Mendelova zemědělská a lesnická univerzita v Brně Agronomická fakulta Ústav morfologie, fyziologie a genetiky zvířat
DIABETES MELLITUS U PSŮ Bakalářská práce
Vedoucí práce:
Vypracovala:
Dr. Ing. Zdeněk Havlíček
Lucie Lukešová
Brno 2007
Prohlašuji, že jsem bakalářskou práci na téma Diabetes mellitus u psů vypracovala samostatně a použila jen prameny, které cituji a uvádím v přiloženém seznamu literatury. Bakalářská práce je školním dílem
a může být použita ke komerčním účelům jen se
souhlasem vedoucího bakalářské práce a děkana AF MZLU v Brně.
dne _____________________ podpis ___________________
Děkuji vedoucímu své bakalářské práce Dr. Ing. Zdeňku Havlíčkovi za pomoc při zpracování, dále bych ráda poděkovala MVDr. Haně Kotrcové za poskytnutí studijních materiálů a odborných konzultací na dané téma.
Abstrakt Diabetes mellitus (dále jen DM) je chronické onemocnění endokrinního systému podmíněné relativním nebo absolutním deficitem hormonu inzulínu, který je produkován Langerhansovými ostrůvky slinivky břišní (pankreas). Následně dochází k primárnímu zvýšení hladiny glukózy v krvi (hyperglykémie), dále ke zvýšení žíznivosti (polydipsie) a k častému vylučování moči (polyurie). Za předpokladu rané diagnostiky diabetu a nastolení odpovídající léčby, je prognóza vcelku dobrá. Bez včasné léčby ovšem rychle dochází ke zhoršení celkového stavu zvířete a nakonec k úhynu. Podle současných odhadů se diabetes vyskytuje u jednoho psa ze 100 až 200 jedinců. Neméně důležitým ukazatelem při výskytu tohoto onemocnění je plemenná predispozice, kdy častější výskyt diabetu je u menších plemen, konkrétně u pudlů, teriérů, kokršpanělů a jezevčíků, z velkých plemen je to pak u dobrmanů, německých ovčáků a retrívrů. Patrná predispozice je také u fen, vykastrovaných psů a obecně u zvířat vyššího věku a vyšší tělesné hmotnosti. Léčba diabetu spočívá ve vzájemné kombinaci podávání vhodných dávek inzulínu a striktního dodržování dietního režimu. Klíčová slova: diabetes mellitus, pankreas, endokrinní systém, plemenná predispozice, hyperglykémie, polyurie, polydipsie
Abstract Diabetes mellitus (DM) is a chronic disorder of the endocrine system induced by a relative or absolute deficiency of insulin that is produced by the islets of Langerhans in the pancreas. This is followed by a primary increase in the blood glucose (hyperglycemia), as well as by intense thirst (polydipsia) and excessive urination (polyuria). Provided diabetes is diagnosed early enough and treated accordingly, the prognosis is relatively good. Without timely treatment, however, the health of the animal deteriorates and the animal eventually dies. According to current estimates, diabetes occurs in one out of one to two hundred individuals. Genetic predisposition is no less important an indicator of the occurrence of the disease. It occurs more frequently in small breeds such as poodles, terriers, cocker spaniels, and dachshunds. In big breeds, it occurs in Dobermans, German shepherds, and retrievers. Females, castrated dogs, and older and overweight animals in general are clearly also predisposed. The therapy consists in administering suitable doses of insulin and respecting the diet. Key words: diabetes mellitus, pankreas, endocrine system, breeding predisposition, hyperglycemia, polyuria, polydipsia
Obsah
1
Úvod ..........................................................................................................................7
2
Historie diabetu .........................................................................................................8
3
2.1
Počátky diabetu .................................................................................................8
2.2
Objev Langernahsových ostrůvků...................................................................10
2.3
Objev inzulínu .................................................................................................11
Pankreas ..................................................................................................................12 3.1
4
Inzulín..............................................................................................................13
3.1.1
Syntéza a sekrece inzulínu ......................................................................12
3.1.2
Struktura inzulínu....................................................................................13
3.1.3
Účinnost inzulínu ....................................................................................14
3.2
Glukagon .........................................................................................................15
3.3
Somatostatin ....................................................................................................17
3.4
Pankreatický polypeptid ..................................................................................17
Typy diabetu............................................................................................................18 4.1
Diabetes mellitus I. Typu ................................................................................18
4.2
Diabetes mellitus II. Typu ...............................................................................18
5
Symptomatologie ....................................................................................................19
6
Terapie diabetu ........................................................................................................20
7
Další onemocnění pankreatu ...................................................................................22 7.1
Inzulinom ........................................................................................................22
7.2
Glukagonom ....................................................................................................23
8
Diabetes insipidus ...................................................................................................24
9
Glykémická křivka ..................................................................................................25
10
Závěr....................................................................................................................27
1
ÚVOD Diabetes mellitus je nejznámější a nejčastější onemocnění endokrinní soustavy nejen u
psů, ale i u koček. V posledních pěti letech došlo k výraznému nárůstu tohoto onemocnění a to zejména v souvislosti s používáním preparátů na potlačení říje u fen. Začátkem 90. let byl jednoho klinického diabetu na 200 psů. Diabetes mellitus je polyfaktoriální
výskyt
onemocnění, přičemž důležitou roli hrají predispoziční faktory, jako např. obezita, věk, pohlaví a do jisté míry i plemenná příslušnost. Toto onemocnění se vyvíjí v důsledku relativního nebo absolutního deficitu hormonu inzulínu, který je produkován specifickými buňkami slinivky břišní (pankreatu). Následně je charakterizován primárně zvýšenou hladinou glukózy v krvi. V důsledku narušeného metabolismu glukózy dochází postupně ke zhoršení celkového zdravotního stavu zvířete a může skončit i úhynem. K dobré prognóze tohoto onemocnění přispívá včasné stanovení diagnózy a nastolení odpovídající léčby. Neméně důležitá je úzká spolupráce mezi veterinárním lékařem a chovatelem, kde zejména přístup chovatele je založen na dodržování předem stanoveného léčebného režimu. DM se vyskytuje dvakrát častěji u fen než u psů, zejména staršího věku (8.-10. rok života). Rozlišujeme 2 typy diabetu. I. typ je vyvolán a destrukcí nebo deficitem B buněk Langerhansových ostrůvků, kdy dochází k znesnadnění sekrece inzulínu. II. typ
vzniká
v důsledku nedostačujícího počtu receptorů nebo jejich poruch. Za dlouhodobou terapii diabetu lze považovat kombinaci podávání vhodných dávek inzulínu a striktní dodržování dietního režimu. Cílem terapie je dosažení akceptovaných hodnot při glykémii, snížit projevy klinických příznaků a udržení ideální tělesné hmotnosti a kondice.
