Depressie en de immuunsysteemwerking als risicofactoren bij hartfalenpatiënten: De rol van cytokines. Susan van Kempen Begeleider: Nina Kupper

Depressie en de immuunsysteemwerking als risicofactoren bij hartfalenpatiënten: De rol van cytokines

Susan van Kempen Begeleider: Nina Kupper

Bachelorthesis Faculteit Sociale Wetenschappen, Departement Psychologie en Gezondheid Universiteit van Tilburg, Tilburg, Nederland

Total word count:

8578

Abstract word count:

217

Susan van Kempen E-mail: [email protected]

Begeleider: Nina Kupper, PhD E-mail: [email protected]

Mei, 2008

Samenvatting

Depressie is een serieuze risicofactor bij de ziekte hartfalen. Depressie zorgt voor een verhoogde sterfte en een slechtere prognose bij hartfalenpatiënten. Ook de werking van het immuunsysteem heeft een sterke invloed op het verloop van de ziekte hartfalen. Het immuunsysteem staat op zijn beurt ook weer sterk in verband met depressie. In deze literatuurstudie zal depressie en de daarmee samenhangende veranderingen binnen het immuunsysteem uiteengezet worden, met betrekking tot de ziekte hartfalen. Dit om een duidelijker beeld te krijgen van hoe depressie, het immuunsysteem en hartfalen onderling in verband staan. Onderzocht zal worden welke cytokines en cytokine-receptoren een sleutelrol spelen bij depressie. Gekeken zal worden naar de invloed van deze verschillende belangrijke proinflammatoire en anti-inflammatoire cytokines en cytokine-receptoren op de mate van depressie en depressieve symptomen. Ook zal er onderzocht worden hoe deze veranderde niveaus van cytokines en cytokine-receptoren van invloed zijn op de prognose, symptomen en sterfte bij hartfalenpatiënten. Gevonden is dat verschillende veranderde niveaus van zowel pro-inflammatoire als anti-inflammatore cytokines en cytokinereptoren sterk verband houden met de mate van depressie en depressieve symptomen. De mate van depressie en depressieve symptomen en de daarbij veranderde niveaus van cytokines en cytokine-receptoren houden op hun beurt ook weer sterk verband met de prognose en sterfte binnen de ziekte hartfalen.

Keywords: Heart failure, depression, cytokines, depressive symptoms, immune system.

2

Inleiding

Hart- en vaatziekten vormen de belangrijkste doodsoorzaak in geïndustrialiseerde landen. Het aandeel van hartfalen (CHF) binnen de hart- en vaatziekten neemt een toenemende vorm aan (Hoes & Mosterd, 2007). Volgens de Nederlandse Hartstichting lijden ongeveer 200.000 Nederlanders aan hartfalen (www.hartstichting.nl). Hartfalen (CHF) is een ziekte waarbij door verschillende oorzaken het hart pompkracht verliest. De belangrijkste oorzaken van hartfalen zijn: een hartinfarct, een hoge bloeddruk, hartklepgebreken, aandoeningen aan de kransslagaders, hartritmestoornissen en cardiomyopathie. Deze oorzaken hebben als gevolg dat het hart zijn pompkracht verliest door een verminderde werking van de hartspier. Door deze verminderde pompkracht kan er minder bloed naar verschillende lichaamsdelen getransporteerd worden. Omdat verschillende lichaamsdelen minder bloedtoevoer krijgen, kunnen er signalen optreden als: vermoeidheid, kortademigheid, opgezette benen en enkels door achterblijvend vocht dat niet afgevoerd kan worden, een opgeblazen gevoel en een moeilijke stoelgang, verminderde eetlust en toch gewichtstoename, prikkelhoest (vooral bij een liggende houding), onrustige slaap en als laatste vergeetachtigheid en concentratievermindering door een verminderde bloedtoevoer naar de hersenen (www.hartstichting.nl). Buiten de meer traditionele risicofactoren van hartfalen die hierboven beschreven zijn, zijn er ook psychosociale en persoonlijkheidsfactoren die op kunnen treden als risicofactor bij hartfalen en dus invloed hebben op het ontstaan en de prognose van hartfalen. Verschillende studies hebben uitgewezen dat psychosociale factoren, zoals depressieve stoornissen, angststoornissen, temperament (zoals boosheid en vijandigheid) en chronische stressoren in relatie staan met de ontwikkeling en de progressie van arteriosclerose en hartfalen (Kuper, Marmot, & Hemingway, 2002; Rozanski, Blumenthal, Davidson, Saab, & Kubzansky, 2005; Welin, Lappas, & Wilhelmsen, 2000). In een studie van Carels, Musher-Eizenman, Cacciapaglia, Pérez-Benítez, Christie, & O’Brien (2004) zijn indicatoren van psychosociaal functioneren onderzocht in relatie tot lichamelijke symptomen bij mensen met CHF. Wat gevonden is in deze studie is, dat sociale conflicten en symptoomgefocuste coping in verband staan met meer lichamelijke symptomen bij mensen met de diagnose CHF. Bovenstaande studies laten zien dat psychosociale factoren een belangrijke rol kunnen spelen bij het ontstaan en bij de prognose van hartfalen. Psychosociale factoren staan sterk in verband met persoonlijkheidsfactoren. Vele onderzoeken hebben verbanden tussen persoonlijkheidsfactoren en CHF onderzocht. 3

Gevonden is dat buiten de psychosociale factoren die in verband kunnen staan met CHF, er ook verschillende persoonlijkheidsfactoren zijn die een rol spelen bij het ontstaan en de prognose van CHF. Zo wordt type D persoonlijkheid (de neiging om voortdurend negatieve emoties te ervaren en deze negatieve emoties te onderdrukken in sociale interacties) gezien als een zeer belangrijke risicofactor bij hartfalen (Kupper & Denollet, 2007). Een andere persoonlijkheidseigenschap, namelijk neuroticisme, staat ook in verband met de ziekte hartfalen. Neuroticisme heeft invloed op de prognose van hartfalen en vergroot de kans op sterfte bij patiënten die lijden aan hartfalen. Zo is gevonden dat een hoog gemeten niveau van neuroticisme in verband staat met een hoger sterftecijfer bij mensen met CHF. Niet gevonden is of neuroticisme een directe of indirecte invloed heeft op een hogere sterfte bij patiënten met hartfalen. Gespeculeerd kan worden of neuroticisme invloed heeft op het mechanisme van stresscoping, dat op zijn beurt weer zorgt voor een hogere sterfte onder mensen met CHF (Murberg, Bru, & Aarsland, 2001). Uit deze speculatie is op te merken dat persoonlijkheidstrekken als bijvoorbeeld neuroticisme (vooraf bepaald vanuit de biologie van het karakter) of het gedrag van hoe iemand vanuit deze persoonlijkheidstrek reageert, twee wegen zijn hoe gekeken kan worden naar de relatie tussen persoonlijkheid en hartfalen. Buiten de persoonlijkheidskenmerken die van invloed kunnen zijn op het ontstaan en de prognose van hartfalen zijn er ook psychologische factoren die een rol spelen bij hartfalen en nauw samenhangen met persoonlijkheid. De studie van Carels et al. (2004) beschrijft niet alleen het psychosociaal functioneren, maar beschrijft ook psychologische factoren die in verband staan met hartfalen. Zo laat de studie zien dat gemoedstoestand en emotioneel functioneren van invloed zijn op lichamelijke symptomen bij mensen met de diagnose CHF. Iemand met een positieve gemoedstoestand ondervindt minder lichamelijke symptomen bij CHF, dan een persoon met een negatieve gemoedstoestand. Deze literatuurstudie zal zich focussen op depressie als risicofactor voor CHF, omdat depressie wordt gezien als een belangrijke niet traditionele risicofactor bij het ontstaan en de prognose van hartfalen. Het is niet onverwacht dat patiënten met CHF een grotere kans hebben op depressie, omdat oudere mensen (dit is de groep die vaak lijdt aan CHF) vaker een depressieve gemoedstoestand ervaren als jongere mensen. Depressieve symptomen kunnen zorgen voor een minder lichamelijk en psychologisch welzijn bij patiënten met hartfalen, dit kan de prognose van hartfalen negatief beïnvloeden (de Beurs, Comijs, Twisk, Sonnenberg, Beekman, & Deeg, 2005; Haworth, Moniz-Cook, Clark, Wang, Waddington, & Cleland, 2005; Koenig, 1998; McEwen, 1998). Een andere studie wees uit dat depressieve symptomen bij patiënten gediagnosteerd met CHF zorgen voor een slechtere prognose, een hoger risico op 4

sterfte en een grotere ziekenhuisopname. De studie liet zien dat depressieve symptomen een invloed uit kunnen oefenen op een slechtere prognose bij mensen met CHF. Depressieve symptomen beïnvloeden namelijk het gezondheidsgedrag negatief, wat op zijn beurt weer kan zorgen voor een slechtere prognose. Verder is er ook een verband vast te stellen tussen depressie en een groter cardiovasculair risico bij patiënten met hartfalen. Depressie veroorzaakt namelijk een verlaagde hartslagvariabiliteit, een verminderde baroflexsensitiviteit, een verhoogde activiteit van het sympathische zenuwstelsel, een verhoogd bloed coaguleren, een verhoogde kans op ontstekingen en endocardium. Deze lichamelijke gevolgen veroorzaakt door depressieve symptomen zorgen voor grotere risico’s van gezondheid bij patiënten met hartfalen (Carney et al., 2001; Joynt, Whellan, & O’Connor, 2003; Hughes, Watkins, Blumenthal, Kuhn, & Sherwood, 2004; von Kanel, Mills, Fainman, & Dimsdale, 2001; Kop et al., 2002; Sherwood, Hinderliter, Watkins, Waugh, & Blumenthal, 2005; Sherwood et al., 2007; Watkins & Grossman, 1999). In de voorgaande studies is te zien dat depressieve symptomen het gezondheidsgedrag veranderen, wat kan zorgen voor een slechtere prognose, hogere sterfte en een vergroot risico op ziekenhuisopname bij hartfalenpatiënten. Maar ook gezien is dat depressie de lichamelijke activiteit kan veranderen, waardoor er grotere kans is op cardiovasculaire risico’s bij patiënten met hartfalen. Uit deze studies is dus op te maken dat depressie en of depressieve symptomen zowel als een risicofactor kunnen optreden voor het ontstaan van hartfalen, als dat ze de prognose van hartfalen ook kunnen beïnvloeden. Buiten het feit dat depressie en hartfalen zeer sterk met elkaar in verband staan, zijn er ook verbanden gevonden tussen de werking van het immuunsysteem en depressie. Zo is recent in meerdere studies gevonden dat ontstekings-cytokines kunnen optreden als mediator tussen depressie en hartziekten. (Empana et al., 2005; Ferketich, Ferguson, & Binkley, 2005; Miller, Freedland, & Carney, 2005; Redwine et al., 2007; Shimbo, Chaplin, Crossman, Haas, & Davidson, 2005). Kop & Gottdiener (2005) laten zien dat er een wederzijdse beïnvloeding is tussen depressie en immuunsysteem parameters. Veranderingen in het centrale zenuwstelsel, die samenhangen met depressieve symptomen, resulteren in veranderingen in het immuunsysteem en vice versa. Deze studies laten zien dat niet alleen depressie, maar ook de daarmee samenhangende werking van het immuunsysteem zeer belangrijk is bij de prognose en het ontstaan van hartfalen. Depressie en of depressieve symptomen mogen zeker niet onderschat worden als zeer belangrijke risicofactoren bij het ontstaan en de prognose van hartfalen. Deze literatuurstudie zal zich dan ook richten op een zeer belangrijke risicofactor bij hartfalen, namelijk depressie. 5

In deze literatuurstudie zal het verband onderzocht worden tussen depressie (zowel depressieve symptomen als de diagnose depressie) en CHF. Onderzocht zal worden hoe de diagnose depressie en of depressieve symptomen van invloed kunnen zijn op het ontstaan en de prognose bij patiënten met CHF. Bovendien zal in deze studie ook onderzocht worden hoe de diagnose depressie en of depressieve symptomen in verband staan met de werking van het immuunsysteem, waarbij gekeken wordt naar cytokines en cytokinereceptoren. Als laatste zal onderzocht worden of er verbanden te vinden zijn tussen depressie, het immuunsysteem (cytokines en cytokinereceptoren) en hartfalen.

