Diagnostika neuroendokrinních nádorů – lokalizační techniky Oldřich Louthan, IV. interní klinika, VFN, 1. LF UK Praha Závažnost příznaků neuroendokrinních tumorů (NET) se může pohybovat velmi nenápadných až po těžké, život ohrožující projevy, jakými jsou karcinoidová krize, metabolický rozvrat a dehydratace při VIPomu, či těžká protrahovaná hypoglykémie u inzulinomu. Diagnóza NET se opírá o analýzu klinického nálezu a výsledků pomocných vyšetření. Nález vysoké koncentrace hormonu při typické symptomatologii podporuje diagnózu. Následuje lokalizace nádoru, dle možnosti určení primárního zdroje a zajištění histologického nálezu a staging. Vyšetřovací metody (a) „In vivo“ diagnóza. Zahrnuje lokalizační techniky: konvenční zobrazovací metody, endoskopická vyšetření a izotopová vyšetření. (b) „In vitro“ diagnóza. Jde o funkční diagnostiku zahrnující laboratorní diagnostické techniky. K funkčním metodám patří biochemická vyšetření, stanovení různých onkomarkerů, provokační testy apod. Základní diagnostická taktika Suspekce na neuroendokrinní tumor vzniká tehdy, (a) jsou-li přítomny specifické, typické klinické symptomy (v tom případě je diagnóza NET pravděpodobnější) anebo (b) jsou-li přítomny obecné onkologické příznaky. Zde uvažujeme o NET v širším diferenciálně diagnostickém záběru. (c) náhodný nález. Nemocné se suspektními NET je možno podle charakteru prezentace rozdělit do pěti skupin: 1. Nemocní se zcela jasnou, zřejmou anamnézou a charakteristickými klinickými projevy. 2. Nemocní s necharakteristickou symptomatologií, epizodickým výskytem symptomů (např. u karcinoidů a inzulinomů). Vyšetřování jednotlivých orgánů podle symptomů většinou nevede k cíli, ale je zapotřebí syntetického přístupu. 3. Akcidentální nález např. při chirurgickém výkonu či endoskopii. (Karcinoid appendixu náhodně zjištěný při appendektomii provedené pro suspektní appendicitidu). 4. Nemocní již dříve léčeni s NET, u kterých se po čase objeví nejednoznačné příznaky, biochemické abnormality či nejasné nálezy zobrazovacích vyšetření, kdy není možno jasně určit, jde-li o kauzální souvislost s NET, důsledek chirurgického výkonu či důsledek
jiného interkurentního onemocnění. (Je např. průjem způsoben syndromem krátkého střeva po resekci anebo jde o recidivu karcinoidu?) 5. Pacienti s obecně onkologickými příznaky neendokrinní povahy u endokrinně němých nádory. Přesná metodologie k zodpovězení každé z těchto otázek neexistuje. Diagnostický algoritmus je třeba přizpůsobit tak, aby reflektoval konkrétní případ NET.
Pozitivní
Biopsie Histologie vn í
vní ati neg
PET Ne ga tiv ní
Biochemie
Negativní
Suspektní NET
SRS, CT, MRI, sono
Po zi ti
Pozitivní
Sledovat Imaging, biochemie á 3 – 6 měsíců Negativní
Potvrzena dg Staging Zahájení léčby
Biochemie Imaging á 3 měsíce
K usnadnění obtížného úkolu, jakým je stanovení diagnózy neuroendokrinního nádoru, je proto užitečné položit sérii logických otázek a pokusit se na ně odpovědět (Modlin).
Potvrzení přítomnosti neuroendokrinních nádorů (podle Modlina, Tanga; 1999) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
Připomínají klinické symptomy chování NET? Naznačuje biochemie přítomnost NET? Potvrzuje biochemie specifický tumor? Může provokační test přispět k objasnění diagnózy? Kde je primární sídlo tumoru? Jde o izolovanou lézi nebo o součást mnohočetné endokrinní neoplasie ? Je nádor multicentrický nebo metastatický? V případě, že jsou přítomny metastázy, jde o břišní nebo extraabdominální metastázy?
9. Jde-li o karcinoid, je přítomen asociovaný adenokarcinom? 10. Jde-li o karcinoid, je přítomen pellagra-like syndrom? 11. Jde-li o karcinoid, je přítomno srdeční postižení?