-6-
2
HISTORIE DIABETU Diabetes mellitus je bezpochyby jedním z onemocnění, o kterém se objevili první
zmínky již ve Starověku a Středověku. Je pochopitelné, že první výzkumy se týkaly člověka. Konkrétně u psů v souvislosti s výskytem diabetu pochází první záznamy z 18. století. Dříve byla cukrovka (diabetes mellitus - DM) nazývána jako úplavice cukrovková.
2.1 Počátky diabetu První literární zmínky o podobě tohoto onemocnění charakteristické nadměrným vylučováním moči ( polyurie ) byly sepsány na papyru v polovině 2. tisíciletí před našim letopočtem, jež byly znovu objeveny až v roce 1872 v Egyptě. Ve staroindické literatuře se hovoří o onemocnění ve spojení s vylučováním moči sladké jako med, která je indickými lékaři nazývána „maghumeha“, čili medová moč. Také jsou zde poprvé zmíněny i doprovodné symptomy nemoci, mezi které patří žízeň, svalová slabost a příznaky acidózy. Tyto příznaky jsou také pozorovány u lidí obézních, hojně se přejídajících stravou bohatou na škrob a cukr. Také slavní čínští a japonští lékaři se na počátcích našeho letopočtu zabývali nemocí, doprovázenou vylučováním sladké moči, dokonce jak sami autoři uvádějí, tak sladkou, že přitahovala i mravence. V 1. století našeho letopočtu působil v Alexandrii lékař Aretaeus, který poprvé označil tento chorobný stav doprovázený hubnutím, velkou žízní a zvýšeným močením jako diabetes, pocházející z řeckého slova diabainó, což znamená procházím a označil tento jev za poměrně vzácný. Také osobní lékař Marka Aurelia - Galenus, který se zabýval diabetem ve 2. století n. l., nazýval onemocnění jako dipsakos = působící žízeň a domníval se, že tento stav je způsoben poruchou ledvin. V průběhu 9. a 10. století n. l. byly objeveny spisy s popisem diabetu, a to z dílny slavných arabských lékařů Rhazese a Avicenny (FOIT, R.; SYLLABA, J., 1973)
-7-
Zatímco v období středověku se medicína omezila většinou jen na překlady lékařských děl předchůdců, v počátcích novověku dochází k novému rozvoji poznatků o diabetu, zakládajících se na
výzkumech
a pokusech. Důkazem toho je přední švýcarský lékař
Paracelsus, který v 16. století jako první odpařil diabetickou moč a povšiml si změn oproti odpařování moči lidí zdravých či jinak nemocných. Odparek diabetické moči označoval mylně za sůl. V 17. století také Anglie zaznamenává velký pokrok ve výzkumu tohoto onemocnění. Thomas Willis jako první Evropan potvrzuje sladkost moči u diabetiků, čímž tak potvrzuje správnost poznatků indických a čínských lékařů. Tento přední anglický anatom se snažil zjistit původ sladkosti vylučované moči a domníval se, že přítomnost cukru je způsobena kombinací solí a síry, pocházejících z potravy.
Jak uvádí (FOIT, R.; SYLLABA, J., 1973) v roce 1683 vyšla v Amsterodamu publikace pod názvem „Experimenta nova circa pancreas“, jejímž autorem je švýcarský anatom Brunner. V této publikaci je poprvé spojován diabetes s pankreatem
(slinivka břišní).
V průběhu 18. a počátkem 19. století dochází k rozvoji exaktních věd, s nimiž přibývá i rozvoj poznatků o diabetu. V druhé polovině 18. století se podařilo anglickému vědci Dobsonovi prokázat chemický cukr v diabetické moči. Jeho kolega Culen přidal k názvu diabetes přívlastek mellitus a vědec Morton jako první upozornil na možnost dědičného přenosu diabetu. 19. století je i ve Francii ve znamení významných objevů. Chemik Chereul, jako první prokázal a označil za vyloučený cukr v moči glukózu. Později p. Fehling provedl kvalitativní a kvantitativní stanovení glukózy v moči. Dodnes je používáno na průkaz glukózy Fehlingovo činidlo.