6

Methode

Zoekstrategie

Voor deze literatuurstudie is gebruikt gemaakt van verschillende zoektermen en zoeksystemen. Binnen de ‘Catalogus Uvt’ is gezocht via de zoektermen ‘hartfalen’ en ‘heart failure’. Dit leverde een minimum aan relevante resultaten op. Verder is er ook gezocht via internet naar de site van de hartstichting in Nederland. Hier is uitgebreide informatie gevonden over het onderwerp voor deze literatuurstudie. Binnen de ‘Online Contents Tijdschriftartikelen Uvt’ is gezocht met de zoektermen ‘hartfalen’, ‘depression en symptoms’ en ‘depression en heart failure’. Onder de zoekterm ‘hartfalen’ werden geen relevante artikelen gevonden voor deze studie. Bij de andere twee zoektermen zijn veel bruikbare studies gevonden, deze zijn geselecteerd door eerst het abstract te lezen op bruikbaarheid. Via ‘Pubmed’ is er ook gezocht naar relevante artikelen voor de studie. Binnen dit zoeksysteem is als eerste de zoekterm ‘heart failure’ gebruikt. Deze term leverde te veel resultaten op, daarom is de zoekterm ‘depression’ er aan toegevoegd. Dit zorgde voor een verkleining van het aantal zoekresultaten. Er zijn een groot aantal relevante studies gevonden. Verder is er ook gezocht onder de zoekterm‘risk factor’. Hierdoor werd het aantal resultaten verkleind en werden zeer goed bruikbare studies gevonden. De zoekterm binnen ‘Pubmed’ is als laatste nog een keer aangepast door de term ‘risk factor’ te vervangen door de zoekterm ‘immune system’. Dit leverde een klein aantal resultaten op waarvan er een aantal zeer bruikbaar waren voor deze studie. Binnen de zoeksystemen ‘Pubmed’, ‘Online Contents Tijdschriftartikelen Uvt’ en ‘PsycINFO’ is er gelijktijdig gezocht naar artikelen. Bij deze zoekopdracht zijn de zoektermen ‘cytokines’ en ‘heart failure’ en ‘depression’ gebruikt. De artikelen die gevonden zijn, zijn doorgekeken en hieruit zijn een aantal relevante artikelen naar voren gekomen. Daarna is binnen de drie zoeksystemen nog verder gezocht met de zoektermen ‘depressive symptoms’ en ‘heart failure’. De abstracten van de resultaten zijn bekeken en er zijn een aantal relevante studies gevonden. Ook is er gezocht binnen het zoeksysteem ‘Gelijktijdig zoeken in meerdere bestanden’ binnen de site van de ‘Uvt’ met de zoektermen ‘cytokines’, ‘depression’, ‘heart failure’ en ‘immune system’. De abstracten zijn doorgekeken en een aantal zeer relevante studies zijn opgenomen in dit onderzoek. Ook is er binnen het systeem ‘gelijktijdig zoeken in meerdere bestanden’ gezocht via de zoektermen ‘heart failure’, ‘TNF-α’, ‘IL-10’, ‘cytokines’. 7

Hier werden ook nog een aantal zeer relevante resultaten gevonden. Via de site van de ‘Uvt’ binnen het bestand ‘gelijktijdig zoeken in meerdere bestanden’ zijn ook nog de zoektermen ‘depression’, ‘cytokines’ en ‘behavior’ gebruikt. Dit leverde weinig, maar wel zeer relevante literatuurbronnen op. Bij alle gebruikte onderzoeken voor deze studie is in de referentielijsten gekeken, dit leverde ook nog een zeer groot aantal bruikbare studies op.

Exclusie-criteria

Studies gepubliceerd voor 1995 zijn uigesloten voor deze literatuurstudie, dit vanwege de zeer veel recente bevindingen over de werking van het immuunsysteem en cytokines binnen de ziekte hartfalen. Literatuur voor het jaar 1995 is dan ook te gedateerd om op te nemen in deze literatuurstudie.

Het aantal studies dat opgenomen is in dit literatuuronderzoek

Uiteindelijk zijn er 38 studies opgenomen in dit literatuuronderzoek.

8

Depressie: de diagnose en de symptomen

Patiënten die gediagnosticeerd zijn met een depressieve stoornis krijgen te maken met psychologische symptomen, gedragssymptomen en lichamelijke symptomen. De traditionele diagnostische benadering van depressie omvat een: depressieve gemoedstoestand en verlies van interesse/plezier in activiteiten (Comer, 2005). Bij het bepalen een depressieve stoornis moet rekening gehouden worden met het cluster van symptomen, de duur van het syndroom en de mate van functionele mogelijkheden. In klinische studies en ook de studies die gebruikt worden in dit literatuuronderzoek wordt depressie en/of depressieve symptomen op verschillende manieren gemeten. In een aantal studies worden zelfreportinstrumenten gebruikt zoals de ‘Beck Depression Invetory’ (BDI) (Beck & Beamesderfer, 1974), de ‘Hamilton Rating Depression Scale’ (HAM-D) (Hamilton, 1960), de ‘Geriatric Depression Scale-Short Form’ (GDS-SF) (Yesavage & Sheikh, 1986; Yesavage, 1988) en de ‘Zung Self Rating Depression Scale’ (Zung, 1965; Nelson & Jordan, 2001). In enkele studies wordt er ook gebruik gemaakt van een klinisch interview met de patiënt door een psycholoog of psychiater, om zo een depressieve stoornis (MDD) of depressieve symptomen te kunnen diagnosticeren.

Hoe beïnvloed depressie het ziektegedrag bij patiënten met hartfalen?

Patiënten met hartfalen vertonen vaak veel overeenkomstige symptomen met “sickness behavior” (Aubert, Vega, Dantzer, & Goodall, 1995). Recent is er dan ook veel onderzoek gedaan naar de vraag of cytokines een rol spelen bij “sickness behavior” bij verschillende aandoeningen (Dantzer & Kelley, 2007). Verschillende onderzoeken zijn uitgevoerd naar ziektegedrag bij patiënten met hartfalen. Bij infectieziekten treden er vaak een aantal nonspecifieke symptomen op zoals koorts, moeheid, een verminderde lichamelijke en sociale activiteit en verlies van interesses. Verschillende onderzoeken presenteren resultaten waarbij cytokine-niveaus in verband worden gebracht met “sickness behavior”. Verschillende significante resultaten zijn gevonden tussen verhoogde niveaus van proinflammatoire cytokines en ziektegedrag. Hartfalen is een ziekte die vaak vergezeld wordt door een gedrag dat lijkt op een depressie, maar geen depressie hoeft te zijn. De verhoogde niveaus van cytokines zorgen namelijk voor gedragseffecten die vaak lijken op een depressieve stoornis (Corcos, Guilbaud, Hjalmarsson, Chambry, & Jeammet, 2002).

9

Het verband tussen depressie en lichamelijke klachten bij patiënten met hartfalen

Verschillende studies hebben onderzoek gedaan naar het verband tussen lichamelijke klachten bij patiënten met hartfalen en depressie. Depressie heeft invloed op het functioneren van het lichaam en patiënten met de diagnose hartfalen en de diagnose depressie ondervinden vaak meer lichamelijke klachten. Azevedo et al. (2008) hebben depressieve symptomen, gemeten met de BDI, in verband gebracht met stadia binnen CHF. De participanten werden in het onderzoek geclassificeerd in stadium A, B of C (oplopend in ernst) van hartfalen volgens de ´the American College of Cardiology’ en `the American Heart Association´ (Hunt et al., 2001). De score op de BDI werd in deze studie in verband gebracht met stadium A, B of C van hartfalen. De belangrijkste bevinding in deze studie is dat vrouwen die een hogere score hadden op de BDI, ook in een hoger stadia van CHF geclassificeerd waren. Bij mannen is alleen een verband gevonden tussen stadium C en de score op de BDI. Uit deze studie is op te maken dat de mate van depressieve symptomen zeer sterk in verband staat met de lichamelijke symptomen die mensen met hartfalen ondervinden. Bekend is dat depressie van grote invloed is op de ziekte hartfalen, maar vaak is het onduidelijk welke rol depressie speelt bij lichamelijke symptomen bij de hartfalen. Depressie kan namelijk lichamelijke veranderingen veroorzaken bij patiënten met hartfalen, maar door de ziekte hartfalen en de daarbij voorkomende lichamelijke veranderingen kunnen er op hun beurt ook weer voor zorgen dat er ook meer depressieve klachten optreden. Dit zijn twee mechanismen die vaak tegelijk optreden (Azevedo et al., 2008). In de studie van Azevedo et al. (2008) is het dan ook zeer onduidelijk welk van de twee mechanismen de hoofdrol speelt, omdat men niet kan achterhalen in welke richting het verband ligt. De vraag die gesteld kan worden is of depressie al vooraf aan het ontstaan van de hartfalen aanwezig was of dat tijdens de hartfalen ontstaan is en zo de ziekte kan beïnvloeden. Doordat deze onderlinge verbanden niet duidelijk zijn, wat in meerdere studies het geval is, is het vaak heel moeilijk een specifieke oorzaak aan te wijzen binnen CHF. Toekomstig onderzoek moet zicht dus ook focussen op het feit deze verbanden veel duidelijker te krijgen. De meeste studies die gedaan zijn naar lichamelijke symptomen bij patiënten met hartfalen rapporteren een kleine hoeveelheid aan lichamelijke symptomen, zoals benauwdheid en vermoeidheid, oedeem, angina en moeilijkheid bij het ademen in een liggende houding (Ekman et al., 2005; Heo, Moser, Riegel, Hall, & Christman, 2005; Yu, Lee, Woo, & Thompson, 2004). Dit laat dus zien dat studies vaak maar een beperkt deel van de ziekte 10