Cílem diagnostického procesu je: •
Potvrdit nebo vyloučit suspekci na karcinoid či jiný neuroendokrinní tumor.
•
Lokalizace nádoru
•
Histologický nález (druhé čtení).
•
Rozsah onemocnění - staging.
•
Získání doplňujících údajů: přítomnost somatostatinových receptorů (SSTR), charakter hormonální produkce, postižení chlopenního srdečního aparátu, přítomnost pellagra-like syndromu, případné metabolické komplikace (hypokalémie, hypokalcémie u MTC), rozsah gastroduodenálních ulcerací u gastrinomu, apod.
1. Radiodiagnostická vyšetření Přesnost vyšetření je limitována vlastnostmi nádoru (nepatrná velikost, lokalizace v orgánech, které jsou obtížně přístupné vyšetření - např.pankreas či duodenální stěna). RTG nekontrastní vyšetření nemají v diagnostice NET větší význam, RTG k průkazu větších ložisek karcinonu plic nebo thymu, průkaz metastáz skeletu (u NET nepříliš časté). RTG kontrastní vyšetření - enteroklýza je nadále užitečnou zobrazovací kontrastní metodou vyšetření tenkého střeva, hlavně při podezření na karcinoidy v oblasti jejunu a ilea. V případě subileosních stavů při stenóze tenkého střeva se doporučuje použít kontrastní látky v podobě vodního roztoku (př. Telebrix) než baryovou kaši. Nicméně vyšetření je zatíženo poměrně vysokým procentem falešně negativních nálezů. CT vyšetření k průkazu jaterních metastáz, retroperitoneálních tumorů, tumorů ovaria, nádorů mediastina, thymu, slinivky, plic. CT vyšetření je též předepsáno při použití RECIST kriterií. CT vyšetření je v diagnotice NET přesnější nežli transabdominální sonografie. CT enteroklýza poskytuje v diagnostice karcinoidu tenkého střeva přesnější nález než standardním způsobem prováděná enteroklýza. CT kolonografie je vhodné k průkazu NET tlustého střeva. Angiografické vyšetření – selektivní angiografie a. coeliaca, a. mesenterica. Je možné vyšetření jaterního cévní řečiště pro detekci jaterních metastáz. Technicky náročnější
a v případě detekce rozměrově malých tumorů limitované vyšetření. V současné době není v diagnostice NET dominující metodou. 2. Ultrazvukové vyšetření 2.1 Ultrazvukové vyšetření – transabdominální sonografie může mít limitovanou validitu v diagnostice NET drobných nádorů. Je vhodné k průkazu jaterních metastáz. Někdy nelze odlišit jaterní hemangiom od metastatického ložiska v játrech. Používá se běžně ke kontrolním vyšetřením u pacientů s NET, ale CT je přesnější vyšetření. 2.2 Endosonografické vyšetření (EUS): EUS může detekovat léze již o velikosti 3 mm. Podle různých studií je senzitivita 80-85 % a specificita až 95 %. Metoda je výhodná pro předoperační lokalizaci léze, u lézí ve stěně duodena, např. u duodenálních gastrinomů. Dále je EUS výhodná u lézí v hlavě pankreatu, hlavně inzulinomů, které je obtížné detekovat pomocí somatostatinové receptorové scintigrafie. Má nejvyšší přesnost v detekci pankreatických gastrinomů, ale jen 50 % senzitivitu u extrapankreatických gastrinomů. EUS má vyšší senzitivitu v detekci endokrinních pankreatických tumorů než transabdominální ultrazvukové vyšetření, MRI a CT. Endosonografické vyšetření u NET žaludku, duodena či rekta umožňuje posoudit hloubku postižení stěny orgánu, což má výhodu v odhadu stagingu. Před EUS je třeba obvykle provést přípravné vyšetření transabdominálním sonografických vyšetřením nebo CT. EUS není tedy lokalizační metodou první volby.
