószínőségének értékét mindhárom terápiás stratégia esetén azonosnak vettük. GI mellékhatás bekövetkezése esetén a beteg a modell szerint az esemény bekövetkezésétıl 6 hónapig gyógyszerei mellé +20 mg omeprazol terápiát is kap. Peptikus fekély és súlyos GI esemény bekövetkezését követıen a modell szerint az NSAID kezelést felfüggesztik, és a beteg a PPI mellé a továbbiakban paracetamolt és kis dózisú szteroidot (metilprednisolont) kap (ezek napi dózisát szakértıi vélemény alapján rendre 2x500 mg-nak, illetve 2 mg-nak vettük). CV mellékhatás tekintetében két lehetıséget vettünk figyelembe: - tünetmentesség (csak arthritis) - Akut MI (miocardialis infarctus) A MI-on belül két fı ágat különböztettünk meg: MI-t követıen 30 napon belüli halálozás és túlélés. A MI kezelési arányainak számítása 2005-ös OEP adatok figyelembevételével történt, 4 fajta ellátást különböztettünk meg: - Thrombolysis - PTCA (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty), stenttel - Bypass mőtét, katéterrel - Hagyományos beavatkozás A modell feltételezése szerint MI-t követıen a beteg releváns dózisban (post MI gyógyszeres kezeléseként) ß-blokkolót, ASA-t, Statint, ACE (angiotensin converting enzyme)-gátlót és Ca-csatorna blokkolót kap.
50
Halálozás esetén – kódolási okokból – megkülönböztettük, hogy a beteg az alsó határnap elıtt, vagy azután halt-e meg. Mivel erre vonatkozó konkrét adatokat nem találtunk, az események egyenletes eloszlását feltételeztük a 30 napos halálozás során. Amíg a MI kialakulásának valószínősége terápiás karonként eltérı volt, addig a kezelések és a MI halálozási aránya karonként megegyezett. Az átmeneti valószínőségeket és az adat forrását a 7. táblázat tartalmazza. 7.
táblázat. Átmeneti valószínőség adatok Betegség-állapot
éves valószínőség
Dyspepsia NSAID NSAID+PPI COX-2 Súlyos GI esemény NSAID NSAID+PPI COX-2 MI NSAID NSAID+PPI COX-2
hivatkozás
0,290 0,125 0,182
[33] [33] [33]
0,019 0,005 0,002
[33] [33] [33]
0,0023 [135] 0,0023 [135] 0,0033 [135] Valószínőség/kezelési stratégiák aránya
Peptikus fekély kialakulásának valószínősége dyspepsiában Peptikus fekély hospitalizációjának valószínősége Súlyos gastrointestinalis esemény mortalitási aránya MI mortalitási aránya MI kezelési aránya thrombolysissel MI kezelési aránya PTCA-val MI kezelési aránya bypass mőtéttel
0,25
[136]
0,20 0,08 0,192 0,09 0,335 0,03
[137] [33] [138] [139] [139] [139]
MI kezelési aránya hagyományos ellátással
0,545
[139]
(Forrás: Saját irodalomkutatás [134]) 5.1.3.1 Az elemzés perspektívája
A költséghatékonysági elemzést a finanszírozó (third party payer) szemszögébıl végeztük, ennek megfelelıen a gyógyszerköltségek kivételével csak a finanszírozó számára releváns költségeket vettük figyelembe; míg a gyógyszerköltségeknél teljes
51
bruttó fogyasztói árral (beteg által fizetendı térítési díj+finanszírozói támogatás) számoltunk.
5.1.3.2 Az elemzés idıtávja
A döntési fa modellek idıbeliség kezelésében meglévı korlátai miatt elemzésünk idıtávjául az 1 évet választottuk, következésképpen nem alkalmaztunk diszkontálást.
5.1.4
Költség-számítás
Az alkalmazott nézıpontnak megfelelıen az alábbi költségkategóriákat különítettük el: - a kezelési ágak gyógyszerköltségei (egy évre), - mellékhatás bekövetkezését követı hospitalizáció költsége az adott betegútra kódolható legmagasabb homogén betegcsoport (HBCs) érték alapján, - mellékhatás jelentkezését követı gyógyszeres kezelés (6 hónapra, feltételezve, hogy az események átlagosan az év felénél következnek be) költsége, - az NSAID-terápia választástól nem függı, RA-el kapcsolatos direkt egészségügyi költségek (DMARD-költségek és a monitorozás költségei, CS-ok, röntgen, CT, MR, gyomortükrözés költségei, háziorvosi és szakorvosi vizit költségei, ortopédiai mőtét, kórházi felvétel, gyógyfürdı, fizioterápia és otthoni szakápolás költségei [12]) A HBCs-értékeknél a HBCs 5.0-s [140], gyógyszerköltségeknél a Pharmindex [141] adatbázist (2008. január) használtuk. Elemzésünkben a modell véglegezésekor érvényes 146 000 Ft/HBCs súlyszám értékkel számoltunk. A HBCs-értékek (8. táblázat) hivatalosan tartalmazzák a kórházi gyógyszeres kezelések és egyéb költségek (napidíj, főtés, bér, stb.) értékét is, jóllehet az ilyen számításokból fakadó korlátok (túlkódolás, a HBCs rendszer naprakészségének kérdése, értékének felülvizsgálata) ismertek. Ha adott beteg csak GI mellékhatás miatt került kórházba, akkor a szakmailag megfelelı HBCs került beszámításra, azonban, ha a hospitalizáció 52
okaként GI és CV mellékhatás egyaránt jelentkezett, a kódolás szabályai szerint a magasabb értékő (CV) esemény után járó HBCs szorzójával számoltunk (thrombolysis, PTCA (stenttel), bypass mőtét, katéterrel, ill. hagyományos beavatkozás). Az alsó határnap elıtti halálozás során 0,8-as súlyszámmal számoltunk. 8.
táblázat. Cardiovascularis és gastrointestinalis HBCs-k kódjai és súlyszáma HBCs kódja
HBCs neve
alsó határnap
felsı határnap
szorzó
CV 2070 2050
AMI speciális kezelés nélkül AMI thrombolysis kezeléssel
6 6
40 40
1,8203 2,70964
177A 2081
Coronaria bypass, katéterezéssel AMI PTCA-val (egy vagy több stenttel)
4 2
40 40
10,0232 8,32926
290B
Gastrointestinalis vérzés, több mint 2E transzfúzióval
3
30
1,07658
292B
Nem szövıdményes ulcus pepticum
3
28
0,39094
GI
Halál az alsó határnap elıtt
0,8
(Forrás: HBCs 5.0 adatbázis [140] alapján saját készítés) A különféle gyógyszeres terápiák dozírozását és NTK-ét a 9. táblázat tartalmazza. 9.
táblázat. A különbözı gyógyszeres terápiás stratégiák dózisa és napi terápiás
költsége Gyógyszeres terápia neve
hatóanyaga
dozírozása
napi terápiás költsége (Ft)
Celecoxib PPI NSAID
celecoxib omeprazol naproxen vagy diclofenac vagy piroxicam vagy ketoprofen
513 153 54 41 51 72
ASA és Statin és ACE-gátló és Ca++ csatorna blokkoló paracetamol és
2x200 mg 1x20 mg 2x500 mg 2x75 mg 2x10 mg 2x75 mg 100 mg 100 mg 40 mg 2,5 mg 120 mg 2x500 mg
metilprednisolon
2 mg
5,3
ß-blokkoló és MI-t követı gyógyszeres terápia
NSAID intolerancia esetén fájdalomcsillapítógyulladásgátló kezelés
(Forrás: Pharmindex [141] alapján saját készítés) 53
248
31
A napi terápiás költségek kiszámítása az NSAID karon az alábbiak szerint történt: A hivatkozott közlemény az NSAID kar költségkomponensét az elérhetı hatóanyagok nagy számára való hivatkozással 8, releváns dózisban adott hatóanyag átlagából számolta. A nyolc hatóanyagból azt a négyet mutatja a táblázat, amely a Pharmindex szerint rendelkezik arthritis indikációjú készítménnyel. Az indikációhoz tartozó minimális és maximális dózis segítségével minden kiszereléshez NTK-et számoltunk, amit elıször az eltérı szemszámú, majd az eltérı hatáserısségő márkatársaikkal átlagoltunk, ebbıl határozva meg az adott hatóanyagra vonatkozó NTK-et. A hivatkozott közlemény PPI-ként omeprazolt alkalmaz a kombinációs terápiában, az omeprazol hatóanyag NTK-ét a fentiekhez hasonló módon számítottuk. A GI és CV események egy éven belüli átlagos eloszlását feltételezve (az események átlagosan a 6. hónap végén következnek be), 6 hónapos gyógyszeres kezeléssel számoltunk az eseményt követıen. A RA-hoz kapcsolódó, de az alkalmazott NSAID terápia típusától független direkt egészségügyi költségek számításánál egy közelmúltbeli, hazai betegpopuláción végzett felmérés adataira [12] építettünk. A 2004-es értékeket az E-alap természetbeni kiadásainak 2004-2008 közötti növekedésének százalékos értékével korrigáltuk. Itt az egy beteg éves direkt egészségügyi költségébıl levontuk az NSAID-ekhez és GI gyógyszerekhez kapcsolódó költségtételeket, valamint az általunk HBCs alapján GI és CV hospitalizációra számolt kórházi kezelési költség (alkalmazott NSAID hatóanyagcsoportonként súlyozott) átlagát. Szakorvosi szakértıi vélemény alapján feltételeztük, hogy kellıen nagyszámú betegcsoportokat modellezve, az alkalmazott NSAID terápiás stratégia típusa meghatározza a GI és CV mellékhatások elıfordulásának számát, az ehhez kapcsolódó kórházi és gyógyszeres kezelések mennyiségét és ezáltal árát; nincs azonban hatással a RA-hez kapcsolódó egyéb egészségügyi ellátások igénybevételére, ezáltal a fennmaradó direkt egészségügyi költségekre.
54
5.1.5
Eredményesség számítás
Az egyes kimenetekhez tartózó hasznosság értékek számítása a szakirodalomban publikált elemzésekben használt [135], ¼ éves QALY adatokból történt (10. táblázat). (Bár Magyarországon is végeztek RA-es betegek között életminıség-mérı vizsgálatot [13,14,142], valamint mi is folytattunk egy – részben ilyen célú - beavatkozással nem járó kérdıíves klinikai vizsgálatot (lásd késıbb); részben a betegszintő adatok hozzáférhetıségének
korlátai,
illetve
saját
vizsgálatunk
esetén
az
egyes
betegségstátuszokba esı kisszámú beteg (pl. RA-es betegek kis száma NSAID okozta gyomorvérzéssel) nem kellı statisztikai ereje miatt az életminıség-adatok nem hazánkból származnak.) 10.
táblázat. Kiindulási QALY értékek 3 hónapra vonatkoztatva
RA, mellékhatás nélkül Dyspepsia Ulcus Komplikált GI mellékhatás MI Post MI életminıség-szorzó
0,172 0,126 0,095 0 0 0,97
(Forrás: Maetzel és mtsai. [135]) A negyedéves QALY-értékekbıl az alábbiak szerint számoltunk éves hasznosság, majd QALY értékeket: az adott GI vagy CV esemény bekövetkezésének valószínőségét állandónak vettük, vagyis az adott esemény a vizsgált 1 éves periódus bármely negyedévében egyenlı eséllyel bekövetkezhetett. Egy negyedéven belül is azonosnak vettük az esemény bekövetkezését, ezért úgy számoltunk, hogy az esemény adott negyedév felénél következett be. Ennek megfelelıen minden egyes QALY (jelen esetben 1 évre vonatkozó hasznosság) adat négy lehetséges forgatókönyv (az esemény bekövetkezése 1,5, 4,5, 7,5, 10,5 hónapnál) átlagából adódik (5. ábra). Az események hosszát (életminıségre gyakorolt közvetlen hatását) három hónapnak vettük, MI esetén az ezt követı idıszakot 0,97-es korrekciós faktorral súlyoztuk.
55
0
3
6
9
12
hónapok
RA önmagában
Mellékhatás
1,5
10,5
4,5
7,5
7,5
4,5
10,5
1,5
RA önmagában Mellékhatás Mellékhatást követő állapot
5.
ábra. A QALY értékek adaptációjának módszertana (Forrás: Saját készítés
[134]) Halálos kimenetelő esemény bekövetkezését tekintve szintén a folytonos eloszlás feltételezésével éltünk. Abban az esetben, amikor CV és GI mellékhatás egyaránt bekövetkezik, (pl. ulcus és MI) a fenti modell alapján következik az események párhuzamos lefolyása, így csak a MI hasznosságával (nullával) számoltunk adott negyedévre. A fenti módszertannal nyert hasznosság értékeket (amelyek az egy éves vizsgált idıtartam miatt QALY értéknek is tekinthetık) a 11. táblázat tartalmazza. 11.
táblázat. Származtatott QALY-értékek (1 évre)
Esemény RA önmagában MI + RA dyspepsia + RA dyspepsia + MI + RA ulcus + RA ulcus + MI + RA súlyos GI esemény + RA súlyos GI esemény + MI + RA halál MI miatt (átlagosan a 6. hónapban) halál súlyos GI esemény miatt (átlagosan a 6. hónapban)
(Forrás: Saját készítés [134])
56
QALY 0,688 0,532 0,648 0,532 0,621 0,532 0,538 0,532 0,344 0,344
5.1.6
Inkrementális költséghatékonysági ráta
Költség különbség
(D2-D1) + (C2-C1)
ICER = -------------------------------- = ----------------------------------Eredményesség különbség
E2-E1
Ahol: D = gyógyszer ktg. C = egyéb EÜ ktg. E = hatásosság/eredményesség
A fenti képlet alapján a modell bemeneti költségparamétereibıl (GI és CV hospitalizáció költsége, esemény utáni gyógyszeres kezelés költsége GI és CV mellékhatás után, NSAID terápiás választás gyógyszerköltsége és a RA-hez NSAID terápiától függetlenül köthetı általános kezelési költségek) valamint az egyes terápiás ágakra jutó QALY nyereségbıl össz-többletköltséget és össz-egészségnyereséget számoltunk,
azok
hányadosából
pedig
meghatároztuk
az
inkrementális
költséghatékonysági rátát az egyes karok között.
5.1.7
A
modell
Érzékenységvizsgálat
valamennyi
bemeneti
paraméterét
egyváltozós,
determinisztikus
érzékenységvizsgálattal teszteltük, amely során a paramétereket +5%-al változtattuk. Azokat a változókat ábrázoltuk tornádó-diagramban, amelyeknél a szélsı értékekkel felvett ICER-ek különbsége elérte az alap ICER értékének 1,0 %-át. A tornádó diagram készítését a Tornado Maker programmal végeztük.
5.1.8
A modell korlátai
A leírtak alapján látható, hogy a modell több korláttal is rendelkezik. Az egyik legfontosabb ezek közül az alkalmazott módszertanból (döntési fa) ered, amely korlátozottan alkalmas krónikus betegségek modellezésére. A Markov-modellekkel 57
ellentétben a döntési fa nem képes figyelembe venni a GI és CV események bekövetkezése utáni megnövekedett kockázatot. Ezeket a korlátokat részben kompenzálja az általunk alkalmazott egy éves idıtáv. Az NSAID-ek mellékhatásai a biztonságossági adatok alapján már egy éven belül is mérhetıen jelentkeznek. A korábbi gyakorlattal ellentétben az NSAID-ek RA-ban már nem képezik a terápia gerincét, ezt saját klinikai vizsgálati adataink is megerısítették. Az NSAID kezelés egyre inkább palliatív irányba mozdul el, ezért vélhetıen az átlagos szedési idık is lerövidültek a korábbi klinikai gyakorlathoz képest. Irodalomkutatásunk során emellett látóterünkbe került olyan elemzés is [43], ahol a celecoxib hosszú távú költséghatékonyságát egy – összesen 21 éves idıtartamú döntési fával modellezték, igaz, osteoarthritisben. Mindezek fényében megengedhetınek tartottuk, hogy ezen gyógyszerek költséghatékonyságát csak egy évre modellezzük, véleményünk szerint egy Markov-modell kifejlesztése nem adott volna jelentısen pontosabb becslést az egyes terápiák ICER-jára. Noha a döntési fa módszertan kétségtelenül a modell korlátja, úgy gondoljuk, így sikerült megtalálni a megfelelı összhangot a modell komplexitása és az általa nyert információ értéke között. A GI tünetekbıl következı események (pl. dyspepsiából ulcus, ill. annak hospitalizációja) valószínőségeit az adatok korlátozottsága miatt terápiás áganként azonosnak vettük. A költségek vizsgálatánál a pontos adatok hiánya miatt MI esetén a 30 napos halálozás eloszlását a 30 napon belül egyenletesnek vettük. A MI kezelési alternatíváinál 2005-ös OEP-adatok alapján határoztuk meg az egyes kezelési alternatívák arányát, azonban feltételezhetı a tendenciák folytatódása, vagyis a PTCA és a bypass mőtétek arányának növekedése. A HBCs, mint költségelem pontossága szintén korlátos a rendszer aktualizáltsága, a túlkódolás, az adott HBCs érték szakmai tartalma miatt.
A
gyógyszerköltségeknél átlagos terápiás költségeket számoltunk az NSAID-eknél, nem a potenciális legolcsóbb készítményt, célszerően a szisztematikus irodalomelemzés valószínőségadataihoz igazodva. Az alkalmazott készítmények nagy száma miatt eltekintettünk a forgalommal való súlyozástól. A MI-t követı gyógyszeres kezelés, valamint az NSAID intolerancia esetén adott fájdalomcsillapító-gyulladásgátló terápia NTK-ének meghatározásánál viszont már csak a legjellemzıbb (olcsó-középáras) 58
készítménymárkákkal számoltunk. CV esemény bekövetkezése után a modell kórházi kezeléssel számol, az NSAID terápiában nem történik változás. Az alkalmazott költségadatok 2008-ból valók. Bár hazai életminıség-adatok pontosabb értékeket szolgálhattak volna, a vizsgálat ideje alatt elérhetı adatok korlátozottsága, statisztikai megfontolások és a kulturális hasonlóságok (Euro-atlanti társadalmak) miatt megengedhetınek tartottuk más vizsgálat hasznosság értékeinek
adaptációját, nem megfeledkezve természetesen ennek
korlátairól. Az alkalmazott idıtáv miatt a modell nem tudja figyelembe venni az öregedést, az ismétlıdı mellékhatások additív, életminıséget rontó hatását. A modell GI és CV események bekövetkezése esetén csak a CV esemény életminıségre gyakorolt hatását tudja figyelembe venni (feltehetıen ez lényegesen súlyosabb). A modell során törekedtünk arra, hogy az adatgyőjtés lezárásakor elérhetı legjobb minıségő és legfrissebb adatokat használjuk fel. A modell a 2008-as állapotokat tükrözi, eredményeinek interpretációjakor ezt szükséges figyelembe venni. Szükség esetén naprakész adatokkal újra lefuttathatóak lennének a számítások. Mindazonáltal az egyes bemeneti paraméterek bizonytalanságát kezelendı, valamennyi paramétert egyváltozós, determinisztikus érzékenységvizsgálatban ellenıriztünk.
5.2
Beavatkozással nem járó kérdıíves klinikai vizsgálat
Rheumatoid arthritisben
5.2.1
A vizsgálat felépítése
2009. április – július között a Budai Irgalmasrendi Kórház (BIK) II. Reumatológiai Osztályán kérdıíves, beavatkozással nem járó non-profit keresztmetszeti klinikai vizsgálatot végeztünk. A betegek megkérdezése a Semmelweis Egyetem Regionális, Intézményi Tudományos és Kutatásetikai Bizottsága engedélyével, kérdıívek segítségével, interjú formájában történt. A vizsgálat teljes idıtartama alatt jelen voltam a BIK II. Reumatológia osztályán. 59
5.2.2
Beválasztási kritériumok
253 egymást követı, 18 évesnél idısebb, járóbeteg szakrendelésen rutinszerő ellátás céljából megjelent, RA-el diagnosztizált beteg (ACR kritériumai [6] (1987) alapján) került bevonásra, teljes körő írásbeli és szóbeli tájékoztatásukat, valamint írásbeli jóváhagyó nyilatkozatukat követıen.
5.2.3
Kérdıív
A járóbeteg vizit elıtt a beteggel készített interjú során kitöltöttünk egy kérdıívcsomagot. Ez az alábbi fıbb kérdéseket/kérdéscsoportokat tartalmazta: • Általános demográfiai adatokat (kor, nem, iskolai végzettség, foglalkoztatottság, betegség fennállásának ideje), • Alapvetı
kórtörténeti
adatokat
(infarctus,
gyomorfekély,
rendszeres
has/gyomorfájdalom), • VAS skálákat a beteg saját maga által ítélt fájdalomszintrıl és a betegség aktivitásáról, • Az ellátórendszer egyes egészségügyi szolgáltatásának igénybevételérıl szóló kérdéseket (Péntek és mtsai. kérdıíve alapján, azonban a kapott eredményeket nem használtuk fel), • Gyógyszer-mellékhatásra vonatkozó kérdéseket, ezen belül az alkalmazott NSAID neve, elıforduló mellékhatások, • Általános (EQ-5D VAS) életminıség-kérdıívet, • Betegségspecifikus (RAQoL) életminıség-kérdıívet, • Direkt (TTO) és indirekt (EQ-5D index) hasznosságmérı módszereket. Az életminıség-mérı kérdıívek validált magyar változatait [131,142] tulajdonosaik engedélyével használtuk. 60
A kérdıívcsomag orvosi része az alábbi kérdéscsoportokat tartalmazta: • DAS-28 méréséhez szükséges adatokat (nyomásérzékeny, duzzadt ízületek száma, a beteg véleménye állapotáról, vörösvérsejt-süllyedési sebessége), • A beteg kórtörténetében elıforduló GI és CV mellékhatásokra, vesebetegségre vonatkozó kérdéseket, egyéb kísérıbetegségek meglétét, • A beteg gyógyszerelésének vizsgálatát hatóanyagra lebontva (orális NSAID, helyi NSAID, gasztroprotektív terápia, DMARD, orális kortikoszteroid, egyéb nem helyi hatású szteroid, biológiai terápia, egyéb gyógyszeres terápia).
5.2.4
A vizsgálat során alkalmazott módszerek és feltételezések
5.2.4.1 Statisztikai feldolgozás
A
kérdıív
adatait
kódolt
formában
elektronikusan
rögzítettük.
Az
adatok
kiértékeléséhez SPSS 15.0 és STATA 10.1 szoftvereket alkalmaztunk. Az egyes statisztikai módszereket a vizsgált kérdéseknél ismertetjük. A szignifikancia szintje – ha máshogy nem jelezzük – 0,05 volt.
5.2.4.2 Az életminıség és a biológiai terápia kapcsolatának vizsgálatához alkalmazott feltevések és módszerek
A vizsgálat során elemeztük biológiai terápiára állított és a hagyományos DMARD-ot kapó betegek életminıségének, betegségaktivitásának, hasznosságának különbségét. Biológiai terápián lévınek azokat a betegeket tekintettük, akik legalább 6 hónapja kapnak valamely regisztrált, illetve ismert, regisztrált készítménnyel megegyezı hatásmechanizmusú vizsgálati stádium nyílt fázisában lévı biológiai terápiát. A két alcsoport paramétereinek összevetésénél két mintás t-próbát illetve Fisher-féle egzakt próbát alkalmaztunk. Az életminıség értékek összehasonlításánál a nyers 61
elemzésen kívül regressziós modellben korra, nemre és a betegség fennállásának hosszára korrigáltunk. A regressziós kritériumokat (normalitás és homoszkedaszticitás feltétele) ellenıriztük.
5.2.4.3 Az egyes beteg beszámolón alapuló kimenetelek és klinikai adatok korrelációjának vizsgálata
Az egyes beteg beszámolón alapuló kimenetelek, klinikai adatok (DAS-28) korrelációját Pearson-korrelációval vizsgáltuk a teljes RA-es betegmintán.