-8-
2.2 Objev Langernahsových ostrůvků V roce 1869 byly popsány ostrůvkovité útvary na pankreatu popsané Langerhansem, po kterém dodnes nesou název Langerhansovy ostrůvky. V roce 1889 provedli dva mladí asistenti Mering a Minkowski ve Štrasburku pokus, kdy implantovali pankreas diabetickému psu a docílili tak vymizení diabetu. Přičemž následně po odebrání implantátu pankreatu došlo ke znovu objevení tohoto onemocnění. Do této doby převládal mylný názor, že játra mají významný podíl na vzniku diabetu. Minkowski se pokoušel o injekční aplikaci výtažků z pankreatu ve fyziologickém roztoku, ale však bezúspěšně. Zpočátku byla funkce ostrůvků pankreatu přisuzována jen intuitivně, důkazy o správnosti úsudku, že na vzniku diabetu se podílí ostrůvková (žlázová) část pankreatu, provedl roku 1901 ruský patolog L. V. Sobolev. Jako první alkoholický extrakt z hovězího pankreatu
připravil německý lékař Zuelzer v roce 1908, který byl následně
vyráběn firmou I. G. Farben pod názvem Akomatol. Jeho terapeutické účinky však byly omezené, proto se přípravek přestal vyrábět. Postupem času byl pankreas stále častěji předmětem výzkumu. Ve Vídni byly popsány různé typy buněk s různými strukturami, dále bylo zavedeno specifické barvení ostrůvků, V druhé polovině 20. století byly studovány Langerhansovy ostrůvky pomocí elektronového mikroskopu, kde bylo možno sledovat přímou tvorbu inzulínu v β – buňkách pankreatu. Američan Frederick Madison Allen jako první uplatňoval terapeutické zásady při léčbě diabetu. Prováděl intenzivní výzkumnou práci na harvardské univerzitě v Bostonu, kterou později publikoval v rozsáhlé monografii „Studies concernig glykosuria and diabetes“ vydanou v roce 1913. Mimo jiné Allen popisuje, že u diabetických psů je možné zhoršit průběh onemocnění podáváním glukózy a naopak, nemocným psům proto podával tzv. hladovou dietu, která byla kaloricky velmi chudá s obsahem cukru jen 10 – 20g za 24 hodin. Z Allenových poznatků a zásad také vycházel jeho spolupracovník E. P. Joslin, který výsledky Allenovy činnosti upravil do mírnější a přijatelnější podoby. Také se stal autorem známé diety popsané ve známé knize „The treatment of diabetes“, která se v modifikované podobě uvádí dodnes (FOIT, R.; SYLLABA, J., 1973).
-9-
2.3 Objev inzulínu Název inzulín poprvé použil de Meyer a to v roce 1909. Průlom nastal v roce 1921, kdy Frederick Banting a Charles Best prováděli výzkum v laboratořích v Torontu pod vedením profesora fyziologie J. R. Macleoda. Těmto pánům se podařily prokázat významné účinky nitrožilní injekce výtažku
z atrofovaného pankreatu rozpuštěného v Ringerově
roztoku, při experimentálně vyvolaném diabetu u skotského ovčáka s označením „Dog 408“ (JELÍNEK, P.; KOUDELA, K., 2003). Označení inzulín pochází z latinského slova insula, což znamená ostrov (podle Langerhansových ostrůvků). O rok později již byl inzulín podáván lidem trpícím diabetem. F. Banting a J.R. Macleod byli v roce 1923 oceněni Nobelovou cenou za medicínu, tedy za objevení inzulínu. Na počest Macleoda je na lékařské univerzitě v Torontu pojmenovaná posluchárna. V druhé polovině roku 1923 se dostaly na trh vyrobené extrakty firem Eli Lilly a Wellcome. Postupně docházelo ke zdokonalování metod výroby. V roce 1926 byl jako první použit v Baltimore krystalický inzulín. Další otázkou však zůstávalo jak vyrobit inzulín s prodlouženým účinkem. Jako první se za vznik inzulínu s prodlouženým účinkem zasadil Dánský vědec Hagedorn, který roku 1934 připravil protamininzulín . Roku 1930 provedl argentinský fyziolog B. A. Houssay pokus při němž objevil a popsal, vzájemný antagonistický vztah inzulínu a hormonu předního laloku hypofýzy v látkové přeměně cukrů. Při provádění pokusu prokázal zlepšení diabetu u psa se zcela odstraněným pankreatem po následném vynětí hypofýzy. Za tento významný objev získal Houssay v roce 1947 Nobelovu cenu (FOIT, R.; SYLLABA, J., 1973)
- 10 -
3
PANKREAS Slinivka břišní je důležitá žláza trávicího systému s několika funkcemi.
U psa má tvar písmene V a je uložen podél počáteční části tenkého střeva – dvanáctníku. Je rozdělen na exokrinní a endokrinní část, kde exokrinní část slinivky produkuje pankreatickou šťávu s enzymy (trypsin, amyláza, lipáza), která je následně pankreatickými vývody odváděna do dvanáctníku, kde slouží k neutralizaci kyselé žaludeční tráveniny. Endokrinní část a její funkce je soustředěna do pankreatických ostrůvků objevených v roce 1869 Paulem Langerhansem. Tyto ostrůvky se liší skladbou buněk a podle nich rozlišujeme A (alfa) buňky, kterých je 10 – 20 % a secernují hormon glukagon, který je antagonistou inzulínu. Ten je produkován B (beta) buňkami, jejichž počet je nejvyšší z celkového zastoupení buněk a to 60 – 80 %. 5 – 10 % připadá na třetí typ buněk. Tento typ jsou D (delta) buňky tvořící hormon somatostatin, který inhibuje sekreci růstového hormonu, inzulínu, glukagonu a řady dalších. Čtvrtými specifickými buňkami jsou F buňky, někdy nazývané PP buňky, které produkují pankreatický polypeptid, jenž má obdobnou funkci jako somatostatin. Ty jsou v zastoupení 3 – 10 %. Langerhansovy ostrůvky zaujímají u mladých zvířat přibližně 5 % tkáně pankreatu, v dospělosti výskyt endokrinní tkáně klesá na 1 – 2 % (SVOBODA, M.; DOUBEK, J.; a kol.)
Obr.1
Znázornění místa uložení pankreatu u psa
- 11 -
3.1 Inzulín Hormon inzulín poprvé izolovali Banting a Best z psího pankreatu
v roce 1921.
Avšak název inzulín pochází z roku 1909 a poprvé ho použil p. Meyer.