2.3 Echokardiografie: u karcinoidů produkujících ve velkém množství serotonin či transformující růstový faktor beta (TGFbeta), kdy dochází k fibroprodukci a poškození trikuspidální chlopně u karcinoidů metastazujících do jater a derivujících serotonin cestou dolní duté žíly do pravé síně na cílovou trikuspidální chlopeň. U plicních karcinoidů derivujících serotonin cestou plicních žil do levé síně dochází k insuficienci mitrální chlopně. V obou případech může dojít ke vzniku karcinoidové srdeční nemoci s insuficiencí zmíněných chlopní.
3. Magnetická rezonance MRI – validita vyšetření je srovnatelná s CT. Jde o vyšetření komplementární s CT. Ložisko v játrech, které při USG vyšetření echogenitou připomíná hemangiom, může být dosti spolehlivě odlišeno od tumoru MRI. Nemocní jsou ušetřeni rizik
zátěže kontrastní látkou a radiačním zářením. MRI vyšetření lze použít k potvrzení CT nálezu anebo v případě, že suspektní léze nebyla potvrzena na CT.
4. Endoskopické vyšetření: Je v diagnostice NET významné, 75% případů NET se nachází v GEP oblasti. Uplatňuje se uplatňují gastroduodenoskopie, kolonoskopie, jejunoskopie, bronchoskopie. U vyšetření celého tenkého střeva je perspektivně výhodná dvoubalónková enteroskopie. 4.1 Kapslová enteroskopie, kapslová video endoskopie: Kapslová enteroskopie je efektivní pro diagnostiku tumorů tenkého střeva hlavně v oblasti ilea, které není dostupné horní endoskopií. V ileu se z NET nejčastěji nachází klasický midgut karcinoid. Kapslová enteroskopie je přesnější metodou v této indikaci v porovnání s CT enteroklýzou. Nevýhodou metody je vyšší cena, časová náročnost na hodnocení záznamu a nemožnost provedení biopsie.
4.2 Bioptická vyšetření v kombinaci s endoskopií či transparietální biopsie např. jaterních ložisek za sonografické či CT kontroly. U NET je výtěžnost metody stejná jako u jiných neoplazií. Histologické vyšetření je samozřejmě zásadní pro diagnostiku NET a východisko k léčbě, se stanovením imunohistochemických charakteristik a proliferační aktivity nádoru. Aspirační biopsie s cytologií přichází v úvahu např. u bronchiálního NET.
5. Explorativní laparotomie Explorativní laparotomie je indikována v případě, že se nedaří prokázat nádor jinými metodami. Některé NET mají malé rozměry a i zkušený chirurg může mít problém s jejich nalezením při operačním výkonu, např. v pankreatu. Detekci nádoru nebo jeho metastáz usnadňují intraoperační ultrazvukové vyšetření, intraoperační endoskopie, transiluminace či intraoperační lokalizace pomocí izotopového vyšetření s použitím hand-held gama sondy, je-li k dispozici. Problémy vznikají v detekci malých tumorů v blízkosti jater, kde působí rušivě vliv radiofarmaka přirozeně akumulovaného v jaterní tkáni.
6. Izotopová vyšetření 6.1 PET –pozitronová emisní tomografie: V klinické praxi se užívá 2-[18F]fluoro-2-deoxyD-glukóza (18FDG). FDG je z krve transportována do tkání stejnými metabolickými dráhami jako glukóza a je analogicky fosforylována na 18FDG-6-fosfát. Rozlišovací schopnost systému je nad 5 mm velikost ložiska. Maligní tumory mívají obvykle výrazně zvýšenou konzumpci glukózy, proto našla
18
FDG-
PET uplatnění při určování lokalizace a rozsahu onemocnění, při monitorování efektivity léčby a při pátrání po recidivě malignity. U NET, které mají většinou nižší metabolický obrat, je senzitivita tohoto vyšetření nižší a procento falešně negativních výsledků je tedy vyšší. PET s 11C-5-HTP: U karcinoidů je nejvhodnější 5-hydroxytryptofan (5-HTP), značený izotopem C11. PET se značeným 5-HTP však není běžně dostupný. PET s 68-Gadoliniem je další perspektivní vyšetření v diagnostice NET. PET s 11C-L-DOPA, 18F-DOPA-PET. 6.2 Hybridní PET/CTvyšetření: Výhodou hybridního PET/CT vyšetření je kombinace strukturální (CT) a funkční (PET) informace. Omezená validita pro NET, kterou zmiňujeme u PET, platí i pro PET/CT vyšetření.