hartfalen onderzoeken, terwijl er buiten deze veelvoorkomende symptomen ook nog veel andere minder bekende symptomen een rol kunnen spelen. In een studie van Bekelman et al. (2007) is onderzoek gedaan naar onderlinge relaties tussen symptomen, depressie en kwaliteit van leven bij patiënten met hartfalen. In deze studie zijn buiten de bekende symptomen, veel meer lichamelijke symptomen onderzocht bij hartfalenpatiënten. Bij de patiënten werd depressie gemeten met de ‘Geriatric Depression Scale-Short Form’ (Yesavage et al., 1986; Yesavage, 1988). Gemiddeld gezien rapporteerden de patiënten negen lichamelijke symptomen van hartfalen. Enkele hiervan zijn, moeilijke ademhaling, weinig energie, pijn, duizeligheid en een droge mond. Het aantal symptomen dat gerapporteerd werd hing sterk samen met de kwaliteit van leven. Hoe hoger de gemeten depressieve symptomen, hoe meer lichamelijke symptomen van hartfalen er ervaren werden. Gevonden is dat patiënten met hartfalen een groot aantal lichamelijke klachten rapporteren die in verband staan met depressie en kwaliteit van leven. Veel gerapporteerde symptomen zijn niet veroorzaakt door de ziekte hartfalen zelf, maar door depressie en kwaliteit van leven. De onderlinge verhoudingen tussen depressie, hartfalen en kwaliteit van leven kunnen op verschillende manieren geïnterpreteerd worden. Ten eerste kan depressie van invloed zijn op lichamelijke symptomen bij oudere mensen (Birrer & Vemuri, 2004). Ten tweede kan depressie leiden tot een vergrootte sensitiviteit en een vergrootte rapportage van lichamelijke symptomen (Katon, Sullivan, & Walker, 2001) Ten derde kunnen meer lichamelijke symptomen bij patiënten met hartfalen leiden tot depressie (Rumsfeld & Ho, 2005). Het is dus zeker van groot belang dat in studies de invloed van hartfalen en depressie vanuit deze drie bovenstaande punten benaderend worden en niet vanuit een van deze drie perspectieven.

Depressie (diagnose en symptomen) en het verband met het immuunsysteem

Voorafgaand zijn de lichamelijke symptomen beschreven die iemand kan ondervinden bij depressie en hartfalen. Uitgelegd is dat depressie op verschillende niveaus in verband kan staat met lichamelijke klachten bij patiënten met hartfalen. Buiten dat depressie een zeer belangrijke factor is binnen hartziekten, speelt depressie ook een grote rol bij de regeling en veranderingen van de werking van het immuunsysteem (Irwin & Miller, 2007).

11

De rol van cytokine-niveaus bij mensen met depressie en hartfalen

Cytokines zijn communicatiemoleculen tussen immuuncellen en de hersenen (Dantzer, O'Connor, Freund, Johnson, & Kelley, 2008). Inflammatoire cytokines kunnen ingedeeld worden in proinflammatoire en anti-inflammatoire cytokines (Opal & Depalo, 2000). De rol van cytokines is de regulatie van immuunresponsen en de coördinatie van responsen van het immuunsysteem op infecties (Pasic, Levy, & Sullivan, 2003). Immuuncellen produceren inflammatoire cytokines die van invloed zijn op het brein. Als de activatie van het immuunsysteem aanhoudend signalen naar het brein stuurt, wat bij veel ziektes het geval is (ook bij hartfalen), dan kan dit leiden tot depressieve symptomen (Dantzer et al., 2008). Maar ook de werking van het brein is van invloed op het centrale zenuwstelsel en dus ook indirect op de hoogte van cytokine-niveaus (Pasic et al., 2003). De samenhang tussen de werking van het immuunsysteem, depressie en hartfalen wordt dan ook vaak verklaard door een bidirectioneel model (Pasic et al., 2003). Depressieve symptomen zouden namelijk ontstaan, doordat verhoogde niveaus van proinflammatoire cytokines en verlaagde niveaus van inflammatoire cytokines invloed hebben op de activatie van het immuunsysteem, en zo zorgen voor neuronendocriene veranderingen binnen het centrale zenuwstelsel. Deze veranderingen worden in verband gebracht met gedragsabnormaliteiten en emotionele ongemakken. Deze gedragsabnormaliteiten en emotionele ongemakken kunnen de oorzaak zijn van depressieve symptomen (Heuser, 1998). Deze verklaring laat een kant van het model zien. De studie van Pasic et al. (2003) laat zien dat de veranderingen in het centrale zenuwstelsel van invloed zijn op de werking van het brein en dus bepalend is voor gedragsverandering, maar dat de werking van het brein ook weer van invloed kan zijn op de werking van het centrale zenuwstelsel en dus ook weer indirect op gedrag en de hoogte van cytokine-niveaus bij hartfalen. Men zou er dus vanuit mogen gaan dat dit mechanisme bidirectioneel is, zoals eerder beweerd. De studie van Parissis et al. (2004) vat deze verklaringen samen door te stellen dat een verhoogde circulatie van proinflammatoire cytokines belangrijke mediatoren zijn bij een abnormaal centraal metabolisme van serotonine en versterkers van catecholamineproductie en andere kritische wegen in specifieke breinregio’s die in verband gebracht zijn met depressie (Watkins, Maier, & Goehler, 1995; Reichenberg et al., 2001). Men zou dus kunnen stellen dat de interactie tussen het neurale systeem en het immuunsysteem bij patiënten met hartfalen vicieuze cirkels opwekt. Er ontstaat een abnormaal systeem van neuronhormonale en ontstekingsreacties die voor 12

symptoomverslechtering en een slechtere prognose zorgen bij patiënten met hartfalen, waaronder ook een versterking van depressieve symptomen (Parissis et al., 2004; Jiang et al., 2001; Rumsfeld et al., 2003). . Het gehele effect van cytokines hangt af van de timing van de verstrekking van cytokinen, het locale milieu waarin het zich afspeelt, de mate van concurrerende elementen, de receptordichtheid van de cytokinen, en de reactie van het weefsel op elke afzonderlijke cytokine (Opal & DePalo, 2000; Pasic, Levy, & Sullivan, 2003). Inflammatoire-cytokines worden gezien als een belangrijke factor binnen de ziekte hartfalen. Verhoogde niveaus van inflammatoire-cytokinen, inclusief een verhoogd niveau van cytokinen in de circulatie staan in verband met psychologische depressie en verergering van cardiovasculaire ziekten. (Ferketich et al., 2005; Mann & Bristow, 2005). Naar de rol van cytokines is in de recente jaren veel onderzoek gedaan. De centrale rol van cytokines in de immuunregulatie wordt gezien als een zeer belangrijke factor binnen verschillende medische aandoeningen. Een van deze aandoeningen is CHF (Seta, Shan, Bozkurt, Oral, & Mann, 1996). Buiten de cytokines die van invloed zijn op depressie en hartfalen en sterk in verband staan met de hersenen en het centrale zenuwstelsel, zijn er ook specifieke cytokinenreceptoren. Deze cytokinenreceptoren spelen ook een belangrijke binnen het immuunsysteem. Cytokinenreptoren remmen namelijk de werking van cytokines. Onder fysiologische condities, dienen cytokinenreceptoren voor de regulatie van immuunfuncties, het zijn elementen die effecten van ontstekingsreacties remmen. Anti-inflammatoire mediatoren zorgen voor een verminderde controle over ontstekingremmende activiteiten binnen ziektes, of ze overcompenseren en remmen de immuunrespons en stellen het lichaam bloot aan een systematische infectie

Theorieën over de rol van cytokines bij hartfalenpatiënten

Hartfalen is een complexe ziekte van dynamisch gegeven, waarbij een grote hoeveelheid aan psychologische, lichamelijke en sociale factoren een rol spelen, die gecontroleerd en beïnvloed zijn door verschillende neuronhumorale factoren. In verschillende onderzoeken zijn dan ook veel uiteenlopende theorieën te vinden over het feit hoe cytokinen invloed uit kunnen oefenen op de ziekte hartfalen. Ten eerste is er de cytokinen-hypothese van hartfalen. Deze hypothese zegt dat de progressie van hartfalen te wijten is aan cytokinen die geactiveerd worden na een myocard 13

infarct en een schadelijk effect uitoefenen op het hart en de bloedcirculatie (Seta et al., 1996). Deze hypothese laat zien dat een overproductie van cytokinen van invloed is op de progressie van de ziekte hartfalen. Dit hoeft niet te betekenen dat een hoger niveau van cytokines direct een link is tussen cytokinen en hartfalen (Seta et al., 1996). Buiten de cytokine-hypothese, die erg globaal en niet meer zo recent is, zijn er dan ook een aantal meer recente theorieën die een belangrijke rol toedelen aan proinflammatoire cytokines bij hartfalen. De eerste theorie over deze cytokines beweerd dat de activatie van het immuunsysteem verantwoordelijk is voor cytokine-uitwerking, na een weefselschade of een andere nog niet gevonden respons op het immuunsysteem. Een tweede theorie is dat het falende hart zelf de bron is van TNF-α productie, waardoor een hoger niveau van cytokines geactiveerd wordt (Kapadia et al., 1998) Overexpressie van TNF- α in het myocardium is een van de vele mechanismen die verantwoordelijk is voor progressieve hartdecompensatie en veranderingen die voorkomen bij hartfalen. Hoge niveaus van TNF- α in het bloed houden dan ook verband met de sterkte van symptomen binnen hartfalen.(Pasic et al., 2003). Ten derde is er een hypothese die beweerd dat een verlaagde hartprestatie binnen hartfalen leidt tot verlaagde perfusie van weefsel, wat ook weer zorgt voor een hoger niveau van cytokines (Rauchhaus, Coats, & Anker, 2000).