3.1.1
Syntéza a sekrece inzulínu
Biosyntéza inzulínu probíhá přes dva stupně - preproinzulin, který je aktivitou proteáz štěpen na proinzulín. Ten je dále v Golgiho aparátu přeměněn na inzulín odštěpením Cpeptidu. Zvýšení hladin plazmatické glukózy stimuluje biosyntézu proinzulínu. Podněty pro sekreci inzulínu jsou dvojího typu : ▪ iniciátory ( př.glukóza, některé aminokyseliny) ▪ potenciátory (př. glukagon) Sekrece inzulínu z B buněk se děje kontinuálně, v přibližně ve stejné úrovni. Nepatrné rozdíly můžeme zaznamenat
v ranních hodinách, kdy je produkce inzulínu poněkud nižší (tzv.
bazální sekrece). Dalším druhem sekrece je sekrece stimulovaná, kdy na základě nutričního sekrečního stimulu dochází k dalšímu uvolňování inzulínu (ANDĚL ET AL., 2001). Nezastupitelnou podstatou sekrece inzulínu je metabolismus energetického zdroje - glukózy, který probíhá v B buňkách pankreatu.
3.1.2
Struktura inzulínu
Fylogeneticky je inzulín velmi starý hormon, který se svým složením podobá ovariálnímu relaxinu. Molekula inzulínu je složena za dvou polypeptidových řetězců, kde řetězec A je složen z 21 aminokyselin a řetězec B ze 30 aminokyselin. Vzájemně jsou tyto dva řetězce propojeny dvěma disulfidickými můstky (ANDĚL ET AL., 2001). Struktura lidského inzulínu se oproti zvířecímu nepatrně liší, a to ve změně pořadí některých aminokyselin, avšak identickou strukturu inzulínu psa má inzulín prasete. Tohoto poznatku lze využít při výrobě a použití inzulínových preparátů, kdy po následném podání těchto preparátů, nedochází ve větším množství k tvorbě protilátek.
- 12 -
3.1.3
Účinnost inzulínu
Pro dokonalou účinnost inzulínu jsou nezastupitelné specifické glykoproteinové receptory, které se skládají z α a β podjednotek, kde α podjednotka váže inzulín a β podjednotka představuje specifické proteinkinázy, které jsou orientovány intracelulárně pro zvýšení odběru živin buňkami z extracelulární (mimobuněčné) tekutiny a pro biosyntetické procesy. Počet receptorů na povrchu buněk je značně rozdílný, přičemž nejvyšším počtem receptorů se vyznačují jaterní buňky (JELÍNEK, P.; KOUDELA, K., 2003) Inzulín zásadně ovlivňuje glukózový transportér GLUT-4 přítomný v buňkách kosterního a srdečního svalu. Transport glukózy do buněk dalších tkání ovlivňuje inzulín jen okrajově (ANDĚL ET AL., 2001). V současné době je známo 7 glukózových
transportéru (GLUT), které mají podobnou
proteinovou strukturu. Inzulín zvyšuje anabolické procesy, tedy proteosyntézu (biosyntéza bílkovin), lipogenezi (tzn. tvorba tukové tkáně) a glykogenogenezi (tvorba živočišného škrobu). Při hlavním přívodu sacharidů do těla, jsou hlavním působištěm inzulínu játra, ve kterých probíhá prvotní využití glukózy pro syntézu glykogenu jaterních buněk. V tukové tkáni vede inzulín ke stimulaci transportu glukózy do adipocytů (tukových buněk), následně pak k syntéze mastných kyselin. Důležitou roli zastupuje inzulín také v metabolismu lipidů, aminokyselin
a bílkovin. Inzulín také ovlivňuje resorpci kationtu
sodíku Na+, dále transport kationtu draslíku K+ z extracelulární do intracelulární tekutiny, jenž slouží ke zlepšení informačních přenosů nervových a svalových buněk. Efekt inzulínu je tedy realizován především pod vlivem enzymů, hormonu glukagonu a dalších hormonů, které jsou s inzulínem v antagonistickém vztahu (tzn. protichůdném), výjimečně synergickém (tzn. spolupůsobícím). Obsah inzulínu u psa činí 0,08 – 0,16 mg/g čerstvé tkáně pankreatu. Progesteron, který je produkován žlutým tělískem u fen, zvyšuje sekreci růstového hormonu z mléčné žlázy, přičemž dochází k inhibici účinků inzulínu (SVOBODA, M.; DOUBEK, J.,1998).
- 13 -
Obr. 2
Struktura molekuly inzulínu
3.2 Glukagon Tento hormon byl objeven v roce 1923 p. Murlinem a jeho kolektivem, který ho i pojmenoval. Glukagon je lineární polypeptid tvořený řetězcem 29 aminokyselin produkovaný A (alfa) buňkami Langerhansových ostrůvků pankreatu a také částečně v žaludku a střevě (gastrointestinální trakt), označovaný jako enteroglukagon. Jeho množství se pohybuje mezi 1/10 až 1/20 obsahu inzulínu (JELÍNEK, P.; KOUDELA, K., 2003). Sekrece tohoto hormonu je stimulována hypoglykémií (tzn. nízkým obsah cukru
v krvi), který je způsobován
hladověním, či fyzickou prací. To znamená, že při nízké hladině cukru v krvi, dá glukagon játrům příkaz, aby odbourávala v nich uložený zásobní glykogen na glukózu (tzv. glykogenolýza). Také může být stimulován některými aminokyselinami (př. Alanin, Agrinin) a nadměrným stresem. Naopak je sekrece glukagonu inhibována hyperglykémií (tzn. vysoký obsah cukru v krvi), vysokou hladinou inzulínu a volných mastných kyselin v krvi. Významnou překážkou v působení glukagonu může být také hormon somatostatin a serotonin, pak také zvýšené množství vápníku a hořčíku. Glukagon je důležitým katabolickým hormonem. V játrech inhibuje
syntézu glukogenu a stimuluje glykogenolýzu, přičemž
tvorby glukózy.
- 14 -
výsledkem je zvýšení
V jaterních buňkách
glukagon stimuluje štěpení tuků (lipolýzu) a degraduje se
především v ledvinách. U psa při lačnění bylo zjištěno, že v játrech se odbourává až 50 % pankreatického glukagonu (SVOBODA, M.; DOUBEK, J.,1998).