7. Somatostatinová receptorová scintigrafie (SRS) - octreoscan: Tato izotopová zobrazovací metoda je významnou metodou v diagnostice a stagingu NET neoplazií a při výběru léčebné taktiky. Je používáno somatostatinové analogon octreotid značené izotopem
111
India a konjugované s dietylentriaminopentaoctovou kyselinou (111In-
DTPA-D-Phe-octreotid, DTPAOC), zkráceně se nazývá
111
In-pentetreotid. Octreoscan
umožňuje detekci primárních neoplasií exprimujících somatostatinové receptory, i jejich případných metastáz, umožňuje další sledování nemocného a hodnocení efektu léčby. Jde o neinvazívní vyšetření, využívající vazbu analoga na buněčné somatostatinové receptory a v důsledku této vazby vychytání transportovaného radiofarmaka na buňky tkání, nesoucích tyto receptory. Výtěžnost octreoscanu vzrůstá po doplnění konvenčními zobrazovacími metodami (CT, sonografické vyšetření či endosonografické vyšetření). Pokud jde o malé nádory < 1 cm , je problémem tyto nádory zobrazit pouze konvenční zobrazovací technikou. Výsledek vyšetření je nejcennější, je-li vychytaná radioaktivita v tumoru vysoká, s nízkou aktivitou pozadí. Faktory, které určují tuto podmínku (lesion-background ratio), jsou počet
a denzita dostupných receptorů, afinita radiofarmaka k receptorům, schopnost radiofarmaka proniknout k nádoru a fyziologická aktivita receptorů v blízkosti nádoru. Nevýhodou octreoscanu je skutečnost, že octreotid se váže na somatostatinové receptory SSTR2 a SSTR5, méně SSTR3, ale zbývající na dva subtypy (SSTR1 a 4) prakticky nikoli. Nejvyšší senzitivity je dosaženo aplikací nejméně 200 MBq
111
In-pentetreotidu,. Výrobce
uvádí 111 MBq (3 mCi) pro planární zobrazení a 222 MBq (6 mCi) pro SPECT. Indiem značený octreotid je distribuován mj v ledvinách, ve slezině, v močovém měchýři a v menším rozsahu probíhá biodistribuce v játrech, střevech a ve žlučníku. Po 24 hodinách zobrazeno celé střevo, přičemž podání laxancií podporuje odstraňování intestinální radioaktivity. 7.1 Způsob vyšetření Značený pentetreotid se aplikuje ráno první den vyšetření v jediné i.v. injekci, obvykle v dávce 110 MBq pro planární zobrazení. Pacient za dietního omezení se navečer vyprázdní za pomoci za laxancia, podáváme např. 2 litry Fortransu, aby se odstranila stolice obsahující radionuklid, což by rušilo zobrazení případného nitrobřišního nádoru a vedlo k falešně pozitivním výsledkům. První scintigrafické zobrazení se provede asi za 24 hodin po aplikaci radiofarmaka. Většinou se provede scan ještě za dalších 24 hodin, neboť nelze s jistotou odlišit aktivitu ve střevním obsahu od aktivity v nádorové tkáni. V případě použití metody SPECT (single photon emission computed tomography) se zvýší senzitivita vyšetření. Nedoporučuje se provádět vyšetření u nemocných s renální insuficiencí, neboť ledviny představují hlavní eliminační cestu 111In-pentetreotidu. U ledvinného selhání je riziko zvýšení absorbované dávky. Pacient má 2-3 dny po aplikaci radiofarmaka má pít dostatek tekutin, aby se urychlila eliminace látky. Před dokončením eliminace radiofarmaka z organismu nesmí pacient z radiačně hygienických důvodů sbírat moč na vyšetření (např. 5-HIO). 7.2 Přerušení léčby octreotidem kolem vyšetření
111
In-pentetreotidem: Doporučuje se
přechodně přerušit léčbu analogem somatostatinu, aby nedošlo k blokádě somatostatinových receptorů a tedy k falešně negativnímu výsledku. Tato blokáda však nebyla jednoznačně prokázána. Terapie analogem somatostatinu v době, kdy je u nemocného prováděna somatostatinová receptorová scintigrafie, má vliv na distribuci
111
In-pentetreotidu, nikoli však
na vizualizaci nádoru. Při aplikaci dlouhodobě působících analogů (Sandostatin LAR, Somatuline Autogel) odložíme aplikaci následující dávky léku o 7 dní.