De rol van proinflammatoire en anti-inflammtoire cytokines binnen depressie in hartfalen patiënten

In de bovenstaande paragraaf zijn er een aantal onderzoekstheorieën getoond. Deze theorieën laten zien dat er een grote variëteit op te merken is over het feit hoe cytokines in relatie tot het immuunsysteem van invloed zijn op depressie binnen hartfalen. Een belangrijk punt is hoe de niveaus van zowel proinflammatoire en anti-inflammatoire cytokines een rol kunnen spelen binnen depressie in hartfalen patiënten. Er is een variëteit op te merken binnen de verschillende onderzoeken naar dit onderwerp. Ten eerste zijn er een groot aantal onderzoeken gedaan die het begrip inflammatoire cytokines globaal opnemen. Deze studies doen vaak onderzoek naar T- helpercellen die van invloed zijn op de cytokine-productie. Aan deze studies zal als eerste aandacht besteedt worden. Ten tweede zijn er vele studies gedaan naar pro-inflammatoire cytokines in verband met depressie binnen hartfalen. De belangrijkste proinflammatoire cytokines zijn de IL-6, IL-8 en IL-β en de TNF-cytokines, namelijk TNF-α. Deze opdeling van cytokines is specifieker en de proinflammatoire cytokines IL-6 en TNF-α zullen als tweede besproken worden in deze paragraaf. Ten derde zullen de 14

cytokinereceptoren besproken worden die sterk verband houden met depressie en hartfalen. Dit zijn sTNFR1 en sTNFR2. Ten vierde is er een kleiner aantal onderzoeken gedaan naar anti-inflammatoire cytokines binnen het onderwerp depressie en hartfalen. De voornaamste anti-inflammatoire cytokines zijn, IL10, IL1RA en IL4. Hiervan zal de cytokine IL-10 besproken worden. Als laatste zullen een aantal onderzoeken besproken worden die de combinatie van proinflammatoire en anti-inflammatoire cytokines onderzocht hebben. Deze studies zijn zeer belangrijk, omdat er zo een beeld ontstaat van hoe de wederzijdse beïnvloeding van cytokines van invloed kan zijn op depressie binnen hartfalen patiënten. Door de studies naar depressie en hartfalen zo te ordenen kan er een duidelijk beeld ontstaan van onderzoeken naar depressie, hartfalen en het immuunsysteem.

T helpercellen in relatie tot depressie en hartfalen

In een studie van Redwine et al. (2007) is getracht indirect naar cytokines te kijken, door onderzoek te doen naar T-helpercellen. Er is onderzoek gedaan naar Th1 niveaus en Th2 niveaus in relatie tot depressieve symptomen bij patiënten met CHF. Th1 cellen zorgen voor cellulaire immuniteit door het activeren van proinflammatoire cytokines, voornamelijk IL-1b, Il-6 en TNF-α en IFN-g. Th2 cellen zorgen voor de productie van anti-inflammatoire cytokines, voornamelijk IL-4, IL-5 en IL-10 (Huang & Lee, 2007; O’Garra, 1998; Liew, 2001). Th2 cellen remmen ook de werking van Th1 cellen. Gevonden in de studie van Redwine et al. (2007) is dat er een negatief lineair verband bestaat tussen depressieve symptomen (die gemeten zijn met de HAM-D) en Th1/Th2 niveaus. Gevonden in deze studie is dat een hoge score op depressie in verband staat met een verminderde cellulaire immuniteit. Uit deze resultaten kan opgemerkt worden dat kleine verschillen in de score op depressie van zeer grote invloed zouden kunnen zijn op het de werking van het immuunsysteem (specifiek voor Th1 en Th2 cellen) bij patiënten met hartfalen. Aan de hand van deze resultaten kan geïmpliceerd worden dat doordat cytokines geremd worden in hun werking bij depressie, dit er voor zorgt dat het immuunsysteem faalt om actief te reageren op infecties. De het resultaat van verlaagde niveaus van Th1 en Th2 cellen wordt in meerdere studies gevonden. In een studie van Kim et al. (2007) is onderzoek gedaan of vitro cytokine-productie in verband gebracht kan worden met immuundisregulatie bij patiënten met MDD. MDD is gediagnosticeerd via klinische interviews. De resultaten in deze studie zijn gelijk aan de resultaten van de studie van Redwine et al. (2007). Gevonden is namelijk dat zowel de Th1 en Th2 cytokine-productie verlaagd is bij depressie, in dit geval de 15

diagnose MDD. Een belangrijke nieuwe implicatie die gedaan wordt in de studie van Kim et al. (2007) is dat verlaagde niveaus van Th1 cellen en Th2 cellen, verklaard zou kunnen worden door een andere factor moet zijn die de regulatie van Th1 en Th2 cellen beïnvloed. Dit zou de TGF-β1 factor kunnen zijn, die ook in een studie van Gorelik, Constant, & Flavell (2002) gezien wordt als een eventuele regulator tussen Th1 en Th2 cellen. Ook in de studie van Kim et al. (2007) wordt geïmpliceerd dat verlaagde niveaus van Th1 en Th2 cellen van invloed zijn op een verlaagde cellulaire immuniteit. Deze bevindingen komen dan ook overeen met eerder gedaan onderzoek. Die ook impliceren dat een verlaagde cellulaire immuniteit, ten gevolge van verlaagde niveaus van Th1 en Th2 cellen in verband met een verhoogde depressie, bijdragen aan hartmorbiditeit, zoals hartdisfunctie en hartfalen (Afanasyeva et al., 2005; Fairweather et al., 2004; Kuethe et al., 2006). De verschillende studies die hier boven beschreven staan vinden gelijke resultaten betreffende Th1 en Th2 niveaus binnen depressie bij hartfalen patiënten. Toch kan er gediscussieerd worden of deze studies goed te vergelijken zijn met elkaar. In bijna elke studie wordt depressie namelijk anders gemeten en de vraag is dan ook of verschillende meetinstrumenten naar het meten van depressie dezelfde resultaten opleveren met betrekking tot Th1 en Th2 niveaus, in de hierboven beschreven studies wel. Toch zou er in vervolgstudies over dit onderwerp aandacht aan besteed kunnen worden door verschillende meetinstrumenten van depressie op te nemen bij studies naar hartfalen. Zo zou dus met zekerheid geconcludeerd kunnen worden of verschillende meetinstrumenten van depressie invloed kunnen zijn bij studies die onderzoek doen naar depressie en hartfalen.

Proinflammatoire cytokines

Verschillende studies hebben zich gericht op de rol van proinflammatoire cytokines in relatie tot depressie bij hartfalen patiënten. In deze paragraaf zullen de belangrijkste proinflammatoire cytokines besproken worden, dit zijn voornamelijk Interleukin 6 (IL-6) en TNF-α. Vele onderzoeken zijn gedaan naar de proinflammatoire cytokine IL-6. Depressie vergroot namelijk de productie van proinflammatoire cytokines, zo ook van de cytokine IL-6. Belangrijk is dat zowel depressieve symptomen als een depressieve stoornis (MDD) in verband staan met verhoogde plasma IL-6 niveaus (Lutgendorf et al., 1999). Hier is een zeer belangrijk punt aan te verbinden. In vele onderzoeken worden cytokine-niveaus onderzocht bij mensen met een MDD en vaak wordt er niet gekeken naar alleen depressieve symptomen, 16

die niet hoeven te duiden op een depressie. Cytokine-niveaus zoals IL-6 worden namelijk ook sterk gestimuleerd bij stressvolle gebeurtenissen en negatieve emoties (Kiecolt-Glaser & Glaser, 2002). Dit suggesteert dat sub-klinische en sub-syndromen depressie ook in verband zouden kunnen staan met hartfalen (Bush et al., 2001; Frasure-Smith, Lesperance, Juneau, Talajic, & Bourassa, 1999). Deze mogelijkheid dat ook sub-klinische en sub-syndromen depressie van invloed kan zijn is veel te weinig in acht genomen bij de studies naar hartfalen en depressie. Dus het is zeer van belang om niet alleen naar een MDD te kijken, maar ook naar sub-klinische en sub-syndromen kenmerken van depressie bij hartfalenpatiënten. Omdat deze volgens verschillende onderzoeken ook van groot belang kunnen zijn bij hartfalenpatiënten. Toekomstig onderzoek zal hier meer de aandacht op moeten richten. Om terug te komen op een belangrijke proinflammatoire cytokine IL-6, zijn in verschillende onderzoeken tegenstrijdige resultaten gevonden. In een studie van Andrei et al. (2007) is onderzoek gedaan IL-6 in relatie tot een depressieve stoornis (MDD) bij hartfalen. Er werden drie groepen gemaakt. Namelijk de groep MDD-CHF, de groep met alleen CHF plus een controle groep zonder hartfalen en depressie. In deze studie zijn geen verschillen gevonden tussen de niveaus van IL-6 binnen de drie verschillende onderzochte groepen. Ook in een studie van Redwine et al. (2007) werden geen verhoogde niveaus van de cytokine IL-6 gevonden. Dit in tegenstelling tot een groot deel van de recente en minder recente literatuur die wel significante verschillen vonden. Zo vonden eerder gedane studies zoals die van MacGowan, Mann, Kormos, Feldman, & Murali (1997) en Torre-Amione, Kapadia Benedict, Oral, Young, & Mann (1996) wel significant verhoogde niveaus van cytokines bij patiënten met hartfalen. Ook meer recente studies zoals een studie Cesari et al. (2002) en een studie van Corcos et al. (2002) worden er verbanden gelegd tussen een depressieve stoornis en immuundisfunctie. Gevonden is namelijk dat verhoogde niveaus van proinflammatoire cytokines, IL-6, IL-1, TNF van invloed zijn op de mate van depressieve symptomen bij patiënten met hartfalen. Verder werd er ook nog een correlatie gevonden tussen niveaus van proinflammatoire cytokines en de ernst van de depressieve symptomen. Buiten dat studies naar de cytokine IL-6 in depressie en hartfalen tegenstrijdige resultaten vinden is er nog een belangrijk opmerkzaam punt betreffende de cytokine IL-6. Gevonden is namelijk dat de cytokine-productie van IL-6 een samenhang vertoond met leeftijd. Er bestaat namelijk een leeftijdgerelateerde cytokine-productie van IL-6. Oudere personen hebben een hogere productie van IL-6 (Cohen, 2000). Deze bevindingen moeten in acht gehouden worden, omdat patiënten die lijden aan hartfalen vaak ouderen zijn. De verhoogde niveaus in de eerder gevonden studies moeten dus ook kritisch bekeken worden, 17