Obr. 3 Struktura molekuly glukagonu
- 15 -
3.3 Somatostatin Somatostatin je dalším hormonem pankreatu a byl objeven roce 1969 Hellmanem a Lernmarkem. Je směsicí dvou peptidů, z nichž jeden má 14 a druhý 28 aminokyselin a produkují ho
specifické D (delta) buňky a také buňky gastrointestinálního traktu.
Somatostatin zpomaluje vyprazdňování žaludku i žlučníku, s tím související produkci žaludečních
i pankreatických šťáv, přičemž následkem je zpomalené trávení a resorpce
sacharidů, tuků a bílkovin v tenkém střevě. Somatostatin se tedy významně podílí na metabolismu základních živin.
Obr. 4
Struktura molekuly somatostatinu
3.4 Pankreatický polypeptid Pankreatický polypeptid prokázaný roku 1968 Kimmelem,
je 4.
hormonem
pankreatu, který je produkován F ( PP ) buňkami. Funkce tohoto polypeptidu není do dnešní doby zcela objasněna, podle SVOBODY a DOUBKA však inhibuje sekreci pankreatických hydrogenuhličitanů, enzymů
a také sekreci žluči. V hypotalamu vyvolává útlum příjmu
potravy (tzv. hormon nasycení), proto bezprostředně po jídle byla prokázána zvýšená hladina tohoto hormonu.
- 16 -
4
TYPY DIABETU
4.1 Diabetes mellitus I. Typu Tento typ diabetu je také označován jako IDDM, čili na inzulínu závislý a vyskytuje se v mladém (tzv. juvenilním) věku a u psů je poměrně vzácný. Dochází u něho k tvorbě specifických protilátek proti B buňkám pankreatu, které způsobují sekreci inzulínu. Tyto protilátky dělíme podle jejich místa účinnosti, na protilátky působící proti ostrůvkům (ICA) a na protilátky, které působí proti povrchům ostrůvků (ICSA). Tvorba těchto protilátek má za následek autoimunitní destrukci B buněk a nedostatečnou produkci inzulínu. Zpočátku se jedná o relativní nedostatek inzulínu, později se mění v nedostatek absolutní s následkem vysokého množství glukózy v krvi (glykémie). Pokud je překročen ledvinný práh, následně dochází k vylučování glukózy močí (glykosurie), což způsobuje nadměrné a časté močení (polyurie), kompenzované zvýšenou žíznivostí (polydipsie), doprovázené nadměrným příjmem tekutin, dále sníženou hladinou draslíku
v krvi (hypokalémie), sodíku
(hyponatrémie) a fosforu (hypofosfatémie). Ledvinný práh u psů se pohybuje v rozmezí 10 – 12 mmol/l. Destrukce či atrofie buněk pankreatu může být způsobena i jinými patologickými procesy, např. nádorové onemocnění, zánět pankreatu nebo části jeho tkáně aj. (SVOBODA, M.; DOUBEK, J.,1998).
4.2 Diabetes mellitus II. Typu Také tento typ diabetu je narozdíl od I. typu diabetu označován jako NIDDM, což znamená na inzulínu nezávislý a vyskytuje se zejména u starších zvířat, kdy dochází ke kombinaci porušené sekrece inzulínu a jeho působení v cílových tkáních, v důsledku sníženého počtu receptorů. Značně se zde projevují faktory genetické a faktory vnitřního prostředí. Špatnou vnímavost buněk k inzulínu označujeme jako inzulínovou rezistenci, což je metabolická odpověď na tělem produkovaný inzulín, který je produkován v nadměrném množství (hyperinzulinismus) a zabraňuje tukovým buňkám vydávat svůj zdroj energie. Tento typ diabetu bývá často doprovázen dalšími chronickými onemocněními kůže, sliznic, očí, ale také mozku i srdce.
- 17 -
5
SYMPTOMATOLOGIE Jak již bylo zmíněno, diabetes postihuje dvakrát častěji feny než psy a to zejména
vyššího věku (8-10 rok). Příznaky diabetu se začínají objevovat pozvolna, zpočátku se vyskytuje jen polyurie (tzn. chorobně zvýšené vylučování moči) a přesto, že zvíře má zvýšenou chuť k příjmu krmiva postupně ubývá na své hmotnosti. V ojedinělých případech lze pozorovat příznaky tzv. hypersomatotropismu, který je doprovázen charakteristickými projevy, jako je např. zvýšená unavitelnost zvířete, přičemž si vyhledává chladnější místa k odpočinku. Může být také pozorován rychlejší růst srsti, specifický dechový šelest apod. V průběhu diabetu je poměrně častý výskyt difúzního zákalu čočky oka (tzv. diabetická katarakta), buď u jednoho nebo obou očí. V tomto případě hrozí úplná slepota zvířete. Další možnou komplikací je výskyt chronických kožních onemocnění v podobě zánětlivých procesů na pokožce a záněty drápových lůžek. Jelikož jsou při diabetickém onemocnění tvořeny ketolátky, jež prostupují do krve, často dochází k anorexii a ke snížení příjmu tekutin. Stav ketózy je obvykle doprovázen zvracením, postupně se snižuje celkové množství krve (tzv. hypovolémie), což může vést k hypoglykemickému šoku
a k celkovému selhání organismu, jelikož velké množství
ketolátek působí jako jed na buňky parenchymatických orgánů (játra, ledviny, slezina, mozek). Při podrobnějším vyšetření krevní plazmy lze zaznamenat podstatně zvýšené množství jednak cukru, již zmíněných ketolátek, ale i tuku. Vcelku častým onemocněním doprovázejícím diabetes mellitus je zánět močového měchýře, který vzniká při přemnožení bakterií produkujících plyn (Escherichia coli, Aerobacter aerogenes, Clostridium).
