The Effectivity of Atorvastatin, Fenofibrate, and Gemfibrozil in Single and Combination Dose to Reduce Total Cholesterol Levels in White Male Rats of Wistar Strain Dewi Luksri Anjaniwati, Richa Yuswantina, Sikni Retno K. ABSTRACT
The aim of this research was to study the effectivity of atorvastatin, fenofibrate, gemfibrozil in single and combination dose to reduce total cholesterol levels in white male rats of wistar strain. This research was laboratory experimental research with pre and post test control group desain. The population was 24 male white rats of Wistar strain divided randomly. Rats were induced with 20% quail egg yolk. The negative control group was given by distilled water, treatment I was given by atorvastatin 1.25 mg / kg BW 1x a day before meals, treatment II was given by fenofibrate 37.8 mg / kg BW 1x a day with meals, treatment III was given by gemfibrozil 75.6 mg / kg 2x a day before meals, treatment IV was given by the combination of atorvastatin 1.25 mg / kg BW 1x a day before meals with fenofibrate 37.8 mg / kg BW 1x a day with meals and treatment V was given by a combination of atorvastatin 1.25 mg / kg BW 1x a day before meals with gemfibrozil 75.6 mg / kg body weight 2x a day before meals. The obtained data were analyzed by using SPSS 17.0 for windows with one way ANOVA with 95% trust level and followed by LSD test. The results showed that the combination of atorvastatin with fenofibrate could lower cholesterol levels fastest with 50.2625 ± 3.12 mg / dl and the shortest day 3.75 ± 0.96 days compared to the other groups. Significance value of 0.559 (p≥ 0.05) was the decrease of total cholesterol and 0.272 (p≥ 0.05) for the number of days. Key words: total cholesterol, Atorvastatin, fenofibrate and Gemfibrozil.
1
Efektivitas Atorvastatin, Fenofibrat, dan Gemfibrozil, Dosis Tunggal dan Kombinasi terhadap Penurunan Kadar Kolesterol Total pada Tikus Putih Jantan Galur Wistar Dewi Luksri Anjaniwati, Richa Yuswantina, Sikni Retno K., INTISARI
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efektivitas atorvastatin, fenofibrat, dan gemfibrozil dosis tunggal dan kombinasi terhadap penurunan kadar kolesterol total pada tikus putih jantan galur wistar. Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental laboratorium dengan rancangan Pre and Post Test Control Group Design. Populasi meliputi 24 ekor tikus putih jantan galur wistar yang dibagi secara acak. Tikus diinduksi dengan kuning telur puyuh 20%. Perlakuan kelompok kontrol negatif diberi aquadest, perlakuan I atorvastatin 1,25 mg/kg BB 1x sehari sebelum makan, perlakuan II diberi fenofibrat 37,8 mg/kg BB bersama makan 1x sehari, perlakuan III diberi gemfibrozil 75,6 mg/kg BB 2x sehari sebelum makan, perlakuan IV diberi kombinasi atorvastatin 1,25 mg/kg BB 1x sehari sebelum makan dengan fenofibrat 37,8 mg/kg BB 1x sehari bersama makan dan perlakuan V diberi kombinasi atorvastatin 1,25 mg/kg BB 1x sehari sebelum makan dengan gemfibrozil 75,6 mg/kg BB 2x sehari sebelum makan. Data yang diperoleh dianalisa menggunakan SPSS 17,0 for windows dengan uji ANAVA satu jalan taraf kepercayaan 95,5% dilanjutkan dengan uji LSD. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kombinasi atorvastatin dengan fenofibrat menurunkan kadar kolesterol paling cepat 50,2625 ± 3,12 mg/dl dengan hari yang paling singkat 3,75 ± 0,96 hari dibanding kelompok lainnya. Nilai signifikansi 0,559 (p≥ 0,05) untuk penurunan kadar kolesterol total dan 0,272 (p≥ 0,05) untuk jumlah hari. Kata kunci : Kolesterol Total, Atorvastatin, Fenofibrat, dan Gemfibrozil. PENDAHULUAN Hiperkolesterolemia di Indonesia saat ini memiliki prevalensi yang cukup tinggi. Selain diderita oleh usia-usia lanjut, hiperkolesterolemia bahkan sudah mulai diderita oleh kalangan usia muda. Data Survei Kesehatan Rumah Tangga (SKRT) penduduk Indonesia tahun 2004 menunjukkan prevalensi hiperkolesterolemia pada kelompok usia 25-34 tahun sebesar 9,3% dan pada kelompok usia 55-64 tahun sebesar 15,5% (Bahri, 2004). Hiperlipidemia adalah peningkatan salah satu atau lebih kolesterol, kolesterol ester, fosfolipid, atau trigliserid. Kolesterol, trigliserid, dan fosfolipid dibawa dalam darah sebagai kompleks lipid dan protein, dikenal sebagai lipoprotein (Sukandar dkk, 2008). Statin adalah obat penurun lipid yang paling baru dan saat ini biasanya merupakan obat pilihan pertama (Neal, 2005). Atorvastatin menghambat HMG-CoA (hidroksi metilglutaril koenzim A) reduktase, mengganggu konversi HMG-CoA reduktase menjadi mevalonate, tahap yang menentukan dalam biosintesis kolesterol (Sukandar dkk, 2008).
2
Fenofibrat meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase, menghambat sintesis VLDL, dan mereduksi sintesis kolesterol, sedangkan gemfibrozil meningkatkan sekresi kolesterol menuju empedu, meningkatkan afinitas reseptor LDL untuk mengikat partikel LDL, mengaktifkan lipoprotein lipase, menghambat sintesis trigliserid, dan menekan pelepasan asam lemak bebas dari jaringan adipose (Anderson et al, 2002). Pengobatan kombinasi untuk hiperlipidemia (hiperkolesterolemia) adalah salah satu cara penatalaksanaan lipid yang optimal dengan menggunakan dua macam obat lipid yang mekanisme kerjannya berbeda, bersifat efektif, ditoleransi baik dan aman terhadap pasien. Kombinasi yang digunakan sebaiknya adalah statin-fibrat (Lindarto, 2006). Tujuan dari penelitian ini adalah mengetahui perbedaan pemberian atorvastatin, fenofibrat, dan gemfibrozil, secara tunggal dan kombinasi terhadap penurunan kadar kolesterol total.
BAHAN DAN CARA PENELITIAN Bahan Atorvastatin 10 mg, fenofibrat 300 mg, gemfibrozil 600 mg, kuning telur puyuh 20%, pakan standard BR-II, aquadest Cara Penelitian Penelitian ini bersifat eksperimental murni dengan rancangan Pre and Post Test Control Group Design. Pengujian menggunakan hewan uji tikus jantan galur wistar sebanyak 24 ekor kemudian diadaptasikan selama 7 hari dan dibagi secara acak menjadi 6 kelompok perlakuan: Kelompok I
: Kelompok kontrol negatif diberi aquades 2,5 ml/200g
Kelompok II
: Pemberian atorvastatin dosis 1,25 mg/kg BB satu kali sehari
Kelompok III
: Pemberian fenofibrat dosis 37,8 mg/kg BB satu kali sehari
Kelompok IV