omdat factoren als leeftijd ook mee kunnen spelen bij de bevindingen. Deze bevinding is vaak niet in acht genomen bij de verschillende studies naar de cytokine IL-6. Te zien is dat er in het onderzoek naar IL-6, depressie en hartfalen zeer uiteenlopende resultaten gevonden zijn. Een overeenstemmend resultaat is niet terug te vinden in de literatuur. Dus verder onderzoek zou dan ook gedaan moeten worden om een duidelijker beeld te krijgen van de werking van de cytokine IL-6. IL-6 is een veel onderzochte cytokine binnen depressie en hartfalen, maar ook aan de cytokine TNF-α wordt een zeer belangrijke rol toegedeeld. Zo is er eerder de theorie besproken dat is dat het falende hart zelf de bron is van TNF- α productie, waardoor hogere niveaus van cytokines geactiveerd wordt (Kapadia et al., 1998). Beneden in figuur 1. is te zien dat buiten de cytokine IL-6, verhoogde niveaus van de cytokine TNF- α onafhankelijk voorkomen bij zowel depressie als bij de ziekte hartfalen (Penninx et al., 2003). Vele onderzoeken zijn gedaan om te kijken naar de rol van TNF- α binnen depressie en hartfalen. In een studie van Parissis et al. (2004) is onderzoek gedaan naar proinflammatoire cytokines in hun relatie tussen depressie en hartfalen. Gevonden is dat een hogere score op de Zung Self Rating Depression Scale (Zung, 1965; Nelson & Jordan, 2001) correleerde met hogere niveaus van TNF-α plasma niveaus. Verhoogde niveaus van TNF- α bij depressie en hartfalen worden ook gevonden in eens studie van Ferketich et al. (2005). Andere studies vinden ook verhoogde niveaus van TNF- α bij patiënten met hartfalen en vinden ook dat TNF- α betrokken is bij de pathogonese en de progressie van hartfalen (Mann, 2002; Mann, 2003; Blum & Miller, 2001). Buiten dat er zeer veel bewijzen gevonden zijn voor verhoogde niveaus van TNF- α bij patiënten met depressie en hartfalen. Is er ook een studie die geen verhoogde niveaus van TNF- α gevonden heeft. De studie van Andrei et al. (2007) vond geen verschillen in TNF- α niveaus tussen de drie groepen die onderzocht zijn, namelijk een groep hartfalen zonder MDD, een groep hartfalen met MDD en een gezonde controle groep. Verschillende studies die gedaan zijn naar TNF- α in verband met depressie en hartfalen laten tegenstrijdige resultaten zien. Dit zou in verband kunnen staan met hoe alle variabelen gemeten zijn, waardoor er verschillen ontstaan in de resultaten. Verder zou het ook aan de moeilijkheid van het traceren van cytokines kunnen zijn, waardoor niet altijd overeenstemming in de resultaten gevonden worden. Dus in toekomstige studies zal zeer specifiek gekeken moeten worden naar hoe de cytokine-niveaus het beste gemeten kunnen worden.

18

In alle bovenstaande studies wordt er onderzoek gedaan naar verhoogde niveaus van TNF- α, in acht bij deze studies moet ook genomen worden dat zeer lage niveaus van TNF- α ook een negatieve impact zouden kunnen hebben op de conditie van het hart (Redwine et al., 2007). TNF- α en IL-6 zijn de meest onderzochte proinflammatoire cytokines bij depressie en hartfalen. Een klein aantal studies zoekt niet alleen verbanden tussen de cytokines en depressie en hartfalen, maar doet ook onderzoek naar beiden cytokines onderling. In een studie van Macgowan et al. (1997) zijn beiden cytokines (IL-6 en TNF- α) afzonderlijk onderzocht in relatie tot ernstige hartfalen, maar is ook de relatie onderzocht tussen IL-6 en TNF-a bij ernstige hartfalen. Gevonden in deze studie is, dat er een relatie bestaat tussen de cytokines IL-6 en TNF- α. Waarbij TNF- α genexpressie veroorzaakt van IL-6. Dit duidt op de “cytokine cascade”, die inhoudt dat er een inductie van een vroege klas van cytokines plaatsvindt, wat er voor zorgt dat voor een vergrote productie van een latere klas cytokines (Pasic et al., 2003). In dit geval dus TNF- α die de productie van IL-6 vergroot. Hieruit is op te maken dat er ook gekeken moet worden naar de balans tussen verschillende cytokines. De gevonden beïnvloeding van TNF- α op IL-6 zou in toekomstig onderzoek naar depressie en hartfalen ook opgenomen moeten worden, waardoor er een nog duidelijker beeld kan ontstaan over zowel beïnvloeding van cytokines op hartfalen en depressie als de verbanden tussen cytokines onderling. Door namelijk maar alleen naar de cytokine IL-6 te kijken, faalt men om de verschillende andere verbanden met cytokines, die een zeer belangrijke rol kunnen spelen bij hartfalen, te achterhalen. Onder de proinflammatoire cytokines is het meeste onderzoek gedaan naar IL-6 en TNF- α. Deze cytokines staan duidelijk zeer nauw in verband met depressie en hartfalen. Verdere onderzoek zal nodig zijn om nog een duidelijker beeld te krijgen van deze cytokines. Opmerkelijk is, dat voornamelijk onderzoek gedaan is naar de cytokines die zowel bij depressie als bij hartfalen een rol spelen (zie de figuur 1). Dus in toekomstig onderzoek moet men zich niet alleen blijft focussen op deze cytokines, maar zal ook globaler gezocht moeten worden naar eventuele andere nauwelijks onderzochte cytokines die een rol kunnen spelen bij depressie en hartfalen. Anders blijft de focus te zeer op bij deze cytokines en worden misschien andere belangrijke cytokines over het hoofd gezien.

19

Figuur 1. De overlap van proinflammatoire cytokines die betrokken zijn bij depressie en hartfalen (Pasic et al., 2003).

TNF-receptoren Buiten de twee belangrijke cytokinen IL-6 en TNF- α binnen depressie en hartfalen, wordt er ook een zeer belangrijke rol toegedeeld aan TNF-receptoren. De specificiteit van cytokineactie wordt mogelijk gemaakt door unieke cytokine-receptoren. De interactie tussen cytokines en cytokine-receptoren is een noodzakelijk binnen het immuunsysteem. Cytokine-receptoren bestaan in membraangebonden vorm en oplosbare vorm. Een oplosbare receptor voor een bepaalde cytokine kan de biologische activiteit van deze cytokine remmen door de binding van deze cytokine aan zijn membraangebonden receptor te beïnvloeden (Pasic et al., 2003). Binnen hartfalen wordt er een belangrijke rol toegedeeld aan twee circulatie-oplosbare receptoren, namelijk sTNFR1 en sTNFR2. Deze twee cytokine-receptoren spelen een belangrijke rol bij hartfalen en depressie (Pasic et al., 2003). TNF- α zorgt voor negatieve inotropische effecten in geïsoleerde hartmyocyten, door het veranderen van de harthomeostase. De oplosbare receptoren (sTNFR1 en sTNFR2) binden zich aan TNF- α en kunnen zo de negatieve inotropische effecten van TNF- α afremmen dan wel voorkomen (Ferrari et al., 1995). In meer recentere studies over het belang van proinflammatoire cytokines vond men andere uitkomsten. Zo werd gevonden dat verhoogde niveaus van TNF-a, sTNFR1 en TNFR2 en IL-6 de sterfte voorspelde bij patiënten met CHF. sTNFR1 bleek de meest sterke en meest accurate voorspeller, onafhankelijk van de ernst van de hartfalen (Rauchhaus et al., 2000). 20

Ditzelfde werd ook gevonden in een studie van Pasic et al. (2003). Gevonden in deze studie is dat de niveaus van oplosbare TNF-receptoren verhoogd zijn bij zowel depressie als bij hartfalen. Ook de studie van Moorman et al. (2007) vond verhoogde niveaus van sTNFR1 bij depressie (gemeten met de HAM-D) vergeleken met niet depressieve participanten. Uit deze verschillende studies met overeenstemmend resultaat zouden we opmaken dat verhoogde niveaus van sTNFR1 en in mindere mate sTNFR2 een fysiologische rol spelen tussen CHF en depressie. Kijkend naar de studie van Ferrari et al. (1995) zouden verhoogde niveaus van sTNFR1 en sTNFR2 niet direct schadelijk hoeven te zijn, maar zouden de verhoogde niveaus van de receptoren te wijten zijn aan een reactie op de verhoogde niveaus van TNF- α, om zo het schadelijk effect van TNF- α op het hart te remmen. Andere meer recente studies vinden dat zowel sTNFR1 en sTNFR2 wel onafhankelijk van invloed kunnen zijn op depressie en hartfalen (Deswal et al., 2001; Moorman et al., 2007). In vervolgonderzoek zal dus gekeken moeten worden of verhoogde niveaus van de TNF-receptoren specifiek te wijten zijn aan verhoogde niveaus van TNF- α, om zo de schadelijke werking van TNF- α te remmen of dat verhoogde niveaus van de TNF-receptoren op zichzelf, zoals gevonden in recentere studies, zorgen voor een verhoogde sterfte binnen hartfalen en verhoogde niveaus van depressie binnen hartfalen. Geïmpliceerd kan worden dat verhoogde niveaus van TNF-receptoren schadelijk kunnen zijn, maar ook een gunstig effect uit kunnen oefenen op TNF- α waardoor deze minder schadelijk wordt. Verder onderzoek zal gedaan moeten worden naar deze cytokine-remmers om conclusies te kunnen trekken.

Anti-inflammatoire cytokines en de balans tussen proinflammatoire en anti-inflammatoire cytokines

Naar de anti-inflammatoire cytokines in relatie tot depressie binnen hartfalen zijn zeer weinig onderzoeken gedaan. De belangrijkste anti-inflammatoire cytokines die in verband staan met depressie en hartfalen zijn IL-10, IL1RA en IL-4. In de studie van Parissis et al. (2004) is buiten dat er onderzoek gedaan is naar proinflammatoire cytokines ook onderzoek gedaan naar de anti-inflammatoire cytokine IL-10. In deze studie is een significante correlatie gevonden tussen verlaagde niveaus van IL-10 en depressieve symptomen bij patiënten met hartfalen. In onderzoek van Redwine et al. (2007) is ook onderzoek gedaan naar de antiinflammatoire cytokine IL-10 in relatie tot depressie en hartfalen. In deze studie werden geen verschillen gevonden in IL-10 tussen hartfalen patiënten met hoge HAM-D scores en lage Ham- D scores. 21