- 18 -
6
TERAPIE DIABETU Pokud je zjištěna hladina glukózy v krvi psa po dvanáctihodinovém lačnění vyšší než
7 mmol/l je vysoce pravděpodobný výskyt diabetu. Množství glukózy je také prokazatelné i v moči. Důležité je tedy včasné odhalení onemocnění
a nastolení patřičné léčby a
odpovídajícího režimu. V minulosti byly podávány psům perorální antidiabetika (např. sulfonylmočovina) jejichž výsledný efekt byl takřka nulový. A to z důvodu, že většina diabetických pacientů jsou feny, u nichž dochází k podpoře B buněk pankreatu vlivem pohlavních hormonů – gestagenů a specifického růstového hormonu. Tudíž další podávání podpůrných látek v podobě již zmíněných perorálních antidiabetik se minulo účinkem. Z toho vyplývá, že u fen je do jisté míry řešením diabetu kastrace (operativní odstranění dělohy a vaječníků, tzv. ovariohysterektomie). Možnost provedení kastrace u fen je jen v případě vysokých hodnot glukózy v krvi (více než 20 mmol/l). Den před provedením kastrace se již inzulín nepodává a několik dní po operaci se měří aktuální hodnoty glykémie. Pokud je hodnota glykémie nižší než 15 mmol/l není potřeba inzulín dodávat, ale pouze dbáme na kvalitní stravu s nízkým obsahem sacharidů. Podstatou terapie diabetu je tedy zabezpečit a nahradit chybějící či nedostatečnou produkci inzulínu. U psů je nejvhodnější podávání inzulínu do svalu pánevní končetiny (tzn. intramuskulárně). Nejefektivnější jsou inzulínové preparáty s prodlouženým účinkem, které vyžadují aplikaci v intervalu několika hodin. Neméně důležité je správné dodržování krmného režimu. Dávka inzulínu se skládá ze 30% amorfního a 70% krystalického inzulínu. Amorfní inzulín je rychle vstřebáván, maximální koncentrace dosahuje za 4 hodiny po aplikaci
a poté jeho účinek odeznívá. Účinnost
krystalického inzulínu nastupuje později, vrcholu dosahuje za 11 hodin a jeho účinek odeznívá za 14 – 24 hodin po aplikaci (SVOBODA, M.; DOUBEK, J.,1998).
- 19 -
Předpokladem úspěšné léčby je pravidelný režim dávkování. Doporučená denní dávka je 1 mezinárodní jednotka (i.u.) na 1 kg živé hmotnosti na den pro psy o váze do deseti kg a pro psy mezi 10 a 20 kg se dávka pohybuje v rozmezí 2 – 3 i.u. na kg živé hmotnosti. Tyto dávky samozřejmě ovlivňuje množství glukózy v krvi a celkový zdravotní stav pacienta. Zpočátku podávání inzulínu může být doprovázeno nechutenstvím a zvracením. Každá denní dávka inzulínu by měla být navýšena o 10%. Navyšování množství inzulínu probíhá za současné kontroly glykémie a pokud se hodnota glukózy v krvi stabilizuje na 6 – 8 mmolech/l dávku dále není třeba zvyšovat.
Je třeba dbát, aby nedošlo k rezistenci vůči inzulínu a to
tehdy, je-li hyperglykémie při dávkách vyšších než 2 mezinár. jednotek na kg živé hmotnosti. V tom případě je třeba denní dávku inzulínu rozdělit na menší dávky či změnit druh podávaného inzulínu a přizpůsobit také krmný režim. Ten by měl být neměnný, rozdělen minimálně do dvou dávek za den, s vyšším obsahem vlákniny (10 – 13%) a s přiměřeným obsahem stravitelných polysacharidů. Tato dietní krmiva, nejčastěji
v podobě granulí
s deklarovaným obsahem jednotlivých živin, dnes vyrábí několik specializovaných firem.
- 20 -
7
DALŠÍ ONEMOCNĚNÍ PANKREATU Diabetes, jak už bylo zmíněno, je polyfaktoriální onemocnění, které je často
doprovázeno různými zdravotními komplikacemi. Vedle klinických příznaků diabetu, které se zejména u psů objevují pozvolna jako je polyurie, zvýšená žíznivost, hubnutí i přes dostatečný příjem krmiva, dále zvýšená unavitelnost
a vyhledávání klidnějších, chladnějších míst,
dochází k sekundárním komplikacím, jenž zhoršují celkový průběh samotného diabetu. Prvotní symptomy onemocnění pankreatu s následnou poruchou sekrece inzulínu mohou zapříčinit mnohé patologické procesy, jako např. nádorové onemocnění zhoubného či nezhoubného charakteru, příkladem je inzulinom.
7.1 Inzulinom Inzulinom je hormonálně aktivní nádor postihující B buňky Langerhansových ostrůvků pankreatu. Toto onemocnění se vyskytuje zejména u středních a vyšších plemen psů mezi 8 -10 rokem života. Poměrně velké množství tvoří výskyt maligních (zhoubných) nádorů, které mají tendence tvořit metastáze v mízních uzlinách a také v játrech. Při výskytu tumoru dochází ke spontánní hypoglykémii, přičemž sekrece inzulínu zůstává zachována i přes nedostatek glukózy v krvi, tzn., že nedochází ke správné funkci mechanizmu zpětné vazby inzulínu a glukózy. Obecně hladina glukózy klesá pod hodnotu 2,5 mmol/l. Pokles glukózy může být způsoben také dlouhodobým hladověním, kdy nedochází
k přísunu
energetických zdrojů. V důsledku toho často dochází k výskytu ketózy, což negativně působí na centrální nervovou soustavu. Mezi prvotní příznaky zahrnujeme tloustnutí psů, kdy z nedostatku energie mají zvířata pocit hladu a jejich majitelé reagují zvýšením krmné dávky. Dále pozorujeme svalový třes, svalovou slabost, poruchu koordinace pohybu (tzv. ataxii) až následné kóma. Součástí tohoto stavu může být také výskyt epileptických záchvatů a stále se zesilujících křečí, kdy nejmarkantnější projevy bývají ráno, když je pes lačný. O inzulinomu bychom měli uvažovat při často klesajících hodnotách plazmatické glukózy pod 3 mmol/l. Palpací (tzn. vyšetření pohmatem) přes břišní stěnu můžeme také zjistit rozptýlenou bolestivost daného místa.