5.2.4.4 NSAID hatóanyagok csoportosítása az életminıség- és biztonságossági vizsgálatokban
A vizsgálat során – követve az NSAID-ek már ismertetett klasszifikációját - három NSAID hatóanyagcsoportot különböztettünk meg: 1. hagyományos NSAID-ek (pl. ibuprofen, naproxen, piroxicam, diclofenac, stb.), 2. A COX-2 izoenzim erısebb gátlói (nimesulide, meloxicam), 3. Szelektív COX-2-gátlók (coxibok). A paracetamol tartalmú fájdalomcsillapítók a minimális gyulladásgátló hatás miatt kizárásra kerültek, ezeket nem vettük figyelembe.
5.2.4.5 Az életminıség és az NSAID terápia kapcsolatának vizsgálatához alkalmazott feltevések és módszerek
Vizsgáltuk az egyes NSAID hatóanyag-csoportok és beteg beszámolón alapuló kimenetelek kapcsolatát a teljes RA-es betegmintán. Ennek során folytonos adatok elemzésére egyszeres osztályozású variancia-analízist (ANOVA) végeztünk. A csoportok közötti nyers életminıség és fájdalom VAS érték különbségek korrigálását az alapvetı demográfiai (életkor, betegség fennállásának hossza) és betegségaktivitási 62
(DAS-28) paraméterekre regressziós modellel végeztük. A regressziós kritériumokat (normalitás és homoszkedaszticitás feltétele) ellenıriztük.
5.2.4.6 Gastrointestinalis és cardiovascularis mellékhatásokkal kapcsolatos feltevések és módszerek
Az egyes NSAID csoportok és a GI, valamint CV események gyakorisága közötti kapcsolat elemzésekor az alábbi feltételezésekkel éltünk: • NSAID gastropathia (a dyspepsia egy alcsoportja) igazolásához feltétel volt, hogy a beteg rendszeres has/gyomorfájdalma legalább három hónapja, tartósan fennálljon, ÉS NSAID rendszeres (heti egy alkalomnál többszöri, jellemzıen napi rendszerességő) szedése (a valóban releváns hatóanyagot a beteggel készült szóbeli interjúban márkanév alapján állapítottuk meg és szőrtük ki), ÉS az, hogy a beteg az interjúban a fájdalomcsillapító-gyulladásgátló szer mellékhatásaként említse a gyomorfájdalmat, • Peptikus fekély/gyomorvérzés megállapításánál a beteg szóbeli közlésére illetve a kórházi dokumentációra hagyatkoztunk, • Fokozott CV kockázatnak a hipertónia mellett jelentkezı egyéb eseményeket (pl. mélyvénás trombózis), illetve a MI anamnézisben való elıfordulását tekintettük. Kategorikus adatok statisztikai elemzésére Fisher-féle egzakt próbát végeztünk.
5.2.5
A vizsgálat korlátai
Eredményeink
interpretálhatóságát
korlátozza,
hogy
az
NSAID-ek
dózisára
vonatkozóan a betegektıl nem lehetett megbízható információt nyerni. Az életminıség mérés során egy követéses vizsgálat többszöri ismételt életminıség-méréssel pontosabb 63
adatokat adhatott volna. A biológiai terápiákra vonatkozó életminıség adatok az egy hatóanyagra esı kis betegszám miatt aggregáltak, így egy konkrét vegyületre nem vonatkoztathatóak. Hipotéziseink, megállapításaink bizonyos részének teljes körő igazolásához az elérhetınél részletesebb kórtörténeti és terápiás adatokra (NSAID dózisok, múltban történı terápiaváltások), valamint magasabb betegszámra volna szükség. Az egycentrumú vizsgálati elrendezés az adatok általánosíthatóságát korlátozza.
5.3
Gyógyszer-utilizáció
5.3.1
Primer adatforrás
A nyers adatok az IMS (Intercontinental Marketing Service) Health-tıl származnak. Az adatsor 2000-2007 között, DOT-ban (days on treatment, terápiás napok száma), kiszerelésre lebontva tartalmazza a gyógyszerek fogyását. Az adatsorok, amelyek nagykereskedıi kiszállításon alapulnak és közel 100%-os piaci lefedettséget mutatnak, hat ország – Csehország (CZ), Lettország (LV), Litvánia (LT), Magyarország (HU), Lengyelország (PL) és Szlovákia (SK) – értékeit tartalmazzák. A primer extrapolációt az IMS elvégezte. Az adatok LT és LV esetében csak a gyógyszertári forgalmat tartalmazzák, ezen országok eredményeinek értékelésénél ezt fontos figyelembe venni.
5.3.2
A vizsgált hatóanyagcsoportok
Mivel a vizsgálat célja a teljes NSAID piac hatóanyag mélységő elemzése volt a helyi hatású gyógyszereket kivéve, az adatsorok az M01A és az N02B ATC csoportok gyógyszereit tartalmazták. Nem tartalmazta a vizsgálat a fenti megszorítás miatt az M02A ATC csoportot, továbbá a gyulladásgátló hatás hiánya miatt kizártuk a paracetamol hatóanyagot, illetve az agranulocytózis mellékhatás lehetısége miatt az 1970-es évek végén az USA, valamint néhány európai gyógyszerpiacról kivont [82] 64
metamizole nátriumot. Az adatok mind a vényköteles, mind az OTC (over the counter, nem vényköteles) készítményeket tartalmazzák. Mivel az adatok aggregáltak, a teljes lakosság felhasználását mutatják, nem tartalmaznak betegszintő információt korra, nemre, megelızı betegségre, indikációra vonatkozóan. Az irodalmi áttekintésben és a kérdıíves klinikai vizsgálatnál ismertetetthez hasonlóan három fı hatóanyagcsoportot különböztettünk meg, az alábbiak szerint: • Hagyományos NSAID-ek (az azonos hatóanyagok DOT értékeit az M01A (kivéve coxibok, nimesulide és meloxicam) és az N02B csoport esetén aggregáltuk), • A COX-2 izoenzim erısebb gátlói (nimesulide és meloxicam), • Szelektív COX-2-gátlók (celecoxib, rofecoxib és etoricoxib. A többi coxib felhasználása elenyészı, ezért rájuk összefoglalóan az eredményeknél „egyéb” néven hivatkozunk.) Az elemzést három különbözı szinten végeztük el: a teljes NSAID gyógyszerpiac, a három fı hatóanyagcsoport és az egyes hatóanyagok szintjén.
5.3.3
A WHO ATC/DDD módszer
A vizsgálat során a WHO ATC-DDD módszert [115] alkalmaztuk, a mértékegység a DDD/1000 lakos/nap volt. A DOT értékbıl a 6. ábra szerint számoltunk DDD/1000 lakos/nap értéket: Gyógyszerfelhasználás értéke (DDD/1000 lakos/nap)= terá piás na p (D O T -ok s z áma )/év x D D D (m g)
= országos évi felhasználás (tbl/év) x tabletta HA tartalma (mg/tbl) x 1000 = napok száma évente (nap/év) x lakosok száma (fı) x DDD érték (mg)
=
6.
terápiás nap (DOT-ok száma)/év x DDD érték (mg) x 1000 napok száma évente (nap/év) x la kos ok s z áma (fő) x D D D érték (mg)
ábra. DDD/1000 lakos/nap számítása DOT-ból (Forrás: saját készítés) 65
Az átszámítás során az egyes országok lakosságadatait [143] éves szinten vettük figyelembe. A hat ország összesített átlagos NSAID felhasználását az egyes országok felhasználásának lakosságszámmal súlyozott átlagából képeztük.
5.3.4
Az irodalomkutatás módszertana
Eredményeinket összevetettük a Medline által indexált, angol nyelvő, NSAID-ekkel foglalkozó
gyógyszer-utilizációs
vizsgálatokkal,
amelyek
a
felhasználás
mértékegységéül a DDD/1000 lakos/nap mértékegységet alkalmazták. Kulcsszavaink voltak: Utilization AND NSAID AND DDD; 1999-2009. A találatok száma tíz volt.
5.3.5
A nemzetközi gyógyszer-utilizációs vizsgálat korlátai
Mivel nemzetközi gyógyszer-utilizációs vizsgálatunk célja az NSAID gyógyszerpiac trendjeinek, a legfontosabb hatóanyagok/hatóanyagcsoportok felhasználásának országos szintő vizsgálata volt, adataink aggregáltak. Ennek következtében nincs információnk az egyes felhasználók koráról, nemérıl, az indikációról, az esetleges társbetegségekrıl, a felhasználás hosszáról, egyes hatóanyagok esetén az OTC/vényköteles forgalom arányáról. Mivel az NSAID-ekhez köthetı GI kockázatok dózis, és szedési idı függıek, ezen adatok megléte növelné eredményeink értékét.
66
6
Eredmények
6.1
Celecoxib költséghasznosság-elemzése döntési fa modellel
6.1.1
A celecoxib költséghatékonysága a vizsgált komparátorokhoz képest
A 12. táblázat a Módszerek c. fejezetben ismertetett bontásban, egy fıre vonatkoztatva mutatja be a Celecoxib, a hagyományos NSAID és hagyományos NSAID+PPI terápiás stratégiák alkalmazása során jelentkezı költségeket. Összegzi a terápiák alkalmazása során akkumulált QALY mennyiséget, valamint az egyes stratégiák esetén a mellékhatások nélküli RA-es állapothoz (hasznossága 0,688) képest fellépı QALY veszteséget. A legkisebb költséggel és QALY mennyiséggel járó terápiát (hagyományos NSAID) alapul véve látható a két, GI mellékhatások szempontjából biztonságosabb kezelés többlet költsége és többlet egészségnyeresége. 12.
táblázat. A három terápiás kar összes egészségnyeresége (QALY) és
összköltsége (Ft). Az összköltség fı költségágak szerinti bontásban látható 1 fıre vonatkozó adatok GI mellékhatás miatti hospitalizáció költsége (Ft)
Celecoxib 825
NSAID NSAID+PPI 3 744 1 170
GI mellékhatás miatti járóbeteg gyógyszer költség (Ft)
5 358
9 033
3 803
MI mellékhatás összes (hospitalizáció+járóbeteg gyógyszer) költsége (Ft)
2 172
1 512
1 514
281 822
281 701
281 856
182 727
19 005
74 218
472 904
314 996
362 561
NSAID-tıl függetlenül felmerülı RA kezelési költség (Ft)
NSAID gyógyszerköltség (kombinációs terápia esetén PPI-al együtt) (Ft) Összes költség (Ft) Összes QALY
0,67856
0,67089
0,68085
QALY veszteség a mellékhatások nélküli RA-hez képest
0,00944
0,01711
0,00715
QALY nyereség NSAID terápiához képest (QALY)
0,00766
referencia
0,00996
Többlet költség NSAID terápiához képest (Ft)
157 908
referencia
47 565
(Forrás: Saját készítés) 67
A fenti adatokból kiszámoltuk az NSAID vs. NSAID+PPI és az NSAID vs. Celecoxib ICER értékét. Elıbbi 4 776 145 Ft/QALY, utóbbi 20 609 334 Ft/QALY lett. Az adatokból látható, hogy az NSAID+PPI stratégia jobb költséghatékonysági mutatóval rendelkezik,
mint
a
celecoxib
(NSAID
komparátorhoz
viszonyítva).
Elıbbi
költséghatékonysága tehát modellünk szerint az egy fıre jutó GDP (2 637 000 Ft/Fı, 2008 [144]) 2x-3x-os értékét (5 274 000 Ft - 7 911 000 Ft) implicit küszöbértékként figyelembe véve valószínősíthetı Magyarországon, átlagos GI kockázat mellett. Következetes befogadás-politika és a költségvetési hatás, valamint méltányossági és egyéb, a bevezetıben említett szempontok figyelembevétele és teljesülése esetén tehát a hagyományos NSAID+PPI kombinációs terápia tekinthetı standard terápiának RA-ban, krónikus NSAID terápia indikáció esetén. A három terápia egymáshoz való viszonyát költséghatékonysági térképen is ábrázoltuk (7. ábra).
7.
ábra. Költséghatékonysági térkép (Forrás: Saját készítés) 68
Az ábra X tengelyén az eredményesség növekményét, az Y tengelyén pedig a költségnövekményt mutatja be, alapterápiaként a hagyományos NSAID-hez képest, 1000 fı kezelése esetén (az ábra az irodalmi részben, a 2. ábrán ismertetett költséghatékonysági térkép jobb felsı kvadránsát mutatja). A térképen bejelöltük a két említett implicit költséghatékonysági küszöbértéket is. Az ábrán nemcsak az látható, hogy a celecoxib valószínősíthetıen nem költség-hatékony a hagyományos NSAIDekhez képest (mivel a küszöbértéket jelzı egyenesek felett helyezkedik el), hanem az is, hogy
a
kombinációs
terápiánál
(NSAID+PPI)
drágább,
miközben
kisebb
egészségnyereséget eredményez. Másként megfogalmazva a celecoxibbal szemben a hagyományos NSAID+PPI stratégia dominánsnak tekinthetı (az ICER elıjele negatív).
6.1.2
Az érzékenységvizsgálat eredményei
A modell paramétereinek a kapott eredményre gyakorolt hatását egyváltozós determinisztikus érzékenységvizsgálattal elemeztük. Az elsı lépésben az NSAID vs. NSAID+PPI
ICER
valószínősíthetıen
elemzés
érzékenységét
költség-hatékony
vizsgáltuk.
(következésképpen
ez
Mivel
ez
tekinthetı
utóbbi standard
terápiának), nem vizsgáltuk az NSAID vs. celecoxib ICER érzékenységét. A második érzékenységvizsgálat során kizárólag azt vizsgáltuk, hogy a paraméterek változtatása megváltoztatja-e a dominanciát (vagyis az NSAID+PPI vs. celecoxib terápia összehasonlítása esetén kapott negatív ICER értéket). Az elsı érzékenységvizsgálat eredményeit az M/1. táblázat (Melléklet) tartalmazza. A táblázat a modell összes paraméterét listázza, felülrıl lefelé csökkenı sorrendben aszerint, hogy melyik +5%-os változtatása gyakorolja a legnagyobb hatást az ICER értékére. A sorba rendezés az alsó és felsı ICER érték különbségének abszolút értéke alapján történt. Azokat a változókat, amelyeknél a fenti abszolútérték elérte az ICER (4,776 M Ft/QALY) értékének 1%-át, tornádó-diagramban is ábrázoltuk (8. ábra). A diagramból látható, hogy az ICER-re legnagyobb hatást a mellékhatás nélküli RA és a dyspepsia hasznosság értékei gyakorolnak, amelyek szélsıértéket felvéve akár a nem költség-hatékony tartományba is áttolhatják az NSAID+PPI terápiát. További érzékeny 69
paraméter az NSAID és az NSAID+PPI esetén a GI mellékhatás nélküli betegek aránya és a peptikus fekély hasznosság értéke. A többi paraméterre (így a NTK-re, a CV mellékhatásokra, a súlyos GI mellékhatások arányára stb.) a modell érzékenysége csekély. Vizsgált paraméter
GDP/Fı 2x
hasznosság: RA, nincs Mh hasznosság: RA, dyspepsia éves valószínűség: NSAID + PPI; nincs GI mellékhatás éves valószínűség: NSAID; nincs GI mellékhatás hasznosság: RA, ulcus NTK: NSAID+PPI éves valószínűség: NSAID; dyspepsia
GDP/Fı 3x
NTK: Post GI gygyszer hasznosság: RA, súlyos GI mh. éves valószínűség: NSAID + PPI; dyspepsia éves valószínűség: NSAID; súlyos GI mellékhatás arány: Dyspepsiás betegeknél ulcus kialakulása 0
8.
2 000 000
4 000 000
6 000 000
8 000 000
10 000 000 12 000 000 14 000 000
ábra. Tornádó diagram I. (NSAID+PPI vs. NSAID) (Forrás: Saját készítés)
Az M/2. táblázat eredményei azt mutatják, hogy az NSAID+PPI vs. celecoxib viszonylatában a paraméterek +5%-os változtatása ellenére az ICER alsó és felsı értéke is végig negatív tartományban van, vagyis a vizsgált tartományon belül a dominancia mindvégig fennáll. Az ICER-t legnagyobb terjedelemben változtató három paraméter esetén rendkívül nagy az alsó és felsı ICER érték különbségének abszolútértéke. A két átmeneti valószínőség (nincs GI mellékhatás az adott kezelési ágon) +5%-os változtatása esetén a többlet, vagy csökkenés értékét a másik két mellékhatás ágra (dyspepsia ill. súlyos GI mellékhatás ág) arányosan osztjuk szét (Dirichlet-eloszlás szerint). Jelen esetben azonban a legvalószínőbb mellékhatás (nincs GI mellékhatás) ág többszörösen meghaladja a második legvalószínőbb ág (dyspepsia) valószínőségét, az pedig a harmadikét
(súlyos GI mellékhatás aránya). A +5%-os változtatások a 70
legvalószínőbb mellékhatás ágán így a kisebb valószínőségő ágakon +30% fölötti változással is járthatnak, a gyakorlatban életszerőtlen valószínőségeket eredményezve. Mindez természetesen a negatív ICER érték extrém növekedésével jár, ami azonban a döntési javaslatra az ábra szerint nem gyakorol hatást. A 9. ábra tornádó diagramja azokat a változókat tartalmazza, amik az NSAID+PPI vs. celecoxib ICER értékére legnagyobb hatással vannak (+5%-os változtatásuk által kapott ICER szélsıértékek különbségének abszolútértéke nagyobb az alap ICER (-48,041 M Ft/QALY) abszolútértékének 1%-ánál). Vizsgált paraméter
Dominancia határa
éves valószínűség: COX2; nincs GI mellékhatás hasznosság: RA+nincs Mh hasznosság: RA+dyspepsia hasznosság: RA+ulcus éves valószínűség: COX2; dyspepsia éves valószínűség: NSAID + PPI; dyspepsia NTK: Celebrex hasznosság: RA+súlyos GI mh. NTK: NSAID+PPI NTK: Post GI gyógyszer éves valószínűség: NSAID + PPI; súlyos GI mellékhatás éves valószínűség: COX2; MI arány: Dyspepsiás betegeknél ulcus kialakulása NTK: NSAID éves valószínűség: NSAID; MI éves valószínűség: COX2; súlyos GI mellékhatás hasznosság: RA+MI -350 000 000
9.
-300 000 000
-250 000 000
-200 000 000
-150 000 000
-100 000 000
-50 000 000
0
ábra. Tornádó diagram II. (Celecoxib vs. NSAID+PPI)
(A legfelsı változó az
NSAID+PPI karon a GI mellékhatás nélküli ág valószínőségének ICER–re gyakorolt hatását mutatja. A skálabeosztás miatt azonban az extrém -1,85 Md Ft/QALY szélsıérték nincs a grafikon tartományában) (Forrás: Saját készítés)
Az ábrából jól látható, hogy az ICER szélsıértékek végig negatív tartományban vannak, vagyis a modell paramétereinek +5% változtatása nem befolyásolja az NSAID+PPI kombinációs terápia dominanciáját a celecoxib fölött (tehát az összes vizsgált esetben több egészségnyereséget (QALY-t) biztosít kevesebb költségért). 71
6.2
Életminıség-mérés Rheumatoid arthritisben
6.2.1
A teljes vizsgált rheumatoid arthritises betegcsoport általános jellemzése
Beavatkozással nem járó vizsgálatunk eredményeinek közlését a teljes vizsgált RA-es betegcsoport alapadatainak ismertetésével kezdjük.
6.2.1.1 Demográfiai adatok, iskolázottság, foglalkoztatottság
A vizsgálatba 253 RA-es beteget vontunk be. A betegek nemi aránya: 220 nı, 33 férfi (kb. 7:1), a nık átlagéletkora 56,2 (szórás 12,8) év, a betegség fennállásának hossza 12,0 (szórás 9,8) év; míg a férfiaknál az átlagéletkor 56 (szórás 11,3) év, a betegség fennállásának átlagos hossza 8,1 (szórás 7,4) év volt. A betegek 12,7%-a (32 fı) alapfokú, 57,5%-a (145 fı) középfokú, 29,8%-a (75 fı) felsıfokú végzettséggel rendelkezik,
egy
betegre
vonatkozóan
nem
rendelkeztünk
adattal.
Foglalkoztatottságukat a 10. ábra mutatja.
3; 1%
1; 0%
2; 1%
6; 2%
Teljes munkaidőben foglalkoztatott Részmunkaidőben foglalkoztatott Nyugdíjas (öregségi)
58; 23%
Rokkantnyugdíjas 90; 36% 12; 5%
Háztartásbeli Tanuló
81; 32%
Állást keres Egyéb
10.
ábra. A foglalkoztatottság megoszlása a vizsgált betegcsoportban (Forrás: Saját
készítés) 72
6.2.1.2 Fıbb klinikai paraméterek, betegségaktivitás, életminıség, hasznosság
Az általunk vizsgált RA-es betegpopuláció legfontosabb klinikai jellemzıit a 13. táblázat tartalmazza. 13.
táblázat. A vizsgált RA-es betegpopuláció fıbb klinikai paraméterei,
betegségaktivitása, életminısége Általános paraméterek, átlag (szórás) N kor, év nık aránya, n (%) betegség fennállás hossza, év orvos véleménye a betegség aktivitásáról, VAS (mm) beteg véleménye a betegség aktivitásáról, VAS (mm) fájdalom, VAS (mm) DAS28 EQ-5D index EQ-5D VAS RAQoL TTO
Teljes RA-es betegcsoport 253 56,2 (12,6) 220 (87) 11,5 (9,6) 25,2 (19,3) n=170 44,9 (26,3) 44,3 (25,5) 4,29 (1,5) n=248 0,525 (0,32) n=252 60,1 (20,8) n=252 12,4 (7,5) n=252 0,769 (0,21) n=217
(Forrás: Saját készítés)
6.2.1.3 Gyógyszeres terápiák
A dolgozat témakörébıl adódóan az NSAID terápiákat kiemelkedıen kezeltük, a minél teljesebb gyógyszeres terápiás kép kialakításának elısegítésére azonban a többi gyógyszeres terápiát is feltüntettük (14. táblázat). A betegek túlnyomó többségénél (89,3%) a kezelés alapjai a szakmai protokolloknak megfelelıen a DMARD-ok. A betegek több mint fele szed rendszeresen NSAID-et (56,5%, 143 fı), közel fele (45,8 fı) orális CS terápiára van állítva. Biológiai terápiát 85 fı (33,6%) kap. 56 fı kap valamilyen gasztroprotektív kezelést.