Nicméně byly popisovány i opačné zkušenosti, neboť při současné léčebné aplikaci octreotidu došlo u některých nemocných naopak ke zlepšenému zobrazení karcinoidových lézí značeným pentetreotidem. Autoři to vysvětlují sníženým vychytáváním radionuklidu v pozadí léze v játrech, ledvinách, slezině. Podobný efekt nebyl pozorován u vyšetření značeným MIBG, zřejmě též proto, že ve zmíněných studiích nebyly podávány látky, které interferují s MIBG; např. některé beta blokátory a kalciové blokátory. 7.3 Octreotidová scintigrafie a očekávaný účinek léčby: Přítomnost
somatostatinových
receptorů
umožňuje
predikovat
efekt
terapie
somatostatinovými analogy a cílené radioterapie, ale validita této predikce není ještě zcela detailně objasněna. Někdy naopak léčba octreotidem může mít klinický efekt, i když SRS vyšla jako negativní. Podle různých prací byl u části nemocných s GEP neuroendokrinními tumory na základě octreoscanu překlasifikován staging a zrušena původní indikace k operačnímu výkonu pro průkaz metastatického rozsevu a byla zahájena paliativní terapie octreotidem. Negativita octreoscanu může též signalizovat dediferenciaci neuroendokrinního nádoru, v takovém případě je namísto léčby analogy somatostatinu pravděpodobně účinnější terapie klasickými cytostatiky. 7.4 Souhrn klinického použití: SRS je vhodná diagnostická metoda, která slouží pro: •
Lokalizaci primárního nádoru
•
K zajištění stagingu nádoru, k detekci případných metastatických ložisek
•
Sledování efektu léčby
•
Identifikaci nemocných, kteří mohou profitovat s léčbou analogy somatostatinu
•
Identifikaci nemocných, kteří mohou mít prospěch z léčby analogy somatostatinu a z léčby značenými radioaktivními izotopy, tedy z cílené aktinoterapie.
Octreotidová scintigrafie má vysokou senzitivitu, ale poměrně malou specificitu, neboť receptory exprimuje řada různých nádorů. I v rámci jednoho druhu tumoru mohou existovat heterogenní typy tkání s různou expresí receptorů. 7.5 Validita izotopového vyšetření u gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů
Senzitivita octreotidové scintigrafie u karcinoidů je 87 %, ostatní NET viz tabulku.
Gastrinom Glukagonom Karcinoid Nefční islet cell TU Insulinom VIPom Celkem u NET
SRS-pozitivní pacienti (%) 73 100 87 73 46 88 80
Specificita při diagnóze hormonálně aktivních nádorů zažívacího traktu pocházejících z neuroendokrinního systému jako celek, nikoli pro jednotlivé typy nádorů (gastrinom, glukagonom, karcinoid aj) je 80%. Její vhodnost pro diferenciální diagnostiku pro odlišení jednotlivých typů NET je malá, octreoscan nemůže sám o sobě odlišit například karcinoid od gastrinomu. SRS je užitečný nástroj pro lokalizaci primárních nádorů
a jeho metastatického šíření.
Nadbytek somatostatinových receptorů na povrchu nádorových buněk umožňuje uplatnění somatostatinové receptorové scintigrafie. Přínos metody je detekce primárního nádoru před chirurgickým výkonem, neboť lokalizace nádoru je pro jeho malé rozměry v operačním poli někdy obtížná, další přínos tkví v detekci metastáz. Umožňuje to volbu další léčby. Nicméně až 20 % gastroenteropankreatických NET neexprimuje SSTR2 v dostatečné denzitě, což samozřejmě ztěžuje detekci pomocí somatostatinové receptorové scintigrafie. U střevních NET diagnostikuje samotná SRS až 90 % jaterních metastáz a kombinace všech ostatních zobrazovacích metod (CT, MRI ultrazvuk, selektivní angiografie větví a. mesenterica) vykazuje jen o málo větší senzitivitu, necelých 94%. Karcinoidy Celková senzitivita somatostatinové receptorové scintigrafie je u karcinoidu asi 85%. SRS je efektivní, senzitivní metoda pro průkaz primárních karcinoidů i jejich metastáz, s výhodou i pro extrahepatální metastatická ložiska. Dynamická scintigrafie zobrazuje u karcinoidu zejména jaterní metastázy, metastázy v regionálních lymfatických uzlinách, kostní metastázy a nezřídka i primární tumory. Vyšetření je vhodné pro iniciální staging před rozhodováním o chirurgickém výkonu a jeho rozsahu, pro monitorování dalšího vývoje a efektu terapie analogy somatostatinu a případné recidivy onemocnění. Negativní octreoscan predikuje malý nebo nulový léčebný efekt analogy somatostatinu a bývá známkou horší prognózy.