- 21 -
Při léčbě tohoto onemocnění lze podávat přesně stanovené dávky kortikoidů. Mezi modernější metody terapie inzulinomu je radikální operativní odstranění nádoru a případných metastází v lymfatických uzlinách. Je však problematické nádor přesně lokalizovat a celý odstranit, avšak i částečné odstranění nádorového bujení může významně prodloužit dobu života nemocného zvířete. Během operace je nezbytné udržovat hladinu glukózy v přijatelné mezi, proto je nezbytné během operace podávat infuze s 5 % roztokem glukózy. V průměru 20% psů umírá na pooperační komplikace (př. zánět pankreatu, pobřišnice), velký vliv na další průběh pooperačního období má dodržování patřičných zásad, mezi
které patří
pravidelné podávání (nejlépe 4x/den) dietního krmiva s nízkým obsahem sacharidů a omezení fyzické a psychické zátěže (podle SVOBODY, 2001).
7.2 Glukagonom Jak již bylo zmíněno, glukagon je specifický hormon produkovaný A (alfa) buňkami Langerhansových ostrůvků pankreatu a produkce glukagonu je stimulována hypoglykemií, čili nízkým obsahem krevního cukru. V důsledku postižení těchto alfa buněk nádorovým bujením dochází ke vzniku glukagonomu. Toto onemocnění je u psů poměrně vzácné, obvykle doprovázené zánětlivým onemocněním pokožky (dermatitida). Díky těmto kožním projevům je glukagonom také nazýván diabetickou dermatopatií, tedy blíže nespecifikovanou kožní chorobou. Kožní změny se projevují jednak na distálních částech končetin a to v podobě vředů a výrazných strupovitých výrůstků na prstních polštářcích. Dále dochází k vypadávání srsti v místech okolo pysků, očí, análního otvoru, vulvy, uší a šourku. Sekundárně často dochází v těchto místech
k zánětlivým procesům
a k bakteriálním infekcím.
Jednoznačně můžeme usuzovat na výskyt glukagonomu při komplexním výskytu dermatologických změn, průjmových stavů
a příznaků diabetu. Glukagon má totiž
diabetogenní účinek a důsledkem jeho nadbytku mohou být projevy diabetes mellitus (SVOBODA, M.; DOUBEK, J.,1998).
- 22 -
8
DIABETES INSIPIDUS Toto onemocnění, o němž první zmínky pocházejí již ze starověku z dob lékaře
Galéna, který popisoval úplavici močovou, jak byla dříve označována, nápadným zvýšeným vylučováním mléčně zakalené moči. Tento patologický jev je charakteristický svými příznaky, jako je neobvyklé vyměšování moči, neukrotitelná žízeň a celkový pocit slabosti, kdy pacient je schopen během krátké doby vypít několikanásobně větší množství vody a stejné množství také vyloučit. Na základě dlouhodobého zkoumání bylo zjištěno, že prvotní příčinou vzniku diabetu insipidu je částečný nebo úplný nedostatek sekrece antidiuretického hormonu - (ADH) tvořeného z hypotalamu, který se běžně shromažďuje v zadním laloku hypofýzy a odtud je odváděn do krve. Vazopresin, jak je také nazýván antidiuretický hormon ovlivňuje propustnost ledvinových kanálků pro vodu a její zpětné vstřebávání z moči do krve. Dále řídí rovnováhu mezi množstvím vody a solí v organismu. Při poruše následně tedy dochází ke snížení zpětné resorpce vody v ledvinách a tím k rozvratu vnitřního prostředí organismu. Na rozdíl od diabetes mellitus je hladina cukru v krvi u diabetu insipidu ve fyziologických mezích (SVOBODA, M.; DOUBEK, J.,1998).
- 23 -
9
GLYKÉMICKÁ KŘIVKA Na modelovém příkladu z praxe je zobrazen průběh změn glykémie v závislosti na
množství podávaného inzulínu u psa s diagnózou diabetes mellitus. Jedná se o 12letého psa, kastráta, plemene kavalír king charles španěl, hmotnost 12 kg.
Majitel navštívil se svým psem veterinární ordinaci MVDr. H. Kotrcové 2.3.2005 s následující anamnézou: úporná žíznivost (polydipsie) a pití, časté
až inkontinenční
pomočování (polyurie), nechutenství a apatie. Na základě vyšetření krve, vyšetření moči a zjevných klinických příznaků - dehydratace v důsledku polyurie a polydipsie, vyhublost, počínající zánět čočky u obou očí (tzv. oboustranná diabetická katarakta) byla stanovena diagnóza diabetes mellitus. Při
vyšetření byla zjištěna abnormálně vysoká hladina glukózy v krvi a to
26,6 mmol/l a následně byla započata terapie aplikací 12ti mezinár. jednotek inzulínu (komerční produkt Caninisulin 40 u.i) a nařízena striktní dieta s krmením speciálních granulovaných krmných směsí (Hill´s c/d). Krmná směs by měla být podávána 2x/denně s časovým odstupem 10 hodin mezi jednotlivými dávkami, kdy inzulín by měl být aplikován 30 minut po nakrmení do svalu (intramuskulárně) 1x/denně a to ráno. Druhý den od začátku léčby byla provedena glukometrie a zjištěna hodnota glukózy 15,6 mmol/l, proto byla zvýšena dávka inzulínu na 14 jednotek. 15.3.2005 při další kontrole byla hodnota glykémie 16,2 mmol/l a následně dávka opět zvýšena na aplikaci 18 jednotek syntetického inzulínu. 26.3.2005 byla hodnota při měření krevního cukru glukometrem paradoxně
vysoká a to 24,4 mmol/l i přes aplikaci 18 jednotek inzulínu. Zde došlo
pravděpodobně buď k nedostatečné odezvě organismu na tuto dávku inzulínu nebo k pozření jiného krmiva. Následně byla hodnota podávaného inzulínu zvýšena na 21 jednotek. 11.4.2005 při kontrole byla hladina glukózy 5 mmol/l, což odpovídá fyziologické hodnotě. Hodnota dávky inzulínu byla snížená na 18 jednotek a při další kontrole 24.6.2005 byla hodnota glykémie 4,2 mmol/l. V současné době se glykémie u tohoto psa pohybuje mezi hodnotami 8 - 9 mmol/l při aplikaci 18 jednotek syntetického inzulínu 1x denně, což je pro jeho současný zdravotní stav s přihlédnutím k onemocnění srdce (endokardióza) a věku vyhovující.