73
14.
táblázat. Gyógyszeres terápiák gyakorisága a teljes RA-es betegmintában
Gyógyszeres terápia orális NSAID (rendszeres) orális kortikoszteroid szteroid injekció nem kap DMARD-t DMARD monoterápia DMARD kombinációs terápia Biológiai terápia Gasztroprotektív terápia (PPI/H2 antagonista)
Fı 143 116 12 27 206 20 85 27/29
gyakoriság (%) 56,5 45,8 4,7 10,7 81,4 7,9 33,6 10,7/11,5
(Forrás: Saját készítés) A bázisterápiás kezelés túlnyomó része monoterápia, ahol a MTX kezelés súlya igen jelentıs, szerepe meghatározó emellett a kombinációs terápiás összetételekben is (15. táblázat). 15.
táblázat. Bázisterápiák megoszlása a teljes RA-es betegmintában
Monoterápia
Kombinációs terápia
1. DMARD methotrexat sulfasalazin leflunomid chloroquin azathioprin methotrexat methotrexat methotrexat sulfasalazin
2. DMARD sulfasalazin leflunomid chloroquin leflunomid
Összesen
Fı 162 6 31 2 5 6 2 11 1 226
gyakoriság (%) 71,7 2,7 13,7 0,9 2,2 2,7 0,9 4,9 0,4 100
(Forrás: Saját készítés) A biológiai terápiák márkanév szerinti megoszlása a 16. táblázatban látható. 16.
táblázat. Biológiai terápiák megoszlása a biológiai terápiát kapó alcsoportban
Gyógyszer neve Humira Remicade Enbrel Mabthera (aCD20) aCD20 vizsgálati szer Összesen
Fı 30 12 29 6 8 85
Gyakoriság (%) 35,3 14,1 34,1 7,1 9,4 100
(Forrás: Saját készítés)
74
6.2.2
Biológiai terápiás és hagyományos antireumatikus kezelést kapó betegek életminısége, betegségaktivitása, hasznossága
A vizsgált RA-es betegcsoporton belül két alcsoportot képeztünk: a biológiai és a hagyományos antireumatikus kezelésen lévı betegekét. A 17. táblázat alapján megállapítható, hogy a demográfiai adatok közül statisztikailag szignifikáns eltérés tapasztalható a két vizsgált betegalcsoport között kor (p=0,003), a beteg fájdalma (p<0,0001) és az általa megítélt betegségaktivitás (p<0.0001) terén. Statisztikailag szignifikáns nyers különbséget találtunk EQ-5D VAS (különbség: 5,73, p=0,0391) és EQ-5D index (különbség: 0,124, p=0,0035) tekintetében, amely eredmények a biológiai terápiás alcsoport jobb általános életminıségét és magasabb hasznosságát mutatják. Az EQ-5D index alapján mérhetı különbség a korra, nemre és betegségfennállás hosszára történt korrigálást követıen is szignifikáns maradt (p=0,012). Ugyancsak szignifikáns maradt a különbség a DAS-28 esetén (p=0,003). A TTO módszerrel mért hasznosság szintén magasabb értékőnek adódott a biológiai terápiás alcsoportban, jóllehet a különbség nem volt szignifikáns. A betegségspecifikus életminıség ezzel szemben minimálisan rosszabb volt a biológiai terápiát kapó betegek körében, azonban itt sem tudtunk szignifikáns különbséget kimutatni. Egyéni szintő betegadatok állnak rendelkezésünkre a biológiai terápiát kapó betegek kezdeti DAS-28 értékét, és a terápia kezdete óta eltelt idıt illetıen. A kezdeti DAS-28 átlagos értéke 5,9 volt, vagyis a betegek DAS-28 értéke a vizsgálat idején mért 3,8-es átlagos érték eléréséig átlagosan 2,1 pontot javult. A betegek a biológiai terápiákat átlagosan 2,3 éve kapják.
75
34,8 (23,1) 3,8 (1,3) n=84 0,608 (0,25) 63,9 (20,6) 12,9 (7,4) 0,795 (0,20)
49,1 (25,4) 4,5 (1,6) n=164 0,483 (0,35) 58,1 (20,7) 12,1 (7,5) 0,755 (0,22)
50,0 (26,1) -14,23 (-20,70; -7,77) -0,70 (-1,09; -0,30) 0,12 (0,04; 0,21) 5,73 (0,29; 11,18) 0,88 (-1,10; 2,85) 0,04 (-0,02; 0,10)
-15,28 (-21,93; -8,63)
-2,13 (-8,03; 3,77)
0,69 (-1,84; 3,22)
-4,96 (-8,21; -1,70)
0,0000 0,0006 0,0035 0,0391 0,3846 0,1863
0,0000
0,4774
0,0030 0,844 0,5916
P-érték
-0,61 (-1,01; -0,20) 0,11 (0,02; 0,19) 4,27 (-1,37; 9,91) 1,15 (-0,86; 3,15) 0,039 (-0,023; 0,100)
Korrigált különbség (95% CI)
0,003 0,012 0,137 0,261 0,216
P-érték
betegek
fájdalom, VAS (mm) DAS28 Eq-5D index Eq-5D VAS RAQoL TTO
34,7 (23,8)
beteg véleménye a betegség aktivitásáról, VAS (mm)
26,1 (21,6) n=92
168 57,8 (12,2) 145 (86) 11,26 (10,6)
Nyers különbség (95% CI)
A
24,0 (16,4) n=78
85 52,9 (12,9) 75 (88) 11,9 (7,0)
N (fı) kor (év) nık aránya, N (%) betegség fennállás hossza, (év)
Az elmúlt 6 hónapban nem kapott biológiai terápiát
táblázat.
orvos véleménye a betegség aktivitásáról, VAS (mm)
Biológiai terápia
Általános paraméterek, átlag (szórás)
17. alapadatainak,
76
egyes klinikai paramétereinek
antireumatikus terápián lévı betegalcsoportban
(Forrás: Saját készítés)
és
életminıségének összehasonlítása a biológiai terápiát kapó és a hagyományos
A 18. táblázatban összevetettük jelen vizsgálatunk biológiai terápiát az elmúlt hat hónap során nem kapott betegeinek fıbb adatait Péntek és mtsai. 2004-es, multicentrikus vizsgálatával [13,14,142]. Ez utóbb említett, multicentrikus vizsgálatból a biológiai terápiára állított betegeket kizárták, így a két összevetett betegcsoport mindegyike hagyományos antireumatikus kezelést kap. Mivel a korábban végzett vizsgálatról nem állnak rendelkezésünkre egyéni szintő betegadatok, így az alapvetı demográfiai paraméterekre való korrigálástól eltekintettünk. Alapadatok tekintetében statisztikailag szignifikáns különbséget találtunk a betegségfennállás hossza (p=0.02), az orvos betegségaktivitás-értékelése (p<0.0001), és DAS (különbség 0.6, p=0.0001) terén. Az életminıségben az EQ-5D VAS (különbség 6,4, p=0.0015) és a RAQoL (különbség: 4,1, p<0.0001) által kimutatott különbség statisztikailag szignifikáns volt. 18.
táblázat. A biológiai terápiát az elmúlt 6 hónap során nem kapó betegek
alapadatainak, egyes klinikai paramétereinek és életminıségének összehasonlítása a korábbi, multicentrikus magyarországi vizsgálattal Általános paraméterek, átlag (szórás)
Nyers különbség (95% CI)
p-érték
-2,3 (-4,69; 0,09)
0,0597
Péntek és mtsai. (2004)
Jelen vizsgálat
Nem kapott biológiai terápiát
Az elmúlt hat hónapban nem kapott biológiai terápiát
255
168
55,5 (12,3)
57,8 (12,2)
nık aránya, N (%)
218 (86)
145 (86)
betegség fennállás hossza (év)
9,0 (9,3)
11,26 (10,6)
-2,26 (-4,18; -0,34)
0,0212
orvos véleménye a betegség aktivitásáról, VAS (mm)
39,2 (22,9)
26,1 (21,6) n=92
13,1 (7,70; 18,50)
0,0000
beteg véleménye a betegség aktivitásáról, VAS (mm)
47,0 (22,8)
50,0 (26,1)
-3 (-7,72; 1,72)
0,2122
fájdalom, VAS (mm)
48,7 (24,0)
49,1 (25,4)
-0,4 (-5,20; 4,40)
0,8699
5,1 (1,4)
4,5 (1,6) n=164
0,6 (0,31; 0,89)
0,0001
EQ-5D index
0,46 (0,33)
0,483 (0,35)
-0,023 (-0,089; 0,043)
0,4939
EQ-5D VAS
51,7 (19,8)
58,1 (20,7)
-6,4 (-10,34; -2,46)
0,0015
RAQoL
16,2 (8,1)
12,1 (7,5)
4,1 (2,56; 5,64)
0,0000
-
0,755 (0,22)
RA terápia N (fı) kor (év)
DAS-28
TTO
(Forrás: Saját készítés) 77
0,887
6.2.3
A különbözı életminıség-, betegségaktivitás- és hasznosságmérı módszerek korrelációjának vizsgálata
A vizsgálatunkban alkalmazott betegség-aktivitási- (DAS-28), általános- (EQ-5D VAS) és betegségspecifikus (RAQoL) életminıség-mérı kérdıívek, valamint direkt- (TTO) és indirekt (EQ-5D index) hasznosságmérı módszerek közötti korrelációt a 19. táblázatban mutatjuk be. Adataink a teljes vizsgált RA-es betegmintából származnak. A Pearson-korrelációs együtthatók (r) értékei összevethetıek a Péntek és mtsai. által meghatározott r értékekkel (p értéke valamennyi esetben: 0,01) [13].
19.
táblázat. A betegségaktivitás, az általános és betegségspecifikus életminıség és
hasznosság közötti korreláció a teljes RA-es betegminta adatai alapján Jelen vizsgálat (teljes vizsgált betegpopuláció) TTO
DAS28
1
-0,279 n=214
TTO DAS28
1
EQ5D index EQ5D VAS RAQoL
EQ5D index 0,299 n=217 -0,523 n=247 1
EQ5D VAS 0,252 n=217 -0,367 n=247 0,561 n=252
RAQoL -0,302 n=217 0,471 n=247 -0,637 n=252 -0,465 n=252 1
1
Péntek és mtsai. DAS28
EQ5D index
EQ5D VAS
RAQoL
-
-
-
-
1
-0,494 n=243
-0,336 n=243 0,419 n=249
0,37 n=243 -0,654 n=249 -0,389 n=245 1
1
1
(Forrás: Saját készítés)
6.2.4
Orális
NSAID-ek
és
életminıség
kapcsolata
rheumatoid
arthritisben
A 20. táblázatban a három fı NSAID hatóanyagcsoportban lévı betegek (összesen 143 fı) demográfiai paramétereinek és a beteg beszámolón alapuló kimenetelek átlagainak (életminıség kérdıívek aggregált pontértéke és fájdalom VAS) egymástól való különbözıségét vizsgáltuk a szedett NSAID hatóanyagcsoport, mint csoportváltozó alapján [145]. 78
20.
táblázat. NSAID hatóanyagcsoportok és az életminıség az NSAID-et szedı RA-
es betegek körében I. Hagyományos NSAID-ek átlag szórás
COX-2 erısebb gátlói átlag szórás
Szelektív COX-2gátlók átlag szórás
DAS-28 Életkor Betegségfennállás hossza
4,57 57,03
1,42 12
4,42 55,75
1,62 12,98
3,85 55,85
1,46 9,77
0,3122 0,8316
13,67
10,05
11,25
7,33
13,67
14,51
0,3076
EQ5D index EQ5D VAS RAQoL Fájdalom VAS
0,464 53,75 13,57 53,05
0,35 21,23 8,13 24,49
0,526 59,99 13,07 46,91
0,31 19,04 7,71 23,18
0,568 58 11,31 36,62
0,2 17,54 5,39 19,6
0,4104 0,2052 0,6298 0,0546
Mutató
ANOVA p értéke
(Forrás: Saját készítés [145]) A táblázat alapján megállapítható, hogy a vizsgált beteg beszámolón alapuló kimenetelek tekintetében csak a fájdalomskála esetén különböztek a vizsgált csoportok statisztikailag jelentıs mértékben. (p=0,055). 21.
táblázat. NSAID hatóanyagcsoportok és az életminıség az NSAID-et szedı RA-
es betegek körében II. *korrigálva korra, a betegség fennállásának idıtartamára és a betegség aktivitására Mutató
Hagyományos NSAID-ek vs. Erısebb COX-2-gátlók nyers k ülönbség (95%-os CI)
p értéke
DAS-28 Életkor
-0,15 (-0,69; 0,38) -1,28 (-5,56; 3,00)
Betegségfennállás hossza EQ5D index EQ5D VAS RAQoL Fájdalom VAS
k orrigált k ülönbség* (95%-os CI)
Hagyományos NSAID-ek vs. Szelektív COX-2-gátlók nyers k ülönbség (95%-os CI)
p értéke
0,576 0,556
-0,71 (-1,64; 0,21) -1,19 (-8,63; 6,25)
0,128 0,753
-2,42 (-5,67; 0,82)
0,143
-0,005 (-5,82; 5,81)
0,999
0,062 (-0,049; 0,173) 6,23 (-0,68; 13,14) -0,50 (-3,19; 2,18) -6,14 (-14,29; 2,019)
0,273 0,077 0,713 0,139
0,104 (-0,089; 0,297) 4,25 (-7,77; 16,26) -2,27 (-6,93; 2,40) -16,43 (-30,61; -2,26)
0,29 0,486 0,339 0,023
p értéke
0,045 (-0,053; 0,143) 5,83 (-0,89; 12,55) -0,34 (-2,77; 2,08) -4,53 (-11,28; 2,22)
0,367 0,088 0,778 0,186
k orrigált k ülönbség* (95%-os CI) p értéke
0,027 (-0,147; 0,200) 0,46 (-11,42; 12,34) -0,44 (-4,73; 3,85) -9,72 (-21,65; 2,21)
0,759 0,939 0,839 0,109
(Forrás: Saját készítés [145]) A 21. táblázat a hagyományos NSAID-et szedı betegekhez, mint referenciacsoporthoz hasonlítja az erısebb COX-2-gátló nimesulide és meloxicam, valamint a coxibok (szelektív COX-2-gátlók) csoportjában lévı betegek adatainak átlagát. A változók átlagának nyers különbsége, ezek konfidencia-intervallumai és a hozzá tartozó p értékek mellett feltüntettük a beteg beszámolón alapuló kimenetelek korra, betegségaktivitásra, valamint betegség fennállásának hosszára korrigált különbségeit, ezek konfidenciaintervallumait és a hozzá tartozó p-értékeket is. A táblázat adataiból megállapítható, 79
hogy a hagyományos NSAID-ekhez, mint referenciacsoporthoz képest a szelektív COX2-gátló csoport által jelzett fájdalom VAS szint statisztikailag szignifikánsan eltér (p=0,02), a különbség pedig az adatok korrigálása után is megmarad, noha a bizonyíték statisztikai ereje ekkor már gyengébb (p=0,1). Az életminıség adatok tekintetében egyedül az EQ-5D VAS (Hagyományos NSAID vs. erısebb COX-2-gátló) esetén találtunk gyenge bizonyítékot a két csoport különbségérıl, azonban ez statisztikailag nem volt szignifikáns és klinikai relevanciája is kérdéses.
6.3
Gyógyszer-utilizáció
A beteg beszámolón alapuló kimenetelek ismertetése után eredményeink bemutatását az NSAID terápiákra, adjuváns készítményekre és a mellékhatásokra vonatkozó klinikai vizsgálati adatainkkal folytatjuk.
6.3.1
Orális NSAID-ek felhasználása a vizsgált rheumatoid arthritis-es betegpopulációban
A vizsgált 253 beteg 56,5%-a (143 fı) volt a vizsgálat idıpontjában krónikus orális NSAID terápiára állítva. Relatív többségük meloxicam (55 fı, 38,5%) illetve diclofenac (30 fı, 21%) tartalmú készítményeket szedett. Jelentısebb volt még a nimesulide és az aceclofenac elıfordulása (14 fı, 10% mindkét hatóanyag esetén). A szelektív COX-2gátló etoricoxib és celecoxib 10, illetve 3 fıs betegcsoporttal képviseltette magát (22. táblázat).
80
22.
táblázat. Az orális NSAID-ek megoszlása esetszám szerint és százalékban, a
teljes NSAID-et szedı betegpopulációban és a GI kórtörténet szerint csoportosítva. Teljes vizsgált NSAID-et szedı betegpopuláció hatóanyag diclofenac indometacin aceclofenac piroxicam ibuprofen naproxen flurbiprofen meloxicam nimesulide celecoxib etoricoxib tenoxicam metamizole összesen
betegszám 30 1 14 1 2 7 2 55 14 3 10 2 2 143
% 21,0 0,7 9,8 0,7 1,4 4,9 1,4 38,5 9,8 2,1 7,0 1,4 1,4 100,0
Volt a kórtörténetben/ jelenleg van GI mellékhatás betegszám 2 0 4 0 1 1 0 19 2 2 4 0 1 36
Nem volt a kórtörténetben és jelenleg sincs GI mellékhatás
% betegszám % 5,6 28 26,2 0,0 1 0,9 11,1 10 9,3 0,0 1 0,9 2,8 1 0,9 2,8 6 5,6 0,0 2 1,9 52,8 36 33,6 5,6 12 11,2 5,6 1 0,9 11,1 6 5,6 0,0 2 1,9 2,8 1 0,9 100,0 107 100,0
(Forrás: Saját készítés [145])
6.3.1.1 NSAID hatóanyagok elıfordulása GI kórtörténet szerinti bontásban
A könnyebb áttekinthetıség kedvéért a dolgozat által kiemelten kezelt NSAID hatóanyagcsoportok
legfontosabb
képviselıinek
százalékos
megoszlását
szalagdiagramon is ábrázoltunk, a GI események kórtörténetben való elıfordulása alapján csoportosítva. (11. ábra).
81
c e le c ox ib ; 0 , 9 e toric o x ib; 5 ,6
nim e s ulide ; 1 1 ,2
dic lofe na c ; 2 6 , 2
N e m v olt a k órtö rté ne tbe n é s je le n le g s in c s G I m e llé k ha tá s (n= 1 0 7 )
meloxic am; 33,6
dic lofenac indometac in aceclofenac piroxicam
V olt a k órtörté ne tb e n/ je le nle g v a n G I m e llé k ha tá s (n= 3 6 )
ibuprofen
e toric ox ib; 1 1 ,1
c e le c ox ib; 5 ,6
meloxic am; 52,8
flurbiprofen meloxic am nimes ulide c elec oxib
20%
40%
60%
80%
tenoxicam
e toric o x ib; 7 ,0
meloxicam; 38,5
c e le c ox ib ; 2 , 1
nim e s u lid e ; 9 ,8
dic lofe na c ; 2 1 , 0
T e lje s v iz s g á lt N S A I D -e t s z e dő be te g popu lá c ió (n = 1 4 3 )
etoricoxib
0%
11.
nim e s ulide ; 5 ,6
d ic lofe n a c ; 5 ,6
naproxen
metamiz ol
100%
ábra. Az orális NSAID-ek megoszlása százalékban, a teljes NSAID-et szedı
betegpopulációban és a kórtörténetben elıforduló GI események szerint csoportosítva, szalagdiagramon ábrázolva (Forrás: Saját készítés)
6.3.1.2 A különbözı NSAID hatóanyag-csoportok és adjuváns gasztroprotektív szerek felhasználásának vizsgálata
A 23. táblázat az NSAID-ek mellé szedett adjuváns terápiák megoszlását vizsgálja. Jól látható, hogy mindhárom vizsgált NSAID hatóanyagcsoport mellett a betegek 27,930,8%-a kapott adjuváns terápiaként PPI-t vagy H2 antagonistát, míg a teljes vizsgált, NSAID-et
szedı
betegpopulációban
az
adjuváns
gasztroprotektív
terápia
elıfordulásának átlaga 28% volt. Azok közül a betegek közül, akik NSAID-et szednek, és akiknél a kórtörténetben elıfordult, vagy jelenleg fennáll a vizsgált GI események valamelyike (36 fı), 10 beteg szed PPI-t (27,8%) és 5 H2 antagonistát (13,9%). Mivel a 82
betegek a két GI protektív hatóanyag egyikét kapták csak egyszerre, összesen 41,7%-uk részesül ilyen kezelésben. 23.
táblázat. Adjuváns gasztroprotektív terápiák megoszlása az egyes NSAID
hatóanyagcsoportokhoz tartozó betegek körében Jelenleg alkalmazott gasztroprotektív terápia
Vizsgált betegpopuláció Összesen Betegek száma
Ebbıl PPI Ebbıl H2 antagonista Összesen gyakoriság, Betegek gyakoriság, Betegek gyakoriság, Betegek gyakoriság, % száma % száma % száma % 42,7 7 11,5 10 16,4 17 27,9
Hagyományos NSAID-ek
61
COX-2 erısebb gátlói
69
48,3
5
7,2
14
20,3
19
27,5
szelektív COX-2-gátlók Összesen
13 143
9,1 100,0
4 16
30,8 11,2
0 24
0,0 16,8
4 40
30,8 28,0
(Forrás: Saját készítés [145])
6.3.1.3 GI események elıfordulása az egyes NSAID hatóanyag-csoportokban
A 24. táblázatban megfigyelhetı, hogy a GI mellékhatások a beteg kórtörténetében a COX-1-gátlók esetén fordulnak elı a legkisebb százalékban, míg a szelektív COX-2gátlók esetén a legnagyobb százalékban. Bár a tendencia mindkét vizsgált esemény (gyomorfekély/gyomorvérzés ill. NSAID gastropathia) tekintetében megfigyelhetı, az NSAID gastropathia esetén kifejezettebb volt. Összességében a GI mellékhatások statisztikailag szignifikánsan gyakrabban fordultak elı (p=0,02) a jelenleg COX-2gátlókat használók kórtörténetében. 24.
táblázat. NSAID okozta gastrointestinalis események megoszlása az egyes
NSAID hatóanyag-csoportokban (*a „gyomorfekély/gyomorvérzés” és az „NSAID gastropathia” oszlopok összege nem szükségszerően egyezik meg numerikusan az „összesen” oszloppal, mivel egy betegnek akár többféle GI eseménye is lehetett a kórtörténete során) GI mellékhatás a kórtörténetben Vizsgált betegpopuláció Összesen Betegek száma
Gyomorfekély vagy gyomorvérzés
NSAID gastropathia
Összesen*
Teljes magyar lakosság (2007)
gyakoriság, Betegek gyakoriság, Betegek gyakoriság, Betegek gyakoriság, DDD/1000 megoszlás, % száma % száma % száma % lakos/nap %
Hagyományos NSAID-ek
61
42,7
7
11,5
2
3,3
9
14,8
38,32
83,3
COX-2 erısebb gátlói
69
48,3
15
21,7
9
13,0
21
30,4
7,52
16,4
szelektív COX-2-gátlók Összesen
13 143
9,1 100,0
3 25
23,1 17,5
4 15
30,8 10,5
6 36
46,2 25,2
0,14
0,3
45,99
100,0
(Forrás: Saját készítés [145]) 83
6.3.2
Nem helyi hatású NSAID-ek felhasználása a teljes lakosság körében
A 143, krónikus NSAID terápián lévı beteg orális felhasználási adatait összevetettük egy közelmúltbeli, a teljes hazai lakosság NSAID felhasználását (12. ábra) vizsgáló közleményünk eredményeivel [146].
12.
ábra. A nem helyi hatású NSAID-ek megoszlása százalékban és országos
felhasználásuk szerint, 2007 (Hatóanyag neve; DDD/1000 lakos/nap; %-os arány) (Forrás: Saját készítés [145]) Jól látható, hogy a teljes lakossági felhasználásból 2007-ben 18,11 DDD/1000 lakos/nap (40%) értéket kitevı diclofenac (hagyományos NSAID) felhasználása a vizsgált NSAID-et szedı RA-es betegcsoportban háttérbe (21%) szorult. A COX-2 izoenzimet erısebben gátló nimesulide és meloxicam azonban a RA-es betegcsoportban összesen 49%-os részesedést képvisel, miközben a teljes lakosságban 2,79, ill. 4,14 DDD/1000 lakos/nap értékkel csupán 15%-os együttes arányt ért el. A coxibok 9%-os részesedése is komoly felülreprezentáltságot mutat az országos 0,141 DDD/1000 lakos/nap értékhez képest (kevesebb, mint 0,5%). A könnyebb áttekinthetıség kedvérét a dolgozat által kiemelten kezelt NSAID hatóanyagcsoportok legfontosabb képviselıinek százalékos megoszlását szalagdiagramon is ábrázoltuk, mind a teljes lakosság, mind a vizsgált betegpopuláció tekintetében (13. ábra). 84
nimesulide; 6,1 coxibok; 0,3
meloxicam; 9,0
ibuprofen; 13,0
Teljes lakosság
diclofenac; 39,4
diclofenac aceclofenac piroxicam
naproxen
0%
13.