Zeer weinig onderzoek is uitgevoerd naar anti-inflammatoire cytokines. Dit ondanks dat anti-inflammatoire cytokines een zeer belangrijke rol kunnen spelen bij depressie en hartfalen, ze remmen namelijk de proinflammatoire cytokines om het lichaam bloot te stellen aan ontstekingen of ze zorgen voor een verminderde controle over ontstekingremmende activiteiten binnen ziektes (Pasic et al., 2003). Men zou kunnen dus suggereren dat antiinflammotoire cytokines een sleutelrol spelen in het feit hoe de pro-inflammatoire cytokines reageren. Meer onderzoek zou dus ook zeker gedaan moeten worden naar anti-inflammatoire cytokines, om een duidelijker beeld te krijgen van hoe proinflammatoire en antiinflammatoire cytokines van invloed zijn op elkaar en op depressie en hartfalen. Echter hierbij moet wel opgemerkt worden dat de lage gevonden niveaus van anti-inflammatoire cytokines verklaard zouden kunnen worden door de moeilijkheid van het meten van deze soort cytokines. In een aantal studies is er ook onderzoek gedaan naar de balans tussen niveaus van proinflammatoire en anti-inflammatoire cytokines in relatie tot depressie en hartfalen. Door eerst vooraf uiteengezet te hebben wat voor rol proinflammatoire en anti-inflammatoire cytokines voor individuele rol spelen, kan nu een completer beeld geschetst worden van de interactie tussen deze twee soorten cytokines. In een studie van Parissis et al. (2004) is onderzocht wat de relatie is tussen de concentraties van proinflammatoire cytokines en de concentraties van de anti-inflammatoire IL-10 cytokines bij patiënten met hartfalen en depressieve symptomen. In deze studie is gevonden dat er een significant grotere activatie was van proinflammatoire cytokines IL-6 en TNF- α bij patiënten met depressieve symptomen en een verlaagde werking van de antiinflammatoire cytokine IL-10. Gevonden is ook dat proinflammatoire cytokinen een significante correlatie lieten zien met de ernst van depressieve symptomen. Buiten deze bevindingen is in deze studie ook de balans onderzocht tussen proinflammatoire en antiinflammatoire cytokines. Zo zijn er significant verhoogde verhoudingen gevonden tussen TNF-a en IL-10 en tussen IL-6 en IL-10. Ook andere studies vinden dat verhoogde niveaus van proinflammatoire en verlaagde niveaus anti-inflammatoire cytokines een sleutelrol spelen bij depressie bij patiënten met hartfalen (Pasic et al., 2003; Meas, 1999). Opgemerkt moet worden dat in de studies die zowel proinflammatoire als antiinflammatoire cytokines onderzoeken er zeer weinig studies zijn die gefocust zijn op de balans tussen beiden groepen cytokines. De samenhang van hoe proinflammatoire en antiinflammatoire cytokines elkaar beïnvloeden is wel beschreven, maar welke cytokines precies 22

van invloed zijn op elkaar is nog steeds onduidelijk. Er is dus veel weinig onderzoek gedaan naar dit onderwerp en nieuw onderzoek waarin beiden groepen met elkaar vergeleken worden en er gekeken wordt naar onderlinge verbanden en beïnvloeding zou misschien dus zeer veel nieuwe resultaten op kunnen leveren. Verder is er in bijna alle studies naar cytokines geen prospectieve studies gedaan. Bijna alle studies vermelden het bidirectionele verband tussen cytokine-niveaus, depressie en hartfalen. Men vindt ook een grote interactie tussen deze drie onderwerpen, maar hoe de verbanden lopen is niet duidelijk. Die verbanden zouden wel in toekomstig onderzoek meer onderzocht kunnen worden, door het veranderen van de onderzoeksopzet. In de hierboven beschreven studies zijn alleen depressie gemeten en cytokine-niveaus gemeten, vaak kan men in deze studies niet verklaren of de veranderde niveaus van cytokines het gevolg zijn van een depressie of dat veranderde niveaus van cytokines van invloed zijn op het krijgen van een depressie. Dit ook, omdat zowel bij depressie als bij hartfalen er sprake is van dezelfde verhoogde proinflammatoire cytokines (Pasic et al., 2003). Dit zou eventueel duidelijker onderzocht kunnen worden door prospectieve studies te doen naar dit onderwerp en niet alleen cross-sectionele studies. Bij prospectieve studies kan men een duidelijkere langetermijn-interactie zien van cytokine-niveaus, depressie en hartfalen. Zo zijn er twee studies die de impact van depressie onderzocht hebben op de ontwikkeling van hartfalen. In een studie van Williams et al. (2002) Is onderzoek gedaan naar oudere participanten. Gevonden is dat depressie verband hield met een verhoogde kans op de ontwikkeling van CHF over de volgende 14 jaar. Dit werd gevonden voor vrouwen, maar niet voor mannen. In een studie van Abramson, Berger, Krumholz, & Vaccarino (2001) werden gelijke resultaten gevonden. Deze studies laten zien dat door specifieker onderzoek te doen naar de verbanden en niet alleen naar de cytokine-niveaus men stap voor stap een duidelijker beeld krijgt van hoe het immuunsysteem, depressie en hartfalen in verband met elkaar staan en er resultaten naar voren komen die een duidelijke oorzaak en gevolg aangeven. Cognitieve en somatische kenmerken van depressie in relatie tot cytokine-niveaus bij hartfalen patiënten

In de vorige paragrafen is er besproken hoe cytokines op biomedisch niveau van invloed kunnen zijn op depressie binnen hartfalen. In vele onderzoeken naar dit onderwerp zijn dan ook alleen depressie en cytokine-niveaus gemeten bij patiënten met hartfalen en worden er

23

significante resultaten gevonden tussen verhoogde proinflammatoire cytokines en verlaagde anti-inflammatoire cytokines in verband met de mate van depressieve symptomen. In de literatuur is ook nog een heel andere verklaring te vinden van hoe cytokine-niveaus en depressie samenhangen bij patiënten met hartfalen. In een studie van Corcos et al. (2002) wordt de onderzoeksvraag gesteld of cytokines op lichamelijk niveau de oorzaak kunnen zijn van depressieve stoornissen of dat cytokines gedragsveranderingen veroorzaken die lijken op depressieve symptomen. Een belangrijke nieuwe kijk op hoe cytokines van invloed kunnen zijn op depressie binnen hartfalen is door ook naar de cognitieve kant van depressie te kijken en niet alleen naar de somatische oorzaken van depressie binnen hartfalen. Vele medische aandoeningen worden namelijk vergezeld door depressiefachtige syndromen. Door de gedragseffecten van cytokines die de depressieve symptomen of syndromen nabootsen (Corcos et al., 2002). In een studie van de Jonge et al. (2006) is onderzoek gedaan naar cognitieve en somatische symptomen van depressie bij een myocard infarct. In twee studies is bij myocard infarct patiënten de BDI gebruikt om depressieve symptomen te meten. De participanten werden ingedeeld in drie groepen. De eerste groep is de somatische/affectieve groep, de tweede de cognitieve/affectieve groep en de derde de appititieve groep. Gevonden in deze studie is dat de somatische/affectieve depressieve symptomen verband houden met de prognose van hartfalen. De cognitieve/affectieve symptomen hielden verband met gezondheidsstatus en niet met de prognose van hartfalen. Deze studie laat zien dat er bij een myocard infarct cognitieve symptomen geen invloed hebben op de prognose, de somatische depressieve symptomen wel. Door in de toekomst ook op deze manier studies te doen specifiek voor CHF kan men een duidelijker beeld krijgen over de rol van somatische en cognitieve depressieve symptomen binnen hartfalen en cognitieve symptomen en hun relatie onderling.

24

Conclusie

Depressie heeft zich gemanifesteerd als een zeer belangrijke risicofactor bij hartfalen. Buiten dat depressie voor hogere sterfte zorgt en een verslechterde prognose bij hartfalenpatiënten, houdt depressie ook sterk verband met het immuunsysteem. Depressie houdt sterk verband met de lichamelijke klachten bij hartfalenpatiënten. Depressie zorgt namelijk voor een verhoogd aantal lichamelijke klachten bij hartfalenpatiënten en lichamelijke klachten kunnen op hun beurt zorgen voor een depressie bij hartfalenpatiënten. De onderliggende verbanden zijn in onderzoek alleen nog niet duidelijk. Verder onderzoek zal moeten uitwijzen hoe depressie en hartfalen kunnen zorgen voor verhoogde lichamelijke klachten. Veranderingen in het centrale zenuwstelsel, die samenhangen met depressieve symptomen, resulteren in veranderingen in het immuunsysteem en vice versa. Deze studies laten zien dat niet alleen depressie, maar ook de daarmee samenhangende werking van het immuunsysteem zeer belangrijk is bij de prognose en het ontstaan van hartfalen. Cytokines kunnen op verschillende manier van invloed zijn op depressie en hartfalen. Gevonden is dat verschillende veranderde niveaus van zowel pro-inflammatoire als antiinflammatoire cytokines en cytokinereceptoren sterk verband houden met de mate van depressie en depressieve symptomen. De mate van depressie en depressieve symptomen en de daarbij veranderde niveaus van cytokines en cytokine-receptoren houden op hun beurt ook weer sterk verband met een slechtere prognose en hogere sterfte binnen de ziekte hartfalen. .

Verlaagde niveaus van Th1 en Th2 zorgen voor een verminderde cellulaire immuniteit

en dus een verhoogde kans op hartfalen en depressie. Proinflammotiore cytokines zijn ook van sterke invloed op depressie en hartfalen. Tegenstrijdige resultaten zijn terug te vinden in de literatuur. Gevonden zijn zowel verhoogde als verlaagde niveaus van proinflammatoire cytokines van invloed kunnen zijn op depressie en hartfalen. Van groot belang bij toekomstige studies naar proinflammatoire cytokines bij depressie en hartfalen is, dat er gekeken ook gekeken wordt naar sub-klinische en subsyndromen kenmerken van depressie. Dit omdat deze ook sterk van invloed zijn op verhoogde niveaus van proinflammatoire cytokines. Verder zijn er maar een zeer klein aantal studies dat ook onderlinge verbanden onderzoekt tussen proinflammatoire cytokines. Dit is wel van heel groot belang. Ook zal niet alleen gezocht moeten worden in dezelfde cirkel van cytokines. Zeker omdat zowel bij depressie als bij hartfalen vaak dezelfde proinflammatoire cytokines

25

betrokken zijn. Verder onderzoek zal zich ook globaler moeten focussen op andere nauwelijks onderzochte cytokines die een rol kunnen spelen bij depressie en hartfalen. Binnen hartfalen wordt ook een belangrijke rol toegedeeld aan TNF-receptoren. Twee verschillende verklaringen zijn gevonden voor verhoogde TNF-receptoren bij hartfalen. TNF-receptoren zijn verhoogd onder invloed van TNF-α, of ze zijn onafhankelijk verhoogd. Verder onderzoek is belangrijk, omdat als TNF-receptoren, als ze onder invloed van TNF- α verhoogd zijn als gunstig gezien worden en als ze zonder de invloed van TNF- α verhoogd zijn als ongunstig gezien worden. Dit ook in verband met medicatietoediening bij hartfalen. Naar zowel anti-inflammatoire cytokines als naar de balans tussen pro en antiinflammatoire cytokines is zeer weinig onderzoek gedaan. Verder onderzoek zou duidelijkheid moeten brengen hoe proinflammatoire en anti-inflammatoire cytokines van invloed zijn op elkaar en op depressie en hartfalen. En welke belangrijke anti-inflammatoire cytokines van belang zijn. Verschil is er ook gevonden tussen cognitieve en somatische kenmerken van depressie in relatie tot cytokine-niveaus. Te weinig onderzoek is hiernaar gedaan en verder onderzoek zal moeten uitwijzen of zowel cognitieve als somatische kenmerken van depressie invloed kunnen zijn op prognose van hartfalen. Een specifieke oorzaak-gevolgrelatie tussen hartfalen, depressie en het immuunsysteem is nooit gevonden. Verdere studies zullen dan ook onderzoek moeten doen in een andere setting om deze verbanden duidelijker te krijgen. Veel meer prospectieve studies zullen gedaan moeten worden naar dit. Zo kan er buiten dat er voor specifieke cytokines resultaten gevonden worden, ook de globalere verbanden duidelijker worden. Zo is bij prospectieve studies gevonden dat de mate van depressie de kans op het ontwikkelen van CHF vergroot. Tenslotte kan geconcludeerd worden dat nog veel onderzoek gedaan moet worden naar hoe depressie en het immuunsysteem van invloed zijn op hartfalen. Voor verschillende inflammatoire cytokines zijn nog steeds geen eenduidige resultaten gevonden. Depressie, de ziekte hartfalen en het immuunsysteem staan wel sterk in verband. Er kan dan ook geconcludeerd worden dat depressie en immuunsysteemparameters van invloed zijn op de prognose en sterfte bij hartfalenpatiënten. Waarbij de immuunsysteemparameters ook weer van invloed zijn op depressie en op het ervaren van lichamelijke klachten van hartfalenpatiënten. Een specifieke oorzaak en gevolgrelatie is uit de bestaande literatuur alleen niet te achterhalen. Er wordt dan ook gesproken wederzijdse beïnvloeding tussen depressie, hartfalen en het immuunsysteem. 26