Gastrinomy Konvenční zobrazovací metody, jako CT a ultrazvuk nezřídka selhávají v detekci drobných gastrinomů vycházejících z pankreatu. Mimo EUS je octreoscan užitečnou diagnostickou metodou nejen v detekci malých primárních neoplazií, ale i v průkazu případných jaterních metastáz. Přesto, že gastrinomy exprimují somatostatinové receptory téměř ve 100 % neoplazií, není senzitivita octreotidové scintigrafie 100%, ale pouze 79%. Tato disproporce nebyla dosud uspokojivě vysvětlena. Nicméně 79% senzitivita je dostatečně validní k tomu, aby SRS mohla i v případě gastrinomů sloužit k detekci nádoru, stagingu nádorové nemoci a monitorování vývoje onemocnění. Inzulinomy Inzulinomy exprimují somatostatinové receptory pouze asi v 72 % nádorů. Senzitivita
111
In-
pentetreotidu je asi 45-60 %. Efektivitu SRS metody snižuje i fakt, že většinou jde o SSTR3 subtyp, který vykazuje nízkou aktivitu vůči octreotidu. U některých nemocných byla ale detekována ložiska, která nebyla neprokázána konvenčními zobrazovacími metodami. I přes relativně nižší senzitivitu má SRS metoda v diagnostice inzulinomů svůj význam v tom, že doplňuje konvenční zobrazovací metody v předoperační vyšetřovací fázi tam, kde tyto metody selhaly. Je nutno připomenout riziko těžké hypoglykémie, která může nastat po aplikaci analoga somatostatinu,
jež
zablokuje
kontraregulační
hormony.
V
případě
negativity
somatostatinových receptorů a tedy non-responzi nádoru, nezablokuje ale analog nadprodukci inzulínu, který následně přivodí hypoglykémii. Proto podání analoga v léčebném úmyslu, „naslepo“, bez informací o stavu somatostatinových receptorů, může přivodit nebezpečné vedlejší účinky v podobě hypoglykémie. Feochromocytom SRS je pozitivní cca u 85 % nemocných s feochromocytomem. MIBG scintigrafie (metaiodobenzylguadinin) je také vysoce senzitivní (88 %), rovněž tak nukleární magnetické rezonance. Problémem při hodnocení adrenálních feochromocytomů pomocí SRS je fakt, že se pentetreotid fyziologicky silně vychytává v ledvinách, čímž ztíží hodnocení nálezu na nadledvinkách. Naproti tomu MIBG se fyziologicky vychytává jen slabě, a proto vyšetření touto látkou je výhodnější nežli značeným octreotidem. Z uvedeného plyne, že senzitivita pentetreotidu je v této indikaci menší než MIBG, ale přesto ve speciálních situacích má
vyšetření své uplatnění. Validní metodu představuje PET s 6-[18F]fluorodopaminem, který se v současné době považuje v této indikaci za nadřazený metodám MIBG a octreoscanu. 7.6 Octreotidová scintigrafie u nenádorových stavů a non-NET tumorů Pozitivita scintigrafie především znamená přítomnost zvýšené denzity receptorů, nikoli automaticky maligní proces. Zvýšená hustota somatostatinových receptorů není specifická pouze pro NET. Pozitivitu nacházíme mj. u malobuněčného karcinomu plic, meningeomů či lymfomů. Zvýšená akumulace radiofarmaka se může objevit i v tkáních, kde dochází ke zvýšené akumulaci lymfocytů (např. u subakutních zánětů). Pozitivitu SRS nacházíme i u některých nenádorových lézí, jako u granulomů a u lézí při autoimunních onemocnění. I některé karcinomy mohou exprimovat somatostatinové receptory a vázat tak analoga somatostatinu, např. kolorektální karcinomy, karcinomy mammy, exokrinního pankreatu a