20%
40%
60%
80%
coxibok; 9,1
nimesulide; 9,8
diclofenac; 21,0
meloxicam; 38,5
meloxicam
ibuprofen; 1,4
A vizsgált RA-es NSAID -et szedő betegpopuláció (n=143)
ibuprofen
nimesulide coxibok egyéb
100%
ábra. A vizsgált NSAID-et szedı RA-es betegpopuláció és a teljes lakosság
NSAID felhasználása hatóanyag szerinti bontásban, szalagdiagramon ábrázolva (Forrás: Saját készítés)
6.3.3
Nem helyi hatású NSAID-ek felhasználásának vizsgálata KözépEurópában
Gyógyszer-utilizációs vizsgálatunk [146] célja a vizsgált RA-es betegcsoport és a teljes hazai lakosság NSAID felhasználásának tágabb gyógyszerpiaci környezetbe helyezése, így az eredmények bemutatását ezzel folytatjuk. A könnyebb összehasonlíthatóság céljából táblázatban ábrázoltuk a vizsgálatban résztvevı hat közép-európai ország legfontosabb demográfiai adatait (25. táblázat).
85
25.
táblázat. A gyógyszer-utilizációs vizsgálatban résztvevı hat közép-európai
ország alapvetı demográfiai adatai
Ország
Lakosság (2004)
65 évnél idısebbek részaránya a teljes lakosságban, %
Nı/férfi arány
Medián életkor (2005)
Csehország Magyarország Lettország Litvánia Lengyelország
CZ HU LV LT PL
10 206 923 10 107 145 2 312 819 3 435 591 38 180 248
13,99 15,56 16,36 14,95 13,05
1,05 1,11 1,17 1,14 1,07
38,8 39,1 39,3 37,8 36,8
Szlovákia
SK
5 384 822
11,62
1,06
35,4
Összes lakosság
69 627 548
(Forrás: WHO HFA-DB alapján saját készítés [146]) Az
eredményeinket
három
szinten,
teljes
NSAID
felhasználás,
NSAID
hatóanyagcsoportok, valamint NSAID hatóanyagok szerinti bontásban mutatjuk be.
6.3.3.1 A teljes NSAID felhasználás trendjeinek vizsgálata
A 14. ábra a teljes NSAID (nem helyi hatású) felhasználást mutatja a vizsgált országokban. Az ábrán látható, hogy a felhasználás jellemzıen 30 és 70 DDD/1000 lakos/nap érték között alakul, viszonylag kiegyensúlyozottnak tekinthetı, és – a késıbb vizsgált egyes hatóanyagcsoportokhoz képest – kismértékben növekszik (a litván értékek változására nem találtunk magyarázatot). Az átlagos növekedés mértéke 2002 és 2007 között 25%-os volt. Csehország és Szlovákia felhasználása meghaladja a térség súlyozott átlagának szintjét.
86
80
CZ
DDD/1000 lakos/nap
70 HU
60 LT
50 40
LV
30 PL
20 10
SK
0 Év 2000
14.
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Súlyozott átlag
ábra. A teljes NSAID felhasználás alakulása a gyógyszer-utilizációs
vizsgálatban résztvevı hat közép-európai országban (Forrás: Saját készítés [146])
6.3.3.2 Az egyes hatóanyagcsoportok trendjeinek vizsgálata
A 15. ábra alapján elmondható, hogyha a teljes NSAID csoportból levonjuk a COX-2-t erısebben gátló nimesulide és meloxicam és a szelektív COX-2-gátló coxibok fogyását, a növekedés mértéke jelentısen csökken (10,4%-os növekedés 2002-2007 között). Bár Csehország és Szlovákia továbbra is az áltag felett látható, a felhasználás trendje itt már csökkenést mutat. Jól látható az ábrából, hogy a három vizsgált hatóanyagcsoportból a hagyományos NSAID-ek felhasználása a legmeghatározóbb. 70
DDD/1000 lakos/nap
60 CZ
50
HU
40 LT
30
LV PL
20 SK
10 0 Év
15.
Súlyozott átlag
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
ábra. A hagyományos NSAID felhasználás alakulása a gyógyszer-utilizációs
vizsgálatban résztvevı hat közép-európai országban (Forrás: Saját készítés [146]) 87
A 16. ábra a szelektív COX-2-gátlók igen erıteljes növekedési ütemét mutatja 2003-ig (egyes országokban 2004-ig). A rofecoxib 2004-es, piacról történı visszavonásával [78] azonban a coxibok átlagos felhasználása 0,41-rıl 0,15 DDD/1000 lakos/nap értékre esett vissza. Litvánia kivételével egyik ország sem volt képes elérni 2007-ig bezárólag a 2002-es felhasználás szintjét. Jól látható emellett, hogy a coxibok fogyása átlagosan két nagyságrenddel marad el a teljes NSAID felhasználás mögött.
DDD/1000 lakos/nap
1,4
CZ
1,2 HU
1 LT
0,8 LV
0,6 0,4
PL
0,2
SK
0 Év 2000
16.
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Súlyozott átlag
ábra. A szelektív COX-2-gátlók felhasználásának alakulása a gyógyszer-
utilizációs vizsgálatban résztvevı hat közép-európai országban (Forrás: Saját készítés [146]) A COX-2-t erısebben gátló nimesulide és meloxicam felhasználását a 17. ábrán mutatjuk be. A coxiboknál egy nagyságrenddel jelentısebb felhasználást mutató két hatóanyag dinamikus növekedést mutat (átlagos növekedés 2002-2007 között összesen 325%), ezen belül a 2004-2005 közötti idıszak az 50,1%-os éves növekedési értékével meghatározó.
88
16
CZ
14
DDD/1000 lakos/nap
HU
12 10
LT
8
LV
6 PL
4 SK
2 0 Év 2000
17.
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Súlyozott átlag
ábra. A COX-2 izoenzimet erısebben gátló NSAID-ek felhasználásának
alakulása a gyógyszer-utilizációs vizsgálatban résztvevı hat közép-európai országban (Forrás: Saját készítés [146]) Az eddig bemutatott grafikonok alapján kijelenthetı, hogy Lengyelországban valamennyi NSAID hatóanyagcsoport felhasználása elmarad a térség átlagától, míg Csehországé (és részben Szlovákiáé) meghaladja azt a 2002-2007 közötti idıszakban. Ha a coxibok felhasználásának arányát a COX-2-gátlók (erısebb és szelektív együtt) függvényében vizsgáljuk 2002-2007 között, csökkenı részarányt kapunk (18. ábra). Lengyelország kivételével, ahol ez a csökkenés folyamatos volt, 2002-2004 között egy platószintrıl esett le az arány 2005-tıl egy hozzávetılegesen 4%-os maximum értékre. 0,40
0,30
CZ HU
0,20
LT
0,10
PL
Részarány
LV SK
18.
-
2002
2003
2004
Év
2005
2006
2007
ábra. A szelektív COX-2-gátlók felhasználásának aránya az összes COX-2-gátló
NSAID-en (erısebb és szelektív COX-2-gátlók) belül (Forrás: Saját készítés [146]) 89
6.3.3.3 Az egyes hatóanyagok vizsgálata a hatóanyagcsoporton belül
A 26. táblázat alapján elmondható, hogy coxibok felhasználásának 2000-2003 közötti erıteljes növekedése Szlovákiát kivéve elsısorban a rofecoxibnak volt betudható. Visszavonása mindazonáltal a celecoxib fogyásának alakulására is komoly hatást gyakorolt.
90
26.
táblázat. A szelektív COX-2-gátlók felhasználásának alakulása a gyógyszer-
utilizációs vizsgálatban résztvevı hat közép-európai országban, hatóanyag szerinti bontásban
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Celecoxib Etoricoxib CZ Rofecoxib
0,000 0,000 0,000
0,057 0,000 0,077
0,219 0,000 0,373
0,360 0,000 0,454
0,582 0,000 0,444
0,445 0,000
0,470 0,000
0,412 0,000
Egyéb
0,000
0,000
0,000
0,001
0,202
0,061
0,001
0,001
Celecoxib Etoricoxib HU Rofecoxib Egyéb
0,009 0,000 0,038 0,000
0,082 0,000 0,111 0,000
0,117 0,000 0,099 0,000
0,119 0,000 0,119 0,000
0,058 0,000 0,080 0,000
0,033 0,000
0,049 0,000
0,137 0,004
0,000
0,000
0,000
Celecoxib Etoricoxib LT Rofecoxib
na na na
na na na
0,100 0,000 0,190
0,050 0,000 0,278
0,231 0,000 0,331
0,207 0,004
0,235 0,051
0,281 0,053
Egyéb
na
na
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
Celecoxib Etoricoxib LV Rofecoxib Egyéb
na na na na
na na na na
0,105 0,000 0,374 0,000
0,221 0,000 0,434 0,000
0,184 0,000 0,366 0,001
0,102 0,000
0,076 0,145
0,074 0,281
0,000
0,000
0,000
Celecoxib Etoricoxib PL Rofecoxib
0,096 0,000 0,139
0,139 0,000 0,233
0,119 0,000 0,274
0,100 0,000 0,231
0,082 0,000 0,146
0,062 0,000
0,041 0,000
0,031 0,000
Egyéb
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
Celecoxib Etoricoxib SK Rofecoxib
0,002 0,000 0,000
0,053 0,000 0,009
0,399 0,000 0,067
0,524 0,000 0,047
0,350 0,015 0,062
0,180 0,092
0,026 0,007
0,028 0,000
Egyéb
0,000
0,000
0,000
0,000
0,035
0,022
0,000
0,000
Celecoxib Etoricoxib Rofecoxib Egyéb
0,059 0,000 0,089 0,000
0,110 0,000 0,170 0,000
0,154 0,000 0,246 0,000
0,175 0,000 0,242 0,000
0,183 0,001 0,190 0,032
0,132 0,007
0,114 0,008
0,115 0,012
0,011
0,000
0,000
súlyozott átlag
DDD/1000 lakos/nap
Teljes növekedés 20022007 (%) 88,5
Éves növekedés (%) 17,7
16,3
3,3
179,4
35,9
-29,7
-5,9
-73,9
-14,8
-93,0
-18,6
-25,0
-5,0
(Forrás: Saját készítés [146])
A 27. táblázat a vizsgált régió három legnagyobb gyógyszerpiacát adó országokban mutatja be a 8 legfontosabb nem COX-2-szelektív NSAID-ek felhasználásának alakulását. Az adatokból látható, hogy két hatóanyag (ibuprofen, diclofenac) teszi ki a 91
felhasználás jelentıs részét (2007). Míg a diclofenac 2000-2007 között enyhén visszaszoruló tendenciát mutat, addig az ibuprofen felhasználása növekvı, jóllehet ennek üteme országonként eltérı. (CZ: 19,62%, PL: 145%. Magyarország esetében a kilencszeres növekedést az alacsony kiindulási érték magyarázhatja.) Lengyelországban emellett egy harmadik hatóanyag, a ketoprofen domináns jelenléte is kiemelhetı. Mindhárom ország esetében megtalálható a 8 legfontosabb hatóanyag között a nimesulide és meloxicam, ráadásul jelentıs növekedéssel.
92
Aceclofenac Acetilszalicilsav Diclofenac Ibuprofen Indometacin Ketoprofen Meloxicam Naproxen Nifluminsav Nimesulide Piroxicam Piroxicam betadex Tiaprofénsav Egyéb Teljes NSAID felhasználás (coxibok nélkül)
Hatóanyag
DDD/1000 lakos/nap
-OTC* OTC* OTC* Rx Rx Rx Rx -Rx Rx Rx Rx 2,84 16,31 32,25 1,97
12,71
21,80
2,24 1,23
41,02
-53,96
2068,62 -66,05
114,13 1547,17 -12,18
9,38 12,51 0,82 2,90 3,10 3,49 0,30 3,25 0,96 0,60
-37,79 -3,96 145,08
0,75 0,76 13,97 11,92 5,62 7,37
Összes növekedés, 2004 2007 2000-2007 (%)
PL
31,22 37,15 44,02
Összes OTC/Rx növekedés, 2004 2007 státusz 2000 2000-2007 (2008) (%) 2,27 2,41 Rx OTC* 1,22 21,09 18,11 -11,98 OTC 12,41 2,32 5,96 952,95 OTC* 3,01 Rx Rx 5,84 2,46 4,14 383,31 Rx 0,18 6,18 5,13 24,87 OTC* 3,98 2,12 1,45 -48,64 -4,03 2,79 80,91 Rx 0,15 Rx 1,78 0,00 1,41 Rx Rx 4,49 4,45 -37,88 2,66
HU
37,64 44,95 45,84
Összes OTC/Rx növekedés, 2007 státusz 2000 2000-2007 (2008) (%) Rx 0,00 2,30 -36,51 OTC 13,34 -17,43 OTC* 20,58 31,16 19,62 OTC 0,57 1,48 -27,55 Rx Rx 5,10 791,62 Rx 0,86 OTC* 4,11 Rx 2,83 8,49 1041,07 Rx 1,54 Rx 1,24 -42,77 Rx 0,00 1,00 -72,19 Rx 1,90 -47,38 7,16
58,57 66,44 66,02
2,16 3,07 3,60 1,71 3,62 2,66
0,74 4,21
0,57 1,42
3,62 16,16 26,05 2,04
OTC/Rx státusz 2000 2004 (2008)
CZ
27. táblázat. A nem COX-2 szelektív NSAID-ek felhasználása a vizsgált hat ország
három legjelentısebb gyógyszerpiacán (fogyás szerint sorrendbe rendezve a
legfontosabb 8 hatóanyag). OTC: nem vényköteles, OTC*: nem vényköteles,
dózis/gyógyszerforma korláttal, Rx: vényköteles
(forrás: saját készítés [146])
93
7
Megbeszélés
7.1
A celecoxib költséghasznosság-elemzése döntési fa modellel
Eredményeink alapján a kombinációs terápia (hagyományos NSAID+PPI) a racionális választás a celecoxibbal szemben, átlagos GI kockázat esetén. Az ICER értékek közötti különbség a 12. táblázat alapján döntıen a gyógyszerárak különbségének tudható be. A hazai kórházi ellátórendszer relatív alulfinanszírozottsága miatt a gyógyszerköltségek relatív súlya a teljes ellátási költségeken belül nagyobb, mint a legfejlettebb országokban. A 9. táblázat alapján látható, hogy a hagyományos NSAID-ek NTK-e egy nagyságrenddel marad el a celecoxib mögött. Ez lehet az egyik magyarázata annak, hogy az általunk végzett teljes körő gazdasági elemzés konklúziója eltér Yun és mtsai. [33] megállapításától, ahol a celecoxibot javallották a kombinációs terápiával szemben. (A Megbeszélés során érintett egyes nemzetközi modellek legfontosabb jellemzıi a Melléklet M/3-as táblázatában láthatók.) Bár a celecoxib ICER értéke méréseik szerint meghaladta az 50 000 $-os küszöbértéket, a kombinációs terápia költséghatékonysága a „nincs GI profilaxis” kezelési alternatívához képest még rosszabb volt. Míg Yun és mtsai. vizsgálatában a PPI napi terápiás költsége a COX-2-inhibitorok 70%-át is eléri, ezzel szemben hazai viszonylatban a hagyományos NSAID-ek és a PPIok az originális celecoxibhoz képest jelentıs árelınnyel rendelkeznek. Maetzel és mtsai. [135] vizsgálata szintén nem igazolta a szelektív COX-2-gátlók költséghatékonyságát átlagos
kockázatú
betegek
esetén,
de
hozzánk
hasonlóan
nem
zárták
ki
konklúziójukban, hogy ez a terápiás alternatíva magas kockázatú betegeknél költséghatékony lehet. Az a jelentıs árkülönbség, ami hazánkban a hagyományos NSAID-ek, PPI-ok és a celecoxib között megtalálható, mindazonáltal nem figyelhetı meg Maetzel és mtsai. vizsgálatában sem, jóllehet a kombinációs terápia dominanciájában ez döntı szerepőnek látszik. A celecoxib és a kombinációs terápia költségében szintén minimális volt a különbség egy friss holland vizsgálatban [147], amely a celecoxibot találta a legjobb
terápiás
stratégiának
magas
kockázatú
betegcsoportban.
Mindebbıl
következıen érdekes helyzetet vethet fel a celecoxib néhány éven belül bekövetkezı 94
szabadalomvesztése, amely a generikus árerózió következtében ismét szélesebb körő felhasználásban teheti megfontolhatóvá ezt a hatóanyagot. Méréseink azonban jelenlegi árprémiumát nem látszanak igazolni. Yun és mtsai. [33] vizsgálatából adaptált valószínőség-adatokból jól látható, hogy a leggyakoribb panaszok a dyspepsiához köthetıek, ebben a tekintetben pedig a COX-2gátló elmarad a kombinációs terápia mögött. Hasonló megállapításra jutottak Spiegel és mtsai. is meta-analízisükben [148]. A kombinációs terápia (NSAID+PPI) az általuk végzett költséghatékonysági vizsgálatban [29] is dominálta a coxibra épülı alternatívát. A súlyos GI mellékhatások tekintetben viszont már a szelektív COX-2-gátlók elınye figyelhetı meg az általunk felhasznált átmeneti valószínőség adatok alapján is, ami megalapozhatja a COX-2-gátlók költséghatékonyságát (PPI-al kombinálva) a magas kockázatú betegcsoportokban, különösen akkor, ha ennek hospitalizációs költsége lényegesen magasabb, mint Magyarországon. Hazánkban ugyanis a kórházi ellátórendszer relatíve alulfinanszírozott, tehát a nagy kockázatú betegeknél a coxibok alkalmazásával
elkerülhetı
hospitalizációs
költségek
viszonylag
kisebbek.
A
celecoxib+PPI kombinációs terápia költséghatékonyságát a magas GI kockázatú betegek körében egy külön vizsgálat igazolhatja. Ezeknél a betegeknél súlyosabb kockázat miatt a költségek súlya relatíve kisebb, adott esetben viszont nem feltétlen elegendı az a GI mellékhatásbeli nyereség, amit az NSAID+PPI nyújthat. A fenti kombinációs terápia (celecoxib+PPI) természetesen számos kötöttséggel rendelkezik: - nyilvánvalóan a legdrágább NTK-ő, - a fokozott CV kockázat miatt a betegek egy része eleve kiesik a potenciális alkalmazók közül, RA-ban pedig a fokozott CV kockázat amúgy is problémát jelent, - a fokozott CV kockázat miatt indokolható lehet a profilaktikus ASA (100 mg, bélben oldódó) adása, ami növeli a NTK-et, ugyanakkor viszont mint szelektív COX-1-es NSAID, elég lehet a COX-2-gátlók COX-1-gátlóhoz képest meglévı GI elınyének eliminálásra. A fentiek értelmében COX-2-gátló elsısorban olyan betegnek ajánlható, aki nem szorul rá az ASA profilaxisra. Az eltérı eredményekben annak is lehet szerepe, hogy vizsgálatunk fokozottan vette figyelembe a CV mellékhatásokat, ami Yun és mtsai. elemzésébıl – annak keltezése 95
miatt – kimaradt, hiszen ezen mellékhatások döntıen a rofecoxib visszavonása óta ismertek. A modell perspektívája és struktúrája sem egyezik meg, hiszen abban a vizsgálatban Markov-modellt alkalmaztak és társadalmi nézıpontot vettek figyelembe, ez szintén befolyásolhatta az eredményeket. Az alkalmazott idıtáv szintén eltérı eredményekhez vezethetett.
7.2
Életminıség-mérés Rheumatoid arthritisben
7.2.1
A teljes vizsgált rheumatoid arthritises betegcsoport általános jellemzése
Az általunk vizsgált betegek 89,3%-a kap hagyományos DMARD kezelést, ami szinte teljesen megegyezik egy korábbi, 2004-es, többcentrumú vizsgálat [13,14,142] hasonló eredményeivel, itt a betegek 88%-a kapott bázisterápiás kezelést. Az orális NSAID szedık magas aránya (56,5% vs. 27+33%) szintén mindkét vizsgálatban megfigyelhetı, és hasonló az orális szteroid fenntartó kezelés aránya (45,8% vs. 47,6%) is. Eredményeink mindazonáltal vélhetıen alulbecslik a szteroid injekció használatát (4,7% vs. 21,3%). Az, hogy az általunk vizsgált betegcsoport betegségaktivitása (DAS-28: 4,29) a hasonló gyógyszerelés ellenére mégis alacsonyabb, mint a korábbi vizsgálat betegeié (DAS-28: 5,1), feltehetıen a biológiai terápiáknak tudható be. A BIK betegmintájából a legsúlyosabb állapotú betegeket ugyanis vélhetıen zömmel ilyen kezelésre állították, ami a többi, hagyományos DMARD kezelést kapó betegek DAS-28 értékét javította, míg a biológiai terápiák betegségaktivitást és életminıséget javító hatását a késıbbiekben tárgyaljuk. Péntek és mtsai. vizsgálatába ezzel szemben nem vontak be biológiai terápiával kezelt betegeket.
96
7.2.2
Biológiai terápiás és hagyományos antireumatikus kezelést kapó betegek életminısége, betegségaktivitása, hasznossága
Mind a TTO, mind az EQ-5D igazolja, hogy az általunk összevetett két betegcsoportból a biológiai terápiát kapó betegcsoport rendelkezik jobb általános életminıséggel és magasabb hasznossággal. Mivel az EQ-5D index esetében az adatok korra, nemre és a betegség fennállásának hosszára történı korrigálása után is szignifikáns maradt a különbség, azt nem okozhatták a két csoport eltérı demográfiai paraméterei. A biológiai terápiát kapó betegek kezdeti (az elsı dózis biológiai terápia adásánál mért) DAS-28 átlagértéke (DAS-28: 5,9) azt mutatja, hogy kezdeti betegségi állapotuk súlyosabb volt, mint hagyományos kezelésben részesült betegcsoport állapota a vizsgálatunkkor. Eredményeink jelentıségét fokozza, hogy a DAS-28 tekintetében meglévı különbség az adatok korrigálása után is megmaradt. Mivel kérdıíves keresztmetszeti vizsgálatunk egy arthritis centrumban zajlott, a következtetéseink
általánosíthatóságának
vizsgálata
miatt
a
hagyományos
antireumatikus kezelést kapó betegcsoportunkat összevetettük Péntek és mtsai [13,14,142] 2004-es, többcentrumú vizsgálatával. A vizsgálati elrendezés miatt ez a jelen vizsgálatunknál tágabb betegkört reprezentál, ugyanakkor biológiai terápiát kapó beteg nem vett benne részt. Valamennyi alkalmazott életminıség-/hasznosságmérı módszer szerint (RAQoL, EQ5D VAS, EQ-5D index) szerint jelen vizsgálat hagyományos antireumatikus kezelést kapó betegcsoportja jobb életminıséggel, magasabb hasznossággal rendelkezik, mint a korábbi többcentrumú vizsgálat betegei, DAS-28 értéke mindemellett alacsonyabb. Az általunk vizsgált betegpopuláció ezzel szemben idısebb, betegsége pedig régebb óta áll fent. Mivel vizsgálatunkban a biológia terápiás betegek magasabb hasznosságát ehhez az amúgy is jobb életminıséggel rendelkezı betegcsoporthoz képest mutattuk ki, a biológiai terápiák kedvezı hatását ez az eredmény csak még inkább megerısíti.
97
7.2.2.1 Az idıalku módszer nemzetközi összehasonlításban
Ismereteink szerint RA-es betegek körében Magyarországon elsıként alkalmaztuk az idıalku módszert, eredményeink igazolták azt a korábbi hipotézist, mely szerint a TTO magasabb hasznosságértéket eredményez (0,769) az EQ-5D indexnél (0,525). A TTO értékek
feltehetıen
a
lemondással
járó
teoretikus
preferenciaválasztás
miatt
magasabbak, mint az indirekt hasznosságértékek, amint ezt a szakirodalom több nemzetközi vizsgálata is igazolja. A 28. táblázatban néhány nemzetközi RA életminıség vizsgálat eredményeit foglaltuk össze, kiemelten kezelve a TTO módszert is alkalmazókat.
28.
táblázat. Egyes nemzetközi RA életminıség vizsgálatok eredményei, különös
tekintettel a TTO módszert alkalmazókra Átlagértékek
Jelen vizsgálat
Tijhuis et al. (medián)
Ariza-Ariza et al.