Literatuurlijst

Abramson, J., Berger, A., Krumholz, H. M., Vaccarino, V. (2001). Depression and risk of heart failure among older persons with isolated systolic hypertension. Archives of Internal Medicine, 161, 1725-1730. Afanasyeva, M., Georgakopoulos, D., Belardi, D. F., Bedja, D., Fairweather, D., Wang, Y., Kaya, Z., Gabrielson, K. L., Rodriguez, E. R., Caturegli, P., Kass, D. A., Rose, N. R. (2005). Impaired up-regulation of CD25 on CD4+ T cells in IFN-g knockout mice is associated with progression of myocarditis to heart failure. Proceedings of the National Academy of Sciences, 102, 180-185. Andrei, A. M., Fraguas, R., Telles, R., Alves, T., Strunz, C., Nussbacher, A., Rays, J., Losifescu, D., Wajngaten, M. (2007). Psychosomatics : The Journal of Consultation and Liaison Psychiatry, 48, 319-324. Aubert, A., Vega, C., Dantzer, R., Goodall, G. (1995). Pyrogens specifically disrupt the acquisition of a task involving cognitive processing in the rat. Brain, Behavior and Immunity, 9, 129–148. Azevedo, A., Bettencourt, P., Frioes, F., Alvelos, M., Abreu-Lima, C., Hense, H. W., Barros, H. (2008). Depressive symptoms and heart failure stages. Psychosomatics: Journal of Consultation Liaison Psychiatry, 49, 42-48. Beck, A. T., Beamesderfer, A. (1974). Assessment of depression: the depression inventory. Modern Problems of Pharmacopsychiatry, 7, 151-169. Bekelman, D. B., Havranek, E. P., Becker, D. M., Kutner, J. S., Peterson, P. N., Wittstein, I. S., Gottlieb, S. H., Yamashita, T. E., Fairclough, D. L., Dy, S. M. (2007). Symptoms, depression, and quality of life in patients with heart failure. Journal of Cardiac Failure, 13, 643-8. de Beurs, E., Comijs, H., Twisk, J. W. R., Sonnenberg, C., Beekman, A. T. F., Deeg, D. (2005). Stability and change of emotional functioning in late life: modelling of vulnerability profiles. Journal of Affective Disorders, 84, 53-62. Birrer, R. B., Vemuri, S. P. (2004). Depression in later life: A diagnostic and therapeutic challenge. American Family Physican, 69, 2375-2382. Blum, A., Miller, H. (2001). Pathophysiological role of cytokines in congestive heart failure. Annual Review of Medicine, 52, 15-27.

27

Bush, D. E., Ziegelstein, R. C., Tayback, M., Richter, D., Stevens, S., Zahalsky, H., Fauerbach, J. A. (2001). Even minimal symptoms of depression increase mortality risk after acute myocardial infarction. American Journal of Cardiology, 88, 337-341. Carels, R. A., Musher-Eizenman, D., Cacciapaglia, H., Pérez-Benítez, C. I., Christie, S., O'Brien, W. (2004). Psychosocial functioning and physical symptoms in heart failure patients - A within-individual approach. Journal of psychosomatic Research, 56, 95-101. Carney, R. M., Blumenthal, J. A., Stein, P. K., Watkins, L., Catellier, D., Berkman, L. F., Czajkowski, S. M., O’Connor, C., Stone, P. H., Freedland, K. E. (2001). Depression, heart rate variability, and acute myocardial infarction. Circulation, 104, 2024-2028. Cesari, M., Penninx, B. W. J. H., Newman, A. B., Stephen B. Kritchevsky, S. B., Nicklas, B. J., Sutton-Tyrrell, K., Tracy, R. P., Rubin, S. M., Harris, T. B., Pahor, M. (2003).Inflammatory Markers and Cardiovascular Disease (The Health, Aging and Body Composition [Health ABC] Study).American Journal of Cardiology, 92, 522-528. Cohen, H. J. (2000). Editorial: in search of the underlying mechanisms of frailty. Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, 55, M706-708. Comer, R. J. (2005). Fundamentals of abnormal psychology. New York: Worth Publisher. Corcos, M., Guilbaud, O., Hjalmarsson, L., Chambry, J., Jeammet, Ph. (2002). Cytokines and depression: an analogic approach. Biomedicine & Pharmacotherapy, 56, 105110. Dantzer, R., O'Connor, J. C., Freund, G. G., Johnson, R. W., Kelley, K.W. (2008). From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nature Reviews Neuroscience, 9, 46-56. Dantzer, R., Kelley, K. W. (2007). Twenty years of research on cytokine-induced sickness behavior. Brain, Behavior and Immunity, 21, 153-160. Deswal, A., Petersen, N. J., Feldman, A. M., Young, J. B., White, B. G., Mann, D. L. (2001). Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the Vesnarinone trial (VEST). Circulation, 103, 2055-2059. Empana, J. P., Sykes, D. H., Luc, G., Juhan-Vague, I., Arveiler, D., Ferrieres, J., Amouyel, P., Bingham, A., Montaye, M., Ruidavets, J. B., Haas, B., Evans, A., Jouven, X., Ducimetiere, P. (2005). Contributions of depressive mood and circulating inflammatory markers to coronary heart disease in healthy European men: the Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction (PRIME). Circulation, 111, 2299–2305.

28

Ekman I., Cleland, J. G., Swedberg, K., Charlesworth, A., Metra, M., Poole-Wilson, P. A. (2005). Symptoms in patients with heart failure are prognostic predictors: insights in COMET. Journal of Cardiac Failure, 11, 288-292. Fairweather, D. L., Frisancho-Kiss, S., Yusung, S. A., Barrett, M. A., Davis, S. E., Gatewood, S. J. L., Njoku, D. B., Rose, N. R. (2004). Interferon-gamma protects against chronic viral myocarditis by reducing mast cell degranulation, fibrosis, and the profibrotic cytokines transforming growth factor-beta 1, interleukin-1 beta, and interleukin-4 in the heart. American Journal of Pathology, 165, 1883-1894. Ferketich, A. K., Ferguson, J. P., Binkley, P. F. (2005). Depressive symptoms and inflammation among heart failure patients. American Heart Journal, 150, 132–136. Ferrari, R., Bachetti, T., Confortini, R., Opasich, C., Febo, O., Corti, A., Cassani, G., Visioli, O. (1995). Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure. Circulation, 92, 479-86. Frasure-Smith, N., Lesperance, F., Juneau, M., Talajic, M., Bourassa, M. G. (1999). Gender, depression, and one-year prognosis after myocardial infarction. Psychosomatic Medicine, 61, 26-37. Gorelik, L., Constant, S., Flavell, R. A. (2002). Mechanism of transforming growth factor β-induced inhibition of T helper type 1 Differentiation. Journal of Experimental Medicine, 194, 1499-1505. Hamilton, M. (1960). A rating scale for depression. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 23, 56-62. Haworth, J. E., Moniz-Cook, E., Clark, A. L., Wang, M., Waddington, R., Cleland, J. G. F. (2005). Prevalence and predictors of anxiety and depression in a sample of chronic heart failure patients with left ventricular systolic dysfunction. European Journal of Heart Failure, 7, 803-808. Heuser, I. (1998) The hypothalamic-pituitary-adrenal system in depression. Pharmacopsychiatry, 31, 10-13. Hoes, A.W., Mosterd, A. (2007). Epidemiologie: prevalentie, incidentie en prognose. In A. A. Voors, J. H. Kirkels (red.), Leerboek Hartfalen (pp. 29-45). Culemborg: Boekhorst Design. Heo, S., Moser, D. K., Riegel, B., Hall, L. A., Christman, N. (2005). Testing a published model of health-related quality of life in heart failure. Journal of Cardiac Failure, 11, 372-379. Huang, T., Lee, C. (2007). T-helper 1/T-helper 2 cytokine imbalance and clinical 29

phenotypes of acute-phase major depression. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 61, 415– 420. Hughes, J. W., Watkins, L., Blumenthal, J. A., Kuhn, C., Sherwood, A. (2004). Depression and anxiety symptoms are related to increased 24-hour urinary norepinephrine excretion among healthy middle-aged women. Journal of Psychosomatic Research, 57, 353358. Hunt, S. A., Baker, D. W., Chin, M. H., Cinquegrani, M. P., Feldman, A. M., Francis, G. S., Ganiats, T. G., Goldstein, S., Gregoratos, G., Jessup, M. L., Noble, R. J., Packer, M., Silver, M. A., Stevenson, L. W., Gibbons, R. J., Antman, E. M., Alpert, J. S., Faxon, D. P., Fuster, V., Jacobs, A. K., Hiratzka, L. F., Russell, R. O., Smith, S. C. (2001). ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: Executive Summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). Journal of the American College of Cardiology, 38, 2101-2113. Irwin, M. R., Miller, A. H. (2007). Depressive disorders and immunity: 20 years of progress and discovery. Brain, Behavior and Immunity, 21, 374-383. Jiang, W., Alexander, J., Christopher, E., Kuchibbatla, M., Gaulden, L. H., Cuffe, M. S., Blazing, M. A., Davenpot, C., Callif, R. M., Krishnan, R. R., O’connor, C. M. (2001). Relationship of depression to increased risk of mortality and rehospitalisation in patients with congestive heart failure. Archives of Internal Medicine, 161, 1849-1856. de Jonge, P., Ormel, J., van den Brink, R. H. S., van Melle, J, P., Spijkerman, T. A., Kuijper, A., van Veldhuisen, D. J., van den Berg, M. P., Honig, A., Crijns, H. J.G. M., Schene, A. H. (2006). Symptom Dimensions of Depression Following Myocardial Infarction and Their Relationship With Somatic Health Status and Cardiovascular Prognosis. The American Journal of Psychiatry: Official Journal of the American Psychiatric Association, 163, 138-144. Joynt, K. E., Whellan, D. J., O’Connor C. M. (2003). Depression and cardiovascular disease: mechanisms of interaction. Biological Psychiatry, 54, 248-261. von Kanel, R., Mills, P. J., Fainman, C., Dimsdale, J. E. (2001). Effects of psychological stress and psychiatric disorders on blood coagulation and fibrinolysis: A biobehavioral pathway to coronary artery disease? Psychosomatic Medicine, 63, 531-544.