: Pemberian gemfibrozil dosis 75,6 mg/kg BB dua kali sehari
Kelompok V
: Kombinasi atorvastatin dosis 1,25 mg/kg BB satu kali sehari + fenofibrat dosis 37,8 mg/kg BB sekali sehari
Kelompok VI
: Kombinasi atorvastatin dosis 1,25 mg/kg BB satu kali gemfibrozil dosis 75,6 mg/kg BB dua kali sehari
3
sehari +
HASIL PENELITIAN Tabel I. Hasil Pengamatan Rata-Rata Kadar Kolesterol Total Hari Ke-3 Tikus Putih Jantan Galur Wistar Kelompok Perlakuan Kontrol Negatif Atorvastatin Fenofibrat Gemfibrozil Atorvastatin + Fenofibrat Atorvastatin + Gemfibrozil
Mean ±SD (mg/dl) 67,0675 ± 3,31 58,5425 ± 2,85 59,5375 ± 3,98 61,07 ± 3,66 50,2625 ± 3,12 55,29 ± 4,06
Tabel II. Hasil Pengamatan Jumlah Hari Terhadap Penurunan Kadar Kolesterol Total Sampai Kadar Normal Kelompok Perlakuan Mean ±SD (Hari) Kontrol Negatif 17,75 ± 0,96 Atorvastatin 5,75 ± 0,96 Fenofibrat 6 ± 0,82 Gemfibrozil 6,75 ± 0,96 Atorvastatin + Fenofibrat 3,75 ± 0,96 Atorvastatin + Gemfibrozil 4,75 ± 0,96 Tabel III. Uji LSD Penurunan Kadar Kolesterol Total Pasangan Perlakuan Kontrol Negatif vs Atorvastatin Kontrol Negatif vs Fenofibrat Kontrol Negatif vs Gemfibrozil Kontrol Negatif vs Atorvastatin + Fenofibrat Kontrol Negatif vs Atorvastatin+Gemfibrozil Atorvastatin vs Fenofibrat Atorvastatin vs Gemfibrozil Atorvastatin vs Atorvastatin + Fenofibrat Atorvastatin vs Atorvastatin+ Gemfibrozil Fenofibrat vs Gemfibrozil Fenofibrat vs Atorvastatin + Fenofibrat Fenofibrat vs Atorvastatin+ Gemfibrozil Gemfibrozil vs Atorvastatin + Fenofibrat Gemfibrozil vs Atorvastatin+ Gemfibrozil Atorvastatin + Fenofibrat vs Atorvastatin+ Gemfibrozil
4
pvalue 0,003 0,007 0,027 0,000 0,000 0,695 0,324 0,004 0,209 0,547 0,002 0,106 0,000 0,032 0,059
Kesimpulan Berbeda signifikan Berbeda signifikan Berbeda signifikan Berbeda signifikan Berbeda signifikan Berbeda Tidak signifikan Berbeda Tidak signifikan Berbeda signifikan Berbeda Tidak signifikan Berbeda Tidak signifikan Berbeda Tidak signifikan Berbeda tidak signifikan Berbeda signifikan Berbeda signifikan Berbeda tidak signifikan
Tabel IV. Uji LSD Jumlah Hari sampai Kadar Kolesterol Total Normal Pasangan Perlakuan Kontrol Negatif vs Atorvastatin Kontrol Negatif vs Fenofibrat Kontrol Negatif vs Gemfibrozil Kontrol Negatif vs Atorvastatin + Fenofibrat Kontrol Negatif vs Atorvastatin+Gemfibrozil Atorvastatin vs Fenofibrat Atorvastatin vs Gemfibrozil Atorvastatin vs Atorvastatin + Fenofibrat Atorvastatin vs Atorvastatin+ Gemfibrozil Fenofibrat vs Gemfibrozil Fenofibrat vs Atorvastatin + Fenofibrat Fenofibrat vs Atorvastatin+ Gemfibrozil Gemfibrozil vs Atorvastatin + Fenofibrat Gemfibrozil vs Atorvastatin+ Gemfibrozil Atorvastatin + Fenofibrat vs Atorvastatin+ Gemfibrozil
p-value 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,710 0,148 0,007 0,148 0,272 0,003 0,003 0,000 0,007 0,148
Kesimpulan Berbeda Signifikan Berbeda Signifikan Berbeda Signifikan Berbeda Signifikan Berbeda Signifikan Berbeda Tidak Signifikan Berbeda Tidak Signifikan Berbeda Tidak Signifikan Berbeda Tidak Signifikan Berbeda Tidak Signifikan Berbeda Signifikan Berbeda Signifikan Berbeda Signifikan Berbeda Tidak Signifikan Berbeda Tidak Signifikan