TTO EQ-5D index EQ-5D VAS RAQoL
0.77 0.525 60.1 12.4
0.77
0.81 0.53 55.95
16
Whitney et Scott et al. Marra et al. al. 0.86 0.52
0.45
0.66 65.02 12.82
(Forrás: Saját készítés) Ariza-Ariza és mtsai. [149] illetve Whitney és mtsai. [150] jelen vizsgálathoz hasonlóan TTO módszerrel magasabb hasznosságértékeket mértek, mint az EQ-5D index segítségével. Nagyságrendjét tekintve a Tijhuis és mtsai. [151] által TTO-val mért hasznosságértékek is összevethetık jelen vizsgálattal. Scott és mtsai. [152] vizsgálatában a betegek átlagéletkora (60 év) és DAS-28 értéke (4,7) magasabb volt, mint az általunk kiértékelt betegcsoport hasonló paraméterei, ez magyarázhatja az alacsonyabb EQ-5D index értéket (0,45). Marra és mtsai. [153] vizsgálatában – bár a betegség fennállásának hossza (13,87 év), és az átlagéletkor (61,5 év) nagyobb volt – az EQ-5D index magasabb hasznosság értéket (0,66) mutatott. Míg abban a vizsgálatban a RAQoL értéke (12,82) összevethetı volt eredményeikkel, az EQ-5D VAS szintén jobb értéket (65,02) mutatott a két magyar vizsgálaténál. 98
7.2.3
A különbözı életminıség-, betegségaktivitás- és hasznosságmérı módszerek
korrelációjának
vizsgálata
nemzetközi
összehasonlításban
Bár a DAS-28, az általános és betegségspecifikus életminıség-mérı kérdıívek, valamint direkt és indirekt hasznosságmérı módszerek közötti korrelációt a két alcsoportban külön-külön is megvizsgáltuk, érdemi eltérést nem tapasztaltunk. Eredményeinket szintén összevetettük a szakirodalom adataival. Ariza-Ariza és mtsai. [149] szignifikáns, de közepesen erıs korrelációt mértek a TTO és EQ-5D index (Pearson r=0.29); TTO és DAS-28 (r= -0,28); valamint DAS-28 és EQ-5D között (r= -0,47). Az általunk mért r értékek rendre r=0,299, r= -0,279 illetve r= -0,523 voltak. Tijhuis és mtsai. [151] a TTO és RAQoL, valamint a TTO és DAS-28 kapcsolatát Spearman-korrelációval vizsgálták. A korrelációs értékek rendre az alábbiak voltak: -0.34 (p<0.01) és -0.19 (p<0.05). Az adatok összevethetısége végett méréseinket Spearman-korrelációval is megismételtük, az általunk mért korrelációs együttható értékek -0.308 (p<0.001) és -0.263 (p<0.001) adódtak. A fenti eredmények megerısítik méréseink hitelességét. Beija és mtsai. [154] mindazonáltal nem tudtak a TTO és a DAS-28 között korrelációt kimutatni.
7.2.4
Orális
NSAID-ek
és
életminıség
kapcsolata
rheumatoid
arthritisben
Az NSAID hatóanyagcsoportok és az életminıség kapcsolatának vizsgálatáról elmondható, hogy egyedül az EQ-5D VAS (Hagyományos NSAID vs. erısebb COX-2gátló) esetén találtunk gyenge bizonyítékot a két csoport különbségérıl, azonban ez statisztikailag nem volt szignifikáns és klinikai relevanciája is kérdéses. Noha az NSAID-ek esetén a fájdalmat jelzı VAS skála fontos kimenetnek tekinthetı, az eredményekbıl levonható következetéseink általánosíthatóságát korlátozza, hogy nem rendelkezünk betegszintő dózis adatokkal a vonatkozó készítményekre. Az alacsonyabb fájdalomszintet (jelen esetben magasabb eredményességet) a coxibok esetén az is 99
okozhatta, hogy a komolyabb GI kockázat miatt a hagyományos NSAID-eket esetleg csak terápiásan szuboptimális dózisban tolerálják a betegek. Mindez - mivel az NSAIDek hatása dózisfüggı lehet - befolyásolhatta az eredményeket.
7.3
Gyógyszer-utilizáció
7.3.1
Orális NSAID-ek felhasználásának értékelése a vizsgált rheumatoid arthritises betegpopulációban
7.3.1.1 GI kockázat figyelembevétele a klinikai döntéshozatalban
A 22. táblázat azt mutatja, hogy a GI kockázat szempontjából kevésbé biztonságos diclofenacot a kórtörténetben GI eseménnyel rendelkezı betegek kisebb százaléka szedi, mint ahol ilyen esemény még nem fordult elı (5,6% vs. 26,2%). Fordított a helyzet a biztonságosabbnak tartott meloxicam, celecoxib és etoricoxib esetén, ahol az adott hatóanyagra állított betegek százalékos aránya magasabb a kórtörténetben GI eseménnyel rendelkezı betegek körében (arányok: meloxicam: 52,8% vs. 33,6%, celecoxib: 5,6% vs. 0,9%, etoricoxib: 11,1% vs. 5,6%). Ez a biztonságosabb, de magasabb napi terápiás költségő NSAID-ek racionális felhasználását mutatja. A 24. táblázat adatai látszólag ellentétesek azzal a szakirodalmi megállapítással, amely szerint a COX-1-gátlók körében fordult elı a legmagasabb arányban GI esemény és a szelektív COX-2-gátló coxibok pedig a legbiztonságosabbaknak tekinthetık GI mellékhatások szempontjából. Adataink példát mutatnak az indikáció okozta zavaró hatás [112] farmakoepidemiológiai jelenségére, amely szerint a legeredményesebbnek vélt gyógyszereket a legsúlyosabb állapotú betegek kapják. (Ha mellékhatást vizsgálunk, amelynek elkerülése motiválja a döntést, mint jelen esetben is, a kontraindikáció okozta zavaró hatás jelenik meg.) Nem paralel elrendezéső, nem randomizált vizsgálat esetén az eleve fokozottabb kockázatú betegek miatt ezeknél a készítményeknél az eredményesség látszólag rosszabb lehet, mint a kevésbé 100
biztonságosnak készítményé.
tekintett,
ám
enyhébb
kockázatú
betegcsoporton
alkalmazott
Bár nem rendelkezünk pontos adatokkal a múltban szedett NSAID
terápiákról, adataink azt a feltételezést látszanak igazolni, hogy a korábban hagyományos NSAID-en lévı betegeket GI mellékhatás jelentkezése után nimesulide-ra és meloxicamra, illetve szelektív COX-2-gátlóra állították át. Ennek a feltételezett terápiaváltásnak a pontos idıpontjáról nincs információnk, mindazonáltal ez magyarázatul szolgálhat arra, hogy retrospektív elemzésünkben miért észleltünk a betegek kórtörténetében a coxiboknál lényegesen több GI mellékhatást, mint a kevésbé biztonságosnak tekintett szereknél. Az elvégzett Fisher-egzakt teszt statisztikailag szignifikáns különbséget igazol a hatóanyag-csoportok között a GI események gyakorisága tekintetében.
7.3.1.2 CV kockázat figyelembevétele a klinikai döntéshozatalban
Nem megkerülhetı emellett a coxibok emelkedett CV kockázata sem, a vizsgálatban résztvevı nyolc, MI-on átesett beteg egyike sem volt szelektív COX-2-gátló terápiára állítva. A tágabb értelemben vett CV kockázattal (pl. trombózis elıfordulása a kórtörténetben) rendelkezı 22 beteg közül kettı volt etoricoxib terápián. Az eredmények azt igazolják, hogy az anamnézisben elıforduló CV eseményeket az orvosok figyelembe veszik a krónikus NSAID terápia kiválasztásánál.
7.3.1.3 Költséghatékonysági
szempontok
figyelembevétele
a
klinikai
döntéshozatalban
A celecoxib inkrementális költséghatékonysági rátája (ICER) RA-ban a közelmúltban publikált méréseink [134,155], valamint az elızıekben olvashatók szerint a hagyományos NSAID-ekhez képest magasabb (20,6 M Ft/QALY), mint a hagyományos NSAID + PPI kombinációs terápia ICER értéke (4,78 M Ft/QALY). Ez utóbbihoz képest többlet egészségnyereséget tehát feltehetıen a szelektív COX-2-gátlók PPI-al való kombinációja eredményez. Ezen kombináció magas NTK-e és költségprémiuma 101
viszont racionálisan vélhetıen csak a kiemelten magas GI kockázatú betegek esetében alkalmazható célszerően. Megerısíti a fenti hipotézist, hogy a három, krónikus celecoxib terápián lévı betegbıl kettı fájdalomcsillapítóját PPI-al való kombinációs terápiában szedi, a kórtörténetben elıforduló GI események megnövekedett kockázata miatt. (A teljeskörő általánosíthatósághoz ez a betegszám természetesen kicsi, mindazonáltal
tájékoztató
jellegő.)
A
magasabb
ICER
érték
(gyengébb
költséghatékonysági mutató) visszaigazolja vizsgálatunkban a celecoxib kis volumenő, speciális
rizikófaktorú
betegcsoportban
történı
felhasználását.
Eredményeink
extrapolálhatósága a többi coxibra (a hasonlóan magas terápiás költségek miatt) természetesen legfeljebb tájékoztató értékő lehet.
7.3.2
A vizsgált rheumatoid arthritises betegpopuláció és a teljes hazai lakosság NSAID felhasználásának összevetése
A vizsgált betegpopuláció és a teljes lakosság NSAID felhasználásában meglévı szembetőnı különbségek mögött a felhasználói körben való eltérések és a különbözı napi terápiás költségek állhatnak. Amint azt már korábban vizsgáltuk [133], a döntıen COX-1-gátló hagyományos NSAID-ek NTK-ei tekinthetık a legalacsonyabbnak (mind a finanszírozó, mind a beteg szemszögébıl nézve); azonban ezek GI tolerálhatósága nem éri el a COX-2-t erıteljesebben gátló nimesulide és meloxicam valamint a coxibok szintjét. Ez utóbbi hatóanyagcsoport mind a hagyományos NSAID-ekhez, mind a nimesulide-hoz és meloxicamhoz képest magasabb NTK mellett kevesebb GI mellékhatást ígér. Az országos fogyási adatok vélhetıen mind krónikus, mind akut NSAID szedési eseteket reprezentálnak, míg a vizsgált RA-es betegpopuláció az interjúk alapján döntıen krónikus felhasználója az orális NSAID terápiáknak. Ebbıl az következik, hogy mivel az NSAID-ek okozta GI mellékhatások dózis és terápiás idı függıek, ezért rövid szedési idıt és általános kockázati tényezıket feltételezve (teljes lakosság aggregált adatai) az alacsonyabb NTK-ő hagyományos NSAID-ek tőnnek racionális választásnak.
102
A RA-es betegcsoportban azonban a krónikus felhasználás miatt komolyabb a GI mellékhatások elıfordulásának valószínősége, ami a betegek fokozottabb átállítását indokolja a hosszútávon jobb tolerálhatóságú, magasabb NTK-el rendelkezı erısebb COX-2-gátlóra, valamint a coxibokra. Utóbbiak mind GI tolerálhatóságban, mind NTK tekintetében meghaladják a nimesulide-ot és a meloxicamot. A biztonságosabb hatóanyagok országos felhasználásához képest meglévı, jelentıs felülreprezentáltsága is ezt tükrözi. Mindazonáltal a nimesulide RA-ban történı (krónikus) felhasználása az EMEA állásfoglalásának (15 napos maximális szedési idı javasolt) fényében az egyéni kockázati (GI és hepatikus) faktorok súlyozásával, az adagolási rend helyes megválasztásával mérlegelendı.
7.3.3
Az NSAID-ek hazai felhasználásának összevetése nemzetközi adatokkal
A vizsgált RA-es betegcsoport és a teljes lakosság NSAID felhasználásának értékelı elemzéséhez a vizsgált hatóanyagcsoport nemzetközi fogyásának jelentısebb idıtávot felölelı trendjei szolgálhatnak keretül.
7.3.3.1 Teljes NSAID felhasználás
Az egyes alcsoportokhoz képest az NSAID-ek összesített felhasználása meglehetısen kiegyensúlyozott képet mutat. Ennek egyik lehetséges magyarázata, hogy az NSAID-ek döntıen régóta ismert, általánosan elfogadott hatóanyagok (hagyományos NSAID-ek). A teljes hazai NSAID felhasználás és a hagyományos NSAID-ek fogyása jól közelíthetı a térség országainak súlyozott átlagával. Ha a hat ország teljes NSAID felhasználásának volumenét a szakirodalom korábbi hasonló vizsgálataival vetjük össze, az adatok konzisztenseknek tekinthetıek. Helin-Salmivaara és mtsai. [156] Finnország NSAID felhasználását vizsgálták. Bár az utóbbi elemzés az M01A csoportra korlátozódott, a 2000-ben mért 61,2 DDD/1000 lakos/nap-os érték minimálisan meghaladja az általunk Csehországban mért 58,57 DDD/1000 lakos/nap értéket, amely a hat országban a 103
legmagasabb volt abban az évben. Vlahovic-Palcevski és mtsai. [157] Stockholmban, szintén 2000-ben 28,6 DDD/1000 lakos/nap-os értéket mértek, azonban ez a vizsgálat nem tartalmazta az OTC felhasználást, ami az NSAID-ek körében igen jelentıs lehet. Girvin és mtsai. [158] Írországban vizsgálták a vényköteles NSAID felhasználást. Eredményeik szerint 1999 és 2002 között a 37,8-ról 47,7 DDD/1000 lakos/nap-ra nıtt az
NSAID-ek
fogyása.
A
fenti
adatok
nagyságrendi
egyezést
mutatnak
eredményeinkkel. Az országok közötti volumenkülönbség elméletileg részben magyarázható lenne egyes demográfiai paraméterekkel. Mivel az idısebb lakosság feltételezhetıen több NSAID-et szed, egy idısebb populáció vélhetıen nagyobb DDD/1000 lakos/nap-os értéket fog elérni. Szlovákia esete azonban – ahol a 65 év feletti lakosság aránya a legkisebb és a medián átlagéletkor is a legalacsonyabb - átlag feletti NSAID felhasználást mutatott. Ehhez hasonlóan, mivel az NSAID-ek egyik kiemelten fontos indikációja a RA, amely lényegesen gyakoribb nıi nem esetén, a nemi arányok elvben szintén okozói lehetnek a különbségeknek. Az adataink (25. táblázat) mindazonáltal ezt a gondolatmenetet sem támasztják alá.
7.3.3.2 NSAID hatóanyagcsoportok szerinti felhasználás
A hagyományos NSAID-ek esetén az átlag feletti értékeket mutató Csehország és Szlovákia csökkenı felhasználási trendet mutat, míg az átlag alatti országok esetén növekedés figyelhetı meg. Mindez egyfajta kiegyenlítıdésként értékelhetı. A dolgozat témája szempontjából kiemelt jelentıséggel bírnak a szelektív COX-2gátlók, amelyek kedvezı GI mellékhatás-profiljuk miatt hamar blockbuster (évi 1 Md $os értéket meghaladó eladási volumen) státuszt értek el az USA-ban. Roughead és mtsai. [159] 1996-2003 között vizsgálták a szelektív COX-2-gátlók felhasználását. Ennek során megállapították, hogy azon államokban, ahol az új gyógyszerek piacra jutását követıen azonnal vényfelírási korlátozásokat vezettek be, a szelektív COX-2gátlók felhasználása 10,9 DDD/1000 lakos értéket ért el; azokban az államokban viszont, ahol erre még legalább két évig nem került sor, ugyanez az érték 13,9 DDD/1000 lakos volt. Az általunk vizsgált hat országban azonban a coxibok 104
legnagyobb éves felhasználása 1,23 DDD/1000 lakos/nap volt (Csehország, 2004); az USA-beli értéket még a COX-2 erısebb gátlóinak (nimesulide és meloxicam) hozzászámításával sem érte el. Barozzi és mtsai. [30] Ausztráliában vizsgálták a COX-2 inhibitorok (rofecoxib, celecoxib és meloxicam) trendjeit. Méréseik alapján a COX-2 inhibitorok felhasználása 40 DDD/ segélyezett/nap értéket ért el. Mivel a segélyezettek nagy része 65 év feletti, jelentıs gyógyszerfogyasztó, ezért a DDD/1000 lakos/nap mértékegységhez képest ez túlbecsüli a gyógyszerfelhasználást. Mindazonáltal ezek az adatok azt mutatják, hogy térségünkben a coxibok promóciója kevésbé volt sikeres, mint az USA-ban vagy Ausztráliában; amiben komoly szerepe lehet ezen gyógyszerek árprémiumának, illetve a közép-európai országok kisebb vásárlóerejének, a kisebb elkerülhetı hospitalizációs költségek miatt vélhetıen rosszabb költséghatékonysági mutatóknak. A rofecoxib 2004-es visszavonása lehet magyarázat arra a terápiás átstrukturálódásra, amely a 18. ábrán látható. A szelektív COX-2-gátlók felhasználása a töredékére esett vissza, és nemcsak a rofecoxib, hanem a továbbra is a gyógyszerpiacon lévı celecoxib értékeire is rányomta bélyegét. Érdekes egybeesés, hogy a nimesulide és meloxicam, amely felhasználása 2003-ig nem volt kiemelkedı, 2003 és 2007 között jelentıs növekedést mutatott, amelynek leghangsúlyosabb szakasza pont 2004-2005-re tehetı. Mivel utóbbi gyógyszercsoport növekedése meghaladja a coxibok által elveszített piaci részesedést, változatlan betegszámok esetén feltételezhetı, hogy a hagyományos NSAID-eket szedık egy részét a COX-2 erısebb gátlóira állították át.
7.3.3.3 NSAID hatóanyag szerinti felhasználás
A vizsgált országok három legnagyobb gyógyszerpiacán (CZ, HU, PL) mindenhol megtalálható a diclofenac, ibuprofen, nimesulide és meloxicam a 8 legjelentısebb NSAID között. A hagyományos NSAID-ek között az ibuprofen az egyik legbiztonságosabb hatóanyagnak tekinthetı [160,161], továbbá a COX-2-t erısebben gátló nimesulide és meloxicam is elınyös GI mellékhatás-profillal rendelkezik. Adataink azt igazolják, hogy a fenti hatóanyagok vagy jelentıs piaci részesedéssel 105
rendelkeznek (mint az ibuprofen Csehországban), vagy dinamikus növekedést mutatnak (pl. az ibuprofen hazánkban és Lengyelországban, illetve a nimesulide és meloxicam). Magyarországhoz hasonlóan egy rijekai vizsgálatban is a diclofenac volt a piacvezetı NSAID (55%-os részesedéssel) [157]. Szerbiában az OTC diclofenac és ibuprofen 2004-2006 között szintén növekvı tendenciát mutatott [162]. Arellano és mtsai. 19952004 között az USA-ban és az Egyesült Királyságban végzett vizsgálatukban [163] szintén a diclofenacot és az ibuprofent találták a leggyakrabban felírt vényköteles NSAID-nek. Egy 1997-2005 között lefolytatott dán vizsgálat [164] hasonló megállapításra jutott. Egy Zágrábban, 2001-2002 között végzett vizsgálat [165] szerint az ibuprofen, diclofenac, ketoprofen és piroxicam adja a vényköteles NSAID felhasználás
többségét
(DU-95%).
Ezek
az
eredmények
fedésben
állnak
megállapításainkkal. Gastrointestinalis kockázati profil kiértékelése A szakirodalom egyes utilizációs vizsgálatai [82,157,166] magas és alacsony kockázatú hatóanyagokat különböztetnek meg a hagyományos NSAID-eken belül, a GI mellékhatásprofil alapján. Elıbbi csoportba sorolható például a ketoprofen, piroxicam és az azapropazone, utóbbiba a diclofenac és az ibuprofen. Vlahovic-Palcevski és mtsai. [157] Rijeka (Horvátország) és Stockholm (Svédország) vényköteles NSAID felhasználását összehasonlító, 2000-es vizsgálata az alacsony/magas kockázatú NSAIDek arányát Rijekában 77/23%-nak, Stockholmban 38/14%-nak találta. (A többi gyógyszer nem besorolt/közepes kockázatú státuszt kapott.) A vizsgálatunkkal való összevethetıség
korlátos,
mivel
a
svéd-horvát
vizsgálat
csak
vényköteles
készítményeket mért a DU90% módszertan felhasználásával, a kockázati profil meghatározása pedig itt a DU100% módszertannal történt, mind az OTC, mind a vényköteles gyógyszerek figyelembevételével. Eredményeink szerint a kockázati profil a COX-2-t erısebben gátló nimesulide és meloxicam nélkül 2000-ben Csehországban 74/9%, Magyarországon 59/8%, Lengyelországban 50/25% volt, utóbbi esetben a 25%os érték a magas kockázatú gyógyszerek estén a ketoprofen jelentıs részarányának tudható be. A három visegrádi ország kedvezıbb kockázati profilja mögött az OTC készítmények bevonása is állhat: az OTC státuszhoz a felhasználás jellegébıl adódóan kedvezıbb mellékhatásprofil kell, hogy tartozzon. A magyar és cseh értékek 106
összevethetıek a dániai Funen 1996-os eredményeivel (63/11%), jobbak viszont az olaszországi Bologna városában mért 26/38%-os értéknél [82]. A kockázati profil alakulását megvizsgáltuk 2007-ben is: Az alacsony/magas GI kockázatú NSAID-ek aránya Csehországban 85/5%, Magyarországon 64/3%, Lengyelországban 51/35% volt; elıbbi két ország viszonylatában tehát az adatok javulást mutatnak. Hasonló javulást figyelt meg Vlahovic-Palcevski és mtsai.[157,166] Stockholmban, ahol a magas kockázatú NSAID-ek aránya 20%-ról 14%-ra csökkent 1996 és 2000 között. Amennyiben a visegrádi országok eredményeibe a COX-2-t erıteljesebben gátló nimesulide-ot és meloxicamot is beszámítanánk, a kockázati profil még jobb lenne.
7.4
Eredményeink hazai és nemzetközi jelentısége
Nemzetközi jelentıség Kutatásunkat megelızıen nagyon korlátozottan álltak rendelkezésre adatok a celecoxib költséghatékonyságáról a közép-európai régióban, irodalomkutatásunk során nem is került a látóterünkbe olyan angol nyelvő közlemény, ami RA-ben vizsgálná a celecoxib költséghatékonyságát a térség bármely országában. Elemzésünk rávilágított, hogy az eltérı helyi sajátosságok azonos klinikai eredményesség-paraméterek mellett is igen eltérı következtetésekre vezethetnek az egészségügyi technológiaértékelés során. Mégis, a régió többi országa számára ez a technológiaelemzés – bár a betegutak, költségek, stb. a hasonló gazdasági fejlettség mellett is igen eltérı helyi adottságokat eredményezhetnek – a még meglévı általánosíthatósági korlátai mellett is jobb tájékoztató erıvel bírhat, mint egy nyugat-európai, vagy USA-beli hasonló vizsgálat. Szintén nem találtunk a gyógyszer-utilizációs vizsgálatunkhoz mérhetı, több régiós országot összehasonlító, több éves, a WHO ATC/DDD módszerét használó, NSAIDekkel foglalkozó, angol nyelven publikált vizsgálatot. Bár a RA-es betegek körében mért életminıség-vizsgálatok száma Közép-Európában is nı, a biológiai terápiák életminıségre gyakorolt hatásáról ezekben az országokban korlátozott információk álltak rendelkezésre. 107
Hazai jelentıség Vizsgálataink ismereteink szerint elsıként határozták meg Magyarországon a celecoxib ICER értékét hagyományos NSAID-ekkel szemben, RA-es betegeken. Mivel a külföldi technológiaértékelések hazai alkalmazása adaptáció nélkül az eltérı helyi adottságok miatt torz következtetésekhez vezet, a hazai technológiaértékelés a racionális befogadás– és támogatáspolitika szempontjából kiemelt jelentıségő. Tudomásunk szerint az általunk végzett életminıség vizsgálat az elsı Magyarországon, amely során TTO módszert is alkalmaztak a hasznosság-mérésre RA-es betegek körében. A biológiai terápiák életminıségre gyakorolt hatásáról szintén korlátosak a hazai adatok. A betegszintő életminıség adatok a releváns GI és CV eseményekre vonatkozó klinikai dokumentációval nagyobb betegszám és megfelelı statisztikai erı esetén a jövıben felhasználhatóak az egyes betegállapotok hasznosság-értékének meghatározásához, ezáltal elkerülhetıvé válik a nemzetközi hasznosság-értékek adaptációja, fokozva a teljes körő gazdasági elemzések pontosságát. Bár a bázisterápiás készítmények, és újabban a biológiai terápiák széleskörő elterjedésével az NSAID-ek vizsgálata háttérbe szorult, elterjedtségük miatt még mindig érdeklıdésre kell, hogy számot tartsanak a RA terápiájában. Felhasználásuk racionalitása kis költséggel igazolható az általunk végzetthez hasonló beavatkozással nem járó vizsgálatokkal, ahol biztonságosságuk, életminıségre gyakorolt hatásuk, költséghatékonyságuk mellett a tágabb gyógyszerpiaci környezetük is elemzésre kerül.