30

Kapadia, S., Dibbs, Z., Kurrelmeyer, K., Kalra, D., Seta, Y., Wang, F., Bozkurt, B., Oral, H., Sivasubramanian, N., Mann, D. L. (1998). The role of cytokines in the failing human heart. Clinical Cardiology, 16, 645-56. Katon, W., Sullivan, M., Walker, E. (2001). Medical symptoms without identified pathology: relationship to psychiatric disorders, childhood and adult trauma, and personality traits. Annals of Internal Medicine, 134, 917-25. Kiecolt-Glaser, J. K., Glaser, R. (2002). Depression and immune function: Central pathways to morbidity and mortality. Journal of Psychosomatic Research, 35, 873-876. Kim, Y. K., Na, K. S., Shin, K. H., Jung, H. Y., Choi, S. H., Kim, J. B. (2007). Cytokine imbalance in the pathophysiology of major depressive disorder. Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry, 31, 1044-53. Koenig, H. G. (1998). Depression in hospitalized older patients with congestive heart failure. General Hospital Psychiatry, 20, 29-43. Kop, W. J., Gottdiener, J. S. (2005). The Role of Immune System Parameters in the Relationship Between Depression and Coronary Artery Disease. Psychosomatic Medicine, 67, S37-S41. Kop, W. J., Gottdiener, J. S., Tangen, C. M., Fried, M. J., McBurnie, M. A., Walston, J., Newman, A., Hirsch, C., Tracy, R. P. (2002). Inflammation and coagulation factors in persons >65 years of age with symptoms of depression but without evidence of myocardial ischemia. The American Journal of Cardiology, 89, 419-424. Kuper, H., Marmot, M., Hemingway, H. (2002). Systematic review of prospective cohort studies of psychosocial factors in the etiology and prognosis of coronary heart disease. Seminars in Vascular Medicine, 2, 267-314. Kupper, N., Denollet, J. (2007). Type D Personality as a Prognostic Factor in Heart Disease: Assessment and Mediating Mechanisms. Journal of Personality Assessment, 89, 265-276. Kuethe, F., Braun, R. K., Foerster, M., Schlenker, Y., Sigusch, H. H., Kroegel, C., Figulla, H. R. (2006). Immunopathogenesis of dilated cardiomyopathy. Evidence for the role of TH2-type CD4+T lymphocytes and association with myocardial HLA-DR expression. Journal of Clinical Immunology, 26, 33-39. Liew, F. Y. (2001). TH1 and TH2 cells: A historical perspective. Nature Reviews Immunology, 2, 55–60. Lutgendorf, S. K., Garand, L., Buckwalter, K. C., Reimer, T. T., Hong, S., Lubaroff, D. M. (1999). Life stress, mood disturbance, and evelated interleukin 6 in healthy older 31

women. Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, 54, 434-439. Mann, D., Bristow M. R. (2005). Mechanisms and models in heart failure: the biochechanical model and beyond. Circulation, 111, 2837-2849. Mann, D. L. (2002). Inflammatoire mediators and the failing heart: past, present, and the foreseeable future. Circulation Research, 91, 988-998. Mann, D. L. (2003). Stress-activated cytokines and the heart: From adaption to maladaption. Annual Reviews Physiology, 65, 81-101. Meas, M. (1999). Major depression and activation of the inflammatory response system. Advances in Experimental medicine and Biology, 461, 25-46. McEwen, B. (1998). Stress, adaption, and disease: Allostasis and allostatic load. Annals of the New York Academy of Sciences, 840, 33-44. MacGowan, G. A., Mann, D. L., Kormos, R. L., Feldman, A. M., Murali, S. (1997). Circulating Interleukin-6 in Severe Heart failure. The American Journal of Cardiology; Official Journal of the American College of Cardiology, 79, 1128-1130. Miller, G. E., Freedland, K. E., Carney, R. M. (2005). Depressive symptoms and the regulation of proinflammatory cytokine expression in patients with coronary heart disease. Journal of Psychosomatic Research, 59, 231–236. Moorman, A. J., Mozaffarian, D., Wilkinson, C. W., Lawler, R. L., McDonald, G. B., Crane, B. A., Spertus, J. A., Russo, J. E., Stempien-Otero, A. S., Sullivan, M. D., Levy, W. C. (2007). In patients with heart failure elevated soluble TNF-Receptor 1 is associated with higher risk of depression. Journal of Cardiac Failure, 13, 738-743. Murberg, T. A., Bru, E., Aarsland, T. (2001). Personality as predictor of mortality among patients with congestive heart failure: a two-year follow-up study. Personality and individual differences: an international journal of research into the structure and development of personality, and the causation of individual differences, 30, 749-758. Nelson, E. A., Jordan, D. M. (2001). Preliminary results of a pilot program on depression in patients with congestive heart failure. Psychological Reports, 88, 42-44. O’Garra, A. (1998). Cytokines induce the development of functionally heterogeneous T helper cell subsets. Immunity, 8, 275–283. Opal, S. M., DePalo, V. A. (2000). Anti-inflammatory cytokines. Chest, 117, 11621172. Parissis, J. T., Adamopoulos, S., Rigas, A., Kostakis, G., Karatzas, D., Venetsanou, K., Kremastinos, D. (2004). Comparison of circulating proinflammatory cytokines and 32

soluble apoposis mediators in patients with chronic heart failure with versus without symptoms of depression. American Journal of Cardiology, 94, 1326-1328. Pasic, J., Levy, W. C., Sullivan, M. D. (2003). Cytokines in Depression and heart failure. Psychosomatic Medicine, 65, 181-193. Penninx, B. W. J. H., , Kritchevsky, S. B., Yaffe, K., Newman, A. B., Simonsick, E. M., Rubin, S., Ferrucci, L., Harris, T., Pahor, (2003). Inflammatory markers and depressed mood in older persons: results from The Health, Aging, and Body Composition Study. Biological Psychiatry, 54, 566-572. Rauchhaus, M., Coats, A., Anker, S., (2000). The endotoxin-lipoprotein hypothesis. Lancet, 356, 389-398. Rauchhaus, M., Doehner, W., Francis, D. P., Davos, C., Kemp, M., Liebenthal, C., Niebauer, J., Hooper, J., Volk, H. D., Coats, A. J., Anker, S. D. (2000). Plasma cytokine parameters and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation, 102, 3060-3067. Rozanski, A., Blumenthal, J.A., Davidson, K. W., Saab, P. G., Kubzansky, L. (2005). The epidemiology, pathophysiology, and management of psychosocial risk factors in cardiac practice. Journal of the American College of Cardiology, 45, 637-651. Reichenberg, A., Yirmiya, R., Schould, A., Kraus, T., Haack, M., Morag, A., Pollmachet, T. (2001). Cytokine-associated emotional and congnitive disturbances in humans. Archives of General Psychiatry, 58, 445-452. Redwine, L. S., Mills, P. J., Hong, S., Rutledge, T., Reis, V., Maisel, A., Irwin, M. R. (2007). Cardiac-related Hospitalization and-or Death Associated With Immune Dysregulation and Symptoms of Depression in Heart Failure Patients. Psychosomatic medicine, 69, 23-29. Rumsfeld, J. S., Havranek, E., Masoudi, F. A., Peterson, E. D., Jones, P., Tooley, J. F., Krumholz, H. M., Spertus, J. A. (2003). Depressive symptoms are the strongest predictors of short-term declines in health status in patients with heart failure. Journal of the American College of Cardiology, 42, 1811-1817. Rumsfeld, J. S., Ho, P. M. (2005). Depression and cardiovascular disease: A call for recognition. Circulation, 111, 250-253. Sherwood, A., Blumenthal, J. A., Trivedi, R., Johnson, K. S., O'Connor, C. M., Adams, K. F., Dupree, C. S., Waugh, R. A., Bensimhon, D. R. (2007). Relationship of Depression to Death or Hospitalization in Patients With Heart Failure. Archives of Internal Medicine, 167, 367-373.

33

Sherwood, A., Hinderliter, A. L., Watkins, L. L., Waugh, R. A., Blumenthal, J. A. (2005) Impaired endothelial function in coronary heart disease patients with depressive symptomatology. Journal of the American College of Cardiology, 46, 656-659. Seta, Y., Shan, K., Bozkurt, B., Oral, H., Mann, D. L. (1996). Basic mechanisms in heart failure: The cytokine hypothesis. Journal of Cardiac Failure, 2, 243-249. Shimbo, D., Chaplin, W., Crossman, D., Haas, D., Davidson, K. W. (2005). Role of depression and inflammation in incident coronary heart disease events. The American Journal Cardiology, 96, 1016–1021. Torre-Amione, G., Kapadia, S., Benedict, C., Oral, H., Young, J. B., Mann, D. L. (1996). Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Journal of the American College of Cardiology, 27, 1201-1206. Watkins, L. L., Grossman, P. (1999). Association of depressive symptoms with reduced baroreflex cardiac control in coronary artery disease. American Heart Journal, 137, 453-457. Watkins, L. R., Maier, S. F., Goehler, L. E. (1995). Cytokine-to-brain communication: a review and analysis of alternative mechanisms. Life Science, 57, 1011-1026. Welin, C., Lappas, G., Wilhelmsen, L. (2000). Independent importance of psychosocial factors for prognosis after myocardial infarction. Journal of Internal Medicine, 247, 629-639. Williams, S. A., Kasl, S. V., Heiat, A. Abramson, J. L., Krumholz, H. M., Vaccarino, V. (2002). Depression and risk of heart failure among the elderly: a prospective communitybased study. Psychosomatic Medicine, 64, 6-12. Yesavage, J. A., Sheikh, J. I. (1986). Geriatric depression scale (GDS): recent evidence and development of a shorter version. Clinical Gerontology, 6, 165-173. Yesavage, J. A. (1988). Geriatric Depression Scale. Psychopharmacology Bulletin, 24, 709-711. Yu, D. S., Lee, D. T., Woo, J., Thompson D. R. (2004). Correlates of psychological distress in elderly patients with congestive heart failure. Journal of Psychosomatic Research, 57, 573-581. Zung, W. W. (1965). A self-rating depression scale. Archives of General Psychiatry, 12, 63-70.

34