PEMBAHASAN Pengukuran awal dilakukan pada awal percobaan diperoleh hasil 38,54-52,85 mg/dl. Pengukuran kedua dilakukan setelah masing-masing kelompok diinduksi (post test) didapatkan hasil 62,77-74,83 mg/dl. Pengukuran kolesterol total post test dilakukan untuk mengetahui kadar kolesterol total darah setelah pemberian masing-masing perlakuan. Kadar kolesterol total hewan uji diukur setiap hari setelah pemberian masingmasing perlakuan sampai kadar kolesterol total awal mencapai kadar normal yaitu 40-50 mg/dl. Berdasarkan tabel I dapat disimpulkan bahwa, kelompok kontrol negatif dengan pemberian aquadest mempunyai rata-rata kadar kolesterol total paling tinggi diantara kelompok perlakuan lainnya yaitu sebesar 67,0675 ± 3,31 mg/dl. Artinya dengan pemberian aquadest (kelompok kontrol negatif) tidak memiliki efek terhadap kadar koleterol total pada tikus hiperkolesterolemia. Kelompok perlakuan pemberian kombinasi atorvastatin dengan fenofibrat 50,2625 ± 3,12 mg/dl, mempunyai nilai kadar koleterol total pada hari ke-3 lebih rendah dibanding atorvastatin dosis tunggal 58,5425 ± 2,85 mg/dl, fenofibrat dosis tunggal 59,5375 ± 3,98 mg/dl. Kelompok perlakuan pemberian kombinasi atorvastatin dengan gemfibrozil 55,29 ± 4,06 mg/dl, mempunyai nilai kadar koleterol total pada hari ke-3 lebih rendah dibanding atorvastatin dosis tunggal 58.5425 ±
5
2,85 mg/dl, dan gemfibrozil dosis tunggal 61,07 ± 3,66 mg/dl. Kelompok perlakuan pemberian kombinasi atorvastatin dengan fenofibrat 50,2625 ± 3,12 mg/dl memiliki nilai kadar koleterol total yang paling rendah diantara masing-masing perlakuan. Berdasarkan tabel II pada pengukuran jumlah hari penurunan kadar kolesterol total sampai didapat kadar kolesterol total normal (40-50 mg/dl) dapat disimpulkan bahwa, kelompok kontrol negatif dengan pemberian aquadest mempunyai rata-rata jumlah hari yang paling lama sampai didapat kadar kolesterol total
normal diantara kelompok
perlakuan lainnya yaitu sebesar 17,75 ± 0,96 hari. Artinya dengan pemberian aquadest (kelompok kontrol negatif) tidak memiliki efek terhadap penurunan kadar koleterol total pada tikus hiperkolesterolemia. Kelompok perlakuan pemberian kombinasi atorvastatin dengan fenofibrat 3,75 ± 0,96 hari, mempunyai jumlah hari paling cepat dalam menurunkan kolesterol dibanding atorvastatin dosis tunggal 5,75 ± 0,96 hari, fenofibrat dosis tunggal 6 ± 0,82 hari. Kelompok perlakuan pemberian kombinasi atorvastatin dengan gemfibrozil, mempunyai penurunan pada hari ke-3 lebih tinggi dibanding atorvastatin dosis tunggal 5,75 ± 0,96 hari, gemfibrozil dosis tunggal 6,75 ± 0,96 hari. Kelompok perlakuan pemberian kombinasi atorvastatin dengan fenofibrat 3,75 ± 0,96 hari paling cepat menormalkan kolesterol total diantara semua perlakuan. Berdasarkan tabel III dan IV diperoleh bahwa hasil uji LSD pada penurunan kadar kolesterol total dan jumlah hari sampai diperoleh kadar kolesterol total normal yang diberikan perlakuan kontrol negatif dengan atorvastatin, fenofibrat, gemfibrozil, atorvastatin + fenofibrat, dan atorvastatin + gemfibrozil menunjukkan perbedaan yang signifikan karena didapat p-value < α (0,05) artinya kelompok kontrol negatif tidak mempunyai efek penurunan kadar kolesterol total yang sama dengan kelompok perlakuan yang diberi atorvastatin, fenofibrat, gemfibrozil, atorvastatin + fenofibrat, dan atorvastatin + gemfibrozil. Pada kelompok perlakuan yang diberikan atorvastatin, fenofibrat, dan gemfibrozil dosis tunggal dan kombinasi menunjukkan perbedaan yang tidak signifikan, karena didapatkan p-value > α (0,05) artinya terdapat perbedaan pengaruh penurunan kolesterol total yang tidak signifikan antara masing-masing perlakuan tersebut kecuali pada pasangan perlakuan atorvastatin dengan kombinasi atorvastatin + fenofibrat, gemfibrozil dengan atorvastatin + fenofibrat dan gemfibrozil dengan atorvastatin + gemfibrozil adalah
6
berbeda signifikan dengan p-value < α (0,05) artinya terdapat perbedaan pengaruh penurunan kolesterol total yang signifikan pada perlakuan tersebut. Pada jumlah hari sampai didapat kadar kolesterol total normal pasangan perlakuan antara atorvastatin, fenofibrat, dan gemfibrozil dosis tunggal dan kombinasi menunjukkan perbedaan yang tidak signifikan, karena didapatkan p-value > α (0,05) artinya tidak ada pengaruh penurunan kolesterol total yang signifikan antara masingmasing perlakuan kecuali pada pasangan perlakuan fenofibrat dengan atorvastatin + fenofibrat, fenofibrat vs atorvastatin+ gemfibrozil, gemfibrozil vs atorvastatin + fenofibrat memiliki perbedaan jumlah hari sampai didapat kadar kolesterol total normal yang signifikan pada masing-masing perlakuan. KESIMPULAN DAN SARAN Kesimpulan Terdapat perbedaan pada pemberian atorvastatin, fenofibrat, dan gemfibrozil, secara tunggal dan kombinasi terhadap penurunan kadar kolesterol total pada tikus putih jantan galur wistar. Jumlah hari yang dibutuhkan sampai didapat kadar kolesterol total normal yang diberikan atorvastatin 5,75 ± 0,96 hari, fenofibrat 6 ± 0,82 hari gemfibrozil 6,75 ± 0,96 hari, kombinasi atorvastatin dengan fenofibrat 3,75 ± 0,96 hari, kombinasi atorvastatin dengan gemfibrozil 4,75 ± 0,96 hari pada tikus putih jantan galur wistar. Saran Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut tentang efektivitas atorvastatin, fenofibrat, gemfibrozil dosis tunggal dan kombinasi sebagai penurun lipid dengan parameter yang berbeda. UCAPAN TERIMA KASIH Terimakasih kepada Tim peneliti yang telah membantu dalam penelitian ini.
7
DAFTAR PUSTAKA. Bahri, A.T., 2004, Manfaat Diet Pada Penanggulangan Hiperkolesterolemia, :http://www.library.usu.ac.id/download/fk/gizi-bahri.pdf.Mei 2014. Sukandar, E.Y., Andrajati, R., Sigit, J.I., Adnyana, K.I., Setiadi, A.P., dan Kusnandar, 2008, Iso Farmakoterapi, ISFI Penerbitan, Jakarta. Neal, M.J., 2005, Farmakologi Medis At A Galnce Edisi VI, oleh Juwalita, Erlangga, Jakarta.. Anderson, P.O., Knoben, J.E., dan Troutman, W.G., 2002, Handbook of Clinical Drug Data, 10th Edition, Mc Graw Hill, New York Lindarto, D., 2006, Pengobatan Kombinasi Dislipidemia, Majalah Kedokteran Nusantara, 39 (2), 119-121.
8