108
8
Következtetések Kutatásaim során a 3.4. fejezetben leírt hipotézisekre kerestem a válaszokat. Az elvégzett vizsgálatainkból levont következtetések alapján az alábbi új tudományos eredményekre jutottam: 1. A celecoxib az általunk kifejlesztett modell alapján átlagos GI kockázatú RA-es betegek körében a hagyományos NSAID terápiához képest erısen valószínősíthetıen nem költség-hatékony, az NSAID+PPI kombinációs terápia pedig dominálja. Az ICER értéke
(4
776 145
Ft/QALY) alapján
az
NSAID+PPI kombinációs
terápia
valószínősíthetıen költség-hatékony a hagyományos NSAID-ekhez képest (átlagos GI kockázat esetén) RA-ban Magyarországon, ha az egy fıre jutó GDP 2-3x-osát implicit küszöbértéknek tekintjük. Ez alapján megfontolandó lehet a hagyományos NSAID-ek mellé rendelt PPI terápia kiterjesztése szélesebb betegkör számára. A celecoxib racionális választásként ily módon a kombinációs terápia hatástalansága, egyes komponenseire való gyógyszerallergia esetén, valamint korlátozott betegpopulációban, magas GI kockázat esetén, PPI-al való kombinációban jöhet szóba, ez utóbbi költséghatékonyságát önálló vizsgálattal lehet alátámasztani. Konklúziónk részben eltér a modell alapjául szolgáló külföldi technológiaelemzés következtetésétıl, ennek oka az eltérı egészségügyi rendszer, a hospitalizációs és gyógyszerköltségek, az elemzés nézıpontja, és az eltérı modellstruktúra. Eredményeink igazolják, hogy a kellıen alapos,
kritikus
modelladaptáció
nélkül
egy
másik
országban
végzett
technológiaelemzés hazai felhasználása torz következtetésekhez vezethet. 2.a. Azon betegcsoportban, akik legalább fél éve biológiai terápiás kezelésen vannak, magasabb hasznosságot (EQ-5D index és TTO), jobb általános életminıséget (EQ-5D VAS) és alacsonyabb betegségaktivitást (DAS-28) mértünk. A korra, nemre és betegség fennállásának hosszára történı korrigálás után valamennyi paraméter különbsége a TTO és az EQ-5D VAS kivételével szignifikáns maradt. Ez a biológiai terápiás betegek kiindulási DAS-28 értékét is figyelembe véve rávilágít ezen terápiák elınyös hatására, ami a vizsgált életminıség paraméterek majd mindegyike esetében is igazolható.
109
2.b. A vizsgált beteg beszámolón alapuló kimenetelek közötti korrelációt korábban publikált vizsgálatokhoz hasonlóan igazolni tudtuk. Az idıalku módszerrel eddig azonban nem álltak rendelkezésre korrelációs adatok. Méréseink ebben az esetben is mérsékelt erısségő korrelációt mutatnak. 2.c. Vizsgálatunk nem szolgáltatott tudományos bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a vizsgált
betegminta
eltérı
NSAID
hatóanyagcsoportba
tartozó
betegeinek
életminıségében jelentıs különbség lenne. 3.a. A vizsgált RA-es betegpopulációban azon betegek, akinél a kórtörténetben elıfordult/jelenleg van GI mellékhatás, nagyobb százalékban kapnak GI szempontból biztonságosabb celecoxib, etoricoxib és meloxicam hatóanyagú NSAID-eket. Az ezekhez képest kevésbé biztonságos diclofenac ugyanakkor a fokozottabb GI kockázatú betegek kisebb százalékánál fordul elı terápiaként, mint azoknál a betegeknél, ahol még nem történt ilyen GI esemény. Ez a GI biztonságossági szempontok figyelembevételét mutatja az NSAID hatóanyag-választás során. A kórtörténetben MI-al rendelkezı betegek között nem fordult elı coxib terápia, a tágabban értelmezett CV kockázatú betegek körében az etoricoxib terápia elıfordulása minimális volt. A kombinációs terápiához képest egészség-gazdaságtani szempontból dominált celecoxib felhasználása klinikai vizsgálatunk szerint korlátozott, speciális GI rizikójú RA-es betegcsoportban, döntıen PPI-al kombinálva figyelhetı meg. Utóbbi megfigyelés konzisztens költséghasznossági elemzésünk konklúziójával. A celecoxib racionális felhasználásának igazolásához a betegcsoportok kockázati profiljának ismerete kiemelt jelentıségő. Összefoglalva az eredmények azt mutatják, hogy a mindennapi klinikai döntéshozatal során a CV és GI biztonságossági, illetve a celecoxib tekintetében részben a farmakoökonómiai szempontokat figyelembe veszik. 3.b. A vizsgált RA-es betegcsoportban az erısebb (nimesulide és meloxicam) és a szelektív COX-2-gátlók (celecoxib és etoricoxib) felhasználásának százalékos aránya lényegesen nagyobb, mint a teljes lakosság körében. Mivel elıbbi csoport döntıen krónikus NSAID szedı betegeket tartalmaz, a GI mellékhatások kialakulása pedig idıfüggı, racionálisnak tekinthetı a nagyobb NTK-ő, ám biztonságosabb NSAID-ek szélesebb körő felhasználása. A teljes lakosság körében ezzel szemben a diclofenac és 110
az ibuprofen felhasználása a legjelentısebb. Mivel ebben a populációban akut és krónikus indikációk egyaránt elıfordulhatnak, rövidebb szedési idıt és átlagos GI kockázatot feltételezve itt az alacsonyabb NTK-ő NSAID-ek tőnnek a racionális terápiának. 3.c. A teljes NSAID felhasználás, az egyes hatóanyagcsoportok és hatóanyagok tekintetében a régió vizsgált országaihoz képest nem tapasztaltunk jelentıs eltéréseket Magyarországon,
a
legfontosabb
tendenciák
azonosak.
A
legjelentısebb
hatóanyagcsoport a hagyományos NSAID-eké, ahol a vizsgált országokban az ibuprofen és a diclofenac felhasználása a legjelentısebb. Legerıteljesebben a COX-2-t erısebben gátló nimesulide és meloxicam fogyása nıtt. A magasabb NTK-ő coxibok (döntıen a celecoxib) felhasználása a vizsgált országokban mintegy két nagyságrenddel marad el a teljes NSAID felhasználástól. Magyarország viszonylatában kijelenthetı, hogy ezen adatok konzisztensek azzal a következtetésünkkel, hogy a celecoxib korlátozott betegcsoportban lehet racionális választás. A szeletív COX-2-gátlók felhasználása 2004-tıl meredeken csökkent, amiben a celecoxibbal kapcsolatos szkepticizmus is helyet kapott a rofecoxib visszavonása miatt jelentkezı felhasználás-csökkenés mellett. Adataink tehát azt mutatják, hogy az NSAID hatóanyagcsoportra jellemzı középeurópai trendek Magyarországon is érvényesek, megfigyelhetı a GI szempontból biztonságosabb hatóanyagok térnyerése.
111
9
Összefoglalás A rheumatoid arthritis (RA) kezelésében a bázisterápiás készítmények jelentısége megkerülhetetlen, ennek ellenére továbbra is sok beteg szorul nemszteroid gyulladásgátló (NSAID) készítményekre. A szelektív COX-2-gátló NSAID-ek – bár kisebb gastrointestinalis (GI) mellékhatásbeli kockázatot jelentenek, mint nemszelektív társaik – magas áruk és megnövekedett cardiovascularis kockázatuk miatt nem alkalmazhatóak valamennyi betegcsoportban. Kutatásunk során farmakoökonómiai módszerek segítségével meghatároztuk a szelektív COX-2-gátló celecoxib költséghatékonyságát RA-ben hagyományos NSAID-ek és NSAID+PPI (protonpumpa-inhibitor) kombinációs terápiákhoz képest, átlagos GI kockázat mellett. Farmakoepidemiológiai módszerek segítségével vizsgáltuk egy RA-es betegcsoport NSAID felhasználását, kiemelten kezelve a biztonságosság, életminıség és költséghatékonyság szempontjait. Eredményeinket összevetettük a teljes magyar lakosság NSAID felhasználásával, azt pedig a régiós országok gyógyszerfogyasztási trendjeinek vázolásával helyzetük tágabb összefüggés-rendszerbe. Modellünk alapján a celecoxibot a hagyományos NSAID+PPI kezelési stratégia dominálta, az elıbbi készítmény racionális felhasználását magasabb GI kockázati csoportban (PPI-al kombinálva) késıbbi vizsgálatok igazolhatják. A PPI adása a kombinációs terápia vélhetı költséghatékonysága miatt szélesebb betegkör számára is megfontolandó lehet. A vizsgált betegcsoportban azon betegek alkalmaztak nagyobb százalékban biztonságosabb hatóanyagokat (meloxicam, coxibok), ahol a kórtörténetben már elıfordult GI mellékhatás. Ugyancsak nagyobb arányú volt a biztonságosabb hatóanyagok felhasználása a vizsgált betegpopulációban, mint a teljes lakosságban. A gyógyszerek költséghatékonyságára vonatkozó számítások nem vehetık át szigorú adaptáció nélkül más országoktól az eltérı helyi sajátosságok miatt, teljes körő gazdasági
elemzésünk
ezért
komoly
jelentıséggel
bír.
A
betegcsoportok
gyógyszerelésének racionalitása kis költséggel igazolható az általunk végzetthez hasonló, beavatkozással nem járó klinikai vizsgálatban, a tágabb piaci környezet megismerését
pedig
a
nemzetközi
gyógyszer-utilizációs
hozzájárulva a gyógyszerelés hatékonyságának növekedéséhez. 112
vizsgálatok
segítik,
Summary Although disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) gain increasing importance in the treatment of rheumatoid arthritis (RA), there are still many patients who need nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) medication. The selective Cyclooxygenase (COX)-2 inhibitors – despite their favourable gastrointestinal (GI) side effect profile – are not adequate for every patient, mainly due their cardio-vascular side effects and significant price premium. This study analyses the pharmacoeconomic aspects of oral NSAIDs in RA, focusing on the selective COX-2 inhibitor celecoxib. One of the main goals of this research was to determine the cost-effectiveness of celecoxib in average GI risk RA patients, compared to conventional NSAIDs and NSAID+PPI (proton pump inhibitor) combination therapy. We also intended to evaluate the NSAID therapy in a group of RA patients, with special focus on safety, quality of life and cost-effectiveness. The pattern of NSAID use of this study group was compared to the total consumption of the Hungarian population and other Central Eastern European countries, to depict actual regional trends of these drugs. According to our model, combination therapy dominated celecoxib; further investigation is needed to determine the cost-effectiveness of celecoxib (possibly in combination with PPI) in high GI risk patients. In contrast, combination therapy was found to be cost-effective in average GI risk patients; consequently PPI co-prescription should be considered to a broader group of patients. In the RA study group, patients with current/previous GI events were much likely to be prescribed drugs associated with GI friendly side effect profile (meloxicam, celecoxib, etoricoxib), than patients with low GI risk. Similarly, safer NSAIDs had higher consumption in our RA study group compared to the total Hungarian population. Our international drug utilization study showed that trends of NSAID consumption in Hungary were comparable to other countries in the region. Economic evaluations from other countries should be adopted carefully; otherwise their conclusion might be misleading due to different local settings. Consequently, results of our local technology assessment can contribute to improve the allocative efficiency of public resources in Hungary. The NSAID use in the RA study group was considered to be rational regarding safety and pharmacoeconomic aspects. 113
10
Irodalomjegyzék 1. Surányi P. A rheumatoid arthritis klinikuma. In: Gömör B. (szerk.), Klinikai Reumatológia. Medicina Könyvkiadó RT, Budapest, 2005: 319-334. 2. Haroon N, Aggarwal A, Lawrence A, Agarwal V, Misra R. (2007) Impact of rheumatoid arthritis on quality of life. Mod Rheumatol, 17: 290-295. 3. Marra CA, Woolcott JC, Kopec JA, Shojania K, Offer R, Brazier JE, Esdaile JM, Anis AH. (2005) A comparison of generic, indirect utility measures (the HUI2, HUI3, SF-6D, and the EQ-5D) and disease-specific instruments (the RAQoL and the HAQ) in rheumatoid arthritis. Soc Sci Med, 60: 1571-1582. 4. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja: Az ízületi gyulladások betegségmódosító terápiájáról. Készítette: A Reumatológiai és Fizioterápiás Szakmai Kollégium. Egészségügyi Közlöny 2008/3. http://www.eum.hu/egeszsegpolitika/minosegfejlesztes/reumatologia
[Letöltve:
2010.01.25] 5. Kiss CG, Lövei C, Sütö G, Varjú C, Nagy Z, Füzesi Z, Illés T, Czirják L. (2005) Prevalence of rheumatoid arthritis in the South-Transdanubian region of Hungary based on a representative survey of 10,000 inhabitants. J Rheumatol, 32: 1688-1690. 6. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, Healey LA, Kaplan SR, Liang MH, Luthra HS, et al. (1988) The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 31: 315–324. 7. Grigor C, Capell H, Stirling A, McMahon AD, Lock P, Vallance R, Kincaid W, Porter D. (2002) Effect of treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single–blind randomized controlled-trial. Lancet, 364: 263269. 8. Bruce B, Fries JF. (2003) The Stanford Health Assessment Questionnaire: a review of its history, issues, progress, and documentation. J Rheumatol, 30: 167-178. 9. de Jong Z, van der Heijde D, McKenna SP, Whalley D. (1997) The reliability and validity of the RAQoL: A rheumatoid arthritis-specific quality of life instrument. Br J Rheumatol, 36: 878–883.
114
10. Yelin E, Henke C, Epstein W. (1987) The work dynamics of the person with RA. Arthritis Rheum, 30: 507-512. 11. Rat AC, Boissier MC. (2004) Rheumatoid arthritis: direct and indirect costs. Joint Bone Spine, 71: 518-524. 12. Péntek M, Kobelt G, Czirják L, Szekanecz Z, Poór G, Rojkovich B, Polgár A, Genti G, Kiss CG, Brodszky V, Májer I, Gulácsi L. (2007) Costs of rheumatoid arthritis in Hungary. J Rheumatol, 34: 1437. 13. Péntek M, Szekanecz Z, Czirják L, Poór G, Rojkovich B, Polgár A, Genti G, Kiss CG, Sándor Z, Májer I, Brodszky V, Gulácsi L. (2008) Impact of disease progression on health status, quality of life and costs in rheumatoid arthritis in Hungary [A betegségprogresszió hatása az egészségi állapotra, életminıségre és költségekre rheumatoid arthritisben Magyarországon]. Orv Hetil, 149: 733–741. 14. Péntek M, Poór Gy, Czirják L, Rojkovich B, Szekanecz Z, Polgár A, Genti Gy, Kiss Cs, Sándor Zs, Májer I, Brodszky V, Gisela K, Gulácsi L. (2007) Magyarországi rheumatoid arthritises betegek egészségi állapota, egészségügyi szolgáltatások igénybevétele, gondozása és munkaképessége keresztmetszeti kérdıíves vizsgálat alapján. Magy Reumatol, 48: 42-51. 15. O'Dell JR. (2002) Treating rheumatoid arthritis early: a window of opportunity? Arthritis Rheum, 46: 283-285. 16. Gömör B. Fájdalomcsillapítás és gyulladáscsökkentés. In: Gömör B (szerk.), Reumatológia. Medicina, Budapest, 2001: 61-67. 17. Rojkovich B. A rheumatoid arthritis kezelése. In: Gömör B (szerk.), Klinikai reumatológia. Medicina, Budapest, 2005: 345-357. 18. Gyires K. Nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és köszvényellenes szerek. In: Gyires K, Fürst Zs (szerk.), Farmakológia. Medicina, Budapest, 2007: 632-664. 19. Bingham CO. (2008) Emerging therapeutics for rheumatoid arthritis. Bull NYU Hosp Jt Dis, 66: 210-215. 20. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja: A biológiai terápiák gyulladásos reumatológiai betegségekben történı alkalmazásáról. Készítette: A Reumatológiai és Fizioterápiás Szakmai Kollégium. Egészségügyi Közlöny 2008/9. 115
http://www.eum.hu/egeszsegpolitika/minosegfejlesztes/reumatologia
[Letöltve:
2010.01.26] 21. Vittay P, Jóna G, Nádudvari N, Péter T. (2008) Biológiai terápiák a rheumatoid arthritis kezelésében. IME, Az egészségügyi vezetık szaklapja, Egészséggazdaságtani különszám: 36-41. 22. Brodszky V, Kárpáti K, Gulácsi L, Péntek M, Orlewska E. (2008) A rituximab kezelés költség-hasznosságának modellezése rheumatoid arthritisben TNF-alfa gátló kezelés után Magyarországon. IME Az egészségügyi vezetık szaklapja, 8: 41-46. 23. Xie WL, Chipman JG, Robertson DL, Erikson RL, Simmons DL. (1991) Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing. Proc Natl Acad Sci USA, 88: 2692-2696. 24. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ (szerk.). Rang—Dale’s pharmacology (6. kiadás). Churcill Livingstone—Elsevier, London, 2007: 226–237. 25. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, Antman EM, Chan FK, Furberg CD, Johnson DA, Mahaffey KW, Quigley EM, Harrington RA, Bates ER, Bridges CR, Eisenberg MJ, Ferrari VA, Hlatky MA, Kaul S, Lindner JR, Moliterno DJ, Mukherjee D, Schofield RS, Rosenson RS, Stein JH, Weitz HH, Wesley DJ; American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. (2008) ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol, 52: 1502-1517. 26. Desai SP, Solomon DH, Abramson SB, Buckley L, Crofford LJ, Cush JC, Lovell DJ, Saag KG, American College of Rheumatology ad hoc group on use of selective and nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs. (2008) Recommendations for use of selective and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs: an American College of Rheumatology white paper. Arthritis Care Res, 59: 1058–1073. 27. Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, Krum H, Kaur A, Bolognese JA, Reicin AS, Bombardier C, Weinblatt ME, van der Heijde D, Erdmann E, Laine L; MEDAL Steering Committee. (2006) Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib 116
and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet, 368: 1771–1781. 28. Laine L. (2003) Gastrointestinal effects of NSAIDs and coxibs. J Pain Symptom Management, 25(2 Suppl): S32-40. 29. Spiegel BMR, Chiou C-F, Ofman JJ. (2005) Minimizing complications from nonsteroidal antiinflammatory drugs: cost-effectiveness of competing strategies in varying risk groups. Arthritis Rheum, 53: 185-197. 30.
Barozzi
N,
Tett
SE.
(2008)
Non-steroidal
anti-inflammatory
drugs,
Cyclooxygenase-2 inhibitors and paracetamol use in Queensland and in the whole of Australia. BMC Health Serv Res, 8: 196. 31. Bjarnason I, Thjodleifsson B. (1999) Gastrointestinal toxicity of non-steroidal antiinflammatory drugs: the effect of nimesulide compared with naproxen on the human gastrointestinal tract. Rheumatology, 38(suppl.1): 24-32. 32. Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, Furberg C, MD, Roberts H, Taubert KA, American Heart Association. (2007) Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: A scientific statement from the American Heart Association. Circulation, 115: 1634-1642. 33. Yun HR, Bae S-C. (2005) Cost-effectiveness analysis of NSAIDs, NSAIDs with concomitant therapy to prevent gastrointestinal toxicity, and COX-2 specific inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatol Int, 25: 9-14. 34. Issioui T, Klein KW, White PF, Watcha MF, Skrivanek GD, Jones SB, Hu J, Marple BF, Ing C. (2002) Cost-efficacy of rofecoxib versus acetaminophen for preventing pain after ambulatory surgery. Anesthesiology, 97: 931–937. 35. March L, Lapsley H. (2001) What are the costs to society and the potential benefits from the effective management of early rheumatoid arthritis? Best Pract Res Clin Rheumatol, 15: 171-185. 36. Zhang W, Doherty M, Leeb BF, Alekseeva L, Arden NK, Bijlsma JW, Dinçer F, Dziedzic K, Häuselmann HJ, Herrero-Beaumont G, Kaklamanis P, Lohmander S, Maheu E, Martín-Mola E, Pavelka K, Punzi L, Reiter S, Sautner J, Smolen J, Verbruggen
G,
Zimmermann-Górska
I.
(2007)
EULAR
evidence
based
recommendations for the management of hand osteoarthritis: Report of a Task Force 117
of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis, 66: 377-388. 37. Chen YF, Jobanputra P, Barton P, Bryan S, Fry-Smith A, Harris G, Taylor RS. (2008) Cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib and lumiracoxib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess, 12: 1-278, iii. 38.
Az
Egészségügyi
Minisztérium
szakmai
protokollja:
Gyógyszeres
fájdalomcsillapítás és gyulladásgátlás a reumatológiai betegségekben. Készítette: Reumatológiai és Fizioterápiás Szakmai Kollégium. Egészségügyi Közlöny 2009/21. http://www.eum.hu/egeszsegpolitika/minosegfejlesztes/reumatologia
[Letöltve:
2010.01.24.] 39. Dai C, Stafford RS, Alexander GC. (2005) National trends in cyclooxygenase-2 inhibitor use since market release: nonselective diffusion of a selectively costeffective innovation. Arch Intern Med, 165: 171-177. 40. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. (1999) Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med, 340: 1888–1899. 41. Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardier C. (1991) Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a metaanalysis. Ann Intern Med, 115: 787–796. 42. Maetzel A, Ferraz MB, Bombardier C. (1998) The cost-effectiveness of misoprostol in preventing serious gastrointestinal events associated with the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum, 41: 16-25. 43. Loyd M, Rublee D, Jacobs P. (2007) An economic model of long-term use of celecoxib in patients with osteoarthritis. BMC Gastroenterol, 7: 25. 44. Fendrick AM, Bandekar RR, Chernew ME, Scheiman JM. (2002) Role of initial NSAID choice and patient risk factors in the prevention of NSAID gastropathy: a decision analysis. Arthritis Rheum, 47: 36-43. 45. Hernandez-Diaz S, Rodriguez LA. (2000) Association between nonsteroidal anti inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an
118
overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med, 160: 2093–2099. 46. van Dieten HE, Korthals-de Bos IB, van Tulder MW, Lems WF, Dijkmans BA, Boers M. (2000) Systematic review of the cost effectiveness of prophylactic treatments in the prevention of gastropathy in patients with rheumatoid arthritis or osteoarthritis taking non-steroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rheum Dis, 59: 753-759. 47. Ko CW, Deyo RA. (2000) Cost-effectiveness of strategies for primary prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced peptic ulcer disease. J Gen Intern Med, 15: 400-410. 48. Laine L. (2001) Approaches to NSAID use in the high-risk patient. Gastroenterology, 120: 594–606. 49. Talley NJ, Evans JM, Fleming KC, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Melton LJ. (1995) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and dyspepsia in the elderly. Dig Dis Sci, 40: 1345–1350. 50. Bjorkman DJ, Kimmey MB. (1995) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastrointestinal disease: pathophysiology, treatment and prevention. Dig Dis, 13: 119-129. 51. Ekstrom P, Carling L, Wetterhus S, Wingren PE, Anker-Hansen O, Lundegårdh G, Thorhallsson E, Unge P. (1996) Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with omeprazole in patients receiving continuous non-steroidal anti-inflammatory drug therapy. Scand J Gastroenterol, 31: 753–758. 52. Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L, Walker DG, Barkun A, Swannell AJ, Yeomans ND. (1998) Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med, 338: 727-734. 53. Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L, Rácz I, Howard JM, van Rensburg CJ, Swannell AJ, Hawkey CJ. (1998) A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med, 338: 719-726.