- 24 -
Terapie inzulínem je dále doplněna o podávání přípravků na doplnění draslíku (Koluozenin), na podporu odvodnění organismu (Furom), dále je podáván Karnivit s obsahem L-karnitinu pro posílení metabolismu jater a srdce.
hladina krevní glukózy (mmol/l)
30 26,6 25
24,4
20 16,2
15,6
15 10 5
5
4,2
0 0
12
14
18
21
18
jednotky podávaného inzulínu
Obr .5
Glykémická křivka
- 25 -
10 ZÁVĚR Diabetes mellitus, jak již bylo zmíněno, je tedy onemocnění endokrinní tkáně slinivky břišní, která secernuje specifický hormon inzulín, který výrazně ovlivňuje hladinu krevního cukru (glukózy). DM se vyskytuje u psů staršího věku, konkrétně častěji u fen mezi 8. a 10. rokem života. U fen je ve většině případů účinná terapie v podobě kastrace, kdy odstranění vaječníků znemožní produkci žlutého tělíska, které produkuje progesteron. Tento hormon následně stimuluje růstový hormon, který inhibuje účinky inzulínu. V tom případě je vysoká pravděpodobnost úplného vymizení příznaků diabetu. V ostatních případech je účinnou terapií podávání dávek syntetického inzulínu v kombinaci se striktním dodržováním krmného režimu. Při podezření na diabetes na základě známých symptomů (zvýšená žíznivost, snižování váhy, zvýšená únava) je prvořadé zjištění momentální hladiny krevního cukru. Pokud je hladina vyšší než fyziologická hodnota (6-7 mmnol/l) je nutné nastolit odpovídající dávkování antidiabetika, které je stanoveno podle současné hmotnosti zvířete a to tak, že jedna mezinárodní jednotka (i.u.) inzulínu odpovídá 1 kg živé váhy zvířete, přičemž zvyšování dávek by nemělo být vyšší než o 5 jednotek na jednu dávku. Injekční aplikace inzulínu se provádí hodinu po nakrmení do svalu. Neméně důležité je krmení psa diabetika. Takto nemocné zvíře potřebuje speciální krmivo s nízkým obsahem tuku, cukru a naopak s vysokým obsahem kvalitních lehce stravitelných bílkovin a to
v pravidelném denním
dávkování. Další průběh onemocnění se tak odvíjí od pravidelné spolupráce majitele a veterinárního lékaře. Pokud nedojde k dalším závažným komplikacím (ketóza, bakteriální infekce, onemocnění srdce, očí, kůže) je prognóza diabetu vcelku příznivá. S přihlédnutím k věku, je tak možno usoudit, že psi s diabetem jsou do jisté míry schopni žít plnohodnotným životem několik dalších let.
- 26 -
Použité literární zdroje
1. SVOBODA, M.; DOUBEK, J.; a kol. Endokrinologie psa a kočky. 4. vyd. Brno: Česká asociace veterinárních lékařů malých zvířat, 1998. 271s. ISBN 80-902595-0-2 2. ANDĚL, M.; et. al. Diabetes mellitus a další poruchy metabolismu. 1. vyd. Praha: Galén, 2001. 210s. ISBN 80-7262-047-9 3. REECE, William O. Fyziologie domácích zvířat. 1. vyd. Praha: Grada Publishing, 1998. 456s. ISBN 80-7169-547-5 4. SVOBODA, M; a kol. Nemoci psa a kočky. II. díl. Brno: Česká asociace veterinárních lékařů malých zvířat, 2001. 1010s. ISBN 80-902595-3-7 5. FOIT, R.; SYLLABA, J.; a spol. Diabetes mellitus. 2. vyd. Praha: Avicenum, 1973. 616s. 7.
JELÍNEK, P.; KOUDELA, K.; a kol. Fyziologie hospodářských zvířat. 1. vyd. Brno:
MZLU, 2003. 414s. ISBN 80-7157-644-1 8. INTERVET, Hořovice. Caninsulin. 1998. 19s. 9
Diabetes
[online].
c1996-2007
[cit.
2007-03-12].
Dostupný
z
WWW:
. 10. Centrální diabetes insipidus [online]. Ferring-Léčiva,a.s., 2004 , 2004 [cit. 2007-04-18]. Dostupný z WWW: . 11. Cukrovka - diabetes mellitus : Diabetes mellitus (DM) [online]. Weltham, 2005 [cit. 2007-03-11].
Dostupný
z
WWW:
vyzive/psi/ostatni/cukrovka-diabetes-melitus/>. 12. Diabetes Mellitus [online]. Wikipedia, 2002 , 15.4.2007 [cit. 2007-03-12]. Dostupný z WWW: . 13. Standardy péče o diabetes 1. typu [online]. Česká diabetologická společnost, c2002 [cit. 2007-03-13]. Dostupný z WWW: . 14. Standardy péče o diabetes 2. typu [online]. c2002 [cit. 2007-03-13]. Dostupný z WWW: <Standardy péče o diabetes 2. typu [online]. Česká diabetologická společnost, c2002 [cit. 2007-03-13]. Dostupný z WWW: .
- 27 -