prostaty. SSTR byly také pozorovány na peritumorózním cévním systému řady nádorových typů. Přítomnost těchto cévních somatostatinových receptorových subtypů je nezávislá na stavu SSTR vlastních nádorů. Proto některé tumory, kupř. nemalobuněčný plicní karcinom, mohou být zobrazeny octreoscanem, ačkoli neexprimují SSTR. Je to vysvětlováno skutečností, že nádory jsou obklopeny leukocyty, které nesou SSTR. Navíc hladké buňky cév obklopujících nádorovou tkáň mohou exprimovat somatostatinové receptory. Falešně negativní výsledky mohou být způsobeny (1) nízkou denzitou SSTR anebo (2) nádory s vysokou endogenní produkcí somatostatinu. Falešně pozitivní výsledky mohou být vyvolány (1) zobrazením nenádorových struktur, exprimujících SSTR anebo (2) vazbou na protilátky proti chronicky aplikovanému analogu somatostatinu a konečně (3) vazbou na peritumorózní cévní systém a lymfocyty nesoucí SSTR. 8. Vyšetření pomocí 131I-MIBG Metaiodobenzylguanidin (MIBG) je analog prekurzorů biogenních aminů, který je vychytáván chromafinními buňkami, transportován do neurosekrečních granulí a tam skladován. Vyšetření značeným MIBG bylo u karcinoidů pozitivní v 70 %.131I-MIBG je výhodné vyšetření pro detekci feochromocytomů, či medulárního karcinomu thyreoidey. 8.1 Kombinace značeného MIBG a pentetreotidu Vyšetření octreoscanem a značeným MIBG jsou pozitivní u většiny karcinoidů. Značené izotopy se vychytávají na odlišných buněčných strukturách. v argentafinních granulích a
111
131
I-MIBG se kumuluje
In-pentetreotid na somatostatinových receptorech na povrchu
nádorových buněk. Obě vyšetření jsou tedy komplementární. Kombinované vyšetření oběma izotopovými metodami může též sloužit k odhadu, bude-li pacient reagovat na léčbu octreotidem anebo na léčbu cílenou radioterapií
131
I-MIBG. Dle Taala byla pozitivita 111In-
octreoscanu 86% a sekvenční kombinace octreotidu s MIBG zvýšilo senzitivitu na 89%. 8.2 Intraoperační izotopové metody Toto vyšetření dovoluje chirurgovi vyhledat drobné nádory, které by bylo obtížné nalézt prostou palpací. K intraoperativní detekci např. nitrobřišních endokrinních tumorů lze použít [161Tb-DTPA-D-Phe 1] - octreotid. Problém je radioaktivní pozadí v důsledku kumulace izotopu v jaterní tkáni. 9. Perspektivy Nověji byl připraven
99m
Tc-hydrazinonikotinyl-Tyr3-octreotid (HYNIC-TOC) s užitím
různých koligandů pro radioaktivní značení. Vysoce specifické vychytávání tumorem, vysoká clearance z krve a zejména významná renální exkrece činí z 99mTc EDTA-HYNIC-TOC slibného konkurenta 111In-pentetreotidu. Další vývoj je směrován k rozvinutí techniky, umožňující peroperační scintigrafické vyšetření. Zkoumá se využití dalších izotopů a analogů somatostatinu. Zkouší se značený somatostatin s
67
Galiem či
68
Galium-aminooxyacetyldeferroxamin, dále
111
In-DTPA-D-Phe1-RC-160. Nověji je preferován např.
11
C-5-HTP nebo
99m
Tc-octreotid či
11
C-L-DOPA pro
PET scanning neuroendokrinních tumorů. VIP-R je scintigrafie pomocí vasoaktivního intestinálního peptidu VIP značeného
123
I.
Využívá přítomnosti VIP-receptorů a je citlivou metodou v detekci primárních endokrinních střevních tumorů a jejich metastáz. Specificita není podobně jako u SRS vysoká, neboť tato nezobrazuje jen neuroendokrinní nádory.