119
54. Ehsanullah RSB, Page MC, Tildesley G, Wood JR. (1988) Prevention of gastroduodenal damage induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: controlled trial of ranitidine. BMJ, 297: 1017–1021. 55. Levine LR, Cloud ML, Enas NH. (1993) Nizatidine prevents peptic ulceration in high-risk patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arch Intern Med, 153: 2449–2454. 56. Robinson M, Mills RJ, Euler AR. (1991) Ranitidine prevents duodenal ulcers associated with non-steroidal anti-inflammatory drug therapy. Aliment Pharmacol Ther, 5: 143–150. 57. Roth SJ, Bennett RE, Mitchell CS, Hartman RJ. (1987) Cimetidine therapy in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Arch Intern Med, 147: 1798–1801. 58. Simon B, Müller P. (1994) Nizatidine in therapy and prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastroduodenal ulcer in rheumatic patients. Scand J Gastroenterol, 206: 25–28. 59. Taha AS, Hudson M, Hawkey CJ, Swannell AJ, Trye PN, Cottrell J, Mann SG, Simon TJ, Sturrock RD, Russell RI. (1996) Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med, 334: 1435–1439. 60. Kristiansen IS, Kvien TK, Nord E. (1999) Cost effectiveness of replacing diclofenac with a fixed combination of misoprostol and diclofenac in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 42: 2293-2302. 61. Elliott SL, Yeomans ND, Buchanan RR, Smallwood RA. (1994) Efficacy of 12 months’ misoprostol as prophylaxis against NSAID-induced gastric ulcers. Scand J Rheumatol, 23: 171–176. 62. Graham DY, White RJ, Moreland LW, Schubert TT, Katz R, Jaszewski R, Tindall E, Triadafilopoulos G, Stromatt SC, Teoh LS. (1993) Duodenal and gastric ulcer prevention with misoprostol in arthritis patients taking NSAIDs. Ann Intern Med, 119: 257–262. 63. Raskin JB, White RH, Jackson JE, Weaver AL, Tindall EA, Lies RB, Stanton DS. (1995) Misoprostol dosage in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-
120
induced gastric and duodenal ulcers: a comparison of three regimens. Ann Intern Med, 123: 344–350. 64. Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, Davies HW, Struthers BJ, Bittman RM, Geis GS. (1995) Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med, 123: 241–249. 65. Raskin JB, White RH, Jaszewski R, Korsten MA, Schubert TT, Fort JG. (1996) Misoprostol and ranitidine in the prevention of NSAID-induced ulcers: a prospective, double-blind, multicenter study. Am J Gastroenterol, 91: 223–227. 66. Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, Harper SE, Zhao PL, Quan H, Bolognese JA, Simon TJ. (1999) Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA, 282: 1929–1933. 67. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, Makuch R, Eisen G, Agrawal NM, Stenson WF, Burr AM, Zhao WW, Kent JD, Lefkowith JB, Verburg KM, Geis GS. (2000) Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial: Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA, 284: 1247–1255. 68. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ; VIGOR Study Group. (2000) Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 343: 1520–1528. 69. Goldstein JL, Silverstein FE, Agrawal NM, Hubbard RC, Kaiser J, Maurath CJ, Verburg KM, Geis GS. (2000) Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complication with celecoxib, a novel COX-2 inhibitor. Am J Gastroenterol, 95: 1681–1690. 70. Singh G, Triadafilopoulos G. (1999) Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. J Rheumatol Suppl, 56: 18–24. 71. Lanas A, Bajador E, Serrano P, Fuentes J, Carreño S, Guardia J, Sanz M, Montoro M, Sáinz R. (2000) Nitrovasodilators, low-dose aspirin, other nonsteroidal
121
antiinflammatory drugs, and the risk of upper gastrointestinal bleeding. N Engl J Med, 343: 834–839. 72. Wober W. (1999) Comparative efficacy and safety of nimesulide and diclofenac in patients with acute shoulder, and a meta-analysis of controlled studies with nimesulide. Rheumatology, 38(Suppl 1): 33-38. 73. Schoenfeld P. (1999) Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials. Am J Med, 107: 48S–54S. 74. Knijff-Dutmer EA, Postma MJ, van der Palen J, Brouwers JR, van de Laar MA. (2004) Incremental cost-effectiveness of cyclooxygenase 2-selective versus nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs in a cohort of coumarin users: a pharmacoeconomic analysis linked to a case-control study. Clin Ther, 26: 11601167. 75. Richy F, Bruyere O, Ethgen O, Rabenda V, Bouvenot G, Audran M, HerreroBeaumont G, Moore A, Eliakim R, Haim M, Reginster JY. (2004) Time dependent risk of gastrointestinal complications induced by non-steroidal anti-inflammatory drug use: a consensus statement using a meta-analytic approach. Ann Rheum Dis, 63: 759-766. 76. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, Lines C, Riddell R, Morton D, Lanas A, Konstam MA, Baron JA; Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) Trial Investigators. (2005) Cardiovascular events associated with rofecoxib in colorectal adenomatous chemoprevention trail. N Engl J Med, 352: 1092−1102. 77. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, Langford RM, Hoeft A, Parlow JL, Boyce SW, Verburg KM. (2005) Complications of COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med, 352: 1081−1091. 78. Coruzzi G, Venturi N, Spaggiari S. (2007) Gastrointestinal safety of novel nonsteroidal anti-inflammatory drugs: selective COX-2 inhibitors and beyond. Acta Biomed, 78: 96-110. 79. Hernandez-Diaz S, Varas-Lorenzo C, Garcia Rodriguez LA. (2006) Non-steroidal antiinflammatory drugs and the risk of acute myocardial infarction. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 98: 266–274. 122
80. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. (2006) Do selective
cyclooxygenase-2
inhibitors
and
nonselective
non-steroidal
anti-
inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ, 332: 1302–1308. 81. Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. (2004) Risk of cardiovascular events and rofecoxib: Cumulative meta-analysis. Lancet, 364: 2021– 2029. 82. Motola D, Vaccheri A, Silvani MC, Poluzzi E, Bottoni A, De Ponti F, Montanaro N. (2004) Pattern of NSAID use in the Italian general population: a questionnaire-based survey. Eur J Clin Pharmacol, 60: 731-738. 83. Fleischmann R, Tannenbaum H, Patel NP, Notter M, Sallstig P, Reginster JY. (2008) Long-term retention on treatment with lumiracoxib 100 mg once or twice daily compared with celecoxib 200 mg once daily: a randomised controlled trial in patients with osteoarthritis. BMC Musculoskelet Disord, 9: 32. 84. EMEA. (2007) Questions and answers on the CHMP recommendation on nimesulide –containing medicines. London, 21 September, 2007. Doc. Ref. EMEA/430988/2007 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/11/WC500011200.pdf
[Letöltve: 2010.09.26] 85. Chan FK, Abraham NS, Scheiman JM, Laine L; First International Working Party on Gastrointestinal and Cardiovascular Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Anti-platelet Agents. (2008) Management of patients on nonsteroidal antiinflammatory drugs: a clinical practice recommendation from the First International Working Party on Gastrointestinal and Cardiovascular Effects of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Anti-platelet Agents. Am J Gastroenterol, 103: 2908-2918. 86. Capone ML, Sciulli MG, Tacconelli S, Grana M, Ricciotti E, Renda G, Di Gregorio P, Merciaro G, Patrignani P. (2005) Pharmacodynamic interaction of naproxen with low-dose aspirin in healthy subjects. J Am Coll Cardiol, 45: 1295–1301. 87. Chan FK, Wong VW, Suen BY, Wu JC, Ching JY, Hung LC, Hui AJ, Leung VK, Lee VW, Lai LH, Wong GL, Chow DK, To KF, Leung WK, Chiu PW, Lee YT, Lau JY, Chan HL, Ng EK, Sung JJ. (2007) Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor 123
and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial. Lancet, 369: 1621–1626. 88. Chan FK, Hung LC, Suen BY, Wu JC, Lee KC, Leung VK, Hui AJ, To KF, Leung WK, Wong VW, Chung SC, Sung JJ. (2006) Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using nonselective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol, 101: 701–710. 89. Bodrogi J. Az egészség-gazdaságtan kialakulása. In: Kaló Z, Inotai A, Nagyjánosi L (szerk.), Egészség-gazdaságtani fogalomtár I. Egészségügyi technológiák gazdasági elemzése. Professional Publishing Hungary Kft, Medical Tribune Divízió, Budapest, 2009: 10-12. 90. Bodrogi J, Kaló Z. Közgazdaságtan – egészség-gazdaságtan – farmakoökonómia. In: Vincze Z, Kaló Z, Bodrogi J (szerk.). Bevezetés a farmakoökonómiába. Medicina, Budapest, 2001: 1-5. 91. Inotai A, Bodrogi J. (2007) A költség-kontroll technikák a magyar gyógyszerfinanszírozásban. Acta Pharm Hung, 77: 190-196. 92. Kaló Z, Bodrogi, J. A farmakoökonómia szerepe és jelentısége. In: Vincze Z, Kaló Z, Bodrogi J (szerk.). Bevezetés a farmakoökonómiába. Medicina, Budapest, 2001: 7-23. 93. Kaló Z. Farmakoökonómia. In: Lakner G, Renczes G, Antal J. Klinikai vizsgálatok kézikönyve. SpringMed, Budapest, 2009: 236-245. 94. Kaló Z, Nagyjánosi L. Költségminimalizációs elemzés. In: Kaló Z, Inotai A, Nagyjánosi
L
(szerk.),
Egészség-gazdaságtani
fogalomtár
I.
Egészségügyi
technológiák gazdasági elemzése. Professional Publishing Hungary Kft, Medical Tribune Divízió, Budapest, 2009: 23-24. 95. Kaló Z, Nagyjánosi L, Inotai A. Költséghatékonysági elemzés. In: Kaló Z, Inotai A, Nagyjánosi
L
(szerk.),
Egészség-gazdaságtani
fogalomtár
I.
Egészségügyi
technológiák gazdasági elemzése. Professional Publishing Hungary Kft, Medical Tribune Divízió, Budapest, 2009: 25-27. 96. Kaló Z, Nagyjánosi L, Inotai A. Költséghasznossági elemzés. In: Kaló Z, Inotai A, Nagyjánosi
L
(szerk.),
Egészség-gazdaságtani
124
fogalomtár
I.
Egészségügyi
technológiák gazdasági elemzése. Professional Publishing Hungary Kft, Medical Tribune Divízió, Budapest, 2009: 28-31. 97. Kaló Z, Nagyjánosi L. Költség-haszon elemzés. In: Kaló Z, Inotai A, Nagyjánosi L (szerk.), Egészség-gazdaságtani fogalomtár I. Egészségügyi technológiák gazdasági elemzése. Professional Publishing Hungary Kft, Medical Tribune Divízió, Budapest, 2009: 31-33. 98. Inotai A, Kaló Z, Mészáros Á. (2009) Egészség-gazdaságtani modellek szerepe a döntéshozatal elıkészítésében. Acta Pharm Hung, 79: 63-69. 99. Brandtmüller Á, Gulácsi L. A modellezés szerepe az egészség-gazdaságtani elemzések során. In: Gulácsi L (szerk.), Egészség-gazdaságtan. Medicina, Budapest, 2005: 439-496. 100. Berger ML, Bingefors K, Hedblom EC, Pashos CL, Torrance GW. Health care cost, quality and outcomes – ISPOR book of terms. ISPOR, USA, 2003: 65-67. 101. Kaló Z, Nagyjánosi L. A Markov-modell. In: Kaló Z, Inotai A, Nagyjánosi L (szerk.), Egészség-gazdaságtani fogalomtár I. Egészségügyi technológiák gazdasági elemzése. Professional Publishing Hungary Kft, Medical Tribune Divízió, Budapest, 2009: 49-51. 102. Drummond MF, Schulper MJ, Torrance GW, O’Brien BJ, Stoddart GL. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. Oxford University Press, New York, 2005: 295-299. 103. Briggs A. Handling uncertainty in economic evaluation. In: Drummond M, McGuire A (szerk.), Economic evaluation in health care. Oxford University Press, New York, 2001: 172-214. 104. Schlander M. (2003) Socio-economic aspects of new drugs. AGAH – Annual Meeting Bonn, February 24, 2003. http://www.agah.info/uploads/media/What-does-thesociety-want-Schlander.pdf [Letöltve:
2009.03.30]
105. Goossens, L. (2006) Newsletter. Institute for Medical Technology Assessment. October,
2006.
http://www.imta.nl/publications/imta_newsletter_4_1.pdf
2009.03.30]
125
[Letöltve:
106. Kappenberger L. (2007) European policy is closer to the desired cost/effectiveness ratio. Vienna, September 2, 2007. http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=19&id=901 [Letöltve:
2009.03.30]
107. Jenei Gy, Brandtmüller Á, Kárpáti K, Májer I, Brodszky V, Gulácsi L. (2006) A gyógyszer-finanszírozás módszertani alapjai és költséghatékonysági elemzése. Budapesti Corvinus Egyetem, Közszolgálati Tanszék Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport. Budapest, 2006. január 30. http://www.allamreform.hu/letoltheto/egeszsegugy/hazai/A_gyogyszerfinanszirozas_modszertani_ala pjai_es_koltseghat.pdf [Letöltve:
20010.08.04.]
108. Eichler HG, Kong SX, Gerth WC, Mavros P, Jonsson B. (2004) Use of costeffectiveness analysis in health-care resource allocation decision-making: how are cost-effectiveness thresholds expected to emerge? Value Health, 7: 518–528. 109. Kuntz K, Weinstein M. Modelling in economic evaluation. In: Drummond M, McGuire A (szerk.), Economic evaluation in health care. Oxford University Press, New York, 2001: 141-171. 110. Egészségügyi Minisztérium. (2002) Az Egészségügyi Minisztérium szakmai irányelve az egészség-gazdaságtani elemzések készítéséhez. Egészségügyi Közlöny, 52: 1314-1334. 111. Inotai A, Kaló Z, Nagyjánosi L. Érzékenységi vizsgálatok. In: Kaló Z, Inotai A, Nagyjánosi
L
(szerk.),
Egészség-gazdaságtani
fogalomtár
I.
Egészségügyi
technológiák gazdasági elemzése. Professional Publishing Hungary Kft, Medical Tribune Divízió, Budapest, 2009: 98-101. 112. Vokó Z. Farmakoepidemiológia. In: Lakner G, Renczes G, Antal J. Klinikai vizsgálatok kézikönyve. SpringMed, Budapest, 2009: 231-235. 113. Sjöqvist F, Birkett D: Drug Utilization In: Souich P, Orme M, Erill S (szerk.), The IUPHAR compendium of basic principles for pharmacological research in humans. International Union of Basic and Clinical Pharmacology Administrative Office, Irvine, CA, 2004: 76-86. 114. Vincze Z. Gyógyszer-utilizációs vizsgálatok. In: Vincze Z, Kaló Z, Bodrogi J (szerk.), Bevezetés a farmakoökonómiába. Medicina, Budapest, 2001: 211-220.
126
115. World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. (2008) About the ATC/DDD system. http://www.whocc.no/atcddd/ [Letöltve: 2009. 03. 16]. 116. Inotai A, Kaló Z, Nagyjánosi L. Az életminıség mérése. In: Kaló Z, Inotai A, Nagyjánosi
L
(szerk.),
Egészség-gazdaságtani
fogalomtár
I.
Egészségügyi
technológiák gazdasági elemzése. Professional Publishing Hungary Kft, Medical Tribune Divízió, Budapest, 2009: 71-73. 117. Kaló Z, Péntek M. Az életminıség mérése. In: Gulácsi L (szerk.), Egészséggazdaságtan. Medicina, Budapest, 2005: 161-189. 118. Marra CA, Marion SA, Guh DP, Najafzadeh M, Wolfe F, Esdaile JM, Clarke AE, Gignac MA, Anis AH. (2007) Not all "quality-adjusted life years" are equal. J Clin Epidemiol, 60: 616-624. 119. Dolan P. Output measures and valuation in health. In: Drummond M, McGuire A (szerk.), Economic evaluation in health care merging theory with practice. Oxford University Press, New York, 2001: 46-67. 120. Kobelt G, Eberhardt K, Jönsson L, Jönsson B. (1999) Economic consequences of the progression of rheumatoid arthritis in Sweden. Arthritis Rheum, 42: 347-356. 121. Neumann PJ, Goldie SJ, Weinstein MC. (2000) Preference-based measures in economic evaluation in health care. Annu Rev Public Health, 21: 587-611. 122. Inotai A, Kaló Z. Hasznosság mérése. In: Kaló Z, Inotai A, Nagyjánosi L (szerk.), Egészség-gazdaságtani fogalomtár I. Egészségügyi technológiák gazdasági elemzése. Professional Publishing Hungary Kft, Medical Tribune Divízió, Budapest, 2009: 7477. 123. Torrance GW. (1987) Utility approach to measuring health-related quality of life. J Chronic Dis, 40: 593–600. 124. Torrance GW. (1986) Measurement of health state utilities for economic appraisal. J Health Econ, 5: 1-30. 125. The EuroQol Group. (1990) EuroQol: a new facility for the measurement of health-related quality of life. Health Policy, 16: 199–208.
127
126. Bansback N, Marra C, Tsuchiya A, Anis A, Guh D, Hammond T, Brazier J. (2007) Using the health assessment questionnaire to estimate preference-based single indices in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res, 57: 963-971. 127. Dolan P. (1997) Modeling valuations for EuroQol health states. Med Care, 35: 1095–1108. 128. Lillegraven S, Kvien TK. (2007) Measuring disability and quality of life in established rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol, 21: 827-840. 129. Májer I, Péntek M, Brodszky V, Gulácsi L. (2006) Egészség-gazdaságtani modellek a rheumatoid arthritis biológiai terápiájának költséghatékonysági elemzésében. Egészségügyi Gazdasági Szemle, 44: 30-36. 130. Whalley D, McKenna SP, de Jong Z, van der Heijde D. (1997) Quality of life in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol, 36: 884–888. 131. Rojkovich B, Lovas K, Tatárné EH, Szabó Cs, Korányi A. (2002) Rheumatoid arthritis életminıség skála (RAQoL) hazai validálása. Komplex fizioterápia és oktatás hatása a rheumatoid arthritises betegek életminıségére. Magy Reumatol, 43: 136. 132. Kaló Z. Komparátorválasztás. In: Kaló Z, Inotai A, Nagyjánosi L (szerk.). Egészség-gazdaságtani fogalomtár I. Egészségügyi technológiák gazdasági elemzése. Professional Publishing Hungary Kft, Medical Tribune Divízió, Budapest, 2009: 8688. 133. Inotai A, Vincze Z. (2008) NSAID szerek költség-értékelése rheumatoid arthritisben az érvényben lévı terápiás protokoll alapján. Acta Pharm Hung, 78: 7986. 134. Inotai A, Mészáros Á. (2009) Economic evaluation of NSAID strategies in rheumatoid arthritis. Cost-effectiveness of celecoxib in Hungary. Int J Technol Assess Health Care, 25: 190-195. 135. Maetzel A, Krahn M, Naglie G. (2003) The cost effectiveness of rofecoxib and celecoxib in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 49: 283-292.
128
136. NICE. (2004) Cyclooxygenase-2 (COX-2) selective non-steroidal antiinflammatory drugs -etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib and etoricoxib – for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic
evaluation
http://www.nice.org.uk/guidance/index.jsp?action=download&o=34820
[Letöltve: 2008.08.05] 137. Ray WA, Chung CP, Stein CM, Smalley WE, Hall K, Arbogast PG, Griffin MR. (2007) Risk of peptic ulcer hospitalizations in users of NSAIDs with gastroprotective coteraphy versus coxibs. Gastroenterology, 133: 790-798. 138. Belicza É, Takács E. (2006) AMI kórházi ellátásának indikátorai. 30 napos nyers halálozás. (Lezárva 2006. November) http://www.oep.hu/portal/page?_pageid=6,33139&_dad=portal&_schema=PORTAL
[Letöltve:
2008.02.15] 139. Belicza É, Takács E. (2006) AMI kórházi ellátásának indikátorai. Kardiológiai beavatkozásban részesültek aránya az AMI esetek körében. (Lezárva 2006. November) http://www.oep.hu/portal/page?_pageid=6,33139&_dad=portal&_schema=PORTAL [Letöltve: 2008.02.15] 140. A HBCs 5.0 adatbázis http://www.eski.hu/new3/adatok/kodok/HBCs_5.0_torzs.htm [Letöltve: 2008.08.05] 141. A Pharmindex adatbázis http://www.pharmindex.hu/gyogyszer-kereso.xhtml [Letöltve: 2008.02.05] 142. Brodszky V, Bálint P, Géher P, Hodinka L, Horváth G, Koó É, Péntek M, Polgár A, Seszták M, Szántó S, Ujfalussy I, Gulácsi L. (2009) Disease burden of psoriatic arthritis compared to rheumatoid arthritis, Hungarian experiment. Rheumatol Int, 30: 199-205. 143. A WHO HFA-DB adatbázis. World Health Organization Regional Office for Europe. European health for all database (HFA-DB). http://www.euro.who.int/hfadb [Letöltve: 2009.03.16] 144.
KSH.
(2009)
Gyorstájékoztató.
(Közzététel:
2009.
http://portal.ksh.hu/pls/ksh/docs/hun/xftp/gyor/gdn/gdn20812.pdf [Letöltve:
129
március
2010.05.17.]
11.)
145. Inotai A, Rojkovich B, Mészáros Á. (2010) Orális nem-szteroid gyulladás-gátló gyógyszerek felhasználásának vizsgálata a Budai Irgalmasrendi Kórház II. Reumatológia osztályának rheumatoid arthritises betegei között. Acta Pharm Hung, 79: 47-54. 146. Inotai A, Hankó B, Mészáros Á. (2010) Trends in the non-steroidal antiinflammatory drug market in six Central-Eastern European countries based on retail information. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 19: 183-190. 147. Al MJ, Maniadakis N, Grijseels EW, Janssen M. (2008) Costs and effects of various analgesic treatments for patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis in the Netherlands. Value Health, 11: 589-599. 148. Spiegel BM, Farid M, Dulai GS, Gralnek IM, Kanwal F. (2006) Comparing rates of dyspepsia with Coxibs vs NSAID+PPI: a meta-analysis. Am J Med, 119: 448.e2736. 149. Ariza-Ariza R, Hernández-Cruz B, Carmona L, Dolores Ruiz-Montesinos M, Ballina J, Navarro-Sarabia F; Costs and Quality of Life in Rheumatoid Arthritis Study Group. (2006) Assessing utility values in rheumatoid arthritis: a comparison between time trade-off and the EuroQol. Arthritis Rheum, 55: 751-756. 150. Witney AG, Treharne GJ, Tavakoli M, Lyons AC, Vincent K, Scott DL, Kitas GD. (2006) The relationship of medical, demographic and psychosocial factors to direct and indirect health utility instruments in rheumatoid arthritis. Rheumatology, 45: 975–981. 151. Tijhuis GJ, Jansen SJ, Stiggelbout AM, Zwinderman AH, Hazes JM, Vlieland TP. (2000) Value of the time trade off method for measuring utilities in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 59: 892-897. 152. Scott DL, Khoshaba B, Choy EH, Kingsley GH. (2007) Limited correlation between the Health Assessment Questionnaire (HAQ) and EuroQol in rheumatoid arthritis: questionable validity of deriving quality adjusted life years from HAQ. Ann Rheum Dis, 66: 1534-1537. 153. Marra CA, Esdaile JM, Guh D, Kopec JA, Brazier JE, Koehler BE, Chalmers A, Anis AH. (2004) A comparison of four indirect methods of assessing utility values in rheumatoid arthritis. Med Care, 42: 1125-1131. 130
154. Bejia I, Salem KB, Touzi M, Bergaoui N. (2006) Measuring utilities by the time trade-off method in Tunisian rheumatoid arthritis patients. Clin Rheumatol, 25: 3841. 155. Inotai A, Mészáros Á. (2008) A celecoxib költséghatékonysági vizsgálata rheumatoid arthitisben. IME Az egészségügyi vezetık szaklapja, 10: 48-50. 156. Helin-Salmivaara A, Klaukka T, Huupponen R. (2003) Heavy users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a nationwide prescription database study in Finland. Eur J Clin Pharmacol, 59: 477-482. 157. Vlahovic-Palcevski V, Wettermark B, Bergman U. (2002) Quality of non-steroidal anti-inflammatory drug prescribing in Croatia (Rijeka) and Sweden (Stockholm). Eur J Clin Pharmacol, 58: 209-214. 158. Girvin B, Rafferty T, Stevenson MR, Johnston GD. (2004) Uptake of COX-2 selective
inhibitors
and
influence
on
NSAID
prescribing
in
Northern
Ireland. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 13: 153-157. 159. Roughead EE, Zhang F, Ross-Degnan D, Soumerai S. (2006) Differential effect of early or late implementation of prior authorization policies on the use of Cox II inhibitors. Med Care, 44: 378-382. 160. Paul AD, Chauhan CK. (2005) Study of usage pattern of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) among different practice categories in Indian clinical setting. Eur J Clin Pharmacol, 60: 889-92. 161. Langman MJ, Weil J, Wainwright P, Lawson DH, Rawlins MD, Logan RF, Murphy M, Vessey MP, Colin-Jones DG. (1994) Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Lancet, 343: 1075– 1078. 162. Petric M, Tasic L, Sukljevic S. (2009) Nonsteroidal anti-inflammatory drug usage and gastrointestinal outcomes in the Republic of Serbia. J Pain Palliat Care Pharmacother, 23: 40-47. 163. Arellano FM, Yood MU, Wentworth CE, Oliveria SA, Rivero E, Verma A, Rothman KJ. (2006) Use of cyclo-oxygenase 2 inhibitors (COX-2) and prescription non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) in UK and USA populations. 131
Implications for COX-2 cardiovascular profile. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 15: 861-872. 164. Fosbøl EL, Gislason GH, Jacobsen S, Abildstrom SZ, Hansen ML, Schramm TK, Folke F, Sørensen R, Rasmussen JN, Køber L, Madsen M, Torp-Pedersen C. (2008) The pattern of use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) from 1997 to 2005: a nationwide study on 4.6 million people. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 17: 822-833. 165. Vukusić I, Stimac D, Culig J. (2005) Cost-efficiency of nonsteroidal antiinflammatory drug prescribing in Zagreb, Croatia. Coll Antropol, 29: 143-147. 166. Bergman U, Andersen M, Vaccheri A, Bjerrum L, Wettermark B, Montanaro N. (2000) Deviations from evidence-based prescribing of non-steroidal antiinflammatory drugs in three European regions. Eur J Clin Pharmacol, 56: 269-272.
132
11
Saját publikációk jegyzéke
Az értékezéshez kapcsolódó nemzetközi, elsı szerzıs publikációk 1. Inotai A, Mészáros Á. (2009) Economic evaluation of NSAID strategies in rheumatoid arthritis. Cost-effectiveness of celecoxib in Hungary. Int J Technol Assess Health Care, 25: 190-195. IF: 1,794 2. Inotai A, Hankó B, Mészáros Á. (2010) Trends in the non-steroidal antiinflammatory drug market in six Central-Eastern European countries based on retail information. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 19: 183-190. IF: 2,527 Az értekezéshez kapcsolódó magyar nyelvő könyvek 3. Kaló Z, Inotai A, Nagyjánosi L (szerk). Egészség-gazdaságtani fogalomtár I. Egészségügyi technológiák gazdasági elemzése. Professional Publishing Hungary Kft, Medical Tribune Divízió, Budapest, 2009. ISBN: 978-963-876608-3 Az értekezéshez kapcsolódó magyar nyelvő folyóiratcikkek 4. Inotai A, Bodrogi J. (2007) Költség-kontroll technikák a magyar gyógyszerfinanszírozásban
[Cost
control
techniques
in
Hungarian
medicine
reimbursement]. Acta Pharm Hung, 77: 190-196. 5. Inotai A, Vincze Z. (2008) NSAID szerek költség-értékelése rheumatoid arthritisben az érvényben lévı terápiás protokoll alapján [Cost study of NSAID use in rheumatoid arthritis based on recent therapeutic protocols]. Acta Pharm Hung, 78: 79-86. 6. Inotai A, Mészáros Á. (2008) A celecoxib költséghatékonysági vizsgálata rheumatoid arthritisben. IME Az egészségügyi vezetık szaklapja, 7: 48-50. 7. Inotai A, Kaló Z, Mészáros Á. (2009) Egészség-gazdaságtani modellek szerepe a döntéshozatal elıkészítésében [Decision analytic modeling and their impact on health care decision making]. Acta Pharm Hung, 79: 63-69.
133
8. Inotai A, Rojkovich B, Mészáros Á. (2010) Orális nem-szteroid gyulladás-gátló gyógyszerek felhasználásának vizsgálata a Budai Irgalmasrendi Kórház II. Reumatológia osztályának rheumatoid arthritises betegei között [The assessment of oral NSAID use in patients with rheumatoid arthritis in Hungary-a cross sectional non interventional study]. Acta Pharm Hung, 80: 47-54. Az értekezéshez kapcsolódó nemzetközi és magyar nyelvő idézhetı absztraktok 9. Mészáros Á, Inotai A. (2008) A rheumatoid arthritis nem-szteroid gyulladásgátlókkal
történı
kezelésének
költséghatékonysági
szempontjai.
Gyógyszerészet, (Suppl): 26-27. 10. Inotai A, Mészáros Á. (2008) Cost-effectiveness of celecoxib compared to conventional NSAIDs and NSAID+PPI combination therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. Value Health, 11: A549. (IF: 3,009) 11. Inotai A, Mészáros Á, Rojkovich B, Fülöp A. (2009) Rheumatoid arthritises betegek életminısége a Budai Irgalmasrendi Kórház II. Reumatológia Osztályán végzett kérdıíves felmérés alapján. Gyógyszerészet, 11(Suppl 1): S122. 12. Inotai
A,
Mészáros
felhasználásának
Á.
(2009)
Hat
gyógyszer-utilizációs
Közép-Európai vizsgálata
ország
NSAID
nagykereskedelmi
kiszállítások alapján. Gyógyszerészet, 11(Suppl 1): S121-S122. 13. Kaló Z, Pékli M, Inotai A. (2009) Quality assurance of fourth hurdle in Hungary – a methodological approach. Value Health, 12(7): A239. (IF: 3,032) 14. Rojkovich B, Inotai A, Mészáros Á, Jászay E, Imre K, Mészáros Gy. (2010) Patient and physicians global assessment on disease activity of rheumatoid arthritis. Magy Reumatol, 51: 190-191. Az értekezés témájától független publikációk 1. Inotai A, Kaló Z. (2010) Az egészségügyi ágazat, mint közszolgáltatás kutatási, fejlesztési és innovációs stratégiája és az ágazat innovációs folyamatainak vizsgálata. Egészségügyi Gazdasági Szemle, 48: 33-38.
134
12
Köszönetnyilvánítás Vizsgálatainkat profitorientált piaci szereplı támogatása nélkül végeztük, ahhoz semmilyen külsı anyagi erıforrást nem vettünk igénybe. Idırendben haladva szeretném köszönetemet kifejezni Dr. Osváth Lászlónénak, keresztanyámnak, hogy hivatásszeretetével döntı lökést adott a gyógyszerészi pálya választásához. Köszönöm Prof. Dr. Zelkó Románának, hogy intézetigazgatóként lehetıséget adott rá, hogy diplomamunkám után doktori disszertációmat is az EGyGySzI-ben készítsem el. Köszönettel tartozom Dr. Bodrogi Józsefnek, aki a graduális gyógyszerészképzés során szakdolgozati konzulensemként megalapozta a farmakoökonómiai ismereteimet. Köszönet illeti Dr. Hankó Balázst, az EGyGySzI igazgatóhelyettesét, aki a gyógyszerutilizációs vizsgálatban nyújtott komoly segítséget, és Dr. Szilvay Attilát, aki hozzásegített az NSAID-ek fogyási adataihoz. Köszönöm Dr. Vojcek Lászlónak, hogy klinikai vizsgálatunk elvégzéséhez lehetıséget biztosított a BIK-ben. Óriási segítséget kaptam Dr. Rojkovich Bernadette-tıl a klinikai vizsgálat során. Köszönet illeti Dr. Fülöp Angélát és a BIK-ben dolgozó orvos és ápoló kollégákat, hogy önzetlen segítségüket adták ehhez a finanszírozás nélküli vizsgálathoz. Köszönöm Dr. Kaló Zoltánnak, ELTÉ-s oktatómnak, hogy a szakképzés során megismertette velem a farmakoökonómia módszereit és témavezetıje volt a celecoxib HTA alapjául szolgáló szakdolgozatomnak, valamint hogy jelenlegi fınökömként mindenben támogatott a disszertáció elkészítésében. Végezetül, de legkevésbé sem utolsó sorban szeretném megköszönni Dr. Mészáros Ágnesnek, témavezetımnek, azt a hihetetlen segítséget, amit az elmúlt három év során adott, hogy mindig volt ideje a kérdéseimre. Értékrendjével, szakmai tudásával, emberi hozzáállásával szerepe meghatározó volt az értékezés elkészítésében. Nagy öröm volt vele dolgozni! Végül köszönöm családomnak, szüleimnek és testvéremnek azt a támogatást és hátteret, ami nélkül egy ilyen munka nem születhet meg.
135
13
Mellékletek
M/1. táblázat. Egyváltozós determinisztikus érzékenységvizsgálat I. (NSAID+PPI vs. NSAID) Vizsgált paraméter
Alapértéke
hasznosság: RA, nincs Mh hasznosság: RA+dyspepsia éves valószínőség: NSAID + PPI; nincs GI mellékhatás éves valószínőség: NSAID; nincs GI mellékhatás hasznosság: RA+ulcus NTK: NSAID+PPI éves valószínőség: NSAID; dyspepsia NTK: Post GI gyógyszer hasznosság: RA+súlyos GI mh. éves valószínőség: NSAID + PPI; dyspepsia éves valószínőség: NSAID; súlyos GI mellékhatás arány: Dyspepsiás betegeknél ulcus kialakulása éves valószínőség: NSAID + PPI; súlyos GI mellékhatás HBCs súlyszám: GI vérzés, több mint 2 egység vér hasznosság: halál kompl. GI mh. miatt (átlagosan a 6. hónapban) hasznosság: RA+MI arány: Súlyos GI mellékhatás halálozása hasznosság: RA+dyspepsia+MI NTK: NSAID HBCs súlyszám; Nem szövıdményes fekély, nincs vérzés arány: Ulcus hospitalizációja NTK: NSAID helyettesítı terápia hasznosság: RA+ulcus+MI RA egyéb éves költség/fı HBCs súlyszám: Halál alsó határnap elıtt éves valószínőség: NSAID; MI hasznosság: RA+súlyos GI mh.+MI MI 30 napos halálozási ráta Össz MI ktg. /eset arány: Hagyományos kezelés MI-n belül HBCs súlyszám: MI PTCA hasznosság: Halál AMI miatt (átlagosan a 6. hónapban) arány: PCTA kezelés MI-n belül HBCs súlyszám: MI hagyományos beavatk. MI haláleset átlagköltsége/eset HBCs súlyszám: MI Bypass+katéter NTK: Post MI gyógyszer HBCs súlyszám: MI thrombolysis arány: Bypass, katéter kezelés MI-n belül arány: Thrombolysis kezelés MI-n belül arány: MI; PCTA kezelés halálozási aránya az alsó határnap elıtt arány: MI; Hagyományos kezelés halálozási aránya az alsó határnap elıtt arány: MI; Bypass kezelés halálozási aránya az alsó határnap elıtt arány: MI; Thrombolysis kezelés halálozási aránya az alsó határnap elıtt éves valószínőség: COX2; nincs GI mellékhatás éves valószínőség: COX2; dyspepsia éves valószínőség: COX2; súlyos GI mellékhatás éves valószínőség: COX2; MI NTK: Celebrex
(Forrás: Saját készítés)
136
0,688 0,648 0,8697 0,691 0,621 207,21 0,29 152,61 0,538 0,125 0,019 0,25 0,0053 1,07658 0,344 0,532 0,08 0,532 54,61 0,39094 0,2 36,50 0,532 282 078,29 0,8 0,0023 0,532 0,192 658 422,50 0,545 8,32926 0,344 0,335 1,8203 583 129,02 10,0232 247,68 2,70964 0,03 0,09 0,06 0,2 0,13 0,2 0,816 0,182 0,002 0,0033 513,10
ICER az alapérték 95%ánál 12 433 070 3 407 437 6 312 436 3 913 290 4 232 988 4 403 519 5 127 862 4 526 202 4 619 245 4 629 989 4 861 104 4 809 026 4 752 475 4 786 069 4 767 122 4 780 386 4 780 055 4 773 214 4 773 365 4 778 504 4 778 504 4 777 921 4 775 168 4 775 371 4 776 788 4 775 614 4 775 847 4 776 196 4 776 137 4 776 151 4 776 141 4 776 150 4 776 142 4 776 144 4 776 144 4 776 145 4 776 145 4 776 145 4 776 145 4 776 146 4 776 146 4 776 146 4 776 146 4 776 146 4 776 146 4 776 146 4 776 146 4 776 146 4 776 146
ICER az alapérték 105%-ánál 2 955 807 7 982 631 3 803 623 6 036 199 5 479 213 5 148 772 4 465 169 5 026 089 4 944 080 4 930 922 4 693 606 4 743 631 4 800 018 4 766 222 4 785 204 4 771 913 4 772 245 4 779 081 4 778 927 4 773 787 4 773 787 4 774 370 4 777 124 4 776 921 4 775 503 4 776 677 4 776 445 4 776 096 4 776 154 4 776 140 4 776 151 4 776 142 4 776 149 4 776 147 4 776 147 4 776 146 4 776 146 4 776 146 4 776 146 4 776 145 4 776 146 4 776 146 4 776 146 4 776 146 4 776 146 4 776 146 4 776 146 4 776 146 4 776 146
Különbség abszolútértéke 9 477 262 4 575 194 2 508 814 2 122 910 1 246 224 745 253 662 693 499 887 324 835 300 933 167 499 65 395 47 543 19 847 18 082 8 473 7 810 5 868 5 562 4 717 4 717 3 551 1 956 1 550 1 285 1 063 598 100 17 11 10 8 7 4 3 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0
M/2. táblázat. Egyváltozós determinisztikus érzékenységvizsgálat II. (Celecoxib vs. NSAID+PPI) Vizsgált paraméter
Alapértéke
éves valószínőség: NSAID + PPI; nincs GI mellékhatás éves valószínőség: COX2; nincs GI mellékhatás hasznosság: RA+nincs Mh hasznosság: RA+dyspepsia hasznosság: RA+ulcus éves valószínőség: COX2; dyspepsia éves valószínőség: NSAID + PPI; dyspepsia NTK: Celebrex hasznosság: RA+súlyos GI mh. NTK: NSAID+PPI NTK: Post GI gyógyszer éves valószínőség: NSAID + PPI; súlyos GI mellékhatás éves valószínőség: COX2; MI aránya arány: Dyspepsiás betegeknél ulcus kialakulása NTK: NSAID éves valószínőség: NSAID; MI éves valószínőség: COX2; súlyos GI mellékhatás hasznosság: RA+MI hasznosság: RA+dyspepsia + MI hasznosság: Halál kompl. GI mh. miatt (átlagosan a 6. hónapban) hasznosság: Halál AMI miatt (átlagosan a 6. hónapban) arány: Súlyos GI mellékhatás halálozása MI 30 napos halálozási ráta hasznosság: RA+ulcus+MI Össz MI ktg. /eset HBCs súlyszám: GI vérzés, több mint 2 egység vér arány: Hagyományos kezelés MI-n belül HBCs súlyszám: MI PTCA arány: PCTA kezelés MI-n belül HBCs súlyszám: Nem szövıdményes fekély, nincs vérzés arány: Ulcus hospitalizációja HBCs súlyszám: MI hagyományos beavatk. MI haláleset átlagköltsége/eset Hasznosság: RA+súlyos GI mh.+MI NTK: NSAID helyettesítı terápia HBCs súlyszám: MI Bypass+katéter NTK: Post MI gyógyszer HBCs súlyszám: MI thrombolysis RA egyéb éves költség/fı HBCs súlyszám: Halál alsó határnap elıtt arány: Bypass, katéter kezelés MI-n belül arány: Thrombolysis kezelés MI-n belül arány: MI; PCTA kezelés halálozási aránya az alsó határnap elıtt arány: MI; Hagyományos kezelés halálozási aránya az alsó határnap elıtt arány: MI; Bypass kezelés halálozási aránya az alsó határnap elıtt arány: MI; Thrombolysis kezelés halálozási aránya alsó határnap elıtt éves valószínőség: NSAID; nincs GI mellékhatás éves valószínőség: NSAID; dyspepsia éves valószínőség: NSAID; súlyos GI mellékhatás
0,8697 0,816 0,688 0,648 0,621 0,182 0,125 513,10 0,538 207,21 152,61 0,0053 0,0033 0,25 54,61 0,0023 0,002 0,532 0,532 0,344 0,344 0,08 0,192 0,532 658 422,50 1,07658 0,545 8,32926 0,335 0,39094 0,2 1,8203 583 129,02 0,532 36,50 10,0232 247,68 2,70964 282 078,29 0,8 0,03 0,09 0,06 0,2 0,13 0,2 0,691 0,29 0,019
(Forrás: Saját készítés)
137
ICER az alapérték ICER az alapérték Különbség 95%-ánál 105%-ánál abszolútértéke -1 -
851 624 301 26 047 055 259 174 304 30 030 688 40 317 049 58 763 308 42 785 813 44 063 236 49 809 063 49 656 670 49 198 657 47 188 968 48 640 352 48 507 197 48 466 796 47 627 823 48 367 250 47 731 716 47 935 684 48 136 181 47 972 012 47 986 294 48 081 510 48 005 855 48 026 677 48 051 388 48 050 470 48 032 247 48 034 643 48 037 495 48 037 495 48 037 984 48 038 579 48 043 329 48 039 415 48 040 085 48 040 232 48 040 271 48 041 749 48 041 614 48 040 473 48 041 529 48 041 109 48 041 085 48 041 039 48 041 038 48 041 017 48 041 017 48 041 017
- 24 591 499 - 320 409 776 - 26 474 157 - 120 021 773 - 59 425 864 - 40 636 194 - 54 786 700 - 52 018 798 - 46 394 187 - 46 425 364 - 46 883 377 - 48 924 974 - 47 457 259 - 47 582 539 - 47 615 238 - 48 461 956 - 47 719 200 - 48 354 352 - 48 146 814 - 47 946 229 - 48 110 221 - 48 095 862 - 48 000 610 - 48 076 231 - 48 055 357 - 48 030 646 - 48 031 564 - 48 049 787 - 48 047 391 - 48 044 539 - 48 044 539 - 48 044 050 - 48 043 455 - 48 038 705 - 48 042 619 - 48 041 949 - 48 041 801 - 48 041 763 - 48 040 285 - 48 040 419 - 48 041 561 - 48 040 505 - 48 040 925 - 48 040 949 - 48 040 995 - 48 040 996 - 48 041 017 - 48 041 017 - 48 041 017
1 827 032 802 294 362 721 232 700 147 89 991 085 19 108 815 18 127 114 12 000 887 7 955 562 3 414 876 3 231 306 2 315 281 1 736 006 1 183 092 924 657 851 558 834 133 648 050 622 636 211 130 189 952 138 208 109 569 80 900 70 376 28 679 20 741 18 905 17 540 12 749 7 043 7 043 6 067 4 877 4 624 3 204 1 865 1 569 1 491 1 464 1 195 1 088 1 023 185 136 44 42 0 0 0
Kanada
Maetzel és mtsai.
138
USA
Krónikus arthritis, 60 éves, átlagos GI kockázat
NSAID, NSAID+PPI
Döntési fa modell, 1 év
NSAID, NSAID+Misoprostol, RA, NSAID+H2 Döntési fa Al és mtsai. Hollandia Osteoarthritis antagonista, modell, 6 hónap NSAID+PPI, Arthrotec
Spiegel és mtsai.
Éves kezelés gyógyszerköltsége:NSAID : 820 USD, PPI 1232 USD, Celecoxib: 1767 USD
Konklúzió
A COX-2 gátló (vs. NSAID) ICER: 56751 USD/QALY, ami bár meghaladja az 50 000 USD/QALY Determinisztikus küszöbértéket, a vizsgált stratégiák közül a legjobb egyváltozós a GI mellékhatások megelőzésére. Az NSAID+PPI volt a legdrágább és a leghatásosabb kezelési stratégia
Érzékenységvizsgálat típusa
6 hónapos kezelés átlagos költsége: Celecoxib: 255 EUR, NSAID önmagában: 166 EUR, Társadalmi NSAID+misoprostol: 285 EUR, Probabilisztikus NSAID+H2 antagonista: 284 EUR, NSAID+PPI: 243 EUR, Arthrotec: 187 EUR. Determinisztikus Éves kezelés költsége: NSAID: egyváltozós, Finanszírozói 650 USD, NSAID+PPI 1557 USD, szcenárió Coxib: 1572 USD elemzés
Átlagos GI kockázat mellett NSAID vs. NSAID+PPI ICER: 309 666 USD/QALY, a coxib stratégiát a kombinációs terápia dominálta.
20 000 EUR/életév küszöbérték mellett az Arthrotec a javasolt választás közepes kockázat mellett, vagy a teljes betegpopulációt tekintve; míg magas GI kockázat esetén a celecoxib javallott (NSAID vs. Arthrotec: domináns, ICER celecoxib vs. Arthrotec: 15 429 EUR/életév)
Átlagos GI kockázat mellett a celecoxibot az NSAID Átlagos GI kockázat esetén a kezelés dominálta. Magas GI kockázat esetén a Markov modell, 5 kezelési ágak költségei: Determinisztikus celecoxib domináns az NSAID-hez képest, illetve Finanszírozói celecoxib: 3371 C$, diclofenac: egyváltozós év 81 év felett további kockázati tényezők nélkül, 50 1570 C$, ibuprofen: 1141 C$ 000 C$ küszöbérték mellett a celecoxib költséghatékony volt az NSAID stratégiához képest
Korea
Yun és mtsai.
RA, Osteoarthritis, NSAID (átlagosan 58 éves)
Társadalmi
RA, 50 éves, NSAID, Markov modell, átlagos NSAID+Misoprostol, élethossziglan (mérsékelt) GI NSAID+PPI követés kockázat
Köztes eredmények
Modell jellemzői Nézőpont
Modell típusa és időtávja
Komparátor
Betegcsoport
Szerző Ország (hivatkozás)
M/3. táblázat. A Megbeszélés során érintett egyes nemzetközi modellek legfontosabb jellemzıi. (Forrás: Saját készítés